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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 24.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
SOLTAMOX ™ (tamoxifen citrate) La soluzione orale è un liquido limpido e limpido incolore, con liquirizia e odore e sapore di anice. Viene fornito in una bottiglia da 150 ml, ciascuno La soluzione da 5 ml contiene 15,2 mg di tamoxifene citrato, equivalenti a 10 mg di tamoxifene.
NDC # 13632-123-01
Non conservare a temperatura superiore ai 25 ° C (77 ° F).
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Utilizzare entro 3 mesi dall'apertura.
Conservazione: NON FARE congelare o conservare in frigorifero.
Prodotto da: Rosemont Pharmaceuticals Ltd, Yorkdale Industrial Park, Braithwaite Street, Leeds, LS11 9XE, Regno Unito. Prodotto per: Savient Pharmaceuticals , Inc., One Tower Center, quattordicesimo piano, East Brunswick, NJ 08816, USA. Distribuito di: Cytogen Corporation, Princeton, NJ 08540, USA. Indirizzare le richieste mediche a: Savient Pharmaceuticals, Inc. One Tower Center, quattordicesimo piano, East Brunswick , NJ 08816, USA. 1-800-284-2480. Data di revisione della FDA: 09/03/2006
Cancro al seno metastatico
Il citrato di tamoxifene è efficace nel trattamento del carcinoma mammario metastatico in donne e uomini. Nelle donne in premenopausa con carcinoma mammario metastatico, il tamoxifene citrato è un'alternativa all'oforectomia o all'irradiazione ovarica. Le prove disponibili indicano che i pazienti i cui tumori sono positivi al recettore degli estrogeni hanno maggiori probabilità di beneficiare della terapia con tamoxifene citrato.
Trattamento adiuvante del cancro al seno
Il citrato di tamoxifene è indicato per il trattamento del carcinoma mammario positivo ai nodi nelle donne in postmenopausa dopo mastectomia totale o mastectomia segmentale, dissezione ascellare e irradiazione mammaria. In alcuni studi adiuvanti al citrato di tamoxifene, la maggior parte dei benefici finora è stata nel sottogruppo con quattro o più nodi ascellari positivi.
Il citrato di tamoxifene è indicato per il trattamento del carcinoma mammario negativo per nodo ascellare nelle donne in seguito a mastectomia totale o mastectomia segmentale, dissezione ascellare e irradiazione mammaria.
I valori del recettore degli estrogeni e del progesterone possono aiutare a prevedere se è probabile che la terapia adiuvante con tamoxifene citrato sia benefica.
Il citrato di tamoxifene riduce l'insorgenza di carcinoma mammario controlaterale nei pazienti in terapia adiuvante con tamoxifene citrato per carcinoma mammario.
Carcinoma duttale in situ (DCIS)
Nelle donne con DCIS, a seguito di chirurgia mammaria e radiazioni, tamoxifene citrato è indicato per ridurre il rischio di carcinoma mammario invasivo (vedere RIQUADRO ATTENZIONE all'inizio dell'etichetta). La decisione relativa alla terapia con tamoxifene per la riduzione dell'incidenza del cancro al seno dovrebbe essere basato su una valutazione individuale dei benefici e dei rischi della terapia con tamoxifene.
I dati attuali degli studi clinici supportano cinque anni di terapia adiuvante con tamoxifene citrato per pazienti con carcinoma mammario.
Riduzione dell'incidenza del cancro al seno nelle donne ad alto rischio
Il citrato di tamoxifene è indicato per ridurre l'incidenza del cancro al seno in donne ad alto rischio di cancro al seno. Questo effetto è stato mostrato in uno studio di 5 anni previsti con un follow-up mediano di 4,2 anni. Venticinque percento dei partecipanti ha ricevuto droga per 5 anni. Gli effetti a lungo termine non lo sono conosciuto. In questo studio, non vi è stato alcun impatto del tamoxifene sul totale o sul seno mortalità correlata al cancro (vedi AVVERTENZA SCATOLA all'inizio dell'etichetta).
Il citrato di tamoxifene è indicato solo per le donne ad alto rischio. "Alto rischio" è definito come donne di almeno 35 anni con un rischio previsto di 5 anni di cancro al seno = 1,67%, come calcolato dal modello Gail.
Esempi di combinazioni di fattori che prevedono un rischio a 5 anni = 1,67% sono:
Età 35 o più e una delle seguenti combinazioni di fattori:
- Un parente di primo grado con una storia di cancro al seno, 2 o più biopsie benigne e una storia di una biopsia mammaria che mostra atipica iperplasia; o
- Almeno 2 parenti di primo grado con una storia di cancro al seno, e una storia personale di almeno una biopsia mammaria; o
- LCIS
Età 40 o più e una delle seguenti combinazioni di fattori:
- Un parente di primo grado con una storia di cancro al seno, 2 o più biopsie benigne, età alla prima nascita dal vivo di 25 anni o più e età a menarca 11 o più giovane; o
- Almeno 2 parenti di primo grado con una storia di cancro al seno, e età alla prima nascita dal vivo di 19 anni o più; o
- Un parente di primo grado con una storia di cancro al seno e un personale storia di una biopsia mammaria che mostra iperplasia atipica.
Età 45 o più e una delle seguenti combinazioni di fattori:
- Almeno 2 parenti di primo grado con una storia di cancro al seno ed età alla prima nascita dal vivo 24 o più giovani; o
- Un parente di primo grado con una storia di cancro al seno con un personale storia di una biopsia mammaria benigna, età a menarca 11 o meno e età alla prima nascita dal vivo di 20 anni o più.
Età 50 o più e una delle seguenti combinazioni di fattori:
- Almeno 2 parenti di primo grado con una storia di cancro al seno; o
- Storia di una biopsia mammaria che mostra iperplasia atipica e età all'inizio vivere la nascita di 30 anni o più e l'età a menarca 11 o meno; o
- Storia di almeno due biopsie mammarie con una storia atipica iperplasia e età alla prima nascita dal vivo di 30 anni o più.
Età 55 o più e una delle seguenti combinazioni di fattori:
- Un parente di primo grado con una storia di cancro al seno con un personale storia di una biopsia mammaria benigna ed età a menarca 11 o meno ; o
- Storia di almeno 2 biopsie mammarie con una storia di iperplasia atipica e l'età alla prima nascita vive di 20 anni o più.
Età 60 o più e :
- Rischio previsto di 5 anni di carcinoma mammario = 1,67%, calcolato dal Gail Modello.
Per le donne i cui fattori di rischio non sono descritti negli esempi precedenti, il modello Gail è necessario per stimare il rischio assoluto di cancro al seno. I professionisti sanitari possono ottenere uno strumento di valutazione del rischio modello Gail componendo il numero 1-800-833-3533.
Non ci sono dati disponibili sull'effetto del tamoxifene citrato sull'incidenza del cancro al seno nelle donne con mutazioni ereditarie (BRCAl, BRCA2).
Dopo una valutazione del rischio di sviluppare il cancro al seno, la decisione relativa terapia con tamoxifene citrato per la riduzione dell'incidenza del cancro al seno dovrebbe basarsi su una valutazione individuale dei benefici e dei rischi del tamoxifene terapia con citrati. Nello studio NSABP P-1, il trattamento con citrato di tamoxifene si è ridotto il rischio di sviluppare il cancro al seno durante il periodo di follow-up dello studio ma non ha eliminato il rischio di cancro al seno (vedi Tabella 3 in CLINICO FARMACOLOGIA).
Per i pazienti con carcinoma mammario, la dose giornaliera raccomandata è di 20-40 mg. Dosaggi superiori a 20 mg al giorno devono essere somministrati in dosi divise (mattina e sera). Una dose di 20 mg di SOLTAMOX ™ (tamoxifene citrato) viene somministrata come 10 ml (equivalente a 2 cucchiaini) della soluzione orale.
In tre studi adiuvanti a agente singolo su donne, un 10 mg di tamoxifene citrato tablet è stato somministrato due (ECOG e NATO) o tre (Toronto) volte al giorno per due anni. Nello studio adiuvante NSABP B-14 su donne con seno negativo al nodo cancro, una compressa di 10 mg di tamoxifene citrato è stata somministrata due volte al giorno per almeno 5 anni. I risultati dello studio B-14 suggeriscono che la continuazione della terapia oltre cinque anni non forniscono ulteriori benefici (vedi FARMACOLOGIA CLINICA). Nella panoramica dell'EBCTCG 1995, la riduzione della ricorrenza e della mortalità era maggiore in quegli studi che hanno usato il tamoxifene per circa 5 anni rispetto a quelli che hanno usato tamoxifene per un periodo di terapia più breve. Non vi era alcuna indicazione che le dosi più di 20 mg al giorno erano più efficaci. Dati attuali provenienti da studi clinici sostenere 5 anni di terapia adiuvante con tamoxifene citrato per pazienti con seno cancro.
Carcinoma duttale in situ (DCIS)
La dose raccomandata è tamoxifene citrato 20 mg al giorno per 5 anni.
Riduzione dell'incidenza del cancro al seno nelle donne ad alto rischio
La dose raccomandata è tamoxifene citrato 20 mg al giorno per 5 anni. Ci sono nessun dato a supporto dell'uso del tamoxifene citrato diverso da 5 anni (vedi Studi clinici-farmacologici-farmacici CLINICI - Riduzione in Incidenza contro il cancro al seno nelle donne ad alto rischio).
Il citrato di tamoxifene è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al farmaco o ad uno qualsiasi dei suoi ingredienti.
Riduzione dell'incidenza del cancro al seno nelle donne ad alto rischio e nelle donne con DCIS Il tamoxifene è controindicato nelle donne che richiedono concomitanti cummarina terapia anticoagulante o in donne con anamnesi di trombosi venosa profonda o embolo polmonare.
AVVERTENZE
Effetti nei pazienti con carcinoma mammario metastatico
Come con altre terapie ormonali additive (estrogeni e androgeni), in alcuni pazienti con carcinoma mammario con metastasi ossee è stata segnalata ipercalcemia entro poche settimane dall'inizio del trattamento con tamoxifene. Se si verifica ipercalcemia, devono essere prese le misure appropriate e, se grave, il tamoxifene deve essere sospeso.
Effetti sul cancro utero-endometriale e sul sarcoma uterino
È stata segnalata una maggiore incidenza di neoplasie uterine in associazione con trattamento con tamoxifene. Il meccanismo sottostante non è noto, ma può essere correlato all'effetto estrogeno del tamoxifene. La maggior parte delle neoplasie uterine osservate in l'associazione con tamoxifene è classificata come adenocarcinoma dell'endometrio. Tuttavia, rari sarcomi uterini, inclusi tumori maligni misti mulleriani, sono stati anche segnalati. Il sarcoma uterino è generalmente associato a un livello superiore Fase FIGO (III / IV) alla diagnosi, prognosi più povera e sopravvivenza più breve. Uterino è stato riferito che il sarcoma si verifica più frequentemente tra gli utenti a lungo termine (= 2 anni) di tamoxifene rispetto ai non utenti. Alcune delle neoplasie uterine (endometrial carcinoma o sarcoma uterino) sono stati fatali.
Nello studio NSABP P-1, tra i partecipanti randomizzati a tamoxifene si è verificato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza del carcinoma endometriale (33 casi di carcinoma endometriale invasivo, rispetto a 14 casi tra i partecipanti randomizzati a placebo (RR = 2,48, IC al 95% : 1,27-4,92). I 33 casi in cui i partecipanti hanno ricevuto tamoxifene sono stati FIGO Stage I, inclusi 20 IA, 12 IB e 1 adenocarcinomi endometriali IC. Nei partecipanti randomizzati al placebo, 13 erano FIGO Stage I (8 IA e 5 IB) e 1 era FIGO Stage IV. Cinque donne con tamoxifene e 1 con placebo hanno ricevuto radioterapia postoperatoria oltre all'intervento chirurgico. Questo aumento è stato osservato principalmente tra le donne di almeno 50 anni al momento della randomizzazione (26 casi di carcinoma endometriale invasivo, rispetto a 6 casi tra i partecipanti randomizzati a placebo (RR = 4,50, IC al 95%: 1,78-13,16). Tra le donne = 49 anni al momento della randomizzazione c'erano 7 casi di carcinoma endometriale invasivo, rispetto agli 8 casi tra i partecipanti randomizzati a placebo (RR = 0,94, IC al 95%: 0,28-2,89). Se si considera l'età al momento della diagnosi, ci sono stati 4 casi di cancro endometriale tra i partecipanti = 49 randomizzati a tamoxifene rispetto a 2 tra i partecipanti randomizzati a placebo (RR = 2,21, IC al 95%: 0,4-12,0). Per le donne = 50 al momento della diagnosi, ci sono stati 29 casi tra i partecipanti randomizzati a tamoxifene rispetto a 12 tra le donne con placebo (RR = 2,5, IC al 95%: 1,3-4,9). I rapporti di rischio erano simili nei due gruppi, sebbene si siano verificati meno eventi nelle donne più giovani. La maggior parte (29 dei 33 casi nel gruppo tamoxifene) sono stati diagnosticati tumori endometriali in donne sintomatiche, sebbene 5 dei 33 casi nel gruppo tamoxifene si siano verificati in donne asintomatiche. Tra le donne che hanno ricevuto tamoxifene gli eventi sono comparsi tra 1 e 61 mesi (media = 32 mesi) dall'inizio del trattamento.
In una revisione aggiornata dei dati a lungo termine (la durata media del follow-up totale è 6,9 anni, incluso il follow-up accecato) su 8.306 donne con un utero intatto alla randomizzazione nello studio di riduzione del rischio P-1 dell'NSABP, l'incidenza di entrambi l'adenocarcinoma e i rari sarcomi uterini sono stati aumentati nelle donne che assumevano tamoxifene. Durante il follow-up in cieco, ci sono stati 36 casi di adenocarcinoma endometriale FIGO Stage I (22 erano FIGO Stage IA, 13 IB e 1 IC) in donne che ricevevano tamoxifene e 15 casi in donne che hanno ricevuto placebo [14 erano FIGO Stage I (9 IA e 5 IB) e 1 caso era FIGO Stage IV]. Dei pazienti trattati con tamoxifene che si sono sviluppati carcinoma endometriale, uno con Stadio IA e 4 con tumori Stage IB hanno ricevuto radiazioni terapia. Nel gruppo placebo, un paziente con carcinoma FIGO Stage IB ha ricevuto la radioterapia e il paziente con carcinoma FIGO Stage IVB hanno ricevuto chemioterapia e terapia ormonale. Durante il follow-up totale, l'adenocarcinoma endometriale è stato riportato in 53 donne randomizzate a tamoxifene (30 casi di FIGO Stage IA, 20 erano Stage IB, 1 era Stage IC e 2 erano Stage IIIC) e 17 donne randomizzate al placebo (9 casi erano FIGO Stage IA, 6 erano Stage IB, 1 era Stage IIIC e 1 era Stage IVB) (incidenza per 1.000 donne-anno rispettivamente di 2,20 e 0,71). Alcuni pazienti hanno ricevuto radioterapia post-operatoria oltre alla chirurgia. I sarcomi uterini sono stati riportati in 4 donne randomizzate al tamoxifene (1 era FIGO IA, 1 era FIGO IB, 1 era FIGO IIA e 1 era FIGO IIIC) e un paziente randomizzato al placebo (FIGO IA); incidenza per 1.000 donne-anno rispettivamente di 0,17 e 0,04. Dei pazienti randomizzati a tamoxifene, i casi FIGO IA e IB erano un MMMT e sarcoma, rispettivamente; la FIGO II era una MMMT; e la FIGO III era un sarcoma ; e l'unico paziente randomizzato al placebo aveva un MMMT. Un'incidenza simile aumentata nell'adenocarcinoma endometriale e nel sarcoma uterino sono stati osservati tra le donne che ricevevano tamoxifene in altri cinque studi clinici NSABP.
Qualsiasi paziente che riceve o che ha precedentemente ricevuto tamoxifene che segnala sanguinamento vaginale anormale deve essere prontamente valutato. I pazienti che ricevono o che hanno precedentemente ricevuto tamoxifene devono sottoporsi a esami ginecologici annuali e devono informare tempestivamente i propri medici se manifestano sintomi ginecologici anormali, ad es., irregolarità mestruali, sanguinamento vaginale anormale, alterazioni delle perdite vaginali o dolore o pressione pelvici.
Nello studio P-1, il campionamento endometriale non ha alterato il tasso di rilevazione del cancro endometriale rispetto alle donne che non sono state sottoposte a campionamento endometriale (0,6% con campionamento, 0,5% senza campionamento) per le donne con un utero intatto. Non ci sono dati che suggeriscano che il campionamento endometriale di routine nelle donne asintomatiche che assumono tamoxifene per ridurre l'incidenza del cancro al seno sarebbe utile.
Effetti non maligni sull'utero
È stata segnalata una maggiore incidenza di cambiamenti endometriali tra cui iperplasia e polipi in associazione con il trattamento con tamoxifene. L'incidenza e il modello di questo aumento suggeriscono che il meccanismo sottostante è correlato alle proprietà estrogeniche del tamoxifene.
Sono stati segnalati alcuni casi di endometriosi e fibromi uterini nelle donne in trattamento con tamoxifene. Il meccanismo sottostante può essere dovuto all'effetto estrogenico parziale del tamoxifene. Cisti ovariche sono state osservate anche in un piccolo numero di pazienti in premenopausa con carcinoma mammario avanzato che sono stati trattati con tamoxifene.
È stato riferito che il tamoxifene causa irregolarità mestruali o amenorrea.
Effetti tromboembolici del tamoxifene
Vi sono prove di una maggiore incidenza di eventi tromboembolici, tra cui trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, durante la terapia con tamoxifene. Quando il tamoxifene viene somministrato in concomitanza con la chemioterapia, potrebbe esserci un ulteriore aumento dell'incidenza di effetti tromboembolici. Per il trattamento del carcinoma mammario, i rischi e i benefici del tamoxifene devono essere attentamente considerati nelle donne con una storia di eventi tromboembolici.
I dati del processo P-1 dell'NSABP mostrano che i partecipanti che hanno ricevuto tamoxifene senza una storia di emboli polmonari (PE) hanno avuto un aumento statisticamente significativo dell'embolia polmonare (18-tamoxifene, 6-placebo, RR = 3,01, IC al 95%: 1,15-9,27). Tre delle emboli polmonari, tutte nel braccio tamoxifene, erano fatali. L'ottantasette percento dei casi di embolia polmonare si è verificato nelle donne di almeno 50 anni alla randomizzazione. Tra le donne che hanno ricevuto tamoxifene, gli eventi sono comparsi tra 2 e 60 mesi (media = 27 mesi) dall'inizio del trattamento.
In questa stessa popolazione, nel gruppo tamoxifene è stato osservato un aumento non statisticamente significativo della trombosi venosa profonda (TVP) (30-tamoxifene, 19-placebo; RR = 1,59, IC al 95%: 0,86-2,98). Lo stesso aumento del rischio relativo è stato osservato nelle donne = 49 e nelle donne = 50, sebbene si siano verificati meno eventi nelle donne più giovani. Le donne con eventi tromboembolici erano a rischio per un secondo evento correlato (7 donne su 25 con placebo, 5 donne su 48 con tamoxifene) ed erano a rischio di complicanze dell'evento e del suo trattamento (0/25 con placebo, 4/48 su tamoxifene). Tra le donne che hanno ricevuto tamoxifene, dall'inizio del trattamento si sono verificati eventi di trombosi venosa profonda tra 2 e 57 mesi (media = 19 mesi).
C'è stato un aumento non statisticamente significativo dell'ictus tra i pazienti randomizzati a tamoxifene (24-placebo; 34-tamoxifene; RR = 1,42; IC al 95% 0,82-2,51). Sei dei 24 colpi nel gruppo placebo sono stati considerati di origine emorragica e 10 dei 34 colpi nel gruppo tamoxifene sono stati classificati come emorragici. Diciassette dei 34 colpi nel gruppo dei tamoxifeni erano considerati occlusivi e 7 erano considerati di eziologia sconosciuta. Quattordici dei 24 colpi sul braccio placebo sono stati segnalati come occlusivi e 4 di eziologia sconosciuta. Tra questi colpi 3 colpi nel gruppo placebo e 4 colpi nel gruppo tamoxifene sono stati fatali. L'ottantotto percento dei colpi si è verificato nelle donne di almeno 50 anni al momento della randomizzazione. Tra le donne che ricevono tamoxifene, gli eventi si sono verificati tra 1 e 63 mesi (media = 30 mesi) dall'inizio del trattamento.
Effetti sul fegato: cancro al fegato
Nello studio svedese con tamoxifene adiuvante 40 mg / die per 2-5 anni, 3 casi di cancro al fegato sono stati riportati nel gruppo trattato con tamoxifene vs. 1 caso nel gruppo di osservazione (vedi PRECAUZIONI, -Carcinogenesi). In altro studi clinici che hanno valutato il tamoxifene, non sono stati segnalati casi di cancro al fegato ad oggi.
Un caso di cancro al fegato è stato riportato in NSABP P-1 in un partecipante randomizzato al tamoxifene.
Effetti sul fegato: effetti non maligni
Il tamoxifene è stato associato a cambiamenti nei livelli di enzimi epatici e, in rare occasioni, a uno spettro di anomalie epatiche più gravi tra cui fegato grasso, colestasi, epatite e necrosi epatica. Alcuni di questi casi gravi includevano decessi. Nella maggior parte dei casi segnalati la relazione con il tamoxifene è incerta. Tuttavia, sono state segnalate alcune rivalutazioni e dechallenges positive.
Nello studio NSABP P-1, sono stati osservati pochi cambiamenti di grado 3-4 nella funzionalità epatica (SGOT, SGPT, bilirubina, fosfatasi alcalina) (10 su placebo e 6 su tamoxifene). I lipidi sierici non sono stati raccolti sistematicamente.
Altri tumori
Un certo numero di secondi tumori primari, che si verificano in siti diversi dall'endometrio, sono stati riportati a seguito del trattamento del carcinoma mammario con tamoxifene negli studi clinici. I dati degli studi NSABP B-14 e P-1 non mostrano alcun aumento di altri tumori (non uterini) tra i pazienti che assumono tamoxifene. Non è ancora chiaro se un aumento del rischio per altri tumori (non uterini) sia associato al tamoxifene e continui a essere valutato.
Effetti sull'occhio
Disturbi oculari, inclusi cambiamenti corneali, decremento della percezione della visione dei colori, trombosi venosa retinica e retinopatia sono stati riportati in pazienti in trattamento con tamoxifene. È stata segnalata una maggiore incidenza di cataratta e la necessità di un intervento chirurgico di cataratta in pazienti in trattamento con tamoxifene.
Nel processo NSABP P-1, un aumentato rischio di significato borderline di sviluppo cataratta tra quelle donne senza cataratta al basale (540-tamoxifene; 483-placebo ; RR = 1,13, IC al 95%: 1,00-1,28) è stato osservato. Tra queste stesse donne, il tamoxifene era associato ad un aumentato rischio di avere un intervento chirurgico di cataratta (101-tamoxifene ; 63-placebo; RR = 1,62, IC al 95% 1,18-2,22) (Vedi Tabella 3 in CLINICO FARMACOLOGIA). Tra tutte le donne sotto processo (con o senza cataratta al basale), il tamoxifene era associato ad un aumentato rischio di avere cataratta chirurgia (201- tamoxifene; 129-placebo; RR = 1,58, IC al 95% 1,26-1,97). Esami oculari non erano richiesti durante lo studio. Nessun'altra conclusione relativa al non cataratta possono essere fatti eventi oftalmici.
Gravidanza Categoria D
Il tamoxifene può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Donne deve essere avvisato di non rimanere incinta durante l'assunzione di tamoxifene o entro 2 mesi di interruzione del tamoxifene e devono usare contraccettivi barriera o non ormonali misure se sessualmente attivo. Il tamoxifene non provoca infertilità, nemmeno nel presenza di irregolarità mestruale. Sono previsti effetti sulle funzioni riproduttive dalle proprietà antiestrogene del farmaco. Negli studi riproduttivi sui ratti a livelli di dose pari o inferiori alla dose umana, sviluppo non teratogeno sono stati osservati cambiamenti scheletrici che sono stati trovati reversibili. Inoltre, nella fertilità studi su ratti e studi di teratologia su conigli che usano dosi pari o inferiori quelli usati nell'uomo, una minore incidenza di impianto di embrioni e un maggiore sono state osservate incidenza di morte fetale o ritardata nella crescita utero, con un rallentamento comportamento di apprendimento in alcuni cuccioli di ratto rispetto ai controlli storici. Diversi i marmoset in gravidanza sono stati dosati con 10 mg / kg / die (circa 2 volte il massimo giornaliero dose umana raccomandata su un mg / m2 base) durante l'organogenesi o nell'ultima metà della gravidanza. Non sono state osservate deformazioni e, sebbene la dose era abbastanza alto da interrompere la gravidanza in alcuni animali, quelli che sostenevano la gravidanza non ha mostrato evidenza di malformazioni teratogene.
Nei modelli di roditori dello sviluppo del tratto riproduttivo fetale, il tamoxifene (a dosi Da 0,002 a 2,4- piegare la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo su un mg / m2 base) ha causato cambiamenti in entrambi i sessi simili a quelli causati dall'estradiolo etinilestradiolo e dietilstilbestrolo. Sebbene la rilevanza clinica di questi cambiamenti non sono noti, alcuni di questi cambiamenti, in particolare l'adenosi vaginale sono simili a quelli osservati nelle giovani donne che sono state esposte al dietilstilbestrolo in utero e che hanno un rischio 1 su 1.000 di sviluppare adenocarcinoma a cellule chiare della vagina o cervice. Ad oggi, l'esposizione in utero al tamoxifene non è stata dimostrato di causare adenosi vaginale o adenocarcinoma a cellule chiare della vagina o cervice, in giovani donne. Tuttavia, solo un piccolo numero di giovani donne ha sono stati esposti al tamoxifene in utero e è stato seguito un numero inferiore abbastanza a lungo (fino all'età di 15-20 anni) per determinare se neoplasia vaginale o cervicale potrebbe verificarsi a seguito di questa esposizione.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati sul tamoxifene nelle donne in gravidanza. Ci sono state poche segnalazioni di sanguinamento vaginale, aborti spontanei, difetti alla nascita e decessi fetali in donne in gravidanza. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco o entro circa due mesi dall'interruzione della terapia, il paziente deve essere informato dei potenziali rischi per il feto, incluso il potenziale rischio a lungo termine di un DES- sindrome simile.
Riduzione dell'incidenza del cancro al seno nelle donne ad alto rischio - Categoria di gravidanza D Per le donne sessualmente attive in età fertile, terapia con tamoxifene deve essere iniziato durante le mestruazioni. Nelle donne con irregolarità mestruale è sufficiente un β-HCG negativo immediatamente prima dell'inizio della terapia (Vedere PRECAUZIONI: Informazioni per i pazienti - Riduzione dell'incidenza del cancro al seno nelle donne ad alto rischio).
PRECAUZIONI
Generale
Diminuzione della conta piastrinica, generalmente a 50.000-100.000 / mm3, raramente inferiore, sono stati occasionalmente riportati in pazienti che assumevano tamoxifene per il seno cancro. In pazienti con trombocitopenia significativa, rari episodi emorragici si sono verificati, ma non è chiaro se questi episodi siano dovuti alla terapia con tamoxifene. È stata osservata leucopenia, a volte in associazione con anemia e / o trombocitopenia. Ci sono state rare segnalazioni di neutropenia e pancitopenia nei pazienti in trattamento tamoxifene; questo a volte può essere grave.
Nello studio NSABP P-1, 6 donne con tamoxifene e 2 con placebo hanno manifestato un grado 3-4 gocce nella conta piastrinica (= 50.000 / mm3).
Informazioni per i pazienti
I pazienti devono essere istruiti a leggere il Farmaci Guida fornito come richiesto dalla legge quando viene erogato il tamoxifene citrato. Il testo completo del Guida ai farmaci è riprodotto altrove.
Riduzione del cancro al seno invasivo e DCIS nelle donne con DCIS
Donne con DCIS trattate con lumpectomia e radioterapia che stanno prendendo in considerazione il tamoxifene per ridurre l'incidenza di un secondo evento di cancro al seno dovrebbe valutare i rischi e i benefici della terapia, poiché il trattamento con tamoxifene è diminuito l'incidenza del carcinoma mammario invasivo, ma non ha dimostrato di influenzare la sopravvivenza (Vedere Tabella 1 nella FARMACOLOGIA CLINICA).
Riduzione dell'incidenza del cancro al seno nelle donne ad alto rischio
Le donne ad alto rischio di cancro al seno possono prendere in considerazione l'assunzione di tamoxifene terapia per ridurre l'incidenza del cancro al seno. Se i benefici del trattamento sono considerati superiori ai rischi dipende dalla storia della salute personale di una donna e su come valuta i benefici e i rischi. Terapia del tamoxifene per ridurre il l'incidenza del carcinoma mammario potrebbe quindi non essere appropriata per tutte le donne a alto rischio di cancro al seno. Le donne che stanno prendendo in considerazione la terapia con tamoxifene dovrebbero consultare il proprio medico per una valutazione dei potenziali benefici e rischi prima di iniziare la terapia per la riduzione dell'incidenza del cancro al seno (Vedere Tabella 3 nella FARMACOLOGIA CLINICA). Donne dovrebbe capire che il tamoxifene riduce l'incidenza del cancro al seno, ma potrebbe non eliminare il rischio. Il tamoxifene ha ridotto l'incidenza di tumori positivi al recettore degli estrogeni di piccole dimensioni, ma non ha alterato l'incidenza del recettore degli estrogeni tumori negativi o tumori più grandi. Nelle donne con carcinoma mammario che sono in alto rischio di sviluppare un secondo tumore al seno, trattamento con circa 5 anni di tamoxifene ridotto di circa il tasso di incidenza annuale di un secondo tumore al seno 50%.
Le donne in gravidanza o che intendono rimanere incinta non devono assumere tamoxifene per ridurre il rischio di cancro al seno. Deve essere efficace la contraccezione non ormonale essere usato da tutte le donne in premenopausa che assumono tamoxifene e per circa due mesi dopo l'interruzione della terapia se sono sessualmente attivi. Tamoxifen lo fa non causare infertilità, anche in presenza di irregolarità mestruale. Per sessualmente donne attive in età fertile, la terapia con tamoxifene deve essere iniziata durante le mestruazioni. Nelle donne con irregolarità mestruale, un β-HCG negativo immediatamente prima dell'inizio della terapia è sufficiente (vedere AVVERTENZE-Gravidanza Categoria D).
Sono stati condotti due studi europei sul tamoxifene per ridurre il rischio di cancro al seno e non hanno mostrato alcuna differenza nel numero di casi di cancro al seno tra i bracci di tamoxifene e placebo. Questi studi avevano progetti di sperimentazione diversi da quelli dell'NSABP P-1, erano più piccoli dell'NSABP P-1 e arruolavano donne a un rischio inferiore di cancro al seno rispetto a quelle del P-1.
Monitoraggio durante la terapia con Tamoxifen
Le donne che assumono o hanno precedentemente assunto tamoxifene devono essere istruite a consultare immediatamente un medico per nuovi grumi mammari, sanguinamento vaginale, sintomi ginecologici (irregolarità mestruali, alterazioni delle perdite vaginali o dolore o pressione pelvici), sintomi di gonfiore o tenerezza delle gambe, mancanza inspiegabile di respiro o cambiamenti nella vista. Le donne dovrebbero informare tutti i fornitori di assistenza, indipendentemente dal motivo della valutazione, che prendono tamoxifene. Le donne che assumono tamoxifene per ridurre l'incidenza del cancro al seno devono sottoporsi a un esame del seno, una mammografia e un esame ginecologico prima dell'inizio della terapia. Questi studi devono essere ripetuti a intervalli regolari durante la terapia, in linea con le buone pratiche mediche. Le donne che assumono tamoxifene come terapia adiuvante del carcinoma mammario devono seguire le stesse procedure di monitoraggio delle donne che assumono tamoxifene per la riduzione dell'incidenza del carcinoma mammario. Le donne che assumono tamoxifene come trattamento per il carcinoma mammario metastatico devono rivedere questo piano di monitoraggio con il proprio fornitore di cure e selezionare le modalità e il programma di valutazione appropriati.
Test di laboratorio
Dovrebbero essere ottenuti conteggi periodici completi, inclusa la conta piastrinica, e periodici test di funzionalità epatica.
Cancerogenesi
Uno studio convenzionale di carcinogenesi nei ratti a dosi di 5, 20 e 35 mg / kg / die (circa una, tre e sette volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo a mg / m2 base) somministrato per via orale per un massimo di 2 anni rivelato un aumento significativo del carcinoma epatocellulare a tutte le dosi. L'incidenza di questi tumori era significativamente maggiore tra i ratti trattati con 20 o 35 mg / kg / die (69%) rispetto a quelli somministrati 5 mg / kg / die (14%). In uno studio separato, ai ratti è stato somministrato tamoxifene a 45 mg / kg / die (circa nove volte il giorno dose massima raccomandata nell'uomo su un mg / m2 base); epatocellulare la neoplasia è stata esposta da 3 a 6 mesi.
Tumori ovarici a cellule di granulosa e tumori testicolari a cellule interstiziali erano osservato in due studi separati sul topo. Ai topi è stato somministrato il trans e forme racemiche di tamoxifene per 13-15 mesi a dosi di 5, 20 e 50 mg / kg / die (circa la metà, due e cinque volte la dose umana giornaliera raccomandata su un mg / m2 base).
Mutagenesi
Nessun potenziale genotossico è stato trovato in una batteria convenzionale di in vivo e in vitro test con sistemi di test pro ed eucariotici con metabolizzazione dei farmaci sistemi. Tuttavia, sono stati osservati livelli aumentati di addotti del DNA 32P post-etichettatura nel DNA del fegato di ratto e dei linfociti umani in coltura. Tamoxifene è stato anche scoperto che aumenta i livelli di formazione di micronuclei in vitro nella linea cellulare linfoblastoide umana (MCL-5). Sulla base di questi risultati, tamoxifene è genotossico nelle cellule MCL-5 di roditori e umani.
Riduzione di valore della fertilità
Il tamoxifene ha prodotto compromissione della fertilità e del concepimento nei ratti femmine a dosi di 0,04 mg / kg / die (circa 0,01 volte il massimo giornaliero raccomandato nell'uomo dose su un mg / m2 base) se somministrato per due settimane prima dell'accoppiamento 7 ° giorno di gravidanza. A questa dose, la fertilità e gli indici riproduttivi erano marcatamente ridotto con mortalità fetale totale. Anche la mortalità fetale è stata aumentata a dosi di 0,16 mg / kg / die (circa 0,03 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo su un mg / m2 base) quando le femmine di ratto sono state dosate dai giorni 7-17 di gravidanza. Il tamoxifene ha prodotto aborto, parto prematuro e morte fetale nei conigli somministrati dosi pari o superiori a 0,125 mg / kg / die (circa 0,05 volte il massimo giornaliero dose umana raccomandata su un mg / m2 base). Non c'erano teratogeni cambiamenti nei ratti o nei conigli.
Gravidanza Categoria D
Vedere AVVERTENZE
Madri infermieristiche
È stato riportato che il tamoxifene inibisce l'allattamento. Due studi controllati verso placebo su oltre 150 donne hanno dimostrato che il tamoxifene inibisce significativamente la produzione precoce di latte postpartum. In entrambi gli studi il tamoxifene è stato somministrato entro 24 ore dalla consegna tra 5 e 18 giorni. L'effetto del tamoxifene sulla produzione di latte consolidata non è noto.
Non ci sono dati che affrontino se il tamoxifene viene escreto nel latte materno. Se escreto, non ci sono dati sugli effetti del tamoxifene nel latte materno sul bambino allattato al seno o sugli animali allattati al seno. Però, esposizione neonatale diretta del tamoxifene a topi e ratti (non attraverso il latte materno) prodotto 1) lesioni del tratto riproduttivo nei roditori femminili (simile a quelli osservati nell'uomo dopo esposizione intrauterina a dietilstilbestrolo) e 2) difetti funzionali del tratto riproduttivo nei roditori maschi come atrofia testicolare e arresto della spermatogenesi.
Non è noto se il tamoxifene viene escreto nel latte materno. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse nei lattanti da tamoxifene, le donne che assumono tamoxifene non devono allattare.
Reducazione all'incidenza del cancro al seno nelle donne ad alto rischio e nelle donne con DCIS : Non è noto se il tamoxifene viene escreto nel latte materno. A causa del potenziale per gravi reazioni avverse nei lattanti da tamoxifene, donne che assumono il tamoxifene non deve allattare al seno.
Uso pediatrico
L'uso di SOLTAMOX ™ (tamoxifen citrate) nei pazienti pediatrici non è stato valutato.
Uso geriatrico
Nel processo NSABP P-1, la percentuale di donne di almeno 65 anni era 16%. Le donne di almeno 70 anni rappresentavano il 6% dei partecipanti. UN la riduzione dell'incidenza del cancro al seno è stata osservata tra i partecipanti in ciascuno di essi i sottoinsiemi: tra i partecipanti sono stati osservati in totale 28 e 10 tumori al seno invasivi 65 e più vecchi nei gruppi placebo e tamoxifene, rispettivamente. Attraverso tutti gli altri risultati, i risultati in questo sottoinsieme riflettono i risultati osservati nel sottoinsieme di donne di almeno 50 anni. Non ci sono differenze complessive nella tollerabilità osservato tra pazienti più anziani e più giovani (vedere FARMACOLOGIA CLINICA - Studi clinici - Riduzione dell'incidenza del cancro al seno nella sezione Donne ad alto rischio).
Nello studio NSABP B-24, la percentuale di donne di almeno 65 anni era del 23%. Le donne di almeno 70 anni rappresentavano il 10% dei partecipanti. Un totale di 14 e 12 tumori al seno invasivi sono stati osservati tra i partecipanti di età pari o superiore a 65 anni nei gruppi placebo e tamoxifene, rispettivamente. Questo sottoinsieme è troppo piccolo per giungere a conclusioni sull'efficacia. Attraverso tutti gli altri endpoint, i risultati in questo sottoinsieme erano paragonabili a quelli delle donne più giovani iscritte a questo processo. Non sono state osservate differenze complessive nella tollerabilità tra pazienti più anziani e più giovani.
EFFETTI LATERALI
Le reazioni avverse al tamoxifene sono relativamente lievi e raramente abbastanza gravi da richiedere l'interruzione del trattamento nei pazienti con carcinoma mammario.
Studi clinici continui hanno prodotto ulteriori informazioni che indicano meglio l'incidenza delle reazioni avverse con tamoxifene rispetto al placebo.
In uno studio di farmacocinetica a dose singola su perimenopausa sana e donne in postmenopausa, è stata segnalata irritazione alla gola da 3 su 60 soggetti valutabili (5,0%) nei gruppi di trattamento SOLTAMOX ™ (tamoxifen citrate) mentre nessuno dei soggetti del gruppo di riferimento tamoxifene ha riportato questo evento. Tutti gli eventi sono stati lievi e si sono verificati entro un'ora dalla somministrazione. Tutti gli eventi sono stati risolti entro 24 ore.
Cancro al seno metastatico
Si sono verificati un aumento del dolore osseo e tumorale e, inoltre, del bagliore della malattia locale, che a volte sono associati a una buona risposta tumorale. I pazienti con aumento del dolore osseo possono richiedere ulteriori analgesici. I pazienti con malattia dei tessuti molli possono avere improvvisi aumenti delle dimensioni delle lesioni preesistenti, a volte associate a marcato eritema all'interno e intorno alle lesioni e / o allo sviluppo di nuove lesioni. Quando si verificano, il dolore osseo o il bagliore della malattia si vedono poco dopo l'inizio del tamoxifene e generalmente si placano rapidamente.
Nei pazienti trattati con tamoxifene per carcinoma mammario metastatico, la reazione avversa più frequente al tamoxifene è la vampata di calore.
Altre reazioni avverse che si vedono di rado sono ipercalcemia, edema periferico, disgusto per il cibo, prurito vulvae, depressione, vertigini, vertigini, mal di testa, assottigliamento dei capelli e / o perdita parziale dei capelli e secchezza vaginale.
Donne in premenopausa
La tabella seguente riassume l'incidenza delle reazioni avverse riportate con una frequenza del 2% o superiore rispetto agli studi clinici (Ingle, Pritchard, Buchanan) che ha confrontato la terapia con tamoxifene con l'ablazione ovarica nei pazienti in premenopausa con carcinoma mammario metastatico.
Reazioni avverse * | TAMOXIFEN Tutti gli effetti % di donne n = 104 |
ABLAZIONE OVARIANA Tutti gli effetti % di donne n = 100 |
Flush | 33 | 46 |
Amenorrea | 16 | 69 |
Mestruazioni alterate | 13 | 5 |
Oligomenorrhea | 9 | 1 |
Dolore osseo | 6 | 6 |
Disturbo mestruale | 6 | 4 |
Nausea | 5 | 4 |
Tosse / Tosse | 4 | 1 |
Edema | 4 | 1 |
Affaticamento | 4 | 1 |
Dolore muscoloscheletrico | 3 | 0 |
Dolore | 3 | 4 |
Cisti ovariche | 3 | 2 |
Depressione | 2 | 2 |
Crampi addominali | I | 2 |
Anoressia | 1 | 2 |
* Alcune donne hanno avuto più di una reazione avversa. |
Cancro al seno maschile
Il tamoxifene è ben tollerato nei maschi con carcinoma mammario. Rapporti dalla letteratura e casi clinici suggeriscono che il profilo di sicurezza del tamoxifene nei maschi è simile a quello osservato nelle donne. La perdita di libido e l'impotenza hanno comportato l'interruzione della terapia con tamoxifene nei pazienti di sesso maschile. Inoltre, nei maschi oligospermici trattati con tamoxifene, LH, FSH, testosterone ed estrogeni i livelli erano elevati. Non sono stati segnalati cambiamenti clinici significativi.
Cancro al seno adiuvante
Nello studio NSABP B-14, le donne con carcinoma mammario assillare-nodo negativo sono state randomizzate a 5 anni di tamoxifene 20 mg / die o placebo dopo un intervento chirurgico primario. Gli effetti avversi riportati sono tabulati di seguito (follow-up medio di circa 6,8 anni) che mostra eventi avversi più comuni sul tamoxifene rispetto al placebo. L'incidenza di vampate di calore (64% vs. 48%), perdite vaginali (30% vs. 15%) e mestruazioni irregolari (25% vs. 19%) erano più alti con il tamoxifene rispetto al placebo. Tutti gli altri effetti avversi si sono verificati con frequenza simile nei 2 gruppi di trattamento, ad eccezione degli eventi trombotici; è stata osservata una maggiore incidenza nei pazienti trattati con tamoxifene (per 5 anni, 1,7% vs. 0,4%). Sono morti due dei pazienti trattati con tamoxifene che hanno avuto eventi trombotici.
Nello studio adiuvante sul carcinoma mammario del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) tamoxifene o placebo sono stati somministrati per 2 anni a donne in seguito a mastectomia. Rispetto al placebo, il tamoxifene ha mostrato un'incidenza significativamente più elevata di vampate di calore (19% vs. 8% per il placebo). L'incidenza di tutti gli altri avversi le reazioni sono state simili nei 2 gruppi di trattamento ad eccezione della trombocitopenia dove l'incidenza di tamoxifene era del 10% rispetto a. 3% per il placebo, un'osservazione di rilevanza statistica borderline.
Studio NSABPB-14
% di donne | ||
TAMOXIFEN | Placebo | |
(N = 1422) | (N = 1437) | |
Vampate di calore | 64 | 48 |
Conservazione fluida | 32 | 30 |
Scarico vaginale | 30 | 15 |
Nausea | 26 | 24 |
Mestruazioni irregolari | 25 | 19 |
Perdita di peso (> 5%) | 23 | 18 |
Cambiamenti della pelle | 19 | 15 |
SGOT aumentato | 5 | 3 |
Bilirubina aumentata | 2 | 1 |
Creatinina aumentata | 2 | 1 |
Trombocitopenia * | 2 | 1 |
Eventi trombotici | ||
Trombosi venosa profonda | 0.8 | 0.2 |
Embolia polmonare | 0.5 | 0.2 |
Flebite superficiale | 0.4 | 0.0 |
* Definito come conta piastrinica <100.000 / mm3 |
In altri studi adiuvanti, Toronto e tamoxifen Adjuvant Trial Organization (NATO), le donne hanno ricevuto tamoxifene o nessuna terapia. Nello studio di Toronto, sono state osservate vampate di calore nel 29% dei pazienti per tamoxifene vs. 1% nel gruppo non trattato. Nel processo NATO, le vampate di calore e il sanguinamento vaginale sono stati segnalati rispettivamente nel 2,8% e nel 2,0% delle donne per tamoxifene vs. 0,2% per ciascuno nel gruppo non trattato.
Carcinoma duttale in situ (DCIS)
Il tipo e la frequenza degli eventi avversi nello studio NSABP B-24 erano coerenti con quelli osservati negli altri studi adiuvanti condotti con tamoxifene.
Riduzione dell'incidenza del cancro al seno nelle donne ad alto rischio
Nella sperimentazione P-1 dell'NSABP, si è verificato un aumento di cinque gravi effetti avversi nel gruppo tamoxifene: carcinoma endometriale (33 casi nel gruppo tamoxifene vs. 14 nel gruppo placebo); embolia polmonare (18 casi nel tamoxifene gruppo vs. 6 nel gruppo placebo); trombosi venosa profonda (30 casi nel tamoxifene gruppo vs. 19 nel gruppo placebo); ictus (34 casi nel gruppo tamoxifene vs. 24 nel gruppo placebo); formazione di cataratta (540 casi nel tamoxifene gruppo vs. 483 nel gruppo placebo) e chirurgia della cataratta (101 casi nel tamoxifene gruppo vs. 63 nel gruppo placebo) (Vedi AVVERTENZE e Tabella 3 nella FARMACOLOGIA CLINICA).
La tabella seguente presenta gli eventi avversi osservati in NSABP P-1 per trattamento braccio. Sono mostrati solo eventi avversi più comuni sul tamoxifene rispetto al placebo.
Prova P-l NSABP: tutti gli eventi avversi
% di donne | ||
TAMOXIFEN (N = 6681) |
Placebo (N = 6707) |
|
Sintomi auto-segnalati | N = 64411 | N = 64691 |
Vampate di calore | 80 | 68 |
Scariche vaginali | 55 | 35 |
Sanguinamento vaginale | 23 | 22 |
Anomalie di laboratorio | N = 65202 | N = 65352 |
Le piastrine sono diminuite | 0.7 | 0.3 |
Effetti avversi | N = 64923 | N = 64843 |
Altre tossicità | ||
Umore | 11.6 | 10.8 |
Infezione / Sepsi | 6.0 | 5.1 |
Costipazione | 4.4 | 3.2 |
Alopecia | 5.2 | 4.4 |
Pelle | 5.6 | 4.7 |
Allergia | 2.5 | 2.1 |
1Numero con qualità della vita
Questionari 2Numbcr con moduli di follow-up del trattamento 3Numero con moduli di reazione ai farmaci avversi |
Nello studio NSABP P-1, il 15,0% e il 9,7% dei partecipanti sottoposti a terapia con tamoxifene e placebo, rispettivamente, si sono ritirati dallo studio per motivi medici. Di seguito sono riportati i motivi medici per ritirarsi rispettivamente dalla terapia con tamoxifene e placebo: vampate di calore (3,1% vs. 1,5%) e scarico vaginale (0,5% vs. 0,1%).
Nello studio NSABP P-1, l'8,7% e il 9,6% dei partecipanti sottoposti a terapia con tamoxifene e placebo, rispettivamente, si sono ritirati per motivi non medici.
Nello studio NSABP P-1, si sono verificate vampate di calore di qualsiasi gravità nel 68% delle donne su placebo e nell'80% delle donne su tamoxifene. Si sono verificate gravi vampate di calore 28% delle donne con placebo e 45% delle donne con tamoxifene. Si è verificata una scarica vaginale nel 35% e nel 55% delle donne rispettivamente con placebo e tamoxifene; ed era grave rispettivamente nel 4,5% e nel 12,3%. Non c'era differenza nell'incidenza di sanguinamento vaginale tra le braccia del trattamento.
Esperienza post-marketing
Le reazioni avverse riportate meno frequentemente sono sanguinamento vaginale, secrezione vaginale irregolarità mestruali, eruzione cutanea e mal di testa. Di solito questi non lo sono stati di gravità sufficiente per richiedere la riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento. Rapporti molto rari di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, bollosi pemfigoide, polmonite interstiziale e rare segnalazioni di reazioni di ipersensibilità incluso angioedema sono stati riportati con terapia con tamoxifene. In alcuni di questi casi, il tempo di insorgenza è stato di oltre un anno. Raramente, aumento del siero i livelli di trigliceridi, in alcuni casi con pancreatite, possono essere associati l'uso del tamoxifene (vedi PRECAUZIONI, Interazioni di test farmacologici / di laboratorio sezione).
INTERAZIONI DI FARMACI
Quando il tamoxifene viene usato in combinazione con anticoagulanti di tipo cumarina, può verificarsi un aumento significativo dell'effetto anticoagulante. Laddove esiste tale co-somministrazione, si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina del paziente.
Nel processo NSABP P-1, le donne che hanno richiesto anticoagulanti di tipo cumarina qualsiasi motivo non era ammissibile per la partecipazione al processo (vedi CONTRAINDICAZIONI).
Vi è un aumentato rischio di eventi tromboembolici che si verificano quando gli agenti citotossici sono usati in associazione con tamoxifene.
Il tamoxifene ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di letrozolo del 37%. L'effetto del tamoxifene sul metabolismo e l'escrezione di altri farmaci antineoplastici, come la ciclofosfamide e altri farmaci che richiedono ossidasi a funzione mista per l'attivazione, non è noto. Le concentrazioni plasmatiche di tamoxifene e N-desmetil tamoxifene hanno dimostrato di essere ridotte quando somministrate in concomitanza con rifampicina o aminoglutetimide. L'induzione del metabolismo mediato dal CYP3A4 è considerata il meccanismo con cui si verificano queste riduzioni; altri agenti inducenti del CYP3A4 non sono stati studiati per confermare questo effetto.
Un paziente in trattamento con tamoxifene con fenobarbital concomitante ha mostrato un livello sierico di tamoxifene allo stato stazionario inferiore a quello osservato per altri pazienti (ad es., 26 ng / mL vs. valore medio di 122 ng / mL). Tuttavia, il significato clinico di questo risultato non è noto. La rifampicina ha indotto il metabolismo del tamoxifene e ha ridotto significativamente le concentrazioni plasmatiche di tamoxifene in 10 pazienti. L'aminoglutetimide riduce le concentrazioni plasmatiche di tamoxifene e N-desmetil tamoxifene. Il medrossiprogesterone riduce le concentrazioni plasmatiche di N-desmetil, ma non di tamoxifene.
È stato dimostrato che la terapia concomitante con bromocriptina aumenta il tamoxifene sierico e il tamoxifene N-desmetil.
Interazioni di test farmacologici / di laboratorio
Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati aumenti di T4 per alcuni pazienti in postmenopausa che possono essere spiegati da aumenti della globulina legante la tiroide. Questi aumenti non erano accompagnati da ipertiroidismo clinico.
Variazioni dell'indice cariopiknotico su sbavature vaginali e vari gradi di effetto estrogeno su Pap test sono state osservate raramente in pazienti in postmenopausa trattati con tamoxifene.
Nell'esperienza post-marketing con tamoxifene, rari casi di iperlipidemie sono stati segnalati. Monitoraggio periodico di trigliceridi plasmatici e colesterolo può essere indicato in pazienti con iperlipidemie preesistenti (vedere PUBBLICITÀ REAZIONI Sezione esperienza post-marketing).
Le reazioni avverse al tamoxifene sono relativamente lievi e raramente abbastanza gravi da richiedere l'interruzione del trattamento nei pazienti con carcinoma mammario.
Studi clinici continui hanno prodotto ulteriori informazioni che indicano meglio l'incidenza delle reazioni avverse con tamoxifene rispetto al placebo.
In uno studio di farmacocinetica a dose singola su perimenopausa sana e donne in postmenopausa, è stata segnalata irritazione alla gola da 3 su 60 soggetti valutabili (5,0%) nei gruppi di trattamento SOLTAMOX ™ (tamoxifen citrate) mentre nessuno dei soggetti del gruppo di riferimento tamoxifene ha riportato questo evento. Tutti gli eventi sono stati lievi e si sono verificati entro un'ora dalla somministrazione. Tutti gli eventi sono stati risolti entro 24 ore.
Cancro al seno metastatico
Si sono verificati un aumento del dolore osseo e tumorale e, inoltre, del bagliore della malattia locale, che a volte sono associati a una buona risposta tumorale. I pazienti con aumento del dolore osseo possono richiedere ulteriori analgesici. I pazienti con malattia dei tessuti molli possono avere improvvisi aumenti delle dimensioni delle lesioni preesistenti, a volte associate a marcato eritema all'interno e intorno alle lesioni e / o allo sviluppo di nuove lesioni. Quando si verificano, il dolore osseo o il bagliore della malattia si vedono poco dopo l'inizio del tamoxifene e generalmente si placano rapidamente.
Nei pazienti trattati con tamoxifene per carcinoma mammario metastatico, la reazione avversa più frequente al tamoxifene è la vampata di calore.
Altre reazioni avverse che si vedono di rado sono ipercalcemia, edema periferico, disgusto per il cibo, prurito vulvae, depressione, vertigini, vertigini, mal di testa, assottigliamento dei capelli e / o perdita parziale dei capelli e secchezza vaginale.
Donne in premenopausa
La tabella seguente riassume l'incidenza delle reazioni avverse riportate con una frequenza del 2% o superiore rispetto agli studi clinici (Ingle, Pritchard, Buchanan) che ha confrontato la terapia con tamoxifene con l'ablazione ovarica nei pazienti in premenopausa con carcinoma mammario metastatico.
Reazioni avverse * | TAMOXIFEN Tutti gli effetti % di donne n = 104 |
ABLAZIONE OVARIANA Tutti gli effetti % di donne n = 100 |
Flush | 33 | 46 |
Amenorrea | 16 | 69 |
Mestruazioni alterate | 13 | 5 |
Oligomenorrhea | 9 | 1 |
Dolore osseo | 6 | 6 |
Disturbo mestruale | 6 | 4 |
Nausea | 5 | 4 |
Tosse / Tosse | 4 | 1 |
Edema | 4 | 1 |
Affaticamento | 4 | 1 |
Dolore muscoloscheletrico | 3 | 0 |
Dolore | 3 | 4 |
Cisti ovariche | 3 | 2 |
Depressione | 2 | 2 |
Crampi addominali | I | 2 |
Anoressia | 1 | 2 |
* Alcune donne hanno avuto più di una reazione avversa. |
Cancro al seno maschile
Il tamoxifene è ben tollerato nei maschi con carcinoma mammario. Rapporti dalla letteratura e casi clinici suggeriscono che il profilo di sicurezza del tamoxifene nei maschi è simile a quello osservato nelle donne. La perdita di libido e l'impotenza hanno comportato l'interruzione della terapia con tamoxifene nei pazienti di sesso maschile. Inoltre, nei maschi oligospermici trattati con tamoxifene, LH, FSH, testosterone ed estrogeni i livelli erano elevati. Non sono stati segnalati cambiamenti clinici significativi.
Cancro al seno adiuvante
Nello studio NSABP B-14, le donne con carcinoma mammario assillare-nodo negativo sono state randomizzate a 5 anni di tamoxifene 20 mg / die o placebo dopo un intervento chirurgico primario. Gli effetti avversi riportati sono tabulati di seguito (follow-up medio di circa 6,8 anni) che mostra eventi avversi più comuni sul tamoxifene rispetto al placebo. L'incidenza di vampate di calore (64% vs. 48%), perdite vaginali (30% vs. 15%) e mestruazioni irregolari (25% vs. 19%) erano più alti con il tamoxifene rispetto al placebo. Tutti gli altri effetti avversi si sono verificati con frequenza simile nei 2 gruppi di trattamento, ad eccezione degli eventi trombotici; è stata osservata una maggiore incidenza nei pazienti trattati con tamoxifene (per 5 anni, 1,7% vs. 0,4%). Sono morti due dei pazienti trattati con tamoxifene che hanno avuto eventi trombotici.
Nello studio adiuvante sul carcinoma mammario del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) tamoxifene o placebo sono stati somministrati per 2 anni a donne in seguito a mastectomia. Rispetto al placebo, il tamoxifene ha mostrato un'incidenza significativamente più elevata di vampate di calore (19% vs. 8% per il placebo). L'incidenza di tutti gli altri avversi le reazioni sono state simili nei 2 gruppi di trattamento ad eccezione della trombocitopenia dove l'incidenza di tamoxifene era del 10% rispetto a. 3% per il placebo, un'osservazione di rilevanza statistica borderline.
Studio NSABPB-14
% di donne | ||
TAMOXIFEN | Placebo | |
(N = 1422) | (N = 1437) | |
Vampate di calore | 64 | 48 |
Conservazione fluida | 32 | 30 |
Scarico vaginale | 30 | 15 |
Nausea | 26 | 24 |
Mestruazioni irregolari | 25 | 19 |
Perdita di peso (> 5%) | 23 | 18 |
Cambiamenti della pelle | 19 | 15 |
SGOT aumentato | 5 | 3 |
Bilirubina aumentata | 2 | 1 |
Creatinina aumentata | 2 | 1 |
Trombocitopenia * | 2 | 1 |
Eventi trombotici | ||
Trombosi venosa profonda | 0.8 | 0.2 |
Embolia polmonare | 0.5 | 0.2 |
Flebite superficiale | 0.4 | 0.0 |
* Definito come conta piastrinica <100.000 / mm3 |
In altri studi adiuvanti, Toronto e tamoxifen Adjuvant Trial Organization (NATO), le donne hanno ricevuto tamoxifene o nessuna terapia. Nello studio di Toronto, sono state osservate vampate di calore nel 29% dei pazienti per tamoxifene vs. 1% nel gruppo non trattato. Nel processo NATO, le vampate di calore e il sanguinamento vaginale sono stati segnalati rispettivamente nel 2,8% e nel 2,0% delle donne per tamoxifene vs. 0,2% per ciascuno nel gruppo non trattato.
Carcinoma duttale in situ (DCIS)
Il tipo e la frequenza degli eventi avversi nello studio NSABP B-24 erano coerenti con quelli osservati negli altri studi adiuvanti condotti con tamoxifene.
Riduzione dell'incidenza del cancro al seno nelle donne ad alto rischio
Nella sperimentazione P-1 dell'NSABP, si è verificato un aumento di cinque gravi effetti avversi nel gruppo tamoxifene: carcinoma endometriale (33 casi nel gruppo tamoxifene vs. 14 nel gruppo placebo); embolia polmonare (18 casi nel tamoxifene gruppo vs. 6 nel gruppo placebo); trombosi venosa profonda (30 casi nel tamoxifene gruppo vs. 19 nel gruppo placebo); ictus (34 casi nel gruppo tamoxifene vs. 24 nel gruppo placebo); formazione di cataratta (540 casi nel tamoxifene gruppo vs. 483 nel gruppo placebo) e chirurgia della cataratta (101 casi nel tamoxifene gruppo vs. 63 nel gruppo placebo) (Vedi AVVERTENZE e Tabella 3 nella FARMACOLOGIA CLINICA).
La tabella seguente presenta gli eventi avversi osservati in NSABP P-1 per trattamento braccio. Sono mostrati solo eventi avversi più comuni sul tamoxifene rispetto al placebo.
Prova P-l NSABP: tutti gli eventi avversi
% di donne | ||
TAMOXIFEN (N = 6681) |
Placebo (N = 6707) |
|
Sintomi auto-segnalati | N = 64411 | N = 64691 |
Vampate di calore | 80 | 68 |
Scariche vaginali | 55 | 35 |
Sanguinamento vaginale | 23 | 22 |
Anomalie di laboratorio | N = 65202 | N = 65352 |
Le piastrine sono diminuite | 0.7 | 0.3 |
Effetti avversi | N = 64923 | N = 64843 |
Altre tossicità | ||
Umore | 11.6 | 10.8 |
Infezione / Sepsi | 6.0 | 5.1 |
Costipazione | 4.4 | 3.2 |
Alopecia | 5.2 | 4.4 |
Pelle | 5.6 | 4.7 |
Allergia | 2.5 | 2.1 |
1Numero con qualità della vita
Questionari 2Numbcr con moduli di follow-up del trattamento 3Numero con moduli di reazione ai farmaci avversi |
Nello studio NSABP P-1, il 15,0% e il 9,7% dei partecipanti sottoposti a terapia con tamoxifene e placebo, rispettivamente, si sono ritirati dallo studio per motivi medici. Di seguito sono riportati i motivi medici per ritirarsi rispettivamente dalla terapia con tamoxifene e placebo: vampate di calore (3,1% vs. 1,5%) e scarico vaginale (0,5% vs. 0,1%).
Nello studio NSABP P-1, l'8,7% e il 9,6% dei partecipanti sottoposti a terapia con tamoxifene e placebo, rispettivamente, si sono ritirati per motivi non medici.
Nello studio NSABP P-1, si sono verificate vampate di calore di qualsiasi gravità nel 68% delle donne su placebo e nell'80% delle donne su tamoxifene. Si sono verificate gravi vampate di calore 28% delle donne con placebo e 45% delle donne con tamoxifene. Si è verificata una scarica vaginale nel 35% e nel 55% delle donne rispettivamente con placebo e tamoxifene; ed era grave rispettivamente nel 4,5% e nel 12,3%. Non c'era differenza nell'incidenza di sanguinamento vaginale tra le braccia del trattamento.
Esperienza post-marketing
Le reazioni avverse riportate meno frequentemente sono sanguinamento vaginale, secrezione vaginale irregolarità mestruali, eruzione cutanea e mal di testa. Di solito questi non lo sono stati di gravità sufficiente per richiedere la riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento. Rapporti molto rari di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, bollosi pemfigoide, polmonite interstiziale e rare segnalazioni di reazioni di ipersensibilità incluso angioedema sono stati riportati con terapia con tamoxifene. In alcuni di questi casi, il tempo di insorgenza è stato di oltre un anno. Raramente, aumento del siero i livelli di trigliceridi, in alcuni casi con pancreatite, possono essere associati l'uso del tamoxifene (vedi PRECAUZIONI, Interazioni di test farmacologici / di laboratorio sezione).
Segni osservati alle dosi più elevate a seguito di studi per determinare l'LD50 negli animali c'erano difficoltà respiratorie e convulsioni.
Non è stato riportato sovradosaggio acuto nell'uomo. In uno studio di metastatica avanzata pazienti oncologici che hanno determinato specificamente la dose massima tollerata di tamoxifene nel valutare l'uso di dosi molto elevate per invertire la resistenza a più farmaci neurotossicità acuta manifestata da tremore, iperreflessia, andatura instabile e vertigini sono stati notati. Questi sintomi si sono verificati entro 3-5 giorni dall'inizio del tamoxifene e eliminato entro 2-5 giorni dall'interruzione della terapia. Nessuna tossicità neurologica permanente è stato notato. Un paziente ha avuto un attacco diversi giorni dopo il tamoxifene i sintomi interrotti e neurotossici si erano risolti. La relazione causale di il sequestro alla terapia con tamoxifene non è noto. Le dosi somministrate in questi pazienti erano tutti superiori a 400 mg / m2 dose di carico, seguita da mantenimento dosi di 150 mg / m2 di tamoxifene somministrato due volte al giorno.
Nello stesso studio, prolungamento dell'intervallo QT sull'elettrocardiogramma è stato notato quando ai pazienti sono state somministrate dosi superiori a 250 mg / m2 caricamento in corso dose, seguita da dosi di mantenimento di 80 mg / m2 di tamoxifene somministrato due volte al giorno. Per una donna con una superficie corporea di 1,5 m2 il minimo dose di carico e dosi di mantenimento somministrate a quali sintomi neurologici e Le modifiche al QT si sono verificate almeno 6 volte più in alto rispetto al massimo raccomandato dose.
Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico.
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