Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 08.04.2022
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Forme di dosaggio e punti di forza
MOVANTIK (naloxegol) è disponibile in due punti di forza :
- Compresse: 12,5 mg fornite come malva, ovali, biconvesse, rivestite con film, intagliate con "nGL" su un lato e "12,5" sull'altro lato.
- Compresse: 25 mg fornite come malva, ovali, biconvesse, rivestite con film, intagliate con "nGL" su un lato e "25" sull'altro lato.
Conservazione e gestione
MOVANTIK (naloxegol) le compresse sono fornite come:
- NDC 0310-1969-30: 12,5 mg, flacone da 30 compresse
- NDC 0310-1969-90: 12,5 mg, flacone da 90 compresse
- NDC 0310-1969-39: 12,5 mg, cartone in blister monodose da 100 compresse (solo per HUD)
- NDC 0310-1970-30: 25 mg, flacone da 30 compresse
- NDC 0310-1970-90: 25 mg, flacone da 90 compresse
- NDC 0310-1970-39: 25 mg, cartone in blister monodose da 100 compresse (solo per HUD)
Conservazione
Conservare MOVANTIK a 20-25 ° C (68-77 ° F). Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F).
Distribuito da: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Revisionato: agosto 2017
MOVANTIK® è indicato per il trattamento della costipazione indotta da oppioidi (OIC) in pazienti adulti con dolore cronico non canceroso, compresi i pazienti con dolore cronico correlato a un precedente tumore o il suo trattamento che non richiedono frequenti (ad es., settimanale) escalation del dosaggio degli oppioidi.
Istruzioni di amministrazione
- Interrompere tutta la terapia lassativa di mantenimento prima dell'inizio di MOVANTIK. Lassativo (i) può essere usato secondo necessità se c'è una risposta non ottimale a MOVANTIK dopo tre giorni.
- Non è richiesta l'alterazione del regime di dosaggio analgesico prima dell'avvio di MOVANTIK.
- I pazienti che ricevono oppioidi per meno di 4 settimane possono essere meno sensibili a MOVANTIK
- Assumere MOVANTIK a stomaco vuoto almeno 1 ora prima del primo pasto del giorno o 2 ore dopo il pasto.
- Per i pazienti che non sono in grado di deglutire la compressa MOVANTIK intera, la compressa può essere schiacciata in polvere, miscelata con 4 once (120 ml) di acqua e bevuta immediatamente. Il bicchiere deve essere riempito con 4 once (120 ml) di acqua, mescolato e il contenuto bevuto.
- MOVANTIK può anche essere somministrato tramite un tubo nasogastrico (GN), come segue:
- Lavare il tubo NG con 1 oncia (30 ml) di acqua usando una siringa da 60 ml.
- Schiacciare la compressa in polvere in un contenitore e mescolare con circa 2 once (60 ml) di acqua.
- Prelevare la miscela usando la siringa da 60 ml e somministrare il contenuto della siringa attraverso il tubo NG.
- Aggiungere circa 2 once (60 ml) di acqua nello stesso contenitore utilizzato per preparare la dose di MOVANTIK
- Prelevare l'acqua usando la stessa siringa da 60 ml e utilizzare tutta l'acqua per lavare il tubo NG e l'eventuale medicinale residuo dal tubo NG nello stomaco.
- Evitare il consumo di succo di pompelmo o pompelmo durante il trattamento con MOVANTIK .
- Interrompere MOVANTIK se anche il trattamento con antidolorifici da oppioidi viene interrotto.
Dosaggio per adulti
Il dosaggio MOVANTIK raccomandato è di 25 mg una volta al giorno al mattino. Se i pazienti non sono in grado di tollerare MOVANTIK, ridurre il dosaggio a 12,5 mg una volta al giorno.
Dosaggio in pazienti adulti con compromissione renale
Il dosaggio iniziale per i pazienti con clearance della creatinina (CLcr) <60 ml / min (ad es., i pazienti con insufficienza renale moderata, grave o allo stadio terminale) sono 12,5 mg una volta al giorno. Se questo dosaggio è ben tollerato ma i sintomi di OIC continuano, il dosaggio può essere aumentato a 25 mg una volta al giorno tenendo conto del potenziale di esposizioni notevolmente aumentate in alcuni pazienti con insufficienza renale e dell'aumentato rischio di reazioni avverse con esposizioni più elevate.
Raccomandazioni sul dosaggio dovute a interazioni farmacologiche
Evitare l'uso concomitante di MOVANTIK con farmaci inibitori moderati del CYP3A4 (ad es., diltiazem, eritromicina, verapamil). Se l'uso concomitante è inevitabile, ridurre il dosaggio MOVANTIK a 12,5 mg una volta al giorno e monitorare le reazioni avverse.
MOVANTIK è controindicato in :
- Pazienti con ostruzione gastrointestinale nota o sospetta e pazienti ad aumentato rischio di ostruzione ricorrente, a causa del potenziale di perforazione gastrointestinale.
- Pazienti che usano contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A4 (ad es., claritromicina, ketoconazolo) perché questi farmaci possono aumentare significativamente l'esposizione al naloxegol che può far precipitare sintomi di astinenza da oppioidi come iperidrosi, brividi, diarrea, dolore addominale, ansia, irritabilità e sbadiglio.
- Pazienti che hanno avuto una nota reazione di ipersensibilità grave o grave a MOVANTIK o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
AVVERTENZE
Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Ritiro di oppiacei
Grappoli di sintomi coerenti con l'astinenza da oppioidi, compresa l'iperidrosi, brividi, diarrea, dolore addominale, ansia, irritabilità, e si sono verificati sbadigli in pazienti trattati con MOVANTIK. Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto metadone come terapia per le loro condizioni del dolore sono stati osservati negli studi clinici per avere una frequenza più elevata di reazioni avverse gastrointestinali che potrebbero essere state correlate all'astinenza da oppioidi rispetto ai pazienti che hanno ricevuto altri oppioidi. I pazienti che presentano interruzioni della barriera emato-encefalica possono essere ad aumentato rischio di astinenza da oppioidi o riduzione dell'analgesia. Tenere conto del profilo complessivo rischio-beneficio quando si utilizza MOVANTIK in tali pazienti. Monitorare i sintomi di astinenza da oppioidi in tali pazienti.
Grave dolore addominale e / o diarrea
Sono stati segnalati casi di forte dolore addominale e / o diarrea, alcuni dei quali hanno provocato il ricovero in ospedale. La maggior parte dei casi di forte dolore addominale sono stati riportati in pazienti che assumevano il dosaggio di 25 mg. I sintomi si sono generalmente verificati entro pochi giorni dall'inizio di MOVANTIK. Monitorare i pazienti per lo sviluppo del dolore addominale e / o della diarrea con MOVANTIK e interrompere la terapia in caso di sintomi gravi. Prendi in considerazione il riavvio di MOVANTIK a 12,5 mg una volta al giorno, se appropriato.
Perforazione gastrointestinale
Sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale con l'uso di un altro antagonista oppioide ad azione periferica in pazienti con condizioni che possono essere associate alla riduzione localizzata o diffusa dell'integrità strutturale nella parete del tratto gastrointestinale (ad es., malattia dell'ulcera peptica, sindrome di Ogilvie, malattia diverticolare, neoplasie infiltrative del tratto gastrointestinale o metastasi peritoneali). Tenere conto del profilo rischio-beneficio complessivo quando si utilizza MOVANTIK in pazienti con queste condizioni o altre condizioni che potrebbero comportare una compromissione dell'integrità della parete del tratto gastrointestinale (ad es., Morbo di Crohn). Monitorare lo sviluppo di dolore addominale grave, persistente o in peggioramento; interrompere MOVANTIK in pazienti che sviluppano questo sintomo.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).
Amministrazione
Consigliare ai pazienti di :
- Interrompere tutta la terapia lassativa di mantenimento prima dell'inizio di MOVANTIK. Lassativo (i) può essere usato secondo necessità se c'è una risposta non ottimale a MOVANTIK dopo tre giorni.
- Assumere MOVANTIK a stomaco vuoto almeno 1 ora prima del primo pasto del giorno o 2 ore dopo il pasto.
- Interrompere MOVANTIK se anche il trattamento con antidolorifici da oppioidi viene interrotto.
- Evitare il consumo di succo di pompelmo o pompelmo durante il trattamento con MOVANTIK .
- Informare il proprio medico se i loro farmaci antidolorifici da oppioidi vengono interrotti.
- Informare il proprio medico se non è in grado di tollerare MOVANTIK, quindi è possibile prendere in considerazione un aggiustamento del dosaggio.
- Se i pazienti non sono in grado di deglutire la compressa MOVANTIK intera, la compressa può essere frantumata in polvere, miscelata con acqua e somministrata per via orale o tramite un tubo nasogastrico (GN), come descritto nella Guida ai farmaci.
Interazioni farmacologiche
Consigliare ai pazienti di informare il proprio medico quando iniziano o smettono di assumere farmaci concomitanti. Forti inibitori del CYP3A4 (ad es., claritromicina, ketoconazolo) sono controindicati con MOVANTIK e altri farmaci modulanti enzimatici CYP3A4 possono alterare l'esposizione a MOVANTIK.
Ritiro di oppiacei
Informare i pazienti che possono verificarsi gruppi di sintomi coerenti con l'astinenza da oppioidi durante l'assunzione di MOVANTIK, tra cui sudorazione, brividi, diarrea, dolore addominale, ansia, irritabilità e sbadiglio. Informare i pazienti che assumono metadone come terapia per le loro condizioni del dolore che possono avere maggiori probabilità di avere reazioni avverse gastrointestinali come dolore addominale e diarrea che possono essere correlate alla sospensione di oppioidi rispetto ai pazienti che ricevono altri oppioidi.
Grave dolore addominale e / o diarrea
Informare i pazienti che possono verificarsi sintomi dopo l'inizio del trattamento. Il paziente deve interrompere MOVANTIK e contattare il proprio medico se sviluppa forte dolore addominale e / o diarrea.
Perforazione gastrointestinale
Consigliare ai pazienti di interrompere MOVANTIK e consultare prontamente un medico se sviluppano dolore addominale insolitamente grave, persistente o in peggioramento.
Gravidanza
Consigliare alle femmine di potenziale riproduttivo, che rimangono incinte o stanno pianificando una gravidanza che l'uso di MOVANTIK durante la gravidanza può far precipitare l'astinenza da oppioidi in un feto a causa della barriera cerebrale del sangue non sviluppata.
Infermieristica
Consigliare alle donne che allattano contro l'allattamento durante il trattamento con MOVANTIK a causa del potenziale di sospensione degli oppioidi nei lattanti.
MOVANTIK è un marchio registrato del gruppo di società AstraZeneca.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Cancerogenesi
In uno studio di cancerogenicità di 104 settimane su topi CD-1, il naloxegol non era tumorigenico a dosi orali fino a 100 mg / kg / die nei maschi e 160 mg / kg / die nelle femmine (43 e 27 volte l'AUC umana al massimo dose umana raccomandata per topi maschi e femmine, rispettivamente). In uno studio di cancerogenicità su ratti Sprague-Dawley, il naloxegol è stato somministrato per via orale a dosi di 40, 120 e 400 mg / kg / die per almeno 93 settimane. Il naloxegol non ha causato un aumento dei tumori nelle femmine di ratto. Nei ratti maschi, è stato osservato un aumento degli adenomi cellulari interstiziali (Leydig) nei testicoli a 400 mg / kg / die (818 volte l'AUC umana alla dose massima raccomandata nell'uomo). Il livello senza effetto osservato per un aumento dell'incidenza del tumore era di 120 mg / kg / die nei ratti maschi e 400 mg / kg / die nei ratti femmine (246 e 1030 volte l'AUC umana alla dose massima raccomandata per i ratti maschi e femmine, rispettivamente) . Le neoplasie delle cellule di Leydig nei ratti sono considerate improbabili rilevanti per l'uomo.
Mutagenesi
Il naloxegol non era genotossico nel in vitro test di mutazione batterica inversa (Ames), linfoma di topo TK+/-test di mutazione o il in vivo test del micronucleo di topo.
Insufficienza di fertilità
È stato scoperto che il naloxegol non ha alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 1000 mg / kg / die (maggiore di 1000 volte l'AUC umana alla dose massima raccomandata nell'uomo).
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria C
Riepilogo dei rischi
Non ci sono studi adeguati e ben controllati con MOVANTIK in donne in gravidanza. L'uso di MOVANTIK durante la gravidanza può far precipitare l'astinenza da oppioidi in un feto a causa della barriera cerebrale del sangue fetale immaturo. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale a seguito della somministrazione di naloxegol in ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 1452 volte l'AUC umana (area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica) alla dose massima raccomandata nell'uomo. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale a seguito della somministrazione di naloxegol in conigli in gravidanza durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 409 volte l'AUC umana alla dose massima raccomandata nell'uomo. MOVANTIK deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Dati sugli animali
Somministrazione orale di fino a 750 mg / kg / die di naloxegol nei ratti (1452 volte l'AUC umana alla massima dose raccomandata nell'uomo) e 450 mg / kg / die di naloxegol nei conigli (409 volte l'AUC umana alla massima dose umana raccomandata) durante il periodo di organogenesi non ha prodotto effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale. La somministrazione orale fino a 500 mg / kg / die nei ratti (195 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie corporea) durante il periodo di organogenesi attraverso l'allattamento non ha prodotto effetti avversi sul parto o sulla prole.
Madri infermieristiche
Non è noto se MOVANTIK sia presente nel latte materno; tuttavia, il naloxegol è presente nel latte di ratto ed è assorbito dai cuccioli di ratto che allattano. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse, incluso il ritiro di oppioidi, nei lattanti, dovrebbe essere presa la decisione di interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di MOVANTIK non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.
Uso geriatrico
Del numero totale di soggetti negli studi clinici di MOVANTIK, l'11% era 65 e oltre, mentre il 2% era 75 e oltre. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani.
L'esposizione a MOVANTIK è stata più elevata nei soggetti giapponesi sani anziani rispetto ai soggetti giovani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.
Insufficienza renale
Alcuni soggetti con valori di clearance della creatinina (CLcr) <60 ml / minuto (ad es., malattia renale moderata, grave o allo stadio terminale) ha mostrato un'esposizione sistemica nettamente più elevata di naloxegol rispetto ai soggetti con normale funzionalità renale. Il motivo di queste alte esposizioni non è compreso. Tuttavia, poiché il rischio di reazioni avverse aumenta con l'esposizione sistemica, si raccomanda un dosaggio iniziale inferiore di 12,5 mg una volta al giorno. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale lieve.
Insufficienza epatica
L'effetto di una grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh) sulla farmacocinetica del naloxegol non è stato valutato. Evitare l'uso di MOVANTIK in pazienti con grave compromissione epatica, poiché il dosaggio in questi pazienti non è stato determinato. Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.
Evitare l'uso concomitante di MOVANTIK con farmaci inibitori moderati del CYP3A4 (ad es., diltiazem, eritromicina, verapamil). Se l'uso concomitante è inevitabile, ridurre il dosaggio MOVANTIK a 12,5 mg una volta al giorno e monitorare le reazioni avverse.
COME FORNITO
Forme di dosaggio e punti di forza
MOVANTIK (naloxegol) è disponibile in due punti di forza :
- Compresse: 12,5 mg fornite come malva, ovali, biconvesse, rivestite con film, intagliate con "nGL" su un lato e "12,5" sull'altro lato.
- Compresse: 25 mg fornite come malva, ovali, biconvesse, rivestite con film, intagliate con "nGL" su un lato e "25" sull'altro lato.
Conservazione e gestione
MOVANTIK (naloxegol) le compresse sono fornite come:
- NDC 0310-1969-30: 12,5 mg, flacone da 30 compresse
- NDC 0310-1969-90: 12,5 mg, flacone da 90 compresse
- NDC 0310-1969-39: 12,5 mg, cartone in blister monodose da 100 compresse (solo per HUD)
- NDC 0310-1970-30: 25 mg, flacone da 30 compresse
- NDC 0310-1970-90: 25 mg, flacone da 90 compresse
- NDC 0310-1970-39: 25 mg, cartone in blister monodose da 100 compresse (solo per HUD)
Conservazione
Conservare MOVANTIK a 20-25 ° C (68-77 ° F). Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F).
Distribuito da: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Revisionato: agosto 2017
Effetti collaterali e interazioni farmacologicheEFFETTI LATERALI
Le reazioni avverse gravi e importanti descritte altrove nell'etichettatura includono:
- Prelievo oppioide
- Grave dolore addominale e / o diarrea
- Perforazione gastrointestinale
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a MOVANTIK in 1497 pazienti in studi clinici, inclusi 537 pazienti esposti per più di sei mesi e 320 pazienti esposti per 12 mesi.
I dati di sicurezza descritti nella Tabella 1 sono derivati da due studi in doppio cieco, controllati con placebo (Studi 1 e 2) in pazienti con OIC e dolore non correlato al cancro. Lo studio 3 (n = 302) è stato uno studio di estensione della sicurezza che ha permesso ai pazienti dello studio 1 di continuare lo stesso trattamento in cieco per altre 12 settimane. I dati di sicurezza per i pazienti nello Studio 3 sono simili a quelli elencati nella Tabella 1. Lo studio 4 (n = 844) è stato uno studio di fase 3, 52 settimane, multicentrico, in aperto, randomizzato, in parallelo, di sicurezza e tollerabilità del naloxegol rispetto al normale trattamento di cura per l'OIC (come determinato dallo sperimentatore ed escluso antagonisti dell'oppioide periferico) in pazienti con dolore non correlato al cancro. La popolazione iscritta allo Studio 4 era simile a quella degli altri studi. I pazienti ammissibili sono stati randomizzati in un rapporto 2: 1 per ricevere naloxegol 25 mg una volta al giorno o il normale trattamento di cura per OIC. I lassativi più comunemente usati nel solito gruppo di cura erano stimolanti rettali (ad es., bisacodile), stimolanti orali (ad es., senna) e osmotici orali (ad es., macrogol, magnesio). I dati di sicurezza per i pazienti nello Studio 4 sono simili a quelli elencati nella Tabella 1.
La tabella 1 elenca le reazioni avverse negli studi aggregati 1 e 2 che si verificano in ≥ 3% dei pazienti che ricevono MOVANTIK 12,5 mg o 25 mg e con un'incidenza maggiore del placebo.
Tabella 1. Reazioni avverse * in pazienti con dolore OIC e non canceroso (studi 1 e 2)
Reazione avversa | MOVANTIK 25 mg (N = 446) |
MOVANTIK 12,5 mg (N = 441) |
Placebo (N = 444) |
Dolore addominale | 21% | 12% | 7% |
Diarrea | 9% | 6% | 5% |
Nausea | 8% | 7% | 5% |
Flatulenza | 6% | 3% | 3% |
Vomito | 5% | 3% | 4% |
Mal di testa | 4% | 4% | 3% |
Iperidrosi | 3% | <1% | <1% |
* Reazioni avverse che si verificano in ≥3% dei pazienti trattati con MOVANTIK 12,5 mg o 25 mg e con un'incidenza maggiore del placebo. |
Ritiro di oppiacei
Possibile ritiro degli oppioidi, definito come almeno tre reazioni avverse potenzialmente correlate al ritiro di oppioidi che si sono verificate lo stesso giorno e non erano tutte correlate al sistema gastrointestinale, si è verificato in meno dell'1% (1/444) di soggetti placebo, 1% (5/441) ricevere MOVANTIK 12,5 mg, e il 3% (14/446) ricevere MOVANTIK 25 mg negli studi 1 e 2 indipendentemente dal trattamento con oppioidi di mantenimento. I sintomi includevano ma non si limitavano a iperidrosi, brividi, diarrea, dolore addominale, ansia, irritabilità e sbadiglio. I pazienti che hanno ricevuto metadone come terapia per le loro condizioni del dolore sono stati osservati negli Studi 1 e 2 per avere una frequenza più elevata di reazioni avverse gastrointestinali rispetto ai pazienti che hanno ricevuto altri oppioidi [39% (7/18) vs. 26% (110/423) nel gruppo 12,5 mg; 75% (24/32) vs. 34% (142/414) nel gruppo 25 mg].
INTERAZIONI DI FARMACI
Effetti di altri farmaci su MOVANTIK
La tabella 2 mostra gli effetti di altri farmaci su MOVANTIK .
Tabella 2. Effetti di altri farmaci su MOVANTIK
Agente concomitante | Meccanismo d'azione | Raccomandazione clinica |
Inibitori del CYP3A4 | ||
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Induttori del CYP3A4 | ||
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Altre interazioni farmacologiche | ||
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* L'effetto del succo di pompelmo varia ampiamente tra i marchi ed è dipendente dalla concentrazione, dalla dose e dalla preparazione. Gli studi hanno dimostrato che può essere classificato come un "forte inibitore del CYP3A" quando è stata utilizzata una certa preparazione (ad es., dose elevata, doppia forza) o come "inibitore moderato del CYP3A" quando è stata utilizzata un'altra preparazione (ad es., dose bassa, forza singola). |
Gravidanza Categoria C
Riepilogo dei rischi
Non ci sono studi adeguati e ben controllati con MOVANTIK in donne in gravidanza. L'uso di MOVANTIK durante la gravidanza può far precipitare l'astinenza da oppioidi in un feto a causa della barriera cerebrale del sangue fetale immaturo. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale a seguito della somministrazione di naloxegol in ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 1452 volte l'AUC umana (area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica) alla dose massima raccomandata nell'uomo. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale a seguito della somministrazione di naloxegol in conigli in gravidanza durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 409 volte l'AUC umana alla dose massima raccomandata nell'uomo. MOVANTIK deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Dati sugli animali
Somministrazione orale di fino a 750 mg / kg / die di naloxegol nei ratti (1452 volte l'AUC umana alla massima dose raccomandata nell'uomo) e 450 mg / kg / die di naloxegol nei conigli (409 volte l'AUC umana alla massima dose umana raccomandata) durante il periodo di organogenesi non ha prodotto effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale. La somministrazione orale fino a 500 mg / kg / die nei ratti (195 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie corporea) durante il periodo di organogenesi attraverso l'allattamento non ha prodotto effetti avversi sul parto o sulla prole.
Le reazioni avverse gravi e importanti descritte altrove nell'etichettatura includono:
- Prelievo oppioide
- Grave dolore addominale e / o diarrea
- Perforazione gastrointestinale
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a MOVANTIK in 1497 pazienti in studi clinici, inclusi 537 pazienti esposti per più di sei mesi e 320 pazienti esposti per 12 mesi.
I dati di sicurezza descritti nella Tabella 1 sono derivati da due studi in doppio cieco, controllati con placebo (Studi 1 e 2) in pazienti con OIC e dolore non correlato al cancro. Lo studio 3 (n = 302) è stato uno studio di estensione della sicurezza che ha permesso ai pazienti dello studio 1 di continuare lo stesso trattamento in cieco per altre 12 settimane. I dati di sicurezza per i pazienti nello Studio 3 sono simili a quelli elencati nella Tabella 1. Lo studio 4 (n = 844) è stato uno studio di fase 3, 52 settimane, multicentrico, in aperto, randomizzato, in parallelo, di sicurezza e tollerabilità del naloxegol rispetto al normale trattamento di cura per l'OIC (come determinato dallo sperimentatore ed escluso antagonisti dell'oppioide periferico) in pazienti con dolore non correlato al cancro. La popolazione iscritta allo Studio 4 era simile a quella degli altri studi. I pazienti ammissibili sono stati randomizzati in un rapporto 2: 1 per ricevere naloxegol 25 mg una volta al giorno o il normale trattamento di cura per OIC. I lassativi più comunemente usati nel solito gruppo di cura erano stimolanti rettali (ad es., bisacodile), stimolanti orali (ad es., senna) e osmotici orali (ad es., macrogol, magnesio). I dati di sicurezza per i pazienti nello Studio 4 sono simili a quelli elencati nella Tabella 1.
La tabella 1 elenca le reazioni avverse negli studi aggregati 1 e 2 che si verificano in ≥ 3% dei pazienti che ricevono MOVANTIK 12,5 mg o 25 mg e con un'incidenza maggiore del placebo.
Tabella 1. Reazioni avverse * in pazienti con dolore OIC e non canceroso (studi 1 e 2)
Reazione avversa | MOVANTIK 25 mg (N = 446) |
MOVANTIK 12,5 mg (N = 441) |
Placebo (N = 444) |
Dolore addominale | 21% | 12% | 7% |
Diarrea | 9% | 6% | 5% |
Nausea | 8% | 7% | 5% |
Flatulenza | 6% | 3% | 3% |
Vomito | 5% | 3% | 4% |
Mal di testa | 4% | 4% | 3% |
Iperidrosi | 3% | <1% | <1% |
* Reazioni avverse che si verificano in ≥3% dei pazienti trattati con MOVANTIK 12,5 mg o 25 mg e con un'incidenza maggiore del placebo. |
Ritiro di oppiacei
Possibile ritiro degli oppioidi, definito come almeno tre reazioni avverse potenzialmente correlate al ritiro di oppioidi che si sono verificate lo stesso giorno e non erano tutte correlate al sistema gastrointestinale, si è verificato in meno dell'1% (1/444) di soggetti placebo, 1% (5/441) ricevere MOVANTIK 12,5 mg, e il 3% (14/446) ricevere MOVANTIK 25 mg negli studi 1 e 2 indipendentemente dal trattamento con oppioidi di mantenimento. I sintomi includevano ma non si limitavano a iperidrosi, brividi, diarrea, dolore addominale, ansia, irritabilità e sbadiglio. I pazienti che hanno ricevuto metadone come terapia per le loro condizioni del dolore sono stati osservati negli Studi 1 e 2 per avere una frequenza più elevata di reazioni avverse gastrointestinali rispetto ai pazienti che hanno ricevuto altri oppioidi [39% (7/18) vs. 26% (110/423) nel gruppo 12,5 mg; 75% (24/32) vs. 34% (142/414) nel gruppo 25 mg].
In uno studio clinico su pazienti con OIC una dose giornaliera di 50 mg (il doppio del dosaggio raccomandato), somministrata per 4 settimane, è stata associata ad una maggiore incidenza di reazioni avverse gastrointestinali, come dolore addominale, diarrea e nausea. Queste reazioni avverse si sono verificate frequentemente entro 1-2 giorni dalla somministrazione.
Nessun antidoto è noto per il naloxegol. La dialisi è risultata inefficace come mezzo di eliminazione in uno studio clinico su pazienti con insufficienza renale.
Se un paziente in terapia con oppioidi riceve un sovradosaggio di naloxegol, il paziente deve essere attentamente monitorato per potenziali prove di sintomi di astinenza da oppioidi come brividi, rinorrea, diaforesi o inversione dell'effetto analgesico centrale. Trattamento di base sul grado di sintomi di astinenza da oppioidi, compresi i cambiamenti della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca e sulla necessità di analgesia.
L'uso di oppioidi induce un rallentamento della motilità e del transito gastrointestinali. L'antagonismo dei recettori mu-oppioidi gastrointestinali da parte del naloxegol inibisce il ritardo indotto dagli oppioidi del tempo di transito gastrointestinale.
Effetto sulla ripolarizzazione cardiaca
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, di prolungamento del QTc a 4 vie con moxifloxacina come controllo positivo, una singola dose terapeutica da 25 mg o una dose da 150 mg (6 volte il dosaggio massimo raccomandato) di naloxegol, non ha avuto un effetto sull'intervallo QTc rispetto al placebo. Le variazioni della frequenza cardiaca, degli intervalli RR, PR e QRS ECG erano simili tra placebo e naloxegol 25 o 150 mg.
Analisi della risposta all'esposizione
L'analisi esposizione-risposta per eventi avversi ha mostrato che la probabilità di provare dolore addominale è aumentata con l'aumentare dell'esposizione al naloxegol nell'intervallo di dosi da 12,5 mg a 25 mg una volta al giorno. L'analisi esposizione-risposta per l'efficacia condotta utilizzando la definizione di risposta negli studi clinici ha indicato che la risposta era simile in questo intervallo di dosi.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, MOVANTIK viene assorbito con concentrazioni di picco (Cmax) raggiunte a meno di 2 ore. Nella maggior parte dei soggetti, è stato osservato un picco di concentrazione plasmatica secondaria di naloxegol circa 0,4-3 ore dopo il primo picco. Attraverso l'intervallo di dosi valutate, il picco di concentrazione plasmatica e l'area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica (AUC) sono aumentati in modo proporzionale alla dose o quasi proporzionale alla dose. L'accumulo era minimo dopo dosi giornaliere multiple di naloxegol.
MOVANTIK come compressa schiacciata mescolata in acqua, somministrato per via orale o somministrato attraverso un tubo nasogastrico nello stomaco, fornisce concentrazioni sistemiche di naloxegol paragonabili all'intera compressa, con una tmax mediana di 0,75 e 1,5 ore (intervallo da 0,25 a 5 ore) per la compressa frantumata somministrata per via orale e la compressa frantumata somministrata tramite nasogastrico (NG) tubo, rispettivamente.
Effetti alimentari
Un pasto ricco di grassi ha aumentato l'estensione e la velocità dell'assorbimento del naloxegol. La Cmax e l'AUC sono state aumentate rispettivamente di circa il 30% e il 45%. Negli studi clinici, il naloxegol è stato dosato a stomaco vuoto circa 1 ora prima del primo pasto del mattino.
Distribuzione
Il volume apparente medio di distribuzione durante la fase terminale (Vz / F) in volontari sani variava da 968 L a 2140 L attraverso gruppi di dosaggio e studi. Il legame alle proteine plasmatiche del naloxegol nell'uomo era basso (˜4,2%).
Metabolismo
Il naloxegol è metabolizzato principalmente dal sistema enzimatico CYP3A. In uno studio sul bilancio di massa nell'uomo, sono stati identificati in totale 6 metaboliti nel plasma, nelle urine e nelle feci. Questi metaboliti si sono formati tramite N-dealchilazione, Odemetilazione, ossidazione e perdita parziale della catena PEG. I dati sul metabolismo umano suggeriscono l'assenza di metaboliti principali. L'attività dei metaboliti nel recettore degli oppioidi non è stata determinata.
Escrezione
Dopo somministrazione orale di naloxegol radio-etichettato, il 68% e il 16% della dose totale somministrata sono stati recuperati rispettivamente nelle feci e nelle urine. Il naloxegol genitore escreto nelle urine rappresentava meno del 6% della dose totale somministrata. Circa il 16% della radioattività nelle feci è stato notato come naloxegol immodificato, mentre il rimanente è stato attribuito ai metaboliti. Pertanto, l'escrezione renale è una via di clearance minore per il naloxegol. In uno studio di farmacologia clinica, l'emivita del naloxegol a dosi terapeutiche variava dalle 6 alle 11 ore.