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Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 24.03.2022
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I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Forme e punti di forza farmaceutici
- 60 mg, giallo tondo, compresse rivestite con film, con impresso con DSC L60 su un lato
- 30 mg, compresse rotonde rosa, rivestite con film, con impresso con DSC L30 su un lato
- 15 mg, compresse di colore arancione, rotonde, rivestite con film, con impresso con DSC L15 su un lato
Conservazione e gestione
SAVAYSA (edoxaban) viene consegnato come compresse rotonde, rivestite con film, atossiche che contengono tosilato edoxabano corrisponde a 60, 30 o 15 mg di SAVAYSA, confezionato in bottiglie e blister.
Max
Conservare a 20-25 ° C (68-77 ° F); Escursioni fino a 15 consentite ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Realizzato da: Daiichi Sankyo Co., LTD. Tokyo 103-8426 Giappone Espulso da: Daiichi Sankyo, Inc. Parsippany, New Jersey 07054, USA. Revisionato il: set 2017
Riduzione del rischio di ictus E embolia sistemica nella fibrillazione atriale non valvolare
SAVAYSA viene visualizzato per ridurre il rischio di ictus ed embolia sistemica (SE) nei pazienti con non valvolare Fibrillazione atriale (NVAF).
Limitazione d'uso per NVAF
SAVAYSA non deve essere utilizzato in Pazienti con CrCL> 95 ml / min a causa di un aumentato rischio ischemico Ictus rispetto a warfarin.
Trattamento della vena profonda Trombosi ed embolia polmonare
SAVAYSA è per questo Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (PE) dopo 5 fino a 10 giorni di prima terapia con un anticoagulante parenterale.
Fibrillazione atriale non valvolare
La dose raccomandata di SAVAYSA è di 60 mg assunta per via orale una volta al giorno. Valutare la clearance della creatinina calcolata utilizzando il Equazione Cockcroft-Gault *, prima di iniziare la terapia con SAVAYSA. Non usare SAVAYSA in pazienti con CrCL> 95 ml / min.
Ridurre la dose di SAVAYSA a 30 mg una volta al giorno nei pazienti con CrCL da 15 a 50 ml / min.
* Cockcroft-Gault CrCL = (140 anni) x (peso in kg) x (0,85 se femmina) / (72 x creatinina in mg / dL).
Trattamento della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare
La dose raccomandata di SAVAYSA è di 60 mg assunta per via orale una volta al giorno dopo 5-10 giorni di prima terapia con un parenterale Anticoagulante.
La dose raccomandata di SAVAYSA è di 30 mg una volta al giorno Pazienti con CrCL da 15 a 50 ml / min, pazienti di peso inferiore o uguale a 60 kg o pazienti che assumono determinati farmaci inibitori della P-gp di accompagnamento basato sui dati della sperimentazione clinica in questa indicazione.
Informazioni sull'amministrazione
Se si dimentica una dose di SAVAYSA, è necessario assumere la dose il prima possibile lo stesso giorno. Il dosaggio deve continuare il giorno successivo secondo il normale programma di dosaggio. La dose non deve essere raddoppiata per essere prodotta fino a una dose dimenticata.
SAVAYSA può essere preso per il cibo.
Transizione da o verso SAVAYSA
Transizione a SAVAYSA
Da | Per | Raccomandazione |
Warfarin o altri antagonisti della vitamina K | SAVAYSA | interrompere warfarin e avviare SAVAYSA se l'INR è ≤ 2.max. Nei pazienti che ricevono 30 mg di SAVAYSA, ridurre la dose a 15 mg e iniziare contemporaneamente con warfarin. L'INR deve essere misurato almeno settimanalmente e poco prima della dose giornaliera di SAVAYSA al fine di ridurre al minimo l'influenza di SAVAYSA sulle misurazioni INR. Una volta raggiunto un INR stabile ≥ 2,0, SAVAYSA deve essere sospeso e il warfarin deve continuare |
SAVAYSA | Warfarin | Opzione parenterale: somministrare l'interruzione di savaysa e un anticoagulante parenterale e warfarin al momento della successiva dose pianificata di SAVAYSA. Una volta un INR stabile ≥ 2.max Sospendere Savaysa per almeno 24 ore Ore prima di interventi invasivi o chirurgici a causa del rischio di sanguinamento. Se l'operazione non può essere ritardata c'è un aumentato rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato contro l'urgenza dell'intervento. SAVAYSA può essere riavviato dopo la procedura chirurgica o di altro tipo non appena è stata eseguita un'emostasi adeguata accertato che il tempo per iniziare gli effetti farmacodinamici è 1-2 Orari di apertura. Somministrare un anticoagulante parenterale e quindi passare a SAVAYSA orale se è possibile assumere farmaci per via orale durante o meno dopo l'intervento chirurgico. Opzioni di amministrazionePer pazienti che non possono deglutire compresse intere Le compresse di SAVAYSA possono essere frantumate e miscelate con 2-3 once di acqua e somministrato immediatamente per via orale o da un tubo gastrico. Schiacciato Le compresse possono anche essere mescolate con salsa di mele e somministrate per via orale immediatamente. |
SAVAYSA è controindicato nei pazienti con :
- Sanguinamento patologico attivo.
AVVERTENZE
Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.
PRECAUZIONI
Ridotta efficacia nella fibrillazione atriale non valvolare Pazienti con CrCL> 95 ml / min
SAVAYSA non deve essere usato in pazienti con CrCL> 95 mL / min. Nello studio randomizzato ENGAGE AF-TIMI 48, i pazienti NVAF con CrCL> 95 ml / min ha avuto un aumento del tasso di ictus ischemico con SAVAYSA 60 mg al giorno rispetto ai pazienti con warfarin. Un altro in questi pazienti Anticoagulante dovrebbe essere usato.
Aumento del rischio di ictus Interrompendo SAVAYSA in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare
Interruzione temporale di un anticoagulante orale in la mancanza di un'adeguata anticoagulazione alternativa aumenta il rischio di eventi ischemici. Se SAVAYSA è impostato per un motivo diverso da sanguinamento patologico o completamento di un corso di terapia. con un altro anticoagulante come descritto nelle istruzioni di transizione.
Rischio di sanguinamento
SAVAYSA aumenta il rischio di sanguinamento e può causarlo sanguinamento grave e potenzialmente fatale. Valuta immediatamente segni o sintomi di perdita di sangue.
Interrompere SAVAYSA in pazienti con patologia attiva Sanguinamento.
L'uso simultaneo di medicinali che influenzano l'emostasi può aumentare il rischio di sanguinamento. Questi includono aspirina e altri inibitori dell'aggregazione piastrinica Agenti, altri agenti antitrombotici, terapia fibrinolitica, uso cronico di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), reuptake selettivo della serotonina Inibitori e inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina.
Inversione di effetti anticoagulanti
Non esiste un modo stabilito per invertire l'anticoagulante Effetti di SAVAYSA, che dovrebbe durare circa 24 ore dopo l'ultima dose. L'effetto anticoagulante di SAVAYSA non può essere affidabile monitorato con test di laboratorio standard. Un agente di inversione specifico per edoxaban non è disponibile. L'emodialisi non fornisce un contributo significativo rilascio di edoxaban. Sofato di protamina, la vitamina K e l'acido tranexamico non dovrebbero invertire l'anticoagulante Attività SAVAYSA. L'uso di concentrati complessi di protrombina (PCC) o altre inversioni di prokoagulan come il complesso di protrombina attivato Il concentrato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (rFVIIa) possono essere considerati, ma lo hanno fatto non valutato in studi sui risultati clinici. Quando si utilizzano PCC, monitoraggio dell'effetto anticoagulante di edoxaban l'attività di test di coagulazione (PT, INR o aPTT) o anti-FXa non è utile e non lo è consigliabile.
Anestesia spinale / epidurale o puntura
Se anestesia neurassiale (anestesia spinale / epidurale) o La puntura spinale / epidurale è usata per trattare pazienti con antitrombotici I mezzi per prevenire le complicanze tromboemboliche sono a rischio di sviluppo un ematoma epidurale o spinale che può condurre a lungo termine o permanentemente Paralisi.
Il rischio di questi eventi può essere determinato dal uso postoperatorio di cateteri epidurali a permanenza o uso simultaneo di Medicinali che influenzano l'emostasi. Nuovo appartamento epidurale o intratecale I cateteri non devono essere rimossi prima di 12 ore dopo l'ultimo Somministrazione di SAVAYSA. La dose successiva di SAVAYSA non deve essere somministrata prima di 2 ore dopo la rimozione del catetere. Il rischio può anche essere aumentato dalla puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta.
Monitorare frequentemente i pazienti per segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es. intorpidimento o debolezza delle gambe, dell'intestino o disfunzione della vescica). Quando vengono identificate complicanze neurologiche, diagnosi urgente e Il trattamento è necessario. Prima della procedura neurassiale, il medico dovrebbe considerare i potenziali benefici rispetto al rischio nei pazienti anticoagulanti o a Pazienti anticoagulanti per tromboprofilassi.
Pazienti con valvole cardiache meccaniche o da moderate a gravi Mitralstenosi
La sicurezza e l'efficacia di SAVAYSA non sono state studiate in pazienti con valvole cardiache meccaniche o stenosi mitralica da moderata a grave. SAVAYSA non è raccomandato per l'uso in questi pazienti.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Indovina il paziente Etichetta paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci ).
Max.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Edoxaban non era cancerogeno quando somministrato quotidianamente a Topi e ratti per via orale per un massimo di 104 settimane. La dose più alta testata (500 mg / kg / die) nei topi maschi e femmine era 3 e 6 volte o nell'essere umano Esposizione (AUC) alla dose umana di 60 mg / die e le dosi più elevate testate in i ratti maschi (600/400 mg / kg / die) e femmine (200 mg / kg / die) erano 8 e 14 volte esposizione umana alla dose umana di 60 mg / die.
Edoxaban e il suo metabolita M-4 specifico per l'uomo erano i test di aberrazione genotossica in vitro del cromosoma non erano genotossici la mutazione batterica inversa in vitro (test di Ames), in vitro sull'uomo Test del micronucleo dei linfociti, test del micronucleo del midollo osseo in vivo, in test del micronucleo epatico in vivo su ratto e sintesi del DNA non pianificata in vivo Test.
Edoxaban non ha avuto effetti sulla fertilità e presto sviluppo embrionale nei ratti in dosi fino a 1000 mg / kg / die (162 volte quello dose umana di 60 mg / die normalizzata sulla superficie corporea).
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Panoramica dei rischi
Dati disponibili sull'uso di SAVAYSA in donne in gravidanza insufficiente per determinare se i rischi legati alla droga sono indesiderati Risultati dello sviluppo. Negli studi sullo sviluppo animale che non hanno quelli negativi sono stati osservati effetti di sviluppo quando edoxaban è stato somministrato per via orale ratti e conigli in gravidanza fino a 16 volte e 8 volte durante l'organogenesi rispettivamente, esposizione umana se basata sulla superficie corporea e sull'AUC, o. (Vedere Dati).
Il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e L'aborto spontaneo per la popolazione specificata non è noto. Tutte le gravidanze ne hanno una rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altre conseguenze avverse. Negli Stati Uniti Popolazione generale, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e L'aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è del 2-4% e del 15-20% rispettivamente.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale / fetale correlato alla malattia
La gravidanza rappresenta un aumentato rischio di tromboembolia questo è più alto per le donne con malattie tromboemboliche sottostanti e alcune Condizioni di gravidanza ad alto rischio. I dati pubblicati descrivono che le donne con uno nella storia della trombosi venosa esiste un alto rischio di recidiva durante la gravidanza.
Effetti collaterali fetali / neonatali
L'uso di anticoagulanti, incluso edoxaban, può aumentare il rischio di sanguinamento nel feto e nei neonati. Monitora i neonati per sanguinare.
Lavoro o consegna
Tutti i pazienti che ricevono anticoagulanti, comprese le donne in gravidanza Le donne sono a rischio di sanguinamento. SAVAYSA durante il travaglio o il parto alle donne Coloro che ricevono anestesia neurassiale possono portare all'anestesia epidurale o all'anestesia spinale Ematomi. Prendi in considerazione l'uso di un anticoagulante ad azione più breve come consegna hert].
Dati
Dati sugli animali
Sono stati condotti studi sullo sviluppo embrio-fetale ratti e conigli in gravidanza durante l'organogenesi. Nei ratti, no malformazione è stata osservata quando edoxaban è stato somministrato per via orale a dosi fino a 300 mg / kg / die o 49 volte la dose umana di 60 mg / die normalizzata sulla superficie corporea Area. Una maggiore perdita post-impianto si è verificata a 300 mg / kg / die, ma ciò è avvenuto L'effetto può essere secondario al sanguinamento vaginale materno osservato a questa dose. Nei conigli, dosi fino a 600 mg / kg / die (49 volte il Esposizione umana alla dose di 60 mg / die se basata su AUC). Fetale dell'embrione tossicità si sono verificate a dosi tossiche materne ed erano assenti o piccole cistifellea fetale a 600 mg / kg / die e aumento della perdita dopo l'impianto, aumento dell'aborto spontaneo e riduzione dei feti vivi e del peso fetale Dosi pari o superiori a 200 mg / kg / die, uguali o superiori a 20 volte l'esposizione umana.
In uno studio di sviluppo pre e postnatale su ratti, edoxaban è stato somministrato per via orale durante il periodo di organogenesi e da Lattazione giorno 20 in dosi fino a 30 mg / kg / giorno, fino a 3 volte l'uomo Esposizione in base all'AUC. Sanguinamento vaginale nei ratti in gravidanza e ritardato Evitare la risposta (test di apprendimento) nella prole femminile è stato osservato a 30 mg / kg / giorno.
Allattamento al seno
Panoramica dei rischi
Non ci sono dati sulla presenza di edoxaban nell'uomo Latte o suoi effetti sull'allattamento al seno o sulla produzione di latte. Edoxaban era presente nel latte di ratto. A causa del potenziale per gravi effetti collaterali Le reazioni nei neonati che allattano, incluso sanguinamento, lo consigliano ai pazienti l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con SAVAYSA .
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici no stato fondato.
Applicazione geriatrica
Del totale dei pazienti nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, 5182 (74%) avevano 65 anni e più, mentre 2838 (41%) avevano 75 anni e più. In Hokusai VTE, 1334 (32%) pazienti avevano 65 anni e più, mentre 560 (14%) i pazienti avevano 75 anni e più. Negli studi clinici l'efficacia e la sicurezza di SAVAYSA era simile nei pazienti più anziani (di età pari o superiore a 65 anni) e più giovani.
Insufficienza renale
La clearance renale costituisce circa il 50% del clearance totale di edoxaban. Di conseguenza, i livelli ematici di edoxaban sono aumentati in pazienti con scarsa funzionalità renale rispetto a pazienti con funzionalità renale superiore Funzione. Ridurre la dose di SAVAYSA a 30 mg una volta al giorno nei pazienti con CrCL 15-50 mL / min. Esistono dati clinici limitati con SAVAYSA in pazienti con CrCL < 15 ml / min; SAVAYSA non è quindi raccomandato in questi pazienti. Emodialisi non fornisce un contributo significativo all'autorizzazione SAVAYSA.
Migliorato come funzionalità renale e livelli ematici di edoxaban Diminuzione, il rischio di un ictus ischemico aumenta nei pazienti con NVAF
Compromissione epatica
L'uso di SAVAYSA in pazienti con moderato o grave La compromissione epatica (Child-Pugh B e C) non è raccomandata come questi pazienti può avere disturbi intrinseci della coagulazione. Non è richiesta alcuna riduzione della dose Pazienti con lieve disfunzione epatica (Child-Pugh A).
bassa considerazione del peso corporeo nei pazienti trattati per TVP E / o PE
Basato sull'esperienza clinica dell'Hokusai VTE Studiare, ridurre la dose di SAVAYSA a 30 mg nei pazienti con un peso corporeo inferiore o pari a 60 kg.
Studi sulle interazioni in vitro con i farmaci
Studi in vitro mostrano che edoxaban non inibisce i principali enzimi del citocromo P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8 / 9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4) e non induce CYP1A2, CYP3A4 o il trasportatore P-gp (MDR1). In i dati vitro mostrano anche che edoxaban non inibisce quanto segue Trasportatore in concentrazioni clinicamente rilevanti: P-gp, l'anione organico Trasportatori OAT1 o OAT3; i trasportatori di cationi organici OCT1 o OCT2; o il polipeptidi per il trasporto di ioni organici OATP1B1 o OATP1B3. Edoxaban è uno Substrato del trasportatore P-gp.
Effetti di altri farmaci su SAVAYSA
Gli effetti dell'amiodarone concomitante, della ciclosporina Dronedaron, eritromicina, ketoconazolo, chinidina, verapamil e rifampicina l'esposizione a edoxaban è mostrata nella Figura 12.1.
Figura 12.1: Riepilogo dei risultati dello studio sull'interazione farmacologica
Effetti di Edoxaban su altri medicinali
Edoxaban ha aumentato la Cmax di quelli somministrati contemporaneamente digossina del 28%; tuttavia, l'AUC non è stata interessata. Edoxaban non ha avuto alcun effetto la Cmax e l'AUC della chinidina.
Edoxaban ha ridotto la Cmax e l'AUC dallo stesso tempo verapamil somministrato del 14% o.
Panoramica dei rischi
Dati disponibili sull'uso di SAVAYSA in donne in gravidanza insufficiente per determinare se i rischi legati alla droga sono indesiderati Risultati dello sviluppo. Negli studi sullo sviluppo animale che non hanno quelli negativi sono stati osservati effetti di sviluppo quando edoxaban è stato somministrato per via orale ratti e conigli in gravidanza fino a 16 volte e 8 volte durante l'organogenesi rispettivamente, esposizione umana se basata sulla superficie corporea e sull'AUC, o. (Vedere Dati).
Il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e L'aborto spontaneo per la popolazione specificata non è noto. Tutte le gravidanze ne hanno una rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altre conseguenze avverse. Negli Stati Uniti Popolazione generale, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e L'aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è del 2-4% e del 15-20% rispettivamente.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale / fetale correlato alla malattia
La gravidanza rappresenta un aumentato rischio di tromboembolia questo è più alto per le donne con malattie tromboemboliche sottostanti e alcune Condizioni di gravidanza ad alto rischio. I dati pubblicati descrivono che le donne con uno nella storia della trombosi venosa esiste un alto rischio di recidiva durante la gravidanza.
Effetti collaterali fetali / neonatali
L'uso di anticoagulanti, incluso edoxaban, può aumentare il rischio di sanguinamento nel feto e nei neonati. Monitora i neonati per sanguinare.
Lavoro o consegna
Tutti i pazienti che ricevono anticoagulanti, comprese le donne in gravidanza Le donne sono a rischio di sanguinamento. SAVAYSA durante il travaglio o il parto alle donne Coloro che ricevono anestesia neurassiale possono portare all'anestesia epidurale o all'anestesia spinale Ematomi. Prendi in considerazione l'uso di un anticoagulante ad azione più breve come consegna hert].
Dati
Dati sugli animali
Sono stati condotti studi sullo sviluppo embrio-fetale ratti e conigli in gravidanza durante l'organogenesi. Nei ratti, no malformazione è stata osservata quando edoxaban è stato somministrato per via orale a dosi fino a 300 mg / kg / die o 49 volte la dose umana di 60 mg / die normalizzata sulla superficie corporea Area. Una maggiore perdita post-impianto si è verificata a 300 mg / kg / die, ma ciò è avvenuto L'effetto può essere secondario al sanguinamento vaginale materno osservato a questa dose. Nei conigli, dosi fino a 600 mg / kg / die (49 volte il Esposizione umana alla dose di 60 mg / die se basata su AUC). Fetale dell'embrione tossicità si sono verificate a dosi tossiche materne ed erano assenti o piccole cistifellea fetale a 600 mg / kg / die e aumento della perdita dopo l'impianto, aumento dell'aborto spontaneo e riduzione dei feti vivi e del peso fetale Dosi pari o superiori a 200 mg / kg / die, uguali o superiori a 20 volte l'esposizione umana.
In uno studio di sviluppo pre e postnatale su ratti, edoxaban è stato somministrato per via orale durante il periodo di organogenesi e da Lattazione giorno 20 in dosi fino a 30 mg / kg / giorno, fino a 3 volte l'uomo Esposizione in base all'AUC. Sanguinamento vaginale nei ratti in gravidanza e ritardato Evitare la risposta (test di apprendimento) nella prole femminile è stato osservato a 30 mg / kg / giorno.
Vengono discussi i seguenti effetti collaterali gravi maggiori dettagli in altre sezioni delle informazioni di prescrizione.
- Aumento del rischio di ictus con interruzione di SAVAYSA in pazienti con NVAF
- Anestesia spinale / epidurale o puntura
Gli effetti collaterali più gravi riportati con SAVAYSA erano associati al sanguinamento.
Esperienza di studi clinici
Perché gli studi clinici vengono condotti in condizioni condizioni diverse, effetti collaterali, uno negli studi clinici Il farmaco non può essere confrontato direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro Droghe e non possono riflettere le tariffe osservate nella pratica.
La sicurezza di SAVAYSA è stata valutata nello STUDIE AF-TIMI 48 e Hokusai VTE studiano su 11.130 pazienti esposti a SAVAYSA 60 mg e 7002 pazienti che sono stati esposti a SAVAYSA 30 mg una volta al giorno.
Lo studio ENGAGE AF-TIMI 48
Lo studio mediano è nello studio ATTUALE AF-TIMI 48 esposizione a SAVAYSA e frode dei gruppi di trattamento del warfarin 2,5 anni.
Il sanguinamento era il motivo più comune per il trattamento interrompere. Il sanguinamento ha comportato l'interruzione del trattamento nel 3,9% e nel 4,1% dei pazienti nei gruppi di trattamento SAVAYSA 60 mg o.
Nella popolazione totale, il sanguinamento maggiore era inferiore il gruppo SAVAYSA rispetto al gruppo warfarin [HR 0,80 (0,70, 0,91), p <0,001]. La Tabella 6.1 mostra importanti eventi emorragici (percentuale di pazienti con almeno un evento sanguinante all'anno) per la popolazione specificata (CrCL ≤ 95 ml / min).
Tabella 6.1: Eventi emorragici giudicati per NVAF
Pazienti con CrCL ≤ 95 ml / min *
Il lato più comune di un maggiore L'evento sanguinante è stato il tratto gastrointestinale (GI) . La tabella 6.2 mostra il numero da e la velocità con cui i pazienti hanno manifestato sanguinamento gi in SAVAYSA 60 mg e gruppi di trattamento warfarin.
Tabella 6.2: Eventi di sanguinamento gastrointestinale per NVAF
Pazienti con CrCL ≤ 95 ml / min *
Evento | SAVAYSA 60 mgb N = 5417 n (% / anno) |
Warfarin N = 5485 n (% / anno) |
SAVAYSA 60 mg vs. Warfarin HR (IC al 95%) |
Sanguinamento pesantec | 357 (3.1) | 431 (3.7) | 0,84 (0,73, 0,97) |
Sanguinamento intracranico (ICH)d | 53 (0,5) | 122 (1.0) | 0,44 (0,32, 0,61) |
Ictus emorragico | 33 (0,3) | 69 (0,6) | 0,49 (0,32, 0,74) |
Altro I | 20 (0,2) | 55 (0,5) | 0,37 (0,22, 0,62) |
Ee | 205 (1.8) | 150 (1.3) | 1,40 (1,13, 1,73) |
Sanguinamento mortalef | 21 (0,2) | 42 (0,4) | 0,51 (0,30, 0,86) |
IO | 19 (0,2) | 36 (0,3) | 0,54 (0,31, 0,94) |
Non intracranico | 2 (<0,1) | 6 (<0,1) | – |
Abbreviazioni: HR = Hazard Ratio contro Warfarin, CI =
Intervallo di confidenza, n = numero di pazienti con eventi, N = numero di pazienti
nella popolazione * La durata del trattamento è durante il trattamento o entro 2 giorni dallo svezzamento Trattamento di studio. La differenza nella velocità di ictus emorragico dalla Tabella 14.1 è La tabella 14.1 include eventi che si verificano durante il trattamento o entro 3 giorni trattamento di fine studio e questa tabella comprende solo pazienti con CrCL ≤ 95 ml / min. a un soggetto può essere incluso in più sottocategorie se lo è un evento per queste categorie. b Contiene tutti i pazienti randomizzati con CrCL ≤ 95 ml / min 60 mg una volta al giorno, compresi quelli ridotti a 30 mg una volta quotidianamente a causa di condizioni di partenza predeterminate. c Un grande evento sanguinante (lo studio era l'endpoint primario di sicurezza) definito come sanguinamento clinicamente aperto che soddisfaceva uno dei seguenti criteri: sanguinamento mortale; sanguinamento sintomatico in un punto critico come retroperitoneale, intracranico, intraoculare, intraspinale, intra-articolare, Pericardio o intramuscolare con sindrome compartimentale; uno clinicamente aperto evento sanguinante che ha causato una caduta dell'emoglobina di almeno 2,0 g / dL (o una caduta Ematocrito di almeno il 6,0% in assenza di dati sull'emoglobina) se regolato per trasfusioni (trasfusione di 1 unità = 1,0 g / dL gocce in Emoglobina). d Includo ictus emorragico primario, emorragia subaracnoidea sanguinamento epidurale / subdurale e ictus ischemico con grave emorragia Conversione. e Il sanguinamento gastrointestinale (GI) include sanguinamento superiore e inferiore Tratto gastrointestinale. Il sanguinamento del tratto gi inferiore include sanguinamento rettale. f Il sanguinamento mortale è un evento sanguinante durante il trattamento e Sentenza diretta a morte entro 7 giorni. |
Il tasso di anemia Gli effetti collaterali sono stati maggiori con SAVAYSA 60 mg rispetto a warfarin (9,6% vs. 6,8%).
Le tariffe comparative dei più importanti Il sanguinamento da SAVAYSA e warfarin era generalmente coerente nei sottogruppi (vedi Figura 6.1). I tassi di sanguinamento sono comparsi più in alto sia nel trattamento basso (SAVAYSA che warfarin) nei seguenti sottogruppi di pazienti: coloro che ricevono aspirina quelli negli Stati Uniti che hanno più di 75 anni e quelli con quelli ridotti Funzione renale.
Figura 6.1: 2 sconfitte in Champions League
Studio AF-TIMI 48 *
SAVAYSA N = 5417 n (% / anno) |
Warfarin N = 5485 n (% / anno) |
|
Grave sanguinamento gastrointestinale (GI)a | 205 (1,78) | 150 (1,27) |
IG superiore | 123 (1.06) | 88 (0,74) |
IG bassob | 85 (0,73) | 64 (0,54) |
GUSTOc Sanguinamento gastrointestinale grave | 16 (0,14) | 17 (0,14) |
Sanguinamento mortale gastrointestinale | 1 (<0,1) | 2 (<0,1) |
* Durante o entro 2 giorni dalla fine del trattamento in studio a gi emorragia è stata definita come IG B superiore o inferiore in base alla posizione Il sanguinamento gastrointestinale contiene sanguinamento anorettale c GUSTO - Sanguinamento grave o potenzialmente letale che causa compromesso emodinamico e richiede un intervento |
* Durante o entro 2 giorni Interruzione del trattamento in studio Nota: la figura sopra mostra effetti diversi Sottogruppi che sono tutte caratteristiche di base e la maggior parte dei quali lo erano dato. I limiti di confidenza del 95% indicati non tengono conto quanti confronti sono stati fatti, né rifletti l'effetto di uno fattore speciale dopo aggiustamento per tutti gli altri fattori. Omogeneità apparente o l'eterogeneità tra i gruppi non deve essere interpretata in modo eccessivo.
altri effetti collaterali
Il non sanguinamento più comune Gli effetti collaterali (≥ 1%) di SAVAYSA 60 mg rispetto al warfarin sono stati: (4,2% vs. 4,1%) e test anormali di funzionalità epatica (4,8% vs. 4,6%).
Malattia polmonare interstiziale (ILD) è stato riportato come evento avverso grave nel trattamento di SAVAYSA 60 mg e warfarin a 15 (0,2%) o. 7 (0,1%) pazienti. Molti dei casi, in entrambi i gruppi di trattamento sono stati sviluppati attraverso l'uso di amiodarone, il associato a ILD o polmonite infettiva. Durante tutto il periodo di studio ci sono stati 5 e 0 casi fatali di ILD nei gruppi SAVAYSA 60 mg e warfarin rispettivamente.
Lo studio Hokusai VTE
Nello studio Hokusai VTE, il La durata dell'esposizione al farmaco per SAVAYSA è stata ≤ 6 mesi per 1561 (37,9%) di Pazienti,> 6 mesi per 2557 (62,1%) dei pazienti e 12 mesi per 1661 (40,3%) dei pazienti.
Il sanguinamento era il più comune Motivo dell'interruzione del trattamento e si è verificato nell'1,4% e nell'1,4% dei pazienti in armi SAVAYSA e warfarin.
Sanguinamento Nei pazienti con TVP e / o PE nell'Hokusai Studio VTE
L'endpoint primario di sicurezza era clinicamente rilevante Sanguinamento, definito come la combinazione di maggiore e clinicamente rilevante non maggiore (CRNM) Sanguinamento che si è verificato durante o entro tre giorni dalla fine dello studio Trattamento. L'incidenza di sanguinamento clinicamente rilevante era inferiore in SAVAYSA come warfarin [HR (IC al 95%): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004].
La tabella 6.3 mostra il numero di pazienti che eventi emorragici nello studio Hokusai VTE.
Tabella 6.3: Eventi sanguinanti
nello studio Hokusai VTE
Pazienti a basso peso corporeo (≤ 60 kg), CrCL ≤ 50 ml / min o l'uso simultaneo di inibitori P-gp selezionati sono stati randomizzati ottenere SAVAYSA 30 mg o warfarin. Rispetto a tutti i pazienti che SAVAYSA o warfarin nella coorte da 60 mg, tutti i pazienti che hanno SAVAYSA o warfarin nella coorte da 30 mg (n = 1452, 17,6% della popolazione totale dello studio) erano più anziani (60,1 vs 54,9 anni), più spesso donne (66,5% vs 37,7%), più Caratteristiche della razza asiatica (46,0% vs 15,6%) e maggiore comorbilità (ad es., Storia di sanguinamento, ipertensione, diabete, malattie cardiovascolari, cancro). Si sono verificati eventi emorragici clinicamente rilevanti 58/733 (7,9%) dei pazienti SAVAYSA che hanno ricevuto 30 mg una volta al giorno e 92/719 (12,8%) dei pazienti con warfarin che soddisfano i criteri di cui sopra.
Nello studio Hokusai VTE, sotto tutti i pazienti hanno gli effetti collaterali emorragici più comuni (≥ 1%) nella tabella 6.4.
Tabella 6.4: Effetti collaterali
Evento in ≥ 1% dei pazienti trattati in Hokusai VTE
SAVAYSA (N = 4118) |
Warfarin (N = 4122) |
|
Sanguinamento clinicamente rilevante (maggiore / CRNM), n (%) | 349 (8.5) | 423 (10.3) |
Grande sanguinamento, n (%) | 56 (1.4) | 66 (1.6) |
Sanguinamento mortale | 2 (<0,1) | 10 (0,2) |
fatale intracranica | 0 (0,0) | 6 (0.1) |
sanguinamento di organi critici non fatale | 13 (0,3) | 25 (0,6) |
Sanguinamento intracranico | 5 (0,1) | 12 (0,3) |
sanguinamento non critico non fatale di organi | 41 (1.0) | 33 (0,8) |
Accettazione di Hb & ge; 2g / dL | 40 (1.0) | 33 (0,8) |
Trasfusione di ≥ 2 unità RBC | 28 (0,7) | 22 (0,5) |
CRNM emorragia | 298 (7.2) | 368 (8.9) |
Ogni sanguinamento | 895 (21.7) | 1056 (25.6) |
Abbreviazioni: N = numero di pazienti nella modifica
popolazione intent-to-treat; n = numero di eventi; CRNM = clinicamente rilevante
non maggiore a Endpoint primario di sicurezza: sanguinamento clinicamente rilevante (composito di Major e CRNM). b un importante evento sanguinante è stato definito come sanguinamento clinicamente aperto questo soddisfa uno dei seguenti criteri: combinato con una diminuzione dell'emoglobina Livello di 2,0 g / dL o più o per la trasfusione di due o più unità di globuli rossi o sangue intero imballati; in un punto critico o in un organo critico : intracranico, intraspinale, intraoculare, pericardico, intra-articolare intramuscolare con sindrome compartimentale, retroperitoneale), contributi alla morte. c Il sanguinamento del CRNM è stato definito come evidente sanguinamento che il Criteri per un grande evento sanguinante, ma associato a un evento medico intervento, un contatto non programmato (visita o telefonata) con uno Medico, interruzione temporanea del trattamento in studio o in relazione a Reclami in materia come dolore o compromissione delle attività quotidiane Vita. |
SAVAYSA 60 mg (N = 4118) n (%) |
Warfarin (N = 4122) n (%) |
|
<ADRa | ||
Ab | 158 (9.0) | 126 (7.1) |
Tessuto molle per la pelle | 245 (5.9) | 414 (10.0) |
Nosebleeds | 195 (4.7) | 237 (5.7) |
Sanguinamento gastrointestinale | 171 (4.2) | 150 (3.6) |
Gastrointestinale inferiore - | 141 (3.4) | 126 (3.1) |
Orale / Gola - | 138 (3.4) | 162 (3.9) |
Ematuria / uretra macroscopici | 91 (2.2) | 117 (2.8) |
Punto di adattamento | 56 (1.4) | 99 (2.4) |
ADR non sanguinanti | ||
Eruzione cutanea | 147 (3.6) | 151 (3.7) |
Test di funzionalità epatica anormali | 322 (7.8) | 322 (7.8) |
Anemia | 72 (1.7) | 55 (1.3) |
a Premiato con qualsiasi sanguinamento essendo un luogo per tutti
Categorie di eventi sanguinanti (inclusi maggiore e CRNM) b Percentuale di sanguinamento vaginale di genere basata sul numero di soggetti femminili in ciascun gruppo di trattamento |
non è disponibile un inversore specifico per edoxaban. Il sovradosaggio di SAVAYSA aumenta il rischio di sanguinamento.
non è previsto quanto segue effetto anticoagulante di edoxaban: protamina solfato, vitamina K e tranexamic Acido.
L'emodialisi non fornisce un contributo significativo clearance di edoxaban.
Come risultato dell'inibizione FXa, edoxaban estende i test del tempo di coagulazione come il tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Cambiamenti in PT, INR e aPTT nella dose terapeutica prevista sono piccoli e soggetti ad alti Grado di variabilità e non utile nel monitoraggio dell'effetto anticoagulante di edoxaban. Dopo somministrazione orale, gli effetti farmacodinamici sono effetti di picco osservato entro 1-2 ore corrispondenti ai picchi edoxaban (Cmax).
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio approfondito sul QT su uomini e donne sani in età avanzata Non è stata osservata alcuna estensione dell'intervallo QTC con edoxaban per 19-45 anni (90 mg e 180 mg).
Effetto dei PCC sulla farmacodinamica di SAVAYSA
Non esiste una valutazione sistematica dell'inversione del sangue da parte di Concentrato complesso di protrombina a 4 fattori (PCC) - prodotti in pazienti con ricevuto SAVAYSA .
Effetti del PCC (50 UI / kg) sulla farmacodinamica dell'edoxaban sono stati esaminati in soggetti sani dopo biopsia del pugno. Il seguente Somministrazione di una singola dose di edoxaban, potenziale trombinico endogeno (ETP) torna ai valori basali pre-edoxaban in 0,5 ore dopo Introduzione di un'infusione di 15 minuti di PCC 50 UI / kg rispetto a oltre 24 Ore con placebo. I valori ETP medi hanno continuato ad aumentare e superare Linea di base pre-edoxaban, ottenere il massimo dei sondaggi (~ 40% su pre-edoxaban Livelli) a 22 ore dopo l'inizio della dose di PCC, che è stata l'ultima osservazione l'ETP. La rilevanza clinica di questo aumento dell'ETP non è nota.
Interazioni farmacodinamiche
Aspirina
Co-somministrazione di aspirina (100 mg o 325 mg) e edoxaban ha aumentato il tempo di sanguinamento rispetto a quello osservato con entrambi i farmaci da solo.
FANS
Uso simultaneo di naprossene (500 mg) ed edoxaban aumento del tempo di sanguinamento rispetto a quello osservato con entrambi i farmaci da solo.
Edoxaban mostra approssimativamente proporzionale alla dose Farmacocinetica per dosi da 15 a 150 mg e da 60 a 120 mg singolarmente e ripetere le dosi in soggetti sani.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, picco di edoxaban plasmatico Le concentrazioni si osservano entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è del 62%. Il cibo non influenza l'esposizione sistemica complessiva a edoxaban. SAVAYSA lo era somministrato con o senza cibo in AF-TIMI 48 e Hokusai VTE GROUP Fallimenti.
Somministrazione di una compressa da 60 mg triturata, o mista sospeso in salsa di mele o in acqua e da un tubo gastrico ha mostrato un'esposizione simile rispetto alla somministrazione di una compressa intatta.
Distribuzione
La disposizione è bifasica. Il volume allo stato stazionario di La distribuzione (Vdss) è 107 (19,9) L [media (SD)]. Proteina del plasma in vitro l'associazione è di circa il 55%. Non vi è alcun accumulo clinicamente rilevante di edoxaban (rapporto di accumulo 1.14) con dosaggio una volta al giorno.
Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 3 giorni.
Metabolismo
Edoxaban immodificato è la forma predominante nel plasma. Esiste un metabolismo minimo attraverso l'idrolisi (mediato dalla carbossilesterasi 1) Coniugazione e ossidazione da parte del CYP3A4.
Il metabolita predominante M-4, che è formato dall'idrolisi, è specifico per l'uomo e attivo e raggiunge meno del 10% dell'esposizione del Legame di collegamento in soggetti sani. L'esposizione agli altri metaboliti è inferiore come 5% dell'esposizione a edoxaban.
Eliminazione
Edoxaban è principalmente usato come farmaco immodificato nel Urina. La clearance renale (11 L / ora) rappresenta circa il 50% della quantità totale Distanza da edoxaban (22 L / ora). Metabolismo ed escrezione biliare / intestinale Account per il rilascio rimanente. L'emivita terminale di eliminazione di edoxaban dopo somministrazione orale è da 10 a 14 ore.