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Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 26.06.2023
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Riduzione del rischio di ictus ed embolia sistemica nella fibrillazione atriale non valvolare
Lixiana è indicata per ridurre il rischio di ictus ed embolia sistemica (SE) nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (NVAF).
Limitazione d'uso per NVAF
Lixiana non deve essere usato in pazienti con CrCL> 95 ml / min a causa di un aumentato rischio di ictus ischemico rispetto al warfarin.
Trattamento della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare
La lixiana è indicata per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (PE) dopo 5-10 giorni di terapia iniziale con un anticoagulante parenterale.
Fibrillazione atriale non valvolare
La dose raccomandata di Lixiana è di 60 mg per via orale una volta al giorno. Valutare la clearance della creatinina, calcolata usando l'equazione di Cockcroft-Gault *, prima di iniziare la terapia con Lixiana. Non usare Lixiana in pazienti con CrCL> 95 ml / min.
Ridurre la dose di Lixiana a 30 mg una volta al giorno nei pazienti con CrCL da 15 a 50 ml / min.
* Cockcroft-Gault CrCL = (140 anni) x (peso in kg) x (0,85 se femmina) / (72 x creatinina in mg / dL).
Trattamento della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare
La dose raccomandata di Lixiana è di 60 mg per via orale una volta al giorno dopo 5-10 giorni di terapia iniziale con un anticoagulante parenterale.
La dose raccomandata di Lixiana è di 30 mg una volta al giorno nei pazienti con CrCL da 15 a 50 ml / min, nei pazienti che pesano meno o uguale a 60 kg o nei pazienti che assumono determinati farmaci concomitanti con inibitori della P-gp sulla base dei dati dello studio clinico in questa indicazione.
Informazioni sull'amministrazione
Se si dimentica una dose di Lixiana, la dose deve essere assunta il prima possibile lo stesso giorno. Il dosaggio deve riprendere il giorno successivo in base al normale programma di dosaggio. La dose non deve essere raddoppiata per compensare la mancata dose.
La lixiana può essere presa indipendentemente dal cibo.
Transizione da o verso Lixiana
Transizione a Lixiana
| Da | To | Raccomandazione |
| Warfarin o altri antagonisti della vitamina K | Lixiana | Interrompere warfarin e avviare Lixiana quando l'INR è ≤ 2,5 |
| Anticoagulanti orali diversi dal warfarin o da altri antagonisti della vitamina K | Lixiana | Interrompere l'attuale anticoagulante orale e iniziare la Lixiana al momento della successiva dose programmata dell'altro anticoagulante orale |
| Eparina a basso peso molecolare (LMWH) | Lixiana | Interrompere LMWH e avviare Lixiana al momento della prossima amministrazione programmata di LMWH |
| Eparina non frazionata | Lixiana | Interrompere l'infusione e iniziare Lixiana 4 ore dopo |
Transizione da Lixiana
| Da | To | Raccomandazione |
| Lixiana | Warfarin | Opzione orale: Per i pazienti che assumono 60 ms di Lixiana, ridurre la dose a 30 mg e iniziare a warfarin in concomitanza. Per i pazienti che ricevono 30 mg di Lixiana, ridurre la dose a 15 mg e iniziare a warfarin in concomitanza. INR deve essere misurato almeno settimanalmente e appena prima della dose giornaliera di Lixiana per ridurre al minimo l'influenza di Lixiana sulle misurazioni INR. Una volta raggiunto un INR stabile ≥ 2,0, Lixiana deve essere interrotta e il warfarin deve continuare |
| Lixiana | Warfarin | Opzione parenterale : Interrompere la Lixiana e somministrare un anticoagulante parenterale e un warfarin al momento della successiva dose programmata di Lixiana. Una volta raggiunto un INR stabile ≥ 2,0, l'anticoagulante parenterale deve essere sospeso e il warfarin deve continuare |
| Lixiana | Anticoagulanti orali non dipendenti dalla vitamina K | Interrompere Lixiana e iniziare l'altro anticoagulante orale al momento della dose successiva di Lixiana |
| Lixiana | Anticoagulanti parenterali | Interrompere la Lixiana e iniziare l'anticoagulante parenterale al momento della dose successiva di Lixiana |
| Abbreviazioni: INR = Rapporto internazionale normalizzato |
Interruzione per chirurgia e altri interventi
Interrompere la Lixiana almeno 24 ore prima delle procedure invasive o chirurgiche a causa del rischio di sanguinamento.
Se l'intervento chirurgico non può essere ritardato, aumenta il rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all'urgenza dell'intervento.
Lixiana può essere riavviata dopo la procedura chirurgica o di altro tipo non appena è stata stabilita un'emostasi adeguata rilevando che il tempo di insorgenza dell'effetto farmacodinamico è di 1-2 ore. Somministrare un anticoagulante parenterale e passare alla Lixiana orale, se i farmaci orali non possono essere assunti durante o dopo l'intervento chirurgico.
Opzioni di amministrazione
Per i pazienti che non sono in grado di deglutire compresse intere, le compresse di Lixiana possono essere frantumate e miscelate con 2-3 once di acqua e immediatamente somministrate per via orale o attraverso un tubo gastrico. Le compresse frantumate possono anche essere miscelate in salsa di mele e immediatamente somministrate per via orale.
Lixiana è controindicata nei pazienti con :
- Sanguinamento patologico attivo.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Efficacia ridotta nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare con CrCL> 95 ml / min
Lixiana non deve essere usato in pazienti con CrCL> 95 ml / min. Nello studio randomizzato ENGAGE AF-TIMI 48, i pazienti con NVAF con CrCL> 95 ml / min hanno avuto un aumento del tasso di ictus ischemico con Lixiana 60 mg al giorno rispetto ai pazienti trattati con warfarin. In questi pazienti deve essere usato un altro anticoagulante.
Aumento del rischio di ictus con interruzione della lixiana nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare
L'interruzione prematura di qualsiasi anticoagulante orale in assenza di un'adeguata anticoagulazione alternativa aumenta il rischio di eventi ischemici. Se la Lixiana viene interrotta per un motivo diverso dal sanguinamento patologico o dal completamento di un ciclo di terapia, considerare la copertura con un altro anticoagulante come descritto nella guida alla transizione.
Rischio di sanguinamento
Lixiana aumenta il rischio di sanguinamento e può causare sanguinamento grave e potenzialmente fatale. Valutare prontamente eventuali segni o sintomi di perdita di sangue.
Interrompere Lixiana in pazienti con sanguinamento patologico attivo.
L'uso concomitante di farmaci che colpiscono l'emostasi può aumentare il rischio di sanguinamento. Questi includono aspirina e altri agenti antipiastrinici, altri agenti antitrombotici, terapia fibrinolitica, uso cronico di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inibitori selettivi del reuptake della serotonina e inibitori del reuptake della noradrenalina serotonina.
Inversione dell'effetto anticoagulante
Non esiste un modo stabilito per invertire gli effetti anticoagulanti della Lixiana, che si prevede persistano per circa 24 ore dopo l'ultima dose. L'effetto anticoagulante di Lixiana non può essere monitorato in modo affidabile con test di laboratorio standard. Non è disponibile un agente di inversione specifico per edoxaban. L'emodialisi non contribuisce in modo significativo alla clearance dell'edoxaban. Non si prevede che la protamina solfato, la vitamina K e l'acido tranexamico invertiranno l'attività anticoagulante della Lixiana. L'uso di concentrati complessi di protrombina (PCC) o altri agenti di inversione di procoagulanti come concentrato complesso di protrombina attivato (APCC) o fattore VIIa ricombinante (rFVIIa) può essere preso in considerazione ma non è stato valutato in studi di esito clinico. Quando si utilizzano PCC, il monitoraggio dell'effetto anticoagulante di edoxaban mediante test di coagulazione (PT, INR o aPTT) o attività anti-FXa non è utile e non è raccomandato.
Anestesia spinale / epidurale o puntura
Quando viene impiegata anestesia neurassiale (anestesia spinale / epidurale) o puntura spinale / epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono a rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale, che può provocare paralisi a lungo termine o permanente.
Il rischio di questi eventi può essere aumentato dall'uso postoperatorio di cateteri epidurali a permanenza o dall'uso concomitante di medicinali che colpiscono l'emostasi. I cateteri epidurali o intratecali a permanenza non devono essere rimossi prima di 12 ore dopo l'ultima somministrazione di Lixiana. La dose successiva di Lixiana non deve essere somministrata prima di 2 ore dopo la rimozione del catetere. Il rischio può anche essere aumentato dalla puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta.
Monitorare frequentemente i pazienti per segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es., intorpidimento o debolezza delle gambe, intestino o disfunzione della vescica). Se si nota un compromesso neurologico, sono necessarie diagnosi e trattamenti urgenti. Prima dell'intervento neurassiale, il medico deve considerare il potenziale beneficio rispetto al rischio nei pazienti anticoagulati o nei pazienti di essere anticoagulato per la tromboprofilassi.
Pazienti con valvole cardiache meccaniche o stenosi mitralica moderata o grave
La sicurezza e l'efficacia di Lixiana non sono state studiate in pazienti con valvole cardiache meccaniche o stenosi mitralica da moderata a grave. L'uso di Lixiana non è raccomandato in questi pazienti.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).
Consigliare ai pazienti quanto segue:
- possono sanguinare più facilmente, possono sanguinare più a lungo o lividi più facilmente se trattati con Lixiana
- segnalare immediatamente eventuali sanguinamenti insoliti al proprio medico
- prendere Lixiana esattamente come prescritto
- non interrompere Lixiana senza parlare con l'operatore sanitario che lo ha prescritto
- informare i loro operatori sanitari che stanno assumendo Lixiana prima che sia programmata qualsiasi intervento chirurgico, medico o dentistico
- informare i loro operatori sanitari e dentisti se intendono assumere o stanno assumendo farmaci da prescrizione, farmaci da banco o prodotti a base di erbe
- informare immediatamente il proprio medico se rimane incinta o intende rimanere incinta durante il trattamento con Lixiana
- non allattare se stanno assumendo Lixiana
- per i pazienti che non possono deglutire la compressa intera, frantumare Lixiana e combinarla con 2-3 once di acqua o salsa di mele e ingerire immediatamente.
- per i pazienti che richiedono un tubo gastrico, frantumare la compressa di Lixiana e mescolarla con 2-3 once di acqua prima di somministrarla immediatamente tramite il tubo di alimentazione gastrico.
- che se si dimentica una dose, assumere Lixiana il prima possibile lo stesso giorno e riprendere il normale programma posologico il giorno seguente. La dose non deve essere raddoppiata per compensare la perdita di dose
- che se hanno anestesia neurassiale o puntura spinale, consigliare ai pazienti di verificare la presenza di segni e sintomi di ematoma spinale o epidurale, come mal di schiena, formicolio, intorpidimento (specialmente negli arti inferiori), debolezza muscolare e malta o incontinenza delle urine. Se si verifica uno di questi sintomi, consigliare al paziente di contattare immediatamente il proprio medico
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Edoxaban non è stato cancerogeno quando somministrato quotidianamente a topi e ratti per via orale fino a 104 settimane. La dose più alta testata (500 mg / kg / giorno) nei topi maschi e femmine era 3 e 6 volte, rispettivamente, l'esposizione umana (AUC) alla dose umana di 60 mg / die, e le dosi più elevate testate negli uomini (600/400 mg / kg / giorno) e femmina (200 mg / kg / giorno) i ratti erano 8 e 14 volte, rispettivamente, l'esposizione umana alla dose umana di 60 mg / die.
Edoxaban e il suo metabolita specifico per l'uomo, M-4, erano genotossici nei test di aberrazione cromosomica in vitro ma non erano genotossici nella mutazione batterica inversa in vitro (Test di Ames) in vitro test del micronucleo dei linfociti umani, test del micronucleo del midollo osseo in vivo, test del micronucleo epatico in ratto in vivo, e in vivo test di sintesi del DNA non programmati.
Edoxaban non ha mostrato effetti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti a dosi fino a 1000 mg / kg / die (162 volte la dose umana di 60 mg / die normalizzata sulla superficie corporea).
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
I dati disponibili sull'uso di Lixiana nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare se vi sono rischi associati al farmaco per esiti avversi dello sviluppo. Negli studi sullo sviluppo animale, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando edoxaban è stato somministrato per via orale a ratti e conigli in gravidanza durante l'organogenesi fino a 16 volte e 8 volte, rispettivamente, l'esposizione umana, quando basata sulla superficie corporea e sull'AUC, rispettivamente (vedi Dati).
Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale / fetale associato alla malattia
La gravidanza conferisce un aumentato rischio di tromboembolia più elevato per le donne con malattia tromboembolica sottostante e alcune condizioni di gravidanza ad alto rischio. I dati pubblicati descrivono che le donne con una precedente storia di trombosi venosa sono ad alto rischio di recidiva durante la gravidanza.
Reazioni avverse fetali / neonatali
L'uso di anticoagulanti, incluso edoxaban, può aumentare il rischio di sanguinamento nel feto e nel neonato. Monitorare i neonati per sanguinare.
Lavoro o consegna
Tutti i pazienti che ricevono anticoagulanti, comprese le donne in gravidanza, sono a rischio di sanguinamento. L'uso di lixiana durante il travaglio o il parto in donne che ricevono anestesia neurassiale può provocare ematomi epidurali o spinali. Considera l'uso di un anticoagulante ad azione più breve con l'avvicinarsi della consegna].
Dati
Dati sugli animali
Sono stati condotti studi sullo sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli in gravidanza durante il periodo di organogenesi. Nei ratti non è stata osservata alcuna malformazione quando edoxaban è stato somministrato per via orale a dosi fino a 300 mg / kg / die o 49 volte la dose umana di 60 mg / die normalizzata sulla superficie corporea. L'aumento della perdita post-impianto si è verificato a 300 mg / kg / die, ma questo effetto può essere secondario all'emorragia vaginale materna osservata a questa dose. Nei conigli non è stata osservata malformazione a dosi fino a 600 mg / kg / die (49 volte l'esposizione umana a una dose di 60 mg / die quando basata sull'AUC). Tossicità embrio-fetali si sono verificate a dosi tossiche per la madre, e includeva cistifellea fetale assente o piccola a 600 mg / kg / die, e aumento della perdita post-impianto, aumento dell'aborto spontaneo, e ha ridotto i feti vivi e il peso fetale a dosi pari o superiori a 200 mg / kg / die, che è uguale o superiore a 20 volte l'esposizione umana.
In uno studio sullo sviluppo pre e post natale per ratti, edoxaban è stato somministrato per via orale durante il periodo di organogenesi e durante il giorno di allattamento 20 a dosi fino a 30 mg / kg / die, che è fino a 3 volte l'esposizione umana in base all'AUC. Sanguinamento vaginale nei ratti in gravidanza e risposta ritardata all'evitamento (un test di apprendimento) nella prole femminile sono stati osservati a 30 mg / kg / die.
Allattamento
Riepilogo dei rischi
Non ci sono dati sulla presenza di edoxaban nel latte materno o sui suoi effetti sull'allattamento o sulla produzione di latte. Edoxaban era presente nel latte di ratto. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse nei lattanti, inclusa l'emorragia, consigliare i pazienti che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Lixiana.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Del totale dei pazienti nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, 5182 (74%) avevano 65 anni e più, mentre 2838 (41%) avevano 75 anni e più. In Hokusai VTE, 1334 (32%) pazienti avevano 65 anni e più, mentre 560 (14%) pazienti avevano 75 anni e più. Negli studi clinici l'efficacia e la sicurezza di Lixiana negli anziani (di età pari o superiore a 65 anni) e nei pazienti più giovani erano simili.
Insufficienza renale
L'autorizzazione renale rappresenta circa il 50% della clearance totale di edoxaban. Di conseguenza, i livelli ematici di edoxaban sono aumentati nei pazienti con scarsa funzionalità renale rispetto a quelli con funzionalità renale più elevata. Ridurre la dose di Lixiana a 30 mg una volta al giorno nei pazienti con CrCL 15-50 ml / min. Esistono dati clinici limitati con Lixiana in pazienti con CrCL <15 mL / min; Lixiana non è quindi raccomandato in questi pazienti. L'emodialisi non contribuisce in modo significativo alla clearance della Lixiana.
Man mano che la funzionalità renale migliora e i livelli edoxaban diminuiscono, il rischio di ictus ischemico aumenta nei pazienti con NVAF
Insufficienza epatica
L'uso di Lixiana in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B e C) non è raccomandato in quanto questi pazienti possono presentare anomalie intrinseche della coagulazione. Non è richiesta alcuna riduzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A).
Considerazione del peso corporeo basso per i pazienti trattati con TVP e / o PE
Sulla base dell'esperienza clinica dello studio Hokusai VTE, ridurre la dose di Lixiana a 30 mg in pazienti con peso corporeo inferiore o uguale a 60 kg.
Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni delle informazioni sulla prescrizione.
- Aumento del rischio di ictus con interruzione della Lixiana nei pazienti con NVAF
- Anestesia spinale / epidurale o puntura
Le reazioni avverse più gravi riportate con Lixiana sono state correlate al sanguinamento.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
La sicurezza di Lixiana è stata valutata negli studi ENGAGE AF-TIMI 48 e Hokusai VTE, inclusi 11.130 pazienti esposti a Lixiana 60 mg e 7002 pazienti esposti a Lixiana 30 mg una volta al giorno.
Lo studio ENGAGE AF-TIMI 48
Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, l'esposizione mediana ai farmaci per i gruppi di trattamento con Lixiana e warfarin è stata di 2,5 anni.
Il sanguinamento era il motivo più comune per l'interruzione del trattamento. Il sanguinamento ha portato all'interruzione del trattamento nel 3,9% e nel 4,1% dei pazienti nei gruppi di trattamento Lixiana 60 mg e warfarin, rispettivamente.
Nella popolazione complessiva, il maggiore sanguinamento era più basso nel gruppo Lixiana rispetto al gruppo warfarin [HR 0,80 (0,70, 0,91), p <0,001]. La tabella 6.1 mostra i principali eventi di sanguinamento (percentuale di pazienti con almeno un evento di sanguinamento, all'anno) per la popolazione indicata (CrCL ≤ 95 ml / min).
Tabella 6.1: Eventi di sanguinamento giudicati per pazienti NVAF con CrCL ≤ 95 mL / min *
| Evento | Lixiana 60 mgb N = 5417 n (% / anno) | Warfarin N = 5485 n (% / anno) | Lixiana 60 mg vs. Warfarin HR (IC al 95%) |
| Sanguinamento maggiorec | 357 (3.1) | 431 (3.7) | 0,84 (0,73, 0,97) |
| Emorragia intracranica (ICH)d | 53 (0,5) | 122 (1.0) | 0,44 (0,32, 0,61) |
| Ictus emorragico | 33 (0,3) | 69 (0,6) | 0,49 (0,32, 0,74) |
| Altro ICH | 20 (0,2) | 55 (0,5) | 0,37 (0,22, 0,62) |
| Gastrointestinalee | 205 (1.8) | 150 (1.3) | 1,40 (1,13, 1,73) |
| Sanguinamento fatalef | 21 (0,2) | 42 (0,4) | 0,51 (0,30, 0,86) |
| ICH | 19 (0,2) | 36 (0,3) | 0,54 (0,31, 0,94) |
| Non intracranico | 2 (<0,1) | 6 (<0,1) | — |
| Abbreviazioni: HR = Hazard Ratio rispetto a Warfarin, CI = Confidence Interval, n = numero di pazienti con eventi, N = numero di pazienti nella popolazione di sicurezza , * Il periodo di trattamento è durante il trattamento o entro 2 giorni dall'interruzione del trattamento in studio. La differenza nella frequenza dell'ictus emorragico dalla Tabella 14.1 è dovuta al fatto che la Tabella 14.1 include eventi che si verificano durante il trattamento o entro 3 giorni dall'interruzione del trattamento in studio e questa tabella include solo pazienti con CrCL ≤ 95 ml / min. a Un soggetto può essere incluso in più sottocategorie se ha avuto un evento per quelle categorie. b Include tutti i pazienti con CrCL ≤ 95 ml / min randomizzati a ricevere 60 mg una volta al giorno, compresi quelli che sono stati ridotti alla dose a 30 mg una volta al giorno a causa delle condizioni basali prespecificate. c Un grande evento sanguinante (l'endpoint primario di sicurezza dello studio) è stato definito come sanguinamento clinicamente evidente che soddisfaceva uno dei seguenti criteri: sanguinamento fatale; sanguinamento sintomatico in un sito critico come retroperitoneale, intracranica, intraoculare, intraspinale, intra-articolare, pericardica, o intramuscolare con sindrome compartimentale; un evento emorragico clinicamente palese che ha causato una caduta dell'emoglobina di almeno 2,0 g / dL (o un calo dell'ematocrito di almeno il 6,0% in assenza di dati sull'emoglobina) se regolato per le trasfusioni (1 unità di trasfusione = 1,0 g / dL di caduta nell'emoglobina). d L'ICH include ictus emorragico primario, emorragia subaracnoidea, emorragia epidurale / subdurale e ictus ischemico con conversione emorragica maggiore. e I sanguinamenti gastrointestinali (GI) includono sanguinamento dal tratto gastrointestinale superiore e inferiore. Il sanguinamento del tratto gastrointestinale inferiore include sanguinamenti rettali. f L'emorragia fatale è un evento emorragico durante il periodo di trattamento e giudicato direttamente a morte entro 7 giorni. |
Il sito più comune di un evento di sanguinamento maggiore era il tratto gastrointestinale (GI). La Tabella 6.2 mostra il numero e la velocità con cui i pazienti hanno manifestato sanguinamento gastrointestinale nei gruppi di trattamento con Lixiana 60 mg e warfarin.
Tabella 6.2: Eventi di sanguinamento gastrointestinale per pazienti NVAF con CrCL ≤ 95 ml / min *
| Lixiana N = 5417 n (% / anno) | Warfarin N = 5485 n (% / anno) | |
| Sanguinamento gastrointestinale maggiore (GI)a | 205 (1,78) | 150 (1,27) |
| IG superiore | 123 (1.06) | 88 (0,74) |
| GI inferioreb | 85 (0,73) | 64 (0,54) |
| GUSTOc Sanguinamento gastrointestinale grave | 16 (0,14) | 17 (0,14) |
| Sanguinamento gastrointestinale fatale | 1 (<0,1) | 2 (<0,1) |
| * Durante o entro 2 giorni dall'interruzione del trattamento in studio a Il sanguinamento gastrointestinale è stato definito per posizione come sanguinamento gastrointestinale superiore o inferiore incluso sanguinamento anorettale c GUSTO - Sanguinamento grave o potenzialmente letale che ha causato un compromesso emodinamico e richiede un intervento |
Il tasso di eventi avversi correlati all'anemia era maggiore con Lixiana 60 mg rispetto a warfarin (9,6% vs. 6,8%).
I tassi comparativi di Major Bleeding su Lixiana e warfarin erano generalmente coerenti tra i sottogruppi (vedere la Figura 6.1). I tassi di sanguinamento sono comparsi più in alto in entrambi i bracci di trattamento (Lixiana e warfarin) nei seguenti sottogruppi di pazienti: quelli che ricevono aspirina, quelli negli Stati Uniti, quelli di età superiore ai 75 anni e quelli con ridotta funzionalità renale.
Figura 6.1: Sanguinamento maggiore giudicato nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 *
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* Durante o entro 2 giorni dall'interruzione del trattamento in studio Nota: la figura sopra presenta effetti in vari sottogruppi, tutti caratteristiche di base e la maggior parte dei quali sono stati pre-specificati. I limiti di confidenza al 95% mostrati non tengono conto del numero di confronti effettuati, né riflettono l'effetto di un fattore particolare dopo l'adeguamento per tutti gli altri fattori. L'omogeneità apparente o l'eterogeneità tra i gruppi non devono essere interpretate in modo eccessivo.
Altre reazioni avverse
Le reazioni avverse non sanguinanti più comuni (≥ 1%) per Lixiana 60 mg rispetto a warfarin sono state eruzioni cutanee (4,2% vs. 4,1%) e test anormali di funzionalità epatica (4,8% vs. 4,6%), rispettivamente.
La malattia polmonare interstiziale (ILD) è stata segnalata come un evento avverso grave sul trattamento per Lixiana 60 mg e warfarin in 15 (0,2%) e 7 (0,1%) pazienti, rispettivamente. Molti dei casi in entrambi i gruppi di trattamento sono stati confusi dall'uso di amiodarone, che è stato associato all'ILD, o dalla polmonite infettiva. Nel periodo di studio complessivo, ci sono stati 5 e 0 casi fatali di ILD nei gruppi Lixiana 60 mg e warfarin, rispettivamente.
Lo studio Hokusai VTE
Nello studio Hokusai VTE, la durata dell'esposizione ai farmaci per Lixiana è stata ≤ 6 mesi per 1561 (37,9%) dei pazienti,> 6 mesi per 2557 (62,1%) dei pazienti e 12 mesi per 1661 (40,3%) dei pazienti.
Il sanguinamento è stato il motivo più comune per l'interruzione del trattamento e si è verificato rispettivamente nell'1,4% e nell'1,4% dei pazienti nei bracci di Lixiana e warfarin.
Sanguinamento nei pazienti con TVP e / o PE nello studio Hokusai VTE
L'endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento clinicamente rilevante, definito come il composito del sanguinamento maggiore e clinicamente rilevante non maggiore (CRNM) che si è verificato durante o entro tre giorni dall'interruzione del trattamento in studio. L'incidenza del sanguinamento clinicamente rilevante era inferiore in Lixiana rispetto al warfarin [HR (IC al 95%): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004].
La Tabella 6.3 mostra il numero di pazienti che hanno manifestato eventi emorragici nello studio VTE di Hokusai.
Tabella 6.3: Eventi sanguinanti nello studio VTE di Hokusai
| Lixiana (N = 4118) | Warfarin (N = 4122) | |
| Sanguinamento clinicamente rilevante (Maggiore / CRNM), n (%) | 349 (8.5) | 423 (10.3) |
| Major Bleedingb, n (%) | 56 (1.4) | 66 (1.6) |
| Sanguinamento fatale | 2 (<0,1) | 10 (0,2) |
| Fatale intracranico | 0 (0,0) | 6 (0.1) |
| Sanguinamento degli organi critici non fatale | 13 (0,3) | 25 (0,6) |
| Sanguinamento intracranico | 5 (0,1) | 12 (0,3) |
| Sanguinamento non critico non fatale degli organi | 41 (1.0) | 33 (0,8) |
| Diminuzione in Hb ≥ 2g / dL | 40 (1.0) | 33 (0,8) |
| Trasfusione di ≥ 2 unità di RBC | 28 (0,7) | 22 (0,5) |
| CRNM Bleedingc | 298 (7.2) | 368 (8.9) |
| Qualsiasi sanguinamento | 895 (21.7) | 1056 (25.6) |
| Abbreviazioni: N = numero di pazienti nella popolazione intent-to-treat modificata; n = numero di eventi; CRNM = non maggiore clinicamente rilevante a Endpoint primario di sicurezza: sanguinamento clinicamente rilevante (composito di Major e CRNM). b Un evento di sanguinamento maggiore è stato definito come sanguinamento clinicamente evidente che soddisfaceva uno dei seguenti criteri: associato a un calo del livello di emoglobina di 2,0 g / dL o più, o portando alla trasfusione di due o più unità di globuli rossi impaccati o sangue intero; che si verifica in un sito o organo critico: intracranico, intraspinale, intraoculare, pericardica, intra-articolare, intramuscolare con sindrome compartimentale, retroperitoneale; contribuire alla morte. c Il sanguinamento del CRNM è stato definito come sanguinamento palese che non soddisfa i criteri per un evento di sanguinamento maggiore ma che è stato associato a un intervento medico, un contatto non programmato (visita o telefonata) con un medico, cessazione temporanea del trattamento in studio, o associato a disagio per il soggetto come il dolore, o perdita di valore delle attività della vita quotidiana. |
I pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg), CrCL ≤ 50 ml / min o uso concomitante di inibitori selezionati della P-gp sono stati randomizzati a ricevere Lixiana 30 mg o warfarin. Rispetto a tutti i pazienti che hanno ricevuto Lixiana o warfarin nella coorte da 60 mg, tutti i pazienti che hanno ricevuto Lixiana o warfarin nella coorte da 30 mg (n = 1452, 17,6% dell'intera popolazione di studio) erano più vecchi (60,1 vs 54,9 anni) più frequentemente femmina (66,5% vs 37,7%) più frequentemente di razza asiatica (46,0% vs 15,6%) e aveva più comorbilità (per esempio., storia di sanguinamento, ipertensione, diabete, malattie cardiovascolari, cancro). Eventi emorragici clinicamente rilevanti si sono verificati nel 58/733 (7,9%) dei pazienti con Lixiana che hanno ricevuto 30 mg una volta al giorno e 92/719 (12,8%) dei pazienti con warfarin che soddisfano i criteri di cui sopra.
Nello studio Hokusai VTE, tra tutti i pazienti le reazioni avverse emorragiche più comuni (≥ 1%) sono mostrate nella Tabella 6.4.
Tabella 6.4: Reazioni avverse che si verificano in ≥ 1% dei pazienti trattati con Hokusai VTE
| Lixiana 60 mg (N = 4118) n (%) | Warfarin (N = 4122) n (%) | |
| ADR sanguinantia | ||
| Vaginaleb | 158 (9.0) | 126 (7.1) |
| Tessuto molle cutaneo | 245 (5.9) | 414 (10.0) |
| Epistassi | 195 (4.7) | 237 (5.7) |
| Sanguinamento gastrointestinale | 171 (4.2) | 150 (3.6) |
| Gastrointestinale inferiore | 141 (3.4) | 126 (3.1) |
| Orale / faringeo | 138 (3.4) | 162 (3.9) |
| Ematuria macroscopica / uretrale | 91 (2.2) | 117 (2.8) |
| Sito di puntura | 56 (1.4) | 99 (2.4) |
| ADR non sanguinanti | ||
| Eruzione cutanea | 147 (3.6) | 151 (3.7) |
| Test di funzionalità epatica anormali | 322 (7.8) | 322 (7.8) |
| Anemia | 72 (1.7) | 55 (1.3) |
| a Giudicato qualsiasi sanguinamento per posizione per tutte le categorie di eventi emorragici (inclusi Major e CRNM) b La percentuale di sanguinamento vaginale specifica per genere si basa sul numero di soggetti femminili in ciascun gruppo di trattamento | ||
Non è disponibile un agente di inversione specifico per edoxaban. Il sovradosaggio di Lixiana aumenta il rischio di sanguinamento.
Non si prevede che gli effetti anticoagulanti dell'edoxaban: protamina solfato, vitamina K e acido tranexamico.
L'emodialisi non contribuisce in modo significativo alla clearance dell'edoxaban.
Come risultato dell'inibizione di FXa, edoxaban prolunga i test del tempo di coagulazione come il tempo di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). I cambiamenti osservati in PT, INR e aPTT alla dose terapeutica prevista, tuttavia, sono piccoli, soggetti ad un alto grado di variabilità e non utili nel monitoraggio dell'effetto anticoagulante di edoxaban. Dopo somministrazione orale, si osservano effetti farmacodinamici di picco entro 1-2 ore, che corrispondono alle concentrazioni di picco di edoxaban (Cmax).
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio approfondito sulla QT su uomini e donne sani di età compresa tra 19 e 45 anni, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc con edoxaban (90 mg e 180 mg).
Effetto dei PCC sulla farmacodinamica della Lixiana
Non esiste una valutazione sistematica dell'inversione del sanguinamento da parte dei prodotti a base di concentrato di protrombina a 4 fattori (PCC) in pazienti che hanno ricevuto Lixiana.
Gli effetti del PCC (50 UI / kg) sulla farmacodinamica di edoxaban sono stati studiati in soggetti sani a seguito di una biopsia del punzone. Dopo la somministrazione di una singola dose di edoxaban, il potenziale di trombina endogena (ETP) è tornato ai livelli basali pre-edoxaban in 0,5 ore dopo l'inizio di un'infusione di 15 minuti di 50 UI / kg di PCC, rispetto a più di 24 ore con placebo. I livelli medi di ETP hanno continuato ad aumentare e hanno superato il basale pre-edoxabano, raggiungendo aumenti massimi (~ 40% rispetto ai livelli pre-edoxaban) a 22 ore dopo l'avvio della dose di PCC, che è stata l'ultima osservazione dell'ETP. La rilevanza clinica di questo aumento dell'ETP non è nota.
Interazioni farmacodinamiche
Aspirina
La co-somministrazione di aspirina (100 mg o 325 mg) ed edoxaban ha aumentato il tempo di sanguinamento rispetto a quello osservato con entrambi i farmaci da solo.
FANS (naprossene)
La co-somministrazione di naprossene (500 mg) ed edoxaban ha aumentato il tempo di sanguinamento rispetto a quello osservato con entrambi i farmaci.
Edoxaban mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose approssimativa per dosi da 15 a 150 mg e da 60 a 120 mg dopo dosi singole e ripetute, rispettivamente, in soggetti sani.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, si osservano concentrazioni plasmatiche di picco di edoxaban entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è del 62%. Il cibo non influenza l'esposizione sistemica totale a edoxaban. Lixiana è stata somministrata con o senza cibo negli studi ENGAGE AF-TIMI 48 e Hokusai VTE.
La somministrazione di una compressa schiacciata da 60 mg, miscelata in salsa di mele o sospesa in acqua e somministrata attraverso una provetta nasogastrica, ha mostrato un'esposizione simile rispetto alla somministrazione di una compressa intatta.
Distribuzione
La disposizione è bifasica. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è 107 (19,9) L [media (SD)]. Il legame con le proteine plasmatiche in vitro è di circa il 55%. Non vi è alcun accumulo clinicamente rilevante di edoxaban (rapporto di accumulo 1.14) con dosaggio una volta al giorno.
Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 3 giorni.
Metabolismo
Edoxaban immodificato è la forma predominante nel plasma. Esiste un metabolismo minimo attraverso l'idrolisi (mediata dalla carbossilesterasi 1), la coniugazione e l'ossidazione da parte del CYP3A4.
Il metabolita predominante M-4, formato per idrolisi, è specifico per l'uomo e attivo e raggiunge meno del 10% dell'esposizione del composto genitore in soggetti sani. L'esposizione agli altri metaboliti è inferiore al 5% dell'esposizione a edoxaban.
Eliminazione
Edoxaban viene eliminato principalmente come farmaco immodificato nelle urine. La clearance renale (11 L / ora) rappresenta circa il 50% della clearance totale di edoxaban (22 L / ora). Metabolismo e escrezione biliare / intestinale spiegano la clearance rimanente. L'emivita terminale di eliminazione di edoxaban dopo somministrazione orale è compresa tra 10 e 14 ore.
