Pantocid

AVVERTENZE

Contenuto come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Presenza di malignità dello stomaco

Negli adulti, una reazione sintomatica alla terapia con PROTONIX non esclude la presenza di malignità dello stomaco. Prendere in considerazione ulteriori test di follow-up e diagnostici in pazienti adulti che rispondono in modo subottimale dopo il trattamento con un PPI o che hanno una ricaduta sintomatica precoce. Considera l'endoscopia negli anziani.

Nefrite interstiziale acuta

Nefrite interstiziale acuta è stata osservata in pazienti che assumevano PPI tra cui PROTONIX. La nefrite interstiziale acuta può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con PPI ed è generalmente attribuita a una reazione di ipersensibilità idiopatica. Interrompere PROTONIX se si sviluppa nefrite interstiziale acuta.

Diarrea associata al Clostridium Difficile

Studi osservazionali pubblicati suggeriscono che la terapia PPI come PROTONIX è ad aumentato rischio Clostridium difficile la diarrea associata può essere associata, specialmente nei pazienti ospedalieri. Questa diagnosi deve essere presa in considerazione per la diarrea che non migliora.

I pazienti devono usare la dose più bassa e la durata più breve della terapia PPI in base alla malattia da trattare.

Ossa rotte

Numerosi studi di osservazione pubblicati suggeriscono che la terapia con PPI può essere associata ad un aumentato rischio di fratture dell'anca, del polso o della colonna vertebrale correlate all'osteoporosi. Il rischio di frattura è stato aumentato nei pazienti che hanno ricevuto una dose elevata definita come dosi giornaliere multiple e terapia PPI a lungo termine (un anno o più). I pazienti devono usare la dose più bassa e la durata più breve della terapia PPI in base alla malattia da trattare. I pazienti a rischio di fratture correlate all'osteoporosi devono essere trattati secondo le linee guida di trattamento stabilite.

Lupus eritematoso cutaneo e sistemico

Lupus eritematoso cutaneo (CLE) e lupus eritematoso sistemico (SLE) sono stati riportati in pazienti in trattamento con PPI, incluso pantoprazolo sodico. Questi eventi si sono verificati sia come un nuovo inizio sia come esacerbazione delle malattie autoimmuni esistenti. La maggior parte dei casi eritematosi di lupus indotti da ppi erano CLE .

La forma più comune di CLE riportata nei pazienti trattati con PPI era la CLE subacuta (SCLE) e si è verificata entro settimane o anni di terapia farmacologica continua in pazienti che vanno dai neonati agli anziani. In generale, sono stati osservati risultati istologici senza coinvolgimento degli organi.

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è riportato meno frequentemente della CLE nei pazienti che ricevono PPI. La LES associata alla PPI è generalmente più mite della LES indotta dalla non medicina. La LES in genere è iniziata in giorni o anni dopo l'inizio del trattamento, principalmente in pazienti che vanno dai ragazzi adulti agli anziani. La maggior parte dei pazienti con eruzione cutanea; tuttavia, sono stati segnalati anche artralgia e citopenia.

Evitare di somministrare PPI più a lungo di quanto indicato dal punto di vista medico. Se i pazienti che ricevono PROTONIX manifestano segni o sintomi che corrispondono a CLE o SLE, interrompere il medicinale e sottoporre il paziente allo specialista interessato per la valutazione. La maggior parte dei pazienti migliora con l'interruzione del PPI da sola in 4-12 settimane. Test sierologici (ad es. ANA) può essere positivo e l'aumento dei risultati dei test sierologici può richiedere più tempo delle manifestazioni cliniche.

Cianocobalamina (vitamina B 12) - carenza

In generale, il trattamento quotidiano con farmaci che assorbono acido per un periodo più lungo (ad es. più di 3 anni) può portare a malassorbimento di cianocobalamina (vitamina B-12) causata da ipo o acloridria. In letteratura sono stati riportati rari casi di carenza di cianocobalamina, che si verifica nella terapia con soppressione degli acidi. Questa diagnosi deve essere presa in considerazione quando si osservano i sintomi clinici che corrispondono alla carenza di cianocobalamina.

Ipomagnesiemia

Ipomagnesiemia, sintomatica e asintomatica, è stata segnalata raramente in pazienti trattati con PPI per almeno tre mesi, nella maggior parte dei casi dopo un anno di terapia. Eventi avversi gravi includono tetania, aritmie e convulsioni. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento per l'ipomagnesiemia ha richiesto la sostituzione del magnesio e l'interruzione del PPI

Nei pazienti che dovrebbero ricevere un trattamento più lungo o che assumono PPI con farmaci come la digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad es. diuretici), gli operatori sanitari possono prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e ad intervalli regolari.

Tumorigenicità

A causa della natura cronica di GERD, PROTONIX può essere somministrato per un periodo più lungo. Negli studi a lungo termine su roditori, il pantoprazolo era cancerogeno e causava rari tipi di tumori gastrointestinali. La rilevanza di questi risultati per lo sviluppo del tumore nell'uomo non è nota.

Disturbo dello schermo delle urine per THC

Sono stati segnalati test di screening delle urine falsi positivi per tetraidrocannabinolo (THC) in pazienti in trattamento con PPI, incluso PROTONIX

Uso simultaneo di PROTONIX con metotrexato

La letteratura suggerisce che l'uso concomitante di PPI con metotrexato (principalmente in dosi elevate; vedere informazioni sulla prescrizione del metotrexato) può aumentare e prolungare i livelli sierici di metotrexato e / o del suo metabolita, che possono portare a tossicità del metotrexato. Un ritiro temporaneo del PPI può essere preso in considerazione in alcuni pazienti quando somministrato metotrexato ad alte dosi .

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichetta del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci ).

Effetti collaterali

• Reazioni di ipersensibilità
• Nefrite interstiziale acuta
• Clostridium difficile-Diarrea associata
• Ossa rotte
• Lupus eritematoso cutaneo e sistemico
• Carenza di cianocobalamina (vitamina B-12)
• Ipomagnesiemia

Interazione con droghe

Indicare ai pazienti di informare il medico di tutti gli altri farmaci che sta attualmente assumendo, compresi i prodotti contenenti rilpivirina, metotrexato ad alte dosi e farmaci da banco.

Gravidanza

Informi le pazienti in merito al potenziale riproduttivo che PROTONIX può causare danni al feto e informi il medico prescrittore di una gravidanza nota o sospetta.

Amministrazione

• Attenzione I pazienti in cui PROTONIX per la sospensione a rilascio ritardato deve essere assunto e PROTONIX le compresse a rilascio ritardato non devono essere divise, frantumate o masticate.
• Il pacchetto di sospensione PROTONIX per l'assunzione è una dose fissa e non può essere suddiviso in una dose più piccola.
• informare il paziente che le compresse di PROTONIX con rilascio ritardato devono essere deglutite intere o senza cibo nello stomaco.
• Far sapere ai pazienti che la somministrazione concomitante di antiacidi non influisce sull'assorbimento delle compresse a rilascio ritardato di PROTONIX.
• Consigliare ai pazienti di assumere PROTONIX circa 30 minuti prima di un pasto per sospensione orale con rilascio ritardato.
• I pazienti consigliano che PROTONIX per il rilascio ritardato della sospensione orale deve essere somministrato solo in succo di mela o salsa di mele, non in acqua, altri liquidi o alimenti.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi, i ratti Sprague-Dawley sono stati trattati per via orale con dosi di pantoprazolo da 0,5 a 200 mg / kg / die, ca.Da .1 a 40 volte l'esposizione su una superficie corporea basata su una persona di 50 kg dosata a 40 mg / die. Nel trattamento dello stomaco da 0,5 a 200 mg / kg / die, l'enterocromaffina-simile (ECL) produce iperplasia cellulare e tumori neuroendocrini benigni e maligni in base alla dose. Nel forestomach, il trattamento con 50 e 200 mg / kg / die (circa 10-40 volte la dose umana raccomandata in base alle superfici corporee) ha portato a carcinoma a cellule squamose benigne e carcinoma a cellule squamose maligne. I rari tumori gastrointestinali associati al trattamento con pantoprazolo includevano adenocarcinoma del duodeno con 50 mg / kg / die e polipi benigni e adenocarcinomi del fondo dello stomaco con 200 mg / kg / die. Nel fegato, il trattamento da 0,5 a 200 mg / kg / die produce aumenti dose-dipendenti dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari. Nella ghiandola tiroidea, il trattamento con 200 mg / kg / die ha portato ad una maggiore incidenza di adenomi e carcinomi a cellule follicolari nei ratti maschi e femmine.

In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi, i pescatori sono stati trattati per via orale con pantoprazolo da 5 a 50 mg / kg / die, che è circa 1-10 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea. Nel fundus dello stomaco, il trattamento con 5-50 mg / kg / die ha portato all'iperplasia cellulare simile all'enterocromaffina (ECL) e ai tumori delle cellule neuroendocrine benigne e maligne. La selezione della dose per questo studio potrebbe non essere stata sufficiente per valutare appieno il potenziale cancerogeno del pantoprazolo.

In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi, i topi B6C3F1 sono stati trattati per via orale con dosi da 5 a 150 mg / kg / die di pantoprazolo, da 0,5 a 15 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea. Nel fegato, il trattamento con 150 mg / kg / die ha portato ad una maggiore incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari nei topi femmine. Il trattamento con 5-150 mg / kg / die produce iperplasia delle cellule ECL del fondo dello stomaco.

Uno studio di cancerogenicità del topo transgenico p53 +/- di 26 settimane non è stato positivo.

Il pantoprazolo è stato positivo nel in vitro test di aberrazione dei linfociti cromosomi umani, in uno dei due test del micronucleo di topo per effetti clastogenici e in in vitro Cella ovarica di criceto cinese / Test di mutazione in avanti HGPRT per effetti mutageni. Risultati ambigui sono stati trovati nel test di legame covalente in vivo DNA del fegato di ratto osservato. Il pantoprazolo era negativo nel in vitro Saggio di mutazione di Ames, il in vitro test di sintesi del DNA non programmato (UDS) con epatociti di ratto, il in vitro Test di mutazione genica forward su cellule di mammiferi AS52 / GPT, il in vitro Test di mutazione della timidina chinasi con linfoma di topo L5178Y cellule e il in vivo Ratti test di aberrazione cromosomica cellulare del midollo osseo.

Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva quando dosi orali fino a 500 mg / kg / die nei ratti maschi (98 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) e 450 mg / kg / die nei ratti femmine (88 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea).

Utilizzare in determinate popolazioni

Gravidanza

Effetti teratogeni

Categoria di gravidanza C

Sono stati condotti studi sulla riproduzione nei ratti in dosi orali di pantoprazolo fino a 450 mg / kg / die (circa 88 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) e nei conigli a dosi orali fino a 40 mg / kg / die (circa 16 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) con somministrazione di pantoprazolo sodico durante l'organogenesi in animali in gravidanza. Gli studi non hanno mostrato evidenza di ridotta fertilità o danni al feto dovuti al pantoprazolo.

Uno studio di tossicità sullo sviluppo pre e postnatale nei ratti con endpoint aggiuntivi per valutare l'effetto sullo sviluppo osseo è stato condotto con pantoprazolo sodico. Dosi orali di 5, 15 e 30 mg / kg / die (circa 1, 3 e 6 volte la dose umana di 40 mg / die in base alle superfici corporee) sono state somministrate a donne in gravidanza dal giorno della gravidanza (DG) 6 al giorno dell'allattamento ( LD) 21 somministrato. Il giorno postnatale (PND 4) a PND 21, ai cuccioli sono state somministrate dosi orali di 5, 15 e 30 mg / kg / giorno (ca..3 e 3,2 volte l'esposizione umana (AUC) alla dose di 40 mg). Non ci sono stati risultati correlati alla droga negli animali materni. Durante la fase di dosaggio prima dello svezzamento (PND da 4 a 21) i cuccioli hanno sperimentato un aumento della mortalità e / o mortalità e una riduzione del peso corporeo e dell'aumento di peso corporeo a 5 mg / kg / die (approssimativamente la stessa esposizione (AUC) negli umani, che ha ricevuto la dose da 40 mg) e dosi più elevate. Nella PND 21, nella prole sono stati osservati una lunghezza e un peso medi ridotti del femore, nonché cambiamenti nella massa e geometria dell'osso del femore a 5 mg / kg / giorno (esposizione approssimativamente uguale (AUC) nell'uomo alla dose di 40 mg) e dosi più elevate. I risultati del femore includevano una superficie totale più piccola, contenuto e densità di minerali ossei, periostio ed endostum e momento di inerzia trasversale. Non ci sono stati cambiamenti microscopici nel femore distale, nella tibia prossimale o nelle articolazioni del soffocamento. I cambiamenti nei parametri ossei erano parzialmente reversibili dopo una fase di recupero, con i risultati sulla PND 70 per una minore densità minerale ossea corticale / subcorticale della metafisi del femore nei cuccioli di sesso femminile a 5 mg / kg / giorno (esposizione approssimativamente uguale (AUC) nell'uomo alla dose di 40 mg) e dosi più elevate erano limitate.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Consigliare alle donne in gravidanza il potenziale rischio di danni al feto. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non prevedono sempre la risposta umana, questo farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Madri che allattano al seno

Il pantoprazolo e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte dei ratti. L'escrezione di pantoprazolo nel latte materno è stata dimostrata in uno studio su una madre che allatta al seno con un solo genitore dopo una singola dose orale di 40 mg di pantoprazolo sodico. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota. Molti farmaci escreti nel latte materno possono avere gravi effetti collaterali nei lattanti. Sulla base del potenziale di genicità del tumore che il pantoprazolo sodico ha dimostrato negli studi di cancerogenicità rodentica, si dovrebbe decidere se l'allattamento al seno deve essere interrotto o il farmaco deve essere interrotto, tenendo conto dei benefici del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di PROTONIX per il trattamento a breve termine (fino a otto settimane) di esofagite erosiva (EE) in relazione alla GERD sono state riscontrate in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 anno e 16 anni. L'efficacia di EE non è stata stabilita in pazienti di età inferiore a 1 anno. Inoltre, non è disponibile un dosaggio adeguato in una formulazione adatta all'età per pazienti di età inferiore ai 5 anni. PROTONIX è quindi indicato per il trattamento a breve termine di EE in relazione a GERD in pazienti di età pari o superiore a 5 anni. La sicurezza e l'efficacia di PROTONIX per scopi pediatrici diversi da EE non sono state stabilite.

Da 1 anno a 16 anni

L'uso di PROTONIX in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 anno e 16 anni per il trattamento a breve termine (fino a otto settimane) EE in relazione a GERD è supportato da: a) estrapolazione dei risultati di studi adeguati e ben controllati, che ha supportato l'approvazione di PROTONIX per il trattamento di EE in relazione a GERD negli adulti, e b) Sicurezza -, Studi di efficacia e farmacocinetica, che sono stati eseguiti in pazienti pediatrici.

La sicurezza di PROTONIX nel trattamento di EE in relazione a GERD in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 16 anni è stata aumentata in tre multicentri, randomizzato, studi di trattamento parallelo in doppio cieco con 249 pazienti pediatrici, di cui 8 con EE (4 pazienti di età compresa tra 1 anno e 5 anni e 4 pazienti da 5 a 11 anni). I bambini di età compresa tra 1 anno e 5 anni con EE diagnosticata endoscopicamente (definita come punteggio endoscopico di dent-dent ≥ 2) erano una volta al giorno per 8 settimane con uno dei due livelli di dose di PROTONIX (circa 0,6 mg / kg o 1,2 mg / kg) . Tutti e 4 questi pazienti con EE sono stati curati dopo 8 settimane (punteggio Hetzel-Dent di 0 o 1) . Poiché EE è insolito nella popolazione pediatrica, in questi studi sono stati inclusi anche pazienti prevalentemente pediatrici con GERD endoscopicamente comprovata o sintomatica.

I pazienti sono stati trattati con una serie di dosi di PROTONIX una volta al giorno per 8 settimane. Per i risultati sulla sicurezza, consultare EFFETTI LATERALI Poiché questi studi pediatrici non avevano placebo, nessun comparatore attivo o evidenza di una risposta alla dose, gli studi sui benefici clinici di PROTONIX per la GERD sintomatica nella popolazione pediatrica erano inconcludenti. L'efficacia di PROTONIX nel trattamento della GERD sintomatica nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Sebbene i dati della sperimentazione clinica supportino l'uso di PROTONIX per il trattamento a breve termine di EE in relazione a GERD in pazienti pediatrici da 1 anno a 5 anni, non esiste una formulazione di dosaggio disponibile in commercio adatta a pazienti di età inferiore a 5 anni.

In un'analisi della popolazione farmacocinetica, i valori di clearance nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni con GERD endoscopicamente provato avevano una mediana di 2,4 L / H. Dopo una dose equivalente di 1,2 mg / kg (15 mg per. 12,5 kg e 20 mg> 12,5 <25 kg) le concentrazioni plasmatiche di pantoprazolo erano molto variabili e il tempo medio per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica era di 3-6 ore. L'AUC stimata per i pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni era superiore del 37% rispetto agli adulti che hanno ricevuto una singola compressa da 40 mg con un'AUC media geometrica di 6,8 μg • ora / ml

Neonati sotto un anno

PROTONIX non è risultato efficace in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con 129 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 11 mesi. I pazienti sono stati arruolati se avevano una GERD sintomatica a causa della storia medica e non avevano risposto agli interventi non farmacologici in GERD per due settimane. I pazienti hanno ricevuto PROTONIX ogni giorno in fase aperta per quattro settimane, quindi i pazienti sono stati randomizzati nelle stesse parti per ricevere il trattamento con PROTONIX o placebo per le quattro settimane successive. L'efficacia è stata valutata osservando il tempo dalla randomizzazione all'interruzione dello studio a causa del peggioramento dei sintomi durante la fase di trattamento e sospensione di quattro settimane. Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra PROTONIX e placebo nel tasso di abbandono.

In questo studio, gli effetti collaterali riportati più frequentemente (differenza ≥ 4%) nella popolazione trattata rispetto alla popolazione placebo sono stati un aumento della CK, dell'otite media, della rinite e della laringite.

In un'analisi della popolazione farmacocinetica, l'esposizione sistemica a pazienti di età inferiore a 1 anno con GERD era superiore rispetto agli adulti, che ha ricevuto una singola dose da 40 mg (l'AUC media era superiore del 103% nei neonati prematuri e nei neonati, una singola dose di 2, Ricevuto 5 mg di PROTONIX, e il 23% in più nei neonati di età compresa tra 1 e 11 mesi, una singola dose di circa 1, Ricevuto 2 mg / kg). In questi pazienti, la clearance apparente (CL / F) è aumentata con l'età (clearance mediana: 0,6 L / h, intervallo: da 0,03 a 3,2 L / h).

Queste dosi hanno avuto effetti farmacodinamici sul pH dello stomaco, ma non sull'esofago. Dopo una volta al giorno di somministrazione di 2,5 mg di PROTONIX in neonati prematuri e neonati, c'è stato un aumento del pH gastrico medio (da 4.3 all'inizio a 5.2 allo stato stazionario) e nel tempo medio% che il pH gastrico era> 4 (dal 60% all'inizio all'80% in regime stazionario). Dopo una volta al giorno dosaggio di ca. 1,2 mg / kg PROTONIX nei neonati di età compresa tra 1 e 11 mesi, il pH gastrico medio (da 3,1 in linea di base a 4,2 in stato stazionario) e nella media% delle volte quel pH gastrico era> 4 (dal 32% all'inizio dello studio fino al 60% in regime stazionario). Tuttavia, non sono stati osservati cambiamenti significativi al mio pH intraesofageo o% del tempo che era un pH esofago <4 in entrambe le fasce d'età.

Poiché PROTONIX non ha dimostrato di essere efficace nello studio randomizzato e controllato con placebo in questa fascia di età, l'uso di PROTONIX per il trattamento della GERD sintomatica nei bambini di età inferiore a 1 anno non è indicato.

Dati di tossicità per animali

In uno studio di sviluppo pre e postnatale nei ratti, i cuccioli hanno ricevuto dosi orali di pantoprazolo di 5, 15 e 30 mg / kg / giorno (ca..3 e esposizione 3,2 volte (AUC) nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni in dose di 40 mg) il giorno postnatale (PND 4) a PND 21 oltre all'esposizione all'allattamento dal latte. In PND 21, la prole a 5 mg / kg / giorno (esposizione approssimativamente uguale (AUC) nei bambini dai 6 agli 11 anni alla dose di 40 mg) e dosi più elevate avevano una lunghezza e un peso medi ridotti del femore, nonché si osservavano cambiamenti nella massa e nella geometria dell'osso del femore. I cambiamenti nei parametri ossei erano parzialmente reversibili dopo una fase di recupero.

Nei neonati / adolescenti (ratti e cani), le tossicità erano simili a quelle osservate negli animali adulti, inclusi cambiamenti nello stomaco, diminuzione della massa dei globuli rossi, aumento dei lipidi, induzione enzimatica e ipertrofia epatocellulare. Una maggiore incidenza di cellule principali eosinofile negli adulti e nei neonati / ratti giovanili e atrofia delle cellule principali nei ratti adulti e nei neonati / cani giovani è stata osservata nella mucosa gastrica del suono in studi a dosi ripetute. Un recupero completo o parziale di questi effetti è stato osservato negli animali di entrambe le fasce d'età dopo una fase di recupero.

Applicazione geriatrica

Negli studi clinici a breve termine negli Stati Uniti, i tassi di guarigione dell'esofagite erosiva in 107 pazienti anziani (≥ 65 anni) trattati con PROTONIX erano simili a quelli dei pazienti di età inferiore ai 65 anni. I tassi di incidenza degli effetti collaterali e le anomalie di laboratorio nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni erano simili a quelli dei pazienti di età inferiore ai 65 anni.

I seguenti effetti indesiderati gravi sono descritti di seguito e altrove nell'etichetta:

• Nefrite interstiziale acuta
• Clostridium difficile-Diarrea associata
• Ossa rotte
• Lupus eritematoso cutaneo e sistemico
• Cianocobalamina (vitamina B-12) - carenza
• Ipomagnesiemia

Esperienza di studi clinici

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I profili delle reazioni avverse per PROTONIX (pantoprazolo sodico) per sospensione orale a rilascio ritardato e PROTONIX (pantoprazolo sodico) compresse a rilascio ritardato sono simili.

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Adulti

La sicurezza in nove studi clinici comparativi statunitensi randomizzati in pazienti con GERD ha incluso 1.473 pazienti con PROTONIX orale (20 mg o 40 mg), 299 pazienti con H₂ - antagonisti del recettore, 46 pazienti con un altro PPI e 82 pazienti con placebo. Gli effetti indesiderati più comuni sono elencati nella Tabella 3.

Tabella 3: Effetti collaterali negli studi clinici su adulti Pazienti con GERD con una frequenza> 2%

	PROTONIX <br /> (n = 1473) %	Comparatori (n = 345) %	Placebo (n = 82) %
Mal di testa	12.2	12.8	8.5
<	8.8	9.6	4.9
<	7.0	5.2	9.8
Dolore addominale	6.2	4.1	6.1
2	4.3	3.5	2.4
Flatulenza	3.9	2.9	3.7
3	3.0	2.9	1.2
Artralgia	2.8	1.4	1.2

Altri effetti indesiderati riportati per PROTONIX negli studi clinici con una frequenza ≤ 2% sono elencati di seguito dal sistema corporeo :

Corpo nel suo insieme : reazione allergica, piressia, reazione di sensibilità alla luce, edema facciale

Gastrointestinale : Costipazione, secchezza delle fauci, epatite

Ematologico : Leucopenia, trombocitopenia

Fisiologico metabolico / nutrizionale: aumento della CK (creatina chinasi), edema generalizzato, aumento dei trigliceridi, aumento degli enzimi epatici

Muscoloscheletrico: Mialgia

Nervoso: depressione, vertigini

Pelle e arti : Orticaria, eruzione cutanea, prurito

Sensi speciali: vedi sfocato

Pazienti pediatrici

La sicurezza di PROTONIX nel trattamento dell'esofagite erosiva (EE) in relazione alla GERD è stata studiata in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 anno e 16 anni in tre studi clinici. Gli studi sulla sicurezza hanno coinvolto pazienti pediatrici con EE; tuttavia, poiché EE è insolito nella popolazione pediatrica, sono stati valutati anche 249 pazienti pediatrici con GERD endoscopica o sintomatica. Tutti gli effetti collaterali degli adulti su PROTONIX sono considerati rilevanti per i pazienti pediatrici. Nei pazienti di età compresa tra 1 e 16 anni che hanno gli effetti indesiderati più comunemente riportati (> 4%) includono: URI, mal di testa, febbre, diarrea, vomito, eruzione cutanea e dolore addominale.

Per informazioni sulla sicurezza nei pazienti di età inferiore a 1 anno, vedere Utilizzare in determinate popolazioni Ulteriori effetti indesiderati riportati in PROTONIX in pazienti pediatrici in studi clinici con una frequenza ≤ 4% sono elencati di seguito dal sistema corporeo :.

Corpo nel suo insieme : reazione allergica, edema facciale

Gastrointestinale : Costipazione, flatulenza, nausea

Fisiologico metabolico / nutrizionale: aumento dei trigliceridi, aumento degli enzimi epatici, aumento della CK (creatina chinasi)

Sistema muscoloscheletrico : Artralgia, mialgia

Nervoso: Capogiri, vertigini

Pelle e arti : Orticaria

I seguenti effetti indesiderati, che sono stati osservati negli studi clinici sugli adulti, non sono stati riportati in pazienti pediatrici negli studi clinici, ma sono considerati rilevanti per i pazienti pediatrici: reazione di fotosensibilità, secchezza delle fauci, epatite, trombocitopenia, edema generalizzato, depressione, prurito , leucopenia e vedere offuscato.

Sindrome di Zollinger-Ellison

Negli studi clinici sulla sindrome di Zollinger-Ellison, effetti collaterali simili a quelli riportati in 35 pazienti, il PROTONIX 80 mg / die a 240 mg / die per un periodo fino a 2 anni, che negli adulti pazienti con GERD .

Esperienza post marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati riscontrati durante l'uso post-approvazione di PROTONIX. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Questi effetti collaterali sono elencati di seguito dal sistema corporeo :

Disturbi generali e reclami: Astenia, affaticamento, malessere

Ematologico : Pancitopenia, agranulocitosi

Patologie epatobiliari: danno epatocellulare che porta a ittero e insufficienza epatica

Disturbi del sistema immunitario : Anafilassi (compreso lo shock anafilattico), lupus eritematoso sistemico

Infezioni e infestazioni: Clostridium difficile diarrea associata

Indagini: Cambiamenti di peso

Metabolismo e disturbi nutrizionali : Iponatriemia, ipomagnesiemia

Disturbi muscoloscheletrici : Rabdomiolisi, ossa rotte

Nervoso: ageusia, disgeusia

Disturbi psichiatrici : Allucinazione, confusione, insonnia, sonnolenza

Patologie renali e urinarie : nefrite interstiziale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: gravi reazioni dermatologiche (alcune fatali), tra cui eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEEN, alcune fatali), angioedema (edema di Quincke) e lupus eritematoso cutaneo

l'esperienza in pazienti che assumono dosi molto elevate di PROTONIX (oltre 240 mg) è limitata. I rapporti spontanei post-marketing di un sovradosaggio rientrano generalmente nel noto profilo di sicurezza di PROTONIX .

Il pantoprazolo non viene rimosso dall'emodialisi. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

dosi singole orali di pantoprazolo a 709 mg / kg, 798 mg / kg e 887 mg / kg sono state fatali per topi, ratti e cani. I sintomi di tossicità acuta sono stati ipoattività, atassia, seduta piegata, schizzi degli arti, posizione laterale, segregazione, mancanza di riflesso dell'orecchio e tremori.

PROTONIX Per ritardare la sospensione da assumere, 40 mg è stato mostrato, paragonabile a PROTONIX Compresse a rilascio ritardato per sopprimere MAO stimolato alla pentagastrina, nei pazienti (n = 49) con GERD e una storia di EE. In questo multicentro, lo studio di crossover farmacodinamico è stato una dose orale di 40 mg di PROTONIX per sospensione orale con rilascio ritardato, che è stato somministrato in un cucchiaino di salsa di mele, rispetto a una dose orale di 40 mg di PROTONIX compresse a rilascio ritardato una volta al giorno per 7 giorni dopo la somministrazione di ciascuna formulazione. Entrambi i farmaci sono stati somministrati trenta minuti prima di colazione. Pentagastrin-stimolato (MAO) è stato valutato dalle ore 23 a 24 in regime stazionario.

Attività anti-segretoria

In condizioni massime di stimolazione acida con pentagastrina, dopo una singola dose di pantoprazolo si verifica una riduzione dose-dipendente della produzione di acido gastrico (20-80 mg) o una singola dose di pantoprazolo endovenoso (20-120 mg) in volontari sani. Il pantoprazolo somministrato una volta al giorno porta ad una crescente inibizione della secrezione di acido gastrico. Dopo la dose orale iniziale di 40 mg di pantoprazolo, è stata raggiunta un'inibizione media del 51% entro 2,5 ore. Con una singola dose per 7 giorni, l'inibizione media è stata aumentata all'85%. Il pantoprazolo ha soppresso la secrezione acida di oltre il 95% nella metà dei soggetti. La secrezione acida era tornata alla normalità entro una settimana dall'ultima dose di pantoprazolo; non c'erano prove di ipersecrezione di rimbalzo.

In una serie di studi dose-risposta, il pantoprazolo a dose orale nell'intervallo da 20 a 120 mg ha causato un aumento dose-dipendente del pH gastrico basale medio e della percentuale del pH gastrico> 3 e> 4. Il trattamento con 40 mg di pantoprazolo ha determinato un pH gastrico significativamente più elevato rispetto alla dose di 20 mg. Dosi superiori a 40 mg (60, 80, 120 mg) non hanno portato a ulteriori aumenti significativi del pH gastrico medio. Gli effetti del pantoprazolo sul pH medio di uno studio crossover in doppio cieco sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5: Effetto delle singole dosi giornaliere di pantoprazolo orale sul pH intragastrico

Effetti di Gastrin sierica

In due studi in doppio cieco sulla guarigione acuta dell'esofagite erosiva (EE), sono stati esaminati i livelli di gastrina nel siero a digiuno, in cui 682 pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) hanno ricevuto 10, 20 o 40 mg di PROTONIX per un massimo di 8 settimane . Dopo 4 settimane di trattamento, il livello gastrico medio è aumentato del 7%, 35% e 72% rispetto ai valori di pretrattamento nei gruppi di trattamento 10, 20 e.. Un aumento simile dei livelli sierici di gastrina è stato osservato durante la visita di 8 settimane con aumenti medi del 3%, 26% e 84% per i tre gruppi di dosi di pantoprazolo. I livelli medi di gastrina sierica sono rimasti entro i limiti normali durante la terapia di mantenimento con PROTONIX compresse a rilascio ritardato.

In studi internazionali a lungo termine con oltre 800 pazienti, nei primi mesi di trattamento con pantoprazolo è stato osservato un aumento da 2 a 3 volte dei livelli di gastrina a dosi di 40 mg al giorno durante gli studi di mantenimento GERD e 40 mg o più al giorno nei pazienti con GERD refrattario osservati nel digiuno del pretrattamento . I livelli sierici di gastrina veloci di solito sono rimasti basali fino a 4 anni, follow-up periodico negli studi clinici.

Dopo un trattamento a breve termine con PROTONIX, i livelli gastrici aumentati si normalizzano nuovamente di almeno 3 mesi.

Effetti cellulari simili all'enterocromaffina (ECL)

In 39 pazienti trattati con pantoprazolo orale da 40 mg a 240 mg al giorno (da 40 mg a 80 mg in maggioranza) per un massimo di 5 anni, si è verificato un moderato aumento della densità cellulare ECL, a partire dal primo anno di utilizzo, che dopo 4 anni sembrava al plateau.

In uno studio non clinico su ratti Sprague-Dawley, l'esposizione per tutta la vita (24 mesi) al pantoprazolo a dosi da 0,5 a 200 mg / kg / die ha portato ad aumenti dose-dipendenti della proliferazione delle cellule ECL gastriche e del neuroendocrino gastrico (NE) - tumori cellulari. I tumori a cellule gastro-NE nei ratti possono derivare da un aumento cronico delle concentrazioni sieriche di gastrina. L'alta densità delle cellule ECL nello stomaco del ratto rende questa specie molto sensibile agli effetti proliferativi dell'aumento delle concentrazioni di gastrina, che sono generati dagli IPP. Tuttavia, non sono stati osservati aumenti del gas sierico dopo la somministrazione di pantoprazolo alla dose di 0,5 mg / kg / die. In uno studio separato, è stato osservato un tumore alle cellule gastriche in 1 ratto femmina dopo 12 mesi di somministrazione con pantoprazolo a 5 mg / kg / die e un recupero di 9 mesi al di fuori della dose senza accompagnare cambiamenti proliferativi nella cellula ECL.

Effetti endocrini

In uno studio farmacologico clinico, PROTONIX 40 mg, che è stato somministrato una volta al giorno per 2 settimane, non ha avuto alcun effetto sui livelli dei seguenti ormoni: cortisolo, testosterone, triiodotironina (T₃), Tiroxina (T₄), ormone stimolante la tiroide, proteine leganti la tironina, ormone paratiroideo, insulina, glucagone, renina, aldosterone, ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante, prolattina e ormone della crescita.

In uno studio di un anno su pazienti con GERD trattati con PROTONIX 40 mg o 20 mg, non ci sono stati cambiamenti nel livello complessivo di T₃, T₄ e TSH .

PROTONIX Le compresse a rilascio ritardato sono realizzate in compresse rivestite entericamente, in modo che l'assorbimento del pantoprazolo inizi solo dopo che la compressa ha lasciato lo stomaco. La concentrazione sierica massima (Cmax) e l'area sotto la curva del tempo di concentrazione sierica (AUC) aumentano da 10 mg a 80 mg in proporzione alle dosi orali e endovenose. Il pantoprazolo non si accumula e la sua farmacocinetica rimane invariata a dosi giornaliere multiple. Dopo somministrazione orale o endovenosa, la concentrazione sierica di pantoprazolo diminuisce biexponenzialmente, con un'emivita di eliminazione terminale di circa un'ora.

Con metabolizzatori estesi con normale funzionalità epatica, che ricevono una dose orale della compressa di pantoprazolo da 40 mg entericcata, è la concentrazione di picco (Cmax) 2,5 μg / mL; il tempo per raggiungere la massima concentrazione (tmax) è 2,5 ore e l'area totale media al di sotto della concentrazione plasmatica rispetto alla curva temporale (AUC) è 4,8 μg • h / mL (Intervallo da 1,4 a 13,3 μg • h / mL). Dopo somministrazione endovenosa di pantoprazolo a metabolizzatori estesi, la sua clearance totale è 7,6-14,0 L / he il suo volume apparente di distribuzione è 11,0-23,6 L .

È stato mostrato, che una singola dose orale di PROTONIX per sospensione orale con rilascio ritardato, 40 mg, è bioequivalente, se hai soggetti sani (N = 22) quando sono stati somministrati granuli, i granuli spruzzati su un cucchiaino di salsa di mele venivano mescolati con succo di mela o mescolati con succo di mela, seguito dalla somministrazione attraverso un tubo nasogastrico. I parametri plasmatici farmacocinetici di uno studio crossover su volontari sani sono riassunti nella Tabella 6.

Tabella 6: Parametri farmacocinetici (media ± DS) di PROTONIX Per sospensione Per assunzione con rilascio ritardato a 40 mg

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una dose singola o multipla di 40 mg di PROTONIX compresse con rilascio ritardato, la concentrazione plasmatica massima di pantoprazolo è stata raggiunta in circa 2,5 ore e la frode della Cmax del 2,5%. Il pantoprazolo è soggetto a un basso metabolismo di primo passaggio, che porta a una biodisponibilità assoluta di circa il 77%. L'assorbimento del pantoprazolo non è influenzato dalla somministrazione concomitante di antiacidi.

La somministrazione di PROTONIX compresse a rilascio ritardato con alimenti può ritardare l'assorbimento fino a 2 ore o più; tuttavia, la Cmax e l'entità dell'assorbimento del pantoprazolo (AUC) non vengono modificate. Pertanto, PROTONIX Le compresse a rilascio ritardato possono essere assunte indipendentemente dal tempo dei pasti.

La somministrazione di granuli di pantoprazolo, 40 mg, con un pasto ricco di grassi ha ritardato il tempo medio per raggiungere il picco della concentrazione plasmatica di 2 ore. Con un pasto ricco di grassi, la Cmax e l'AUC dei granuli di pantoprazolo, 40 mg spruzzati su salsa di mele, sono diminuite del 51% o. Pertanto PROTONIX deve essere assunto circa 30 minuti prima di un pasto da assumere con rilascio ritardato.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione del pantoprazolo è di circa 11,0-23,6 L ed è principalmente distribuito nel fluido extracellulare. Il legame sierico alle proteine del pantoprazolo è di circa il 98%, principalmente rispetto all'albumina.

Eliminazione

Metabolismo

Il pantoprazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema del citocromo P450 (CYP). Il metabolismo del pantoprazolo è indipendente dalla via di somministrazione (intravenosa o orale). La principale via metabolica è la demetilazione del CYP2C19 seguita dalla solfatazione; altre vie metaboliche includono l'ossidazione da parte del CYP3A4. Non ci sono prove che uno dei metaboliti del pantoprazolo abbia una significativa attività farmacologica.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale o endovenosa di ₁₄Pantoprazolo marcato con C in metabolizzatori sani e normali, circa il 71% della dose è stata escreta nelle urine, con il 18% nelle feci escreto dall'escrezione biliare. Non vi è stata escrezione renale di pantoprazolo immodificato.