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PROTONIX per sospensioni orali a rilascio ritardato e PROTONIX Le compresse a rilascio ritardato sono indicate per :

Trattamento a breve termine dell'esofagite erosiva associata alla malattia da reflusso gastroesofageo (GERD)

PROTONIX è indicato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a cinque anni per il trattamento a breve termine (fino a 8 settimane) nella guarigione e nel sollievo sintomatico dell'esofagite erosiva (EE). Per quei pazienti adulti che non sono guariti dopo 8 settimane di trattamento, può essere preso in considerazione un corso aggiuntivo di 8 settimane di PROTONIX. La sicurezza del trattamento oltre le 8 settimane nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Mantenimento della guarigione dell'esofagite erosiva

PROTONIX è indicato per il mantenimento della guarigione di EE e la riduzione dei tassi di ricaduta dei sintomi di bruciore di stomaco diurno e notturno nei pazienti adulti con GERD. Gli studi controllati non si sono protratti oltre i 12 mesi.

Condizioni ipersecretorie patologiche inclusa la sindrome di Zollinger-Ellison

PROTONIX è indicato per il trattamento a lungo termine delle condizioni ipersecretorie patologiche, inclusa la sindrome di Zollinger-Ellison.

• PROTONIX è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità a qualsiasi componente della formulazione o qualsiasi benzimidazolo sostituito. Le reazioni di ipersensibilità possono includere anafilassi, shock anafilattico, angioedema, broncospasmo, nefrite interstiziale acuta e orticaria.
• Gli inibitori della pompa protonica (PPI), incluso PROTONIX, sono controindicati nei pazienti che ricevono prodotti contenenti rilpivirina.

L'esperienza in pazienti che assumono dosi molto elevate di PROTONIX (maggiori di 240 mg) è limitata. I rapporti spontanei post-marketing sul sovradosaggio rientrano generalmente nel profilo di sicurezza noto di PROTONIX

Il pantoprazolo non viene rimosso dall'emodialisi. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Le dosi singole orali di pantoprazolo a 709 mg / kg, 798 mg / kg e 887 mg / kg erano letali rispettivamente per topi, ratti e cani. I sintomi di tossicità acuta sono stati ipoattività, atassia, seduta curva, giochi agli arti, posizione laterale, segregazione, assenza di riflesso dell'orecchio e tremore.

Programma di dosaggio raccomandato

PROTONIX viene fornito come granuli a rilascio ritardato in pacchetti per la preparazione di sospensioni orali o come compresse a rilascio ritardato. I dosaggi raccomandati sono indicati nella Tabella 1.

Tabella 1: Programma di dosaggio raccomandato per PROTONIX

Istruzioni di amministrazione

Le istruzioni per il metodo di somministrazione per ciascuna forma di dosaggio sono presentate nella Tabella 2.

Tabella 2: istruzioni di amministrazione

Compresse a rilascio ritardato PROTONIX

Le compresse a rilascio ritardato di PROTONIX devono essere deglutite intere, con o senza cibo nello stomaco. Se i pazienti non sono in grado di deglutire una compressa da 40 mg, possono essere assunte due compresse da 20 mg. La somministrazione concomitante di antiacidi non influisce sull'assorbimento delle compresse a rilascio ritardato di PROTONIX.

PROTONIX per sospensione orale a rilascio ritardato

PROTONIX Per la sospensione orale a rilascio ritardato deve essere somministrato solo circa 30 minuti prima di un pasto per somministrazione orale in succo di mela o salsa di mele o tubo nasogastrico solo nel succo di mela. Poiché è necessario un pH adeguato per la stabilità, non somministrare PROTONIX per la sospensione orale a rilascio ritardato in liquidi diversi dal succo di mela o alimenti diversi dalla salsa di mele.

Non dividere il 40 mg di PROTONIX per il pacchetto di sospensione orale a rilascio ritardato per creare un dosaggio di 20 mg per i pazienti pediatrici che non sono in grado di assumere la formulazione della compressa.

PROTONIX per sospensione orale a rilascio ritardato - Amministrazione orale in salsa di mele

• Apri il pacchetto.
• Cospargere i granuli su un cucchiaino di salsa di mele. NON USARE ALTRI ALIMENTI O CROCIERE O ESCURRE LE GRANOLE
• Prendere entro 10 minuti dalla preparazione.
• Prendi un sorso d'acqua per assicurarti che i granuli vengano lavati nello stomaco. Ripetere i sorsi d'acqua se necessario.

PROTONIX per sospensione orale a rilascio ritardato - Amministrazione orale nel succo di Apple

• Apri il pacchetto.
• Svuota i granuli in una piccola tazza o un cucchiaino contenente un cucchiaino di succo di mela.
• Mescolare per 5 secondi (le granuli non si dissolveranno) e deglutire immediatamente.
• Per assicurarsi che venga assunta l'intera dose, sciacquare il contenitore una o due volte con succo di mela per rimuovere eventuali granuli rimanenti. Deglutire immediatamente.

PROTONIX per sospensione orale a rilascio ritardato - Somministrazione di tubi nasogastrici (NG) o gastrostomici

Per i pazienti che hanno una provetta nasogastrica o una provetta gastrostomica in posizione, PROTONIX per sospensione orale a rilascio ritardato può essere somministrato come segue:

• Rimuovere lo stantuffo dalla canna di una siringa da 2 once (60 ml) di catetere. Gettare lo stantuffo.
• Collegare la punta del catetere della siringa a un tubo francese (o più grande) 16.
• Tenere la siringa attaccata al tubo il più in alto possibile durante la somministrazione di PROTONIX per la sospensione orale a rilascio ritardato per evitare qualsiasi flessione del tubo.
• Svuotare il contenuto della confezione nella canna della siringa.
• Aggiungere 10 ml (2 cucchiaini) di succo di mela e picchiettare delicatamente e / o agitare la canna della siringa per aiutare a risciacquare la siringa e il tubo. Ripeti almeno due volte di più usando la stessa quantità di succo di mela (10 ml o 2 cucchiaini) ogni volta. Nessun granulo deve rimanere nella siringa.

PROTONIX per sospensione orale a rilascio ritardato, 40 mg ha dimostrato di essere paragonabile alle compresse a rilascio ritardato di PROTONIX nella soppressione del MAO stimolato alla pentagastrina nei pazienti (n = 49) con GERD e una storia di EE. In questo multicentro, studio di crossover farmacodinamico, una dose orale di 40 mg di PROTONIX per sospensione orale a rilascio ritardato somministrata in un cucchiaino di salsa di mele è stata confrontata con una dose orale di 40 mg di PROTONIX compresse a rilascio ritardato dopo la somministrazione di ogni formulazione una volta al giorno per 7 giorni. Entrambi i farmaci sono stati somministrati trenta minuti prima di colazione. Il Pentagastrin-stimolato (MAO) è stato valutato dalle ore 23 a 24 allo stato stazionario.

Attività antisecretoria

In condizioni di stimolazione dell'acido massimo usando pentagastrina, dopo una singola dose di pantoprazolo si verifica una riduzione dose-dipendente della produzione di acido gastrico (20-80 mg) o una singola dose di pantoprazolo endovenoso (20-120 mg) in soggetti sani. Il pantoprazolo somministrato una volta al giorno provoca una crescente inibizione della secrezione di acido gastrico. Dopo la dose orale iniziale di 40 mg di pantoprazolo, è stata raggiunta un'inibizione media del 51% entro 2,5 ore. Con una dose una volta al giorno per 7 giorni, l'inibizione media è stata aumentata all'85%. Il pantoprazolo ha soppresso la secrezione acida superiore al 95% nella metà dei soggetti. La secrezione acida era tornata alla normalità entro una settimana dall'ultima dose di pantoprazolo; non c'erano prove di ipersecrezione di rimbalzo.

In una serie di studi dose-risposta, il pantoprazolo, a dosi orali comprese tra 20 e 120 mg, ha causato aumenti dose-dipendenti del pH gastrico basale mediano e nella percentuale di tempo il pH gastrico era> 3 e> 4. Il trattamento con 40 mg di pantoprazolo ha prodotto aumenti significativamente maggiori del pH gastrico rispetto alla dose di 20 mg. Dosi superiori a 40 mg (60, 80, 120 mg) non hanno comportato ulteriori aumenti significativi del pH gastrico mediano. Gli effetti del pantoprazolo sul pH mediano di uno studio crossover in doppio cieco sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5: Effetto delle dosi giornaliere singole di pantoprazolo orale sul pH intragastrico

Effetti di gastrina sierica

I livelli sierici di gastrina a digiuno sono stati valutati in due studi in doppio cieco sulla guarigione acuta dell'esofagite erosiva (EE) in cui 682 pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) hanno ricevuto 10, 20 o 40 mg di PROTONIX per un massimo di 8 settimane. A 4 settimane di trattamento si è verificato un aumento dei livelli medi di gastrina del 7%, 35% e 72% rispetto ai valori di pretrattamento nei gruppi di trattamento da 10, 20 e 40 mg, rispettivamente. Un aumento simile dei livelli sierici di gastrina è stato osservato alla visita di 8 settimane con aumenti medi del 3%, 26% e 84% per i tre gruppi di dosaggio del pantoprazolo. I livelli medi di gastrina sierica sono rimasti entro i limiti normali durante la terapia di mantenimento con compresse a rilascio ritardato PROTONIX.

In studi internazionali a lungo termine su oltre 800 pazienti, nei primi mesi di trattamento con pantoprazolo è stato osservato un aumento medio da 2 a 3 volte rispetto al livello di gastrina sierica a digiuno pretrattamento a dosi di 40 mg al giorno durante gli studi di mantenimento GERD e 40 mg o più al giorno in pazienti con GERD refrattario. Gastrina sierica a digiuno i livelli sono rimasti generalmente da circa 2 a 3 volte al basale per un massimo di 4 anni di follow-up periodico negli studi clinici.

Dopo un trattamento a breve termine con PROTONIX, livelli elevati di gastrina tornano alla normalità di almeno 3 mesi.

Effetti cellulari Enterochromaffin-Like (ECL)

In 39 pazienti trattati con pantoprazolo orale da 40 mg a 240 mg al giorno (maggioranza che riceve da 40 mg a 80 mg) per un massimo di 5 anni, si è verificato un moderato aumento della densità delle cellule ECL, a partire dal primo anno di utilizzo, che è apparso al plateau dopo 4 anni.

In uno studio non clinico su ratti Sprague-Dawley, l'esposizione a vita (24 mesi) al pantoprazolo a dosi da 0,5 a 200 mg / kg / die ha determinato aumenti dose-dipendenti della proliferazione delle cellule ECL gastriche e dei tumori delle cellule neuroendocrine gastriche (NE). I tumori gastrici delle cellule NE nei ratti possono derivare dall'aumento cronico delle concentrazioni sieriche di gastrina. L'alta densità delle cellule ECL nello stomaco del ratto rende questa specie altamente sensibile agli effetti proliferativi delle elevate concentrazioni di gastrina prodotte dagli IPP. Tuttavia, non sono stati osservati aumenti della gastrina sierica dopo la somministrazione di pantoprazolo alla dose di 0,5 mg / kg / die. In uno studio separato, è stato osservato un tumore gastrico a cellule NE senza concomitanti cambiamenti proliferativi a cellule ECL in 1 ratto femmina dopo 12 mesi di somministrazione con pantoprazolo a 5 mg / kg / die e un recupero di dose fuori dose di 9 mesi.

Effetti endocrini

In uno studio di farmacologia clinica, PROTONIX 40 mg somministrato una volta al giorno per 2 settimane non ha avuto alcun effetto sui livelli dei seguenti ormoni: cortisolo, testosterone, triiodotironina (T₃), tiroxina (T₄), ormone stimolante la tiroide, proteine leganti la tironina, ormone paratiroideo, insulina, glucagone, renina, aldosterone, ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante, prolattina e ormone della crescita.

In uno studio di 1 anno su pazienti con GERD trattati con PROTONIX 40 mg o 20 mg, non ci sono stati cambiamenti rispetto al basale nei livelli complessivi di T₃, T₄, e TSH .

Le compresse a rilascio ritardato di PROTONIX vengono preparate come compresse rivestite con enterico in modo che l'assorbimento del pantoprazolo inizi solo dopo che la compressa lascia lo stomaco. Il picco di concentrazione sierica (Cmax) e l'area sotto la curva del tempo di concentrazione sierica (AUC) aumentano in modo proporzionale alle dosi orali e endovenose da 10 mg a 80 mg. Il pantoprazolo non si accumula e la sua farmacocinetica è inalterata con dosi giornaliere multiple. Dopo somministrazione orale o endovenosa, la concentrazione sierica di pantoprazolo diminuisce biexponenzialmente, con un'emivita di eliminazione terminale di circa un'ora.

In metabolizzatori estesi con normale funzionalità epatica che ricevono una dose orale della compressa di pantoprazolo da 40 mg con rivestimento enterico, la concentrazione di picco (Cmax) è 2,5 μg / mL; il tempo per raggiungere la massima concentrazione (tmax) è 2,5 h, e l'area totale media sotto la concentrazione plasmatica rispetto alla curva temporale (AUC) è 4,8 μg • h / mL (intervallo da 1,4 a 13,3 μg • h / mL). Dopo somministrazione endovenosa di pantoprazolo in metabolizzatori estesi, la sua clearance totale è 7,6-14,0 L / h e il suo volume apparente di distribuzione è 11,0-23,6 L .

Una singola dose orale di PROTONIX per sospensione orale a rilascio ritardato, 40 mg, è stato dimostrato di essere bioequivalente quando somministrato a soggetti sani (N = 22) come granuli spruzzati su un cucchiaino di salsa di mele, come granuli mescolati con succo di mela, o miscelato con succo di mela seguito dalla somministrazione attraverso un tubo nasogastrico. I parametri farmacocinetici del plasma di uno studio crossover su soggetti sani sono riassunti nella Tabella 6.

Tabella 6: Parametri di farmacocinetica (media ± DS) di PROTONIX per sospensione orale a rilascio ritardato a 40 mg

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una singola o più dosi orali di 40 mg di PROTONIX compresse a rilascio ritardato, la concentrazione plasmatica di picco di pantoprazolo è stata raggiunta in circa 2,5 ore e la Cmax era di 2,5 μg / mL. Il pantoprazolo subisce un piccolo metabolismo di primo passaggio, con una biodisponibilità assoluta di circa il 77%. L'assorbimento del pantoprazolo non è influenzato dalla somministrazione concomitante di antiacidi.

La somministrazione di compresse a rilascio ritardato di PROTONIX con alimenti può ritardare il suo assorbimento fino a 2 ore o più; tuttavia, la Cmax e l'entità dell'assorbimento del pantoprazolo (AUC) non vengono modificate. Pertanto, le compresse a rilascio ritardato PROTONIX possono essere assunte indipendentemente dalla tempistica dei pasti.

La somministrazione di granuli di pantoprazolo, 40 mg, con un pasto ricco di grassi ha ritardato il tempo mediano al picco della concentrazione plasmatica di 2 ore. Con un concomitante pasto ricco di grassi, la Cmax e l'AUC dei granuli di pantoprazolo, 40 mg, cosparse di salsa di mele sono diminuite rispettivamente del 51% e del 29%. Pertanto, PROTONIX per la sospensione orale a rilascio ritardato deve essere assunto circa 30 minuti prima di un pasto.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione del pantoprazolo è di circa 11,0-23,6 L, distribuendo principalmente in liquido extracellulare. Il legame sierico alle proteine del pantoprazolo è di circa il 98%, principalmente all'albumina.

Eliminazione

Metabolismo

Il pantoprazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP). Il metabolismo del pantoprazolo è indipendente dalla via di somministrazione (intravenosa o orale). La principale via metabolica è la demetilazione, da parte del CYP2C19, con successiva solfatazione; altre vie metaboliche includono l'ossidazione da parte del CYP3A4. Non ci sono prove che nessuno dei metaboliti del pantoprazolo abbia una significativa attività farmacologica.

Escrezione

Dopo una singola dose orale o endovenosa di ¹⁴Pantoprazolo marcato con C in soggetti metabolizzatori sani e normali, circa il 71% della dose è stata escreta nelle urine, con il 18% escreto nelle feci attraverso l'escrezione biliare. Non vi è stata escrezione renale di pantoprazolo immodificato.