Realta

Ingoia Realta completamente. Non masticare o schiacciare. Non aprire la capsula e non cospargere il contenuto di alimenti o mescolare con liquidi. Tutto ciò potrebbe influire sul rivestimento enterico. Realta può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Se dimentica una dose di Realta, prenda la dose dimenticata non appena se ne ricorda. Se è quasi l'ora della dose successiva, salti la dose dimenticata e prenda regolarmente la dose successiva. Non assumere due dosi di Realta contemporaneamente.

Dosaggio per il trattamento di gravi disturbi depressivi

Somministrare Realta in una dose totale da 40 mg / die (20 mg due volte al giorno) a 60 mg / die (30 mg una volta al giorno o due volte al giorno).). In alcuni pazienti, può essere desiderabile iniziare 30 mg una volta al giorno per 1 settimana in modo che i pazienti possano adattarsi al farmaco prima di aumentare a 60 mg una volta al giorno. Mentre una dose di 120 mg / die ha dimostrato di essere efficace, non ci sono prove che dosi superiori a 60 mg / die portino ulteriori benefici. La sicurezza di dosi superiori a 120 mg / die non è stata adeguatamente valutata. Rivalutare periodicamente per determinare la necessità di un trattamento di mantenimento e la dose appropriata per tale trattamento.

Dosaggio Per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato

Adulti

Per la maggior parte dei pazienti, Realta inizia 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti, può essere desiderabile iniziare 30 mg una volta al giorno per 1 settimana in modo che i pazienti possano adattarsi al farmaco prima di aumentare a 60 mg una volta al giorno. Mentre una dose giornaliera di 120 mg ha dimostrato di essere efficace, non ci sono prove che dosi superiori a 60 mg / die aggiungano valore. Tuttavia, se si decide di aumentare la dose oltre i 60 mg una volta al giorno, aumentare la dose con incrementi di 30 mg una volta al giorno. La sicurezza di dosi superiori a 120 mg una volta al giorno non è stata adeguatamente valutata. Rivalutare periodicamente per determinare la continua necessità di cure di mantenimento e la dose appropriata per tale trattamento.

Più vecchio

Avviare Realta alla dose di 30 mg una volta al giorno per 2 settimane prima di considerare un aumento della zieldosi di 60 mg. Successivamente, i pazienti possono beneficiare di dosi superiori a 60 mg una volta al giorno. Se viene presa la decisione di aumentare la dose oltre i 60 mg una volta al giorno, aumentare la dose con incrementi di 30 mg una volta al giorno. La dose massima esaminata era di 120 mg al giorno. La sicurezza di dosi superiori a 120 mg una volta al giorno non è stata adeguatamente valutata.

Bambini e adolescenti (da 7 a 17 anni)

Avviare Realta alla dose di 30 mg una volta al giorno per 2 settimane prima di considerare un aumento a 60 mg. L'intervallo di dosi raccomandato è compreso tra 30 e 60 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti possono beneficiare di dosi superiori a 60 mg una volta al giorno. Se viene presa la decisione di aumentare la dose oltre i 60 mg una volta al giorno, aumentare la dose con incrementi di 30 mg una volta al giorno. La dose massima esaminata era di 120 mg al giorno. La sicurezza di dosi superiori a 120 mg una volta al giorno non è stata valutata.

Dosaggio per il trattamento del dolore neuropatico periferico diabetico

Gestisci Realta 60 mg una volta al giorno. Non ci sono prove che dosi superiori a 60 mg portino ulteriori benefici significativi e la dose più alta sia tollerata significativamente meno bene. Una dose iniziale più bassa può essere considerata nei pazienti con un problema di tollerabilità.

Poiché il diabete è spesso complicato dalle malattie renali, è necessario prendere in considerazione una dose iniziale più bassa e un aumento graduale della dose nei pazienti con insufficienza renale.

Dosaggio per il trattamento della fibromialgia

Gestisci Realta 60 mg una volta al giorno. Iniziare il trattamento una volta al giorno per 1 settimana in modo che i pazienti possano adattarsi al farmaco prima di aumentarlo a 60 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti possono rispondere alla dose iniziale. Non ci sono prove che dosi superiori a 60 mg / die aggiungano valore, anche nei pazienti che non rispondono a una dose di 60 mg e dosi più elevate sono associate a un tasso più elevato di effetti collaterali.

Dosaggio per il trattamento del dolore muscoloscheletrico cronico

Gestisci Realta 60 mg una volta al giorno. Iniziare il trattamento a 30 mg per una settimana in modo che i pazienti possano adattarsi al farmaco prima di aumentare a 60 mg una volta al giorno. Non ci sono prove che dosi più elevate aggiungano valore anche ai pazienti che non rispondono a una dose di 60 mg e dosi più elevate sono associate a un tasso più elevato di effetti collaterali.

Dosaggio in popolazioni speciali

Compromissione epatica

Evitare l'uso in pazienti con malattia epatica cronica o cirrosi.

Grave disfunzione renale

Evitare l'uso in pazienti con grave insufficienza renale, GFR <30 ml / min.

Impostazione di Realta

Gli effetti collaterali dopo l'arresto di Realta dopo l'interruzione improvvisa o ripetuta sono: vertigini, mal di testa, nausea, diarrea, parestesia, irritabilità, vomito, insonnia, ansia, iperidrosi e affaticamento. Se possibile, si raccomanda una riduzione graduale del dosaggio anziché una brusca interruzione.

Commutazione di un paziente da o verso un inibitore della monoamino ossidasi (MAOI) Per il trattamento di disturbi psichiatrici

Dovrebbero essere necessari almeno 14 giorni tra l'arresto di un MAOI per trattare i disturbi psichiatrici e l'avvio della terapia con Realta. Al contrario, dovrebbero essere consentiti almeno 5 giorni dopo l'arresto di Realta prima di iniziare un MAOI per il trattamento di disturbi psichiatrici.

Uso di Realta con altri MAOI come Linezolid o Blueylene

Non iniziare Realta in un paziente trattato con linezolid o blu di metilene per via endovenosa in quanto vi è un aumentato rischio di sindrome serotoninergica. Altre procedure, incluso il ricovero in ospedale, devono essere prese in considerazione in un paziente che richiede un trattamento più urgente di una condizione psichiatrica.

In alcuni casi, un paziente che sta già ricevendo la terapia con Realta può richiedere un trattamento urgente con linezolid o blu di metilene per via endovenosa. Se non esistono alternative accettabili al trattamento con linezolid o blu di metilene per via endovenosa e i potenziali benefici del trattamento con linezolid o blu di metilene per via endovenosa superano i rischi della sindrome serotoninergica in un particolare paziente, Realta deve essere immediatamente arrestato e il blu di metilene linezolid o endovenoso può essere somministrato. Il paziente deve essere monitorato per i sintomi della sindrome serotoninergica 5 giorni o fino a 24 ore dopo l'ultima dose di linezolid o blu di metilene per via endovenosa, a seconda di quale sia la prima. La terapia con Realta può essere riavviata 24 ore dopo l'ultima dose di linezolid o blu di metilene per via endovenosa.

Il rischio di somministrazione di blu di metilene su non endovenoso perché (ad es. compresse orali o mediante iniezione locale) o in dosi endovenose molto inferiori a 1 mg / kg con Realta non sono chiare. Tuttavia, il medico deve essere consapevole della possibilità di sintomi della sindrome serotoninergica se usato in questo modo.

Posologia

La dose raccomandata di Realta è di 40 mg due volte al giorno indipendentemente dai pasti. Dopo 2-4 settimane di trattamento, i pazienti devono essere rivalutati per utilizzare e valutare la tollerabilità della terapia. Alcuni pazienti possono trarre beneficio dall'inizio del trattamento due volte al giorno a 20 mg per due settimane prima di aumentare la dose raccomandata di 40 mg due volte al giorno. Il ridimensionamento della dosi può ridurre, se non eliminare, il rischio di nausea e vertigini.

È disponibile anche una capsula da 20 mg. Tuttavia, ci sono dati limitati per supportare l'efficacia di Realta 20 mg due volte al giorno.

L'efficacia di Realta non è stata studiata in studi controllati con placebo per più di 3 mesi. L'uso del trattamento deve essere rivalutato a intervalli regolari.

Combinare Realta con un programma PFMT (allenamento muscolare a pavimento in piscina) può essere più efficace di uno dei due soli trattamenti. Si consiglia di considerare il PFMT di accompagnamento

disfunzione epatica

Realta non deve essere usato in donne con malattie del fegato che portano a disfunzione epatica.

Insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 30 a 80 ml / min).).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia della duloxetina nel trattamento dell'incontinenza da stress non sono state studiate. Nessun dato disponibile.

Più vecchio

Si deve usare cautela nel trattamento degli anziani.

Interruzione del trattamento

Una brusca interruzione deve essere evitata. Quando si interrompe il trattamento con Realta, la dose deve essere gradualmente ridotta per un periodo di almeno una o due settimane per ridurre il rischio di reazioni da astinenza. Se compaiono sintomi insopportabili dopo una riduzione della dose o dopo l'interruzione del trattamento, si può prendere in considerazione una ripresa della dose precedentemente prescritta. Il medico può quindi ridurre ulteriormente la dose, ma gradualmente.

Metodo di applicazione

Per uso orale.

Posologia

La dose raccomandata di Realta è di 40 mg due volte al giorno indipendentemente dai pasti. Dopo 2-4 settimane di trattamento, i pazienti devono essere rivalutati per utilizzare e valutare la tollerabilità della terapia. Alcuni pazienti possono trarre beneficio dall'inizio del trattamento due volte al giorno a 20 mg per due settimane prima di aumentare la dose raccomandata di 40 mg due volte al giorno. Il ridimensionamento della dosi può ridurre, se non eliminare, il rischio di nausea e vertigini.

È disponibile anche una capsula da 20 mg. Tuttavia, ci sono dati limitati per supportare l'efficacia di Realta 20 mg due volte al giorno.

L'efficacia di Realta non è stata studiata in studi controllati con placebo per più di 3 mesi. L'uso del trattamento deve essere rivalutato a intervalli regolari.

Combinare Realta con un programma PFMT (allenamento muscolare a pavimento in piscina) può essere più efficace di uno dei due soli trattamenti. Si consiglia di considerare il PFMT di accompagnamento

disfunzione epatica

Realta non deve essere usato in donne con malattie del fegato che portano a disfunzione epatica.

Insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 30 a 80 ml / min).).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Realta nel trattamento dell'incontinenza da stress non sono state studiate. Nessun dato disponibile.

popolazioni speciali

Più vecchio

Si deve usare cautela nel trattamento degli anziani.

Interruzione del trattamento

Una brusca interruzione deve essere evitata. Quando si interrompe il trattamento con Realta, la dose deve essere gradualmente ridotta per un periodo di almeno una o due settimane per ridurre il rischio di reazioni da astinenza. Se compaiono sintomi insopportabili dopo una riduzione della dose o dopo l'interruzione del trattamento, si può prendere in considerazione una ripresa della dose precedentemente prescritta. Il medico può quindi ridurre ulteriormente la dose, ma gradualmente.

Metodo di applicazione

Per uso orale.

Inibitori delle monoamino ossidasi (MAOI) - l'uso di MAOI per trattare i disturbi psichiatrici con Realta o entro 5 giorni dall'interruzione del trattamento con Realta è controindicato a causa di un aumentato rischio di sindrome serotoninergica. Realta è anche controindicato entro 14 giorni dall'arresto di un MAOI per il trattamento di disturbi psichiatrici.

l'avvio di Realta in un paziente trattato con MAOI come linezolid o blu di metilene per via endovenosa è anche controindicato a causa di un aumentato rischio di sindrome serotoninergica.

Malattia epatica che porta a disfunzione epatica.

La duloxetina non deve essere usata in combinazione con MAOI non selettivi e irreversibili della monoamino ossidasi.

La duloxetina non deve essere usata in associazione con inibitori del CYP1A2 come fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina, poiché la combinazione porta ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di duloxetina.

Grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml / min).

Il trattamento con duloxetina è controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata che potrebbero esporre i pazienti a un potenziale rischio di crisi ipertensiva.

Malattia epatica che porta a disfunzione epatica.

Realta non deve essere usato in combinazione con MAOI non selettivi e irreversibili della monoamino ossidasi.

Realta non deve essere usato in associazione con inibitori del CYP1A2 come fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina, poiché la combinazione porta ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di Realta.

Grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml / min).

Il trattamento con Realta è controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata che potrebbero esporre i pazienti a un potenziale rischio di crisi ipertensiva.

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla guida e sull'operabilità delle macchine. La duloxetina può essere associata a sedazione e vertigini. I pazienti devono essere istruiti a evitare compiti potenzialmente pericolosi come guidare veicoli o usare macchinari durante la sedazione o le vertigini.

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla guida e sull'operabilità delle macchine. Realta può essere associata a sedazione e vertigini. I pazienti devono essere istruiti a evitare compiti potenzialmente pericolosi come guidare veicoli o usare macchinari durante la sedazione o le vertigini.

Studi preclinici hanno dimostrato che la duloxetina è un potente inibitore del ricaptato di serotonina neuronale e noradrenalina e un inibitore meno potente del reuptake della dopamina. La duloxetina non ha alcuna affinità significativa per i recettori dopaminergici, adrenergici, colinergici, istaminergici, oppioidi, glutammati e GABA in vitro La duloxetina non inibisce la monoamino ossidasi (MAO).

Realta appartiene a una classe di medicinali noti per influenzare la resistenza uretrale. Se durante il trattamento con Realta si sviluppano sintomi di comportamento urinario, è necessario prendere in considerazione la possibilità di essere correlati al farmaco.

Categoria farmacoterapeutica: altri antidepressivi.

Codice ATC: N06AX21.

Meccanismo d'azione

La duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione della serotonina (5-HT) e della noradrenalina (NA). Inibisce debolmente il recupero della dopamina senza una significativa affinità per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici e adrenergici.

Effetti farmacodinamici

Negli esperimenti sugli animali, livelli elevati di 5-HT e NE nel midollo spinale sacrale portano ad un aumento del tono del tubo urinario attraverso una maggiore stimolazione del nervo pudendale dello sfintere striato uretrale solo durante la fase di conservazione del ciclo miczionale. Si ritiene che un meccanismo simile nelle donne provochi una maggiore occlusione uretrale durante lo stoccaggio dell'urina con sforzo fisico, il che potrebbe spiegare l'efficacia della duloxetina nel trattamento delle donne con SUI

Efficacia clinica e sicurezza

L'efficacia di duloxetina 40 mg due volte al giorno nel trattamento della SUI è stata dimostrata in quattro studi in doppio cieco, controllati con placebo, in cui 1.913 donne (da 22 a 83 anni) sono state randomizzate alla SUI; 958 di questi sono stati randomizzati in duloxetina e 955 in placebo. Le principali misure di efficacia erano la frequenza della sequenza di incontinenza (IEF) dai diari e un punteggio del questionario sulla qualità della vita specifico dell'incontinenza (I-QOL).

Frequenza degli episodi di incontinenza

In tutti e quattro gli studi, il gruppo trattato con duloxetina ha avuto una riduzione mediana dell'IEF del 50% o più rispetto al 33% nel gruppo trattato con placebo. Differenze sono state osservate ad ogni visita dopo 4 settimane (duloxetina 54% e placebo 22%), 8 settimane (52% e 29%) e 12 settimane (52% e 33%) del farmaco.

In uno studio aggiuntivo limitato ai pazienti con SUI grave, tutte le reazioni con duloxetina sono state raggiunte entro 2 settimane.

L'efficacia di duloxetina non è stata studiata in studi controllati con placebo per più di 3 mesi. L'uso clinico di duloxetina rispetto al placebo non è stato dimostrato nelle donne con SUI lieve che sono state definite come quelle con IEF in studi randomizzati <14 a settimana. In queste donne, la duloxetina non può offrire alcun beneficio che vada oltre gli interventi comportamentali più conservativi.

Qualità della vita

I risultati del questionario sulla qualità della vita dell'incontinenza (I-QOL) sono stati significativamente migliorati nel gruppo di pazienti trattati con duloxetina rispetto al gruppo trattato con placebo (miglioramento del punteggio 9,2 contro 5,9, p <0,001). Utilizzando una scala di miglioramento globale (GGA), un numero significativamente maggiore di donne che hanno ricevuto duloxetina ha ritenuto che i loro sintomi di incontinenza da stress fossero migliorati rispetto alle donne che hanno ricevuto placebo (64,6% contro 50,1%, p <0,001).

Chirurgia della duloxetina e pre-continenza

Esistono dati limitati che suggeriscono che l'uso della duloxetina non è ridotto nelle donne con incontinenza da stress che in precedenza hanno subito un'operazione di continenza.

Allenamento muscolare del pavimento di duloxetina e pelvica (PFMT)

Durante uno studio di 12 settimane, in cieco, randomizzato, controllato, la duloxetina ha mostrato una maggiore riduzione dell'IEF rispetto al trattamento con placebo o con la sola PFMT. La terapia combinata (duloxetina + PFMT) ha mostrato un miglioramento maggiore sia nell'applicazione del pad che nelle misure specifiche della condizione per la qualità della vita come duloxetina da sola o PFMT da sola.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi con duloxetina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell'incontinenza da stress.

Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, altri antidepressivi, codice ATC: N06AX21.

Meccanismo d'azione

Realta è un inibitore combinato della ricaptazione della serotonina (5-HT) e della noradrenalina (NA). Inibisce debolmente il recupero della dopamina senza una significativa affinità per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici e adrenergici.

Effetti farmacodinamici

Negli esperimenti sugli animali, livelli elevati di 5-HT e NE nel midollo spinale sacrale portano ad un aumento del tono del tubo urinario attraverso una maggiore stimolazione del nervo pudendale dello sfintere striato uretrale solo durante la fase di conservazione del ciclo miczionale. Si ritiene che un meccanismo simile nelle donne provochi una maggiore occlusione uretrale durante lo stoccaggio dell'urina con lo sforzo fisico, il che potrebbe spiegare l'efficacia di Realta nel trattamento delle donne con SUI

Efficacia clinica e sicurezza

L'efficacia di Realta 40 mg due volte al giorno nel trattamento della SUI è stata dimostrata in quattro studi in doppio cieco, controllati con placebo, in cui le donne (da 22 a 83 anni) sono state randomizzate alla SUI nel 1913; 958 di questi sono stati randomizzati a Realta e 955 a placebo. Le principali misure di efficacia erano la frequenza della sequenza di incontinenza (IEF) dai diari e un punteggio del questionario sulla qualità della vita specifico dell'incontinenza (I-QOL).

Frequenza degli episodi di incontinenza: in tutti e quattro gli studi, il gruppo trattato con Realta ha avuto una riduzione mediana dell'IEF del 50% o più rispetto al 33% nel gruppo trattato con placebo. Differenze sono state osservate ad ogni visita dopo 4 settimane (Realta 54% e placebo 22%), 8 settimane (52% e 29%) e 12 settimane (52% e 33%) del farmaco.

In uno studio aggiuntivo limitato ai pazienti con SUI grave, tutte le reazioni con Realta sono state raggiunte entro 2 settimane.

L'efficacia di Realta non è stata studiata in studi controllati con placebo per più di 3 mesi. L'uso clinico di Realta rispetto al placebo non è stato dimostrato nelle donne con SUI lieve che sono state definite come quelle con IEF in studi randomizzati <14 a settimana. In queste donne, Realta non può offrire alcun beneficio che vada oltre gli interventi comportamentali più conservativi.

Qualità della vita: Qualità dell'incontinenza della vita (I-QOL) I punteggi del questionario sono stati significativamente migliorati nel gruppo di pazienti trattati con Realta rispetto al gruppo trattato con placebo (miglioramento del punteggio 9,2 contro 5,9, p <0,001). Utilizzando una scala di miglioramento globale (GGA), un numero significativamente maggiore di donne che usano Realta ha considerato i loro sintomi di incontinenza da stress migliorati rispetto al trattamento rispetto alle donne che usano placebo (64,6% contro 50,1%, p <0,001).

Chirurgia di Realta e Continenza precedente: vi sono dati limitati che suggeriscono che i benefici di Realta non si riducono nelle donne con incontinenza da stress che hanno precedentemente subito un intervento chirurgico di continenza.

Allenamento muscolare del pavimento di Realta e pelvico (PFMT): Durante uno studio di 12 settimane, in cieco, randomizzato e controllato, Realta ha mostrato una maggiore riduzione dell'IEF rispetto al trattamento con placebo o con la sola PFMT. La terapia di combinazione (Realta + PFMT) ha mostrato un miglioramento maggiore sia nell'applicazione del pad che nelle misure specifiche della condizione per la qualità della vita come Realta da solo o PFMT da solo.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi con Realta in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell'incontinenza da stress.

La duloxetina ha un'emivita di eliminazione di circa 12 ore (intervallo da 8 a 17 ore) e la sua farmacocinetica è proporzionale alla dose nell'intervallo terapeutico. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono generalmente raggiunte dopo 3 giorni di somministrazione. La duloxetina viene eliminata principalmente dal metabolismo del fegato con due isocitimi P450, CYP1A2 e CYP2D6.

Assorbimento e distribuzione

La duloxetina cloridrato orale è ben assorbita. C'è un ritardo medio di 2 ore fino all'inizio dell'assorbimento (T_sdraiarsi), con concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di duloxetina che si verificano 6 ore dopo la dose. Il cibo non influenza la duloxetina CMAX, ma ritarda il tempo di picco da 6 a 10 ore e riduce leggermente il livello di assorbimento (AUC) di circa il 10%. C'è un ritardo di 3 ore nell'assorbimento e un terzo nell'apparente clearance della duloxetina dopo una dose serale rispetto a una dose mattutina.

Il volume apparente di distribuzione è in media intorno a 1640 L. La duloxetina è fortemente legata (> 90%) alle proteine nel plasma umano, principalmente dovute all'albumina e all'α₁-Inserisci glicoproteina acida. L'interazione tra duloxetina e altri medicinali altamente legati alle proteine non è stata completamente studiata. Il legame alle proteine plasmatiche della duloxetina non è influenzato da insufficienza renale o epatica.

Metabolismo ed eliminazione

La biotrasformazione e la disposizione della duloxetina nell'uomo erano dopo somministrazione orale di ₁₄Duloxetina marcata con C determinata. La duloxetina comprende circa il 3% del materiale totale radiomarcato nel plasma, il che indica che subisce un ampio metabolismo a numerosi metaboliti. Le principali vie di biotrasformazione per duloxetina includono l'ossidazione dell'anello naftilico, seguita da coniugazione e ulteriore ossidazione. Sia CYP1A2 che CYP2D6 catalizzano l'ossidazione dell'anello naftilico in vitro I metaboliti nel plasma contengono 4-idrossi-duloxetina glucuronide e 5-idrossi-6-metossi-duloxetina solfato. Molti metaboliti aggiuntivi sono stati identificati nelle urine, alcuni dei quali sono vie di eliminazione minori. Solo traccia (<1% della dose) Nelle urine sono presenti quantità di duloxetina immodificata. La maggior parte (circa il 70%) della dose di duloxetina appare nelle urine come metaboliti della duloxetina; circa il 20% viene escreto nelle feci. La duloxetina è soggetta ad un ampio metabolismo, ma non è stato dimostrato che i principali metaboliti circolanti contribuiscano in modo significativo all'attività farmacologica della duloxetina.

Bambini e adolescenti (da 7 a 17 anni)

La concentrazione plasmatica ospedaliera di duloxetina era comparabile nei bambini (da 7 a 12 anni), negli adolescenti (da 13 a 17 anni) e negli adulti. La concentrazione media di duloxetina allo stato stazionario nella popolazione pediatrica (bambini e adolescenti) era inferiore di circa il 30% rispetto a quella degli adulti. Le concentrazioni plasmatiche di duloxetina allo stato stazionario previste dal modello nei bambini e negli adolescenti erano in gran parte nell'intervallo di concentrazione osservato nei pazienti adulti e non superavano l'intervallo di concentrazione negli adulti.

La duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero. La duloxetina è ampiamente metabolizzata dagli enzimi ossidativi (CYP1A2 e dal CYP2D6 polimorfico), seguita dalla coniugazione. La farmacocinetica della duloxetina mostra una grande variabilità intersoggettiva (generalmente 50-60%), in parte a causa di sesso, età, stato del fumatore e stato del metabolizzatore CYP2D6.

Assorbimento

La duloxetina viene somministrata con una C dopo somministrazione orale_Max, che è ben assorbito 6 ore dopo la dose. La biodisponibilità orale assoluta di duloxetina era compresa tra il 32% e l'80% (media 50%). Il cibo ritarda il tempo per raggiungere la concentrazione di picco da 6 a 10 ore e riduce leggermente il livello di assorbimento (circa l'11%). Questi cambiamenti non hanno alcun significato clinico.

Distribuzione

Circa il 96% della duloxetina è legata alle proteine plasmatiche umane. La duloxetina si lega sia alla albumina che alla glicoproteina alfa-l-acido. Il legame con le proteine non è influenzato dalla disfunzione renale o epatica.

Biotrasformazione

La duloxetina viene ampiamente metabolizzata e i metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine. Sia il citocromo P450-2D6 che 1A2 catalizzano la formazione dei due principali metaboliti coniugato glucuronidico di 4-idrossi-duloxetina e coniugato solfato di 5-idrossi-6-metossi-duloxetina. Sulla base di studi in vitro, i metaboliti circolanti della duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica della duloxetina nei pazienti che sono poveri metabolizzatori in relazione al CYP2D6 non è stata studiata in modo specifico. Dati limitati suggeriscono che i livelli plasmatici di duloxetina sono più alti in questi pazienti.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione della duloxetina è compresa tra 8 e 17 ore (media 12 ore). Dopo una dose endovenosa, la clearance plasmatica di duloxetina varia da 22 l / ha 46 l / h (media 36 l / h). Dopo una dose orale, la clearance plasmatica apparente di duloxetina è compresa tra 33 e 261 l / h (media 101 l / h).

Popolazioni speciali

Genere

Differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra uomini e donne (la clearance plasmatica apparente è inferiore di circa il 50% nelle donne). A causa della sovrapposizione nell'area di clearance, le differenze farmacocinetiche di genere non giustificano la raccomandazione di utilizzare una dose più bassa per le pazienti di sesso femminile.

Età

Sono state riscontrate differenze farmacocinetiche tra le donne più giovani e quelle più anziane (> 65 anni) (l'AUC aumenta di circa il 25% e l'emivita è di circa il 25% più lunga nelle persone anziane), sebbene l'entità di questi cambiamenti non sia sufficiente per giustificare l'aggiustamento della dose . Come raccomandazione generale, si deve usare cautela nel trattamento degli anziani.

Insufficienza renale

I pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che hanno ricevuto dialisi avevano una duloxetina C 2 volte più alta rispetto ai volontari sani_Max - e valori AUC. I dati di farmacocinetica sulla duloxetina sono limitati nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.

disfunzione epatica

La malattia epatica moderata (classe B di Child Pugh) ha influenzato la farmacocinetica della duloxetina. Rispetto ai volontari sani, l'apparente clearance plasmatica della duloxetina era inferiore del 79%, l'emivita terminale apparente era 2,3 volte più lunga e l'AUC era 3,7 volte superiore nei pazienti con malattia epatica moderata. La farmacocinetica della duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica lieve o grave.

madri che allattano

La disposizione della duloxetina è stata esaminata in 6 donne che allattavano che erano almeno 12 settimane dopo la nascita. La duloxetina viene rilevata nel latte materno e le concentrazioni allo stato stazionario nel latte materno sono circa un quarto di quelle nel plasma. La quantità di duloxetina nel latte materno è di circa 7 Î1⁄4g / die a dosi due volte al giorno di 40 mg. L'allattamento non ha influenzato la farmacocinetica della duloxetina.

Realta viene somministrato come singolo enantiomero. Realta è ampiamente metabolizzata dagli enzimi ossidativi (CYP1A2 e CYP2D6 polimorfico), seguita dalla coniugazione. La farmacocinetica di Realta mostra una grande variabilità intersoggettiva (generalmente 50-60%), in parte a causa di sesso, età, stato del fumatore e stato del metabolizzatore CYP2D6.

Assorbimento : Realta è ben assorbito dopo somministrazione orale con un CMAX 6 ore dopo la dose. La biodisponibilità orale assoluta di Realta era compresa tra il 32% e l'80% (media 50%). Il cibo ritarda il tempo per raggiungere la concentrazione di picco da 6 a 10 ore e riduce leggermente il livello di assorbimento (circa l'11%). Questi cambiamenti non hanno alcun significato clinico.

Distribuzione: Circa il 96% di Realta è legato alle proteine plasmatiche umane. Realta si lega sia all'albumina che alla glicoproteina acida L alfa. Il legame con le proteine non è influenzato dalla disfunzione renale o epatica.

Biotrasformazione : Realta è ampiamente metabolizzata e i metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine. Sia il citocromo P450-2D6 che 1A2 catalizzano la formazione dei due principali metaboliti coniugato glucuronidico del coniugato 4-idrossi-realta e solfato del 5-idrossi-6-metossi-realta. Sulla base di studi in vitro, i metaboliti circolanti di Realta sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di Realta in pazienti che sono poveri metabolizzatori in relazione al CYP2D6 non è stata studiata in modo specifico. Dati limitati suggeriscono che i livelli plasmatici di Realta sono più alti in questi pazienti.

Eliminazione : l'emivita di eliminazione di Realta è compresa tra 8 e 17 ore (media 12 ore). Dopo una dose endovenosa, la clearance plasmatica di Realta è compresa tra 22 l / he 46 l / h (media 36 l / h). Dopo una dose orale, la clearance plasmatica apparente di Realta è compresa tra 33 e 261 l / h (media 101 l / h).

Popolazioni speciali

Genere: Sono state riscontrate differenze farmacocinetiche tra uomini e donne (la clearance plasmatica apparente è inferiore di circa il 50% nelle donne). A causa della sovrapposizione nell'area di clearance, le differenze farmacocinetiche di genere non giustificano la raccomandazione di utilizzare una dose più bassa per le pazienti di sesso femminile.

Età: Sono state riscontrate differenze farmacocinetiche tra le donne più giovani e quelle più anziane (> 65 anni) (l'AUC aumenta di circa il 25% e l'emivita è di circa il 25% più lunga nelle persone anziane), sebbene l'entità di questi cambiamenti non sia sufficiente per giustificare la dose aggiustamento. Come raccomandazione generale, si deve usare cautela nel trattamento degli anziani.

Insufficienza renale: I pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che hanno ricevuto dialisi avevano valori di Realta Cmax e AUC 2 volte più alti rispetto ai volontari sani. I dati di farmacocinetica di Realta sono limitati nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.

disfunzione epatica: La malattia epatica moderata (Child Pugh Class B) ha influenzato la farmacocinetica di Realta. Rispetto ai volontari sani, l'apparente clearance plasmatica di Realta era inferiore del 79%, l'emivita terminale apparente era 2,3 volte più lunga e l'AUC era 3,7 volte superiore nei pazienti con malattia epatica moderata. La farmacocinetica di Realta e dei suoi metaboliti non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica lieve o grave.

Madri che allattano al seno: La disposizione di Realta è stata esaminata in 6 donne che allattavano al seno che erano almeno 12 settimane dopo la nascita. Realta viene rilevato nel latte materno e le concentrazioni allo stato stazionario nel latte materno sono circa un quarto di quelle nel plasma. La quantità di Realta nel latte materno è di circa 7 Î1⁄4g / die a dosi due volte al giorno di 40 mg. L'allattamento non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di Realta.

La duloxetina non era genotossica in un gruppo di test standard e non cancerogena nei ratti.

Cellule multi-core sono state osservate nel fegato in assenza di altri cambiamenti istopatologici nello studio di cancerogenicità dei ratti. Il meccanismo sottostante e la rilevanza clinica non sono noti. Le femmine di topo che hanno ricevuto duloxetina per 2 anni hanno avuto un'aumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari solo nella dose elevata (144 mg / kg / giorno), ma questi sono stati considerati secondari all'induzione dell'enzima microsomiale nel fegato. La rilevanza di questi dati del mouse per l'uomo non è nota. Ratti femmine, ha ricevuto la duloxetina prima e durante l'accoppiamento e la gravidanza precoce, ha avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, un disturbo del ciclo estroso, riduzione degli indici di nascita vivi e della sopravvivenza della prole nonché un ritardo di crescita della prole a livelli di esposizione sistemica, al massimo con la massima esposizione clinica (AUC) sono stati stimati). In uno studio di embriotossicità su coniglio è stata osservata una maggiore incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche a livelli di esposizione sistemica inferiori alla massima esposizione clinica (AUC)). Non sono state osservate malformazioni in un altro studio in cui è stata testata una dose più elevata di un altro sale di duloxetina. Nello studio di tossicità pre / postnatale nel ratto, la duloxetina ha indotto effetti comportamentali avversi nella prole a livelli di esposizione sistemica inferiori alla massima esposizione clinica (AUC)).

Gli studi sui ratti adolescenti mostrano effetti temporanei sul neurocomportamento, nonché una riduzione significativa del peso corporeo e dell'assunzione di cibo; induzione degli enzimi epatici; e vacuolazione epatocellulare a 45 mg / kg / giorno. Il profilo di tossicità generale della duloxetina nei ratti adolescenti era simile a quello dei ratti adulti. L'effetto di non svantaggio è stato determinato in 20 mg / kg / giorno.

Realta non era genotossico in un gruppo di test standard e non cancerogeno nei ratti.

Cellule multi-core sono state osservate nel fegato in assenza di altri cambiamenti istopatologici nello studio di cancerogenicità dei ratti. Il meccanismo sottostante e la rilevanza clinica non sono noti. Le femmine di topo che hanno ricevuto Realta per 2 anni hanno avuto una maggiore incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari solo nella dose elevata (144 mg / kg / die), ma questi sono stati considerati secondari all'induzione dell'enzima microsomiale del fegato. La rilevanza di questi dati del mouse per l'uomo non è nota. Ratti femmine, ha ricevuto il Realta prima e durante l'accoppiamento e la gravidanza precoce, ha avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, un disturbo del ciclo estroso, riduzione degli indici di nascita vivi e della sopravvivenza della prole nonché un ritardo di crescita della prole a livelli di esposizione sistemica, al massimo con la massima esposizione clinica (AUC) sono stati stimati). In uno studio di embriotossicità su coniglio è stata osservata una maggiore incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche a livelli di esposizione sistemica inferiori alla massima esposizione clinica (AUC)). Non sono state osservate malformazioni in un altro studio in cui è stata testata una dose più elevata di un altro sale gassoso reale. Nello studio di tossicità pre / postnatale nel ratto, Realta ha causato effetti comportamentali avversi nella prole a livelli di esposizione sistemica inferiori alla massima esposizione clinica (AUC).

Gli studi sui ratti adolescenti mostrano effetti temporanei sul neurocomportamento, nonché una riduzione significativa del peso corporeo e dell'assunzione di cibo; induzione degli enzimi epatici; e vacuolazione epatocellulare a 45 mg / kg / giorno. Il profilo di tossicità generale di Realta nei ratti adolescenti era simile a quello dei ratti adulti. L'effetto di non svantaggio è stato determinato in 20 mg / kg / giorno.