Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 17.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Forme di dosaggio e punti di forza
- LIPTRUZET® 10 mg / 10 mg (ezetimibe 10 mg / otorvastatina 10 mg) le compresse sono compresse rivestite con film a forma di capsula da bianche a biancastre, biconvesse con codice "257" su un lato.
- LIPTRUZET® 10 mg / 20 mg (ezetimibe 10 mg / otorvastatina 20 mg) le compresse sono compresse rivestite con film a forma di capsula da bianche a biancastre, biconvesse con codice "333" su un lato.
- LIPTRUZET® 10 mg / 40 mg (ezetimibe 10 mg / otorvastatina 40 mg) le compresse sono compresse rivestite con film a forma di capsula da bianche a biancastre, biconvesse con codice "337" su un lato.
- LIPTRUZET® 10 mg / 80 mg (ezetimibe 10 mg / otorvastatina 80 mg) le compresse sono compresse rivestite con film a forma di capsula da bianche a biancastre, biconvesse con codice "357" su un lato.
Conservazione e gestione
Compresse LIPTRUZET 10 mg / 10 mg sono compresse rivestite con film a forma di capsula da bianche a biancastre, biconvesse con codice "257" su un lato.
Sono forniti come segue :
NDC 0006-0257-02 pacchetti di unità d'uso da 30 (un cartone contenente un portafoglio multiplo con due 15count blister)
NDC 0006-0257-03 pacchetti di unità d'uso da 90 (tre cartoni contenenti ciascuno un portafoglio multiplo con due blister da 15 conteggi)
Compresse LIPTRUZET 10 mg / 20 mg sono compresse rivestite con film a forma di capsula da bianche a biancastre, biconvesse con codice "333" su un lato.
Sono forniti come segue :
NDC 0006-0333-02 pacchetti di unità d'uso da 30 (un cartone contenente un portafoglio multiplo con due 15count blister)
NDC 0006-0333-03 pacchetti di unità d'uso da 90 (tre cartoni contenenti ciascuno un portafoglio multiplo con due blister da 15 conteggi)
Compresse LIPTRUZET 10 mg / 40 mg sono compresse rivestite con film a forma di capsula da bianche a biancastre, biconvesse con codice "337" su un lato.
Sono forniti come segue :
NDC 0006-0337-02 pacchetti di unità d'uso da 30 (un cartone contenente un portafoglio multiplo con due 15count blister)
NDC 0006-0337-03 pacchetti di unità d'uso da 90 (tre cartoni contenenti ciascuno un portafoglio multiplo con due blister da 15 conteggi)
Compresse LIPTRUZET 10 mg / 80 mg sono compresse rivestite con film a forma di capsula da bianche a biancastre, biconvesse con codice "357" su un lato.
Sono forniti come segue :
NDC 0006-0357-02 pacchetti di unità d'uso da 30 (un cartone contenente un portafoglio multiplo con due 15count blister)
NDC 0006-0357-03 pacchetti di unità d'uso da 90 (tre cartoni contenenti ciascuno un portafoglio multiplo con due blister da 15 conteggi)
Conservazione dell'unità d'uso Pacchetti da 30 e 90
Conservare LIPTRUZET tra 20 e 25 ° C (da 68 a 77 ° F), escursioni consentite tra 15 e 30 ° C (tra 59 e 86 ° F).
Distribuito da: MERCK & CO, INC, Whitehouse Station, NJ 08889, USA. Revisionato: set 2017
La terapia con agenti alteranti i lipidi dovrebbe essere solo una componente dell'intervento del fattore di rischio multiplo in soggetti con un rischio significativamente maggiore di malattia vascolare aterosclerotica dovuta a ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è indicata come aggiunta alla dieta quando la risposta a una dieta limitata a grassi saturi e colesterolo e altre misure non farmacologiche da sola è stata inadeguata.
Iperlipidemia primaria
LIPTRUZET® è indicato per la riduzione del colesterolo totale elevato (totale C), colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e colesterolo lipoproteico non ad alta densità (non HDL-C) e aumentare il colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C).
Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)
LIPTRUZET è indicato per la riduzione di C totale elevato e LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., Aferesi LDL) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Limitazioni d'uso
Non è stato stabilito alcun beneficio incrementale di LIPTRUZET sulla morbilità cardiovascolare e sulla mortalità oltre a quello dimostrato per atorvastatina. LIPTRUZET non è stato studiato nelle dislipidemie di tipo I, III, IV e V di Fredrickson.
Dosaggio raccomandato
L'intervallo di dosaggio di LIPTRUZET è compreso tra 10/10 mg / die e 10/80 mg / die. La dose iniziale raccomandata di LIPTRUZET è di 10/10 mg / die o 10/20 mg / die. LIPTRUZET può essere somministrato in dose singola in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. La dose iniziale raccomandata per i pazienti che richiedono una riduzione maggiore di LDL-C (maggiore del 55%) è di 10/40 mg / die. Dopo l'inizio e / o dopo la titolazione di LIPTRUZET, i livelli lipidici devono essere analizzati entro 2 o più settimane e il dosaggio deve essere adeguato di conseguenza.
I pazienti devono deglutire le compresse di LIPTRUZET intere. Le compresse non devono essere frantumate, sciolte o masticate.
Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote
Il dosaggio di LIPTRUZET in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 10/40 mg / die o 10/80 mg / die. LIPTRUZET deve essere usato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., Aferesi LDL) in questi pazienti o se tali trattamenti non sono disponibili.
Co-somministrazione con altri farmaci
Sequestranti acidi biliari
Il dosaggio di LIPTRUZET deve avvenire maggiore o uguale a 2 ore prima o maggiore di o pari a 4 ore dopo la somministrazione di un sequestro di acido biliare.
Ciclosporina, claritromicina, itraconazolo o alcuni agenti antivirali HIV / HCV
Nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell'HIV (tipranavir più ritonavir) o inibitore della proteasi dell'epatite C (telaprevir), la terapia con LIPTRUZET deve essere evitata. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir più ritonavir, si deve usare cautela quando si prescrivono LIPTRUZET e si impiega la dose più bassa necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, o in pazienti con HIV che assumono una combinazione di saquinavir più ritonavir, darunavir più ritonavir, fosamprenavir, o fosamprenavir più ritonavir, la terapia con LIPTRUZET deve essere limitata a 10/20 mg, e si raccomanda un'adeguata valutazione clinica per garantire che venga impiegata la dose più bassa necessaria di LIPTRUZET. Nei pazienti che assumono agenti antivirali per l'epatite C contenenti elbasvir e grazoprevir, la terapia con LIPTRUZET non deve superare 10/20 mg. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir o l'inibitore della proteasi dell'epatite C boceprevir, la terapia con LIPTRUZET deve essere limitata a 10/40 mg e si raccomanda un'adeguata valutazione clinica per garantire che venga impiegata la dose più bassa necessaria di LIPTRUZET.
Altra terapia concomitante per abbassare i lipidi
La combinazione di LIPTRUZET e gemfibrozil non è raccomandata.
Malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili dei livelli epatici di transaminasi.
Ipersensibilità a qualsiasi componente di LIPTRUZET
Donne in gravidanza o in gravidanza. LIPTRUZET può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante la normale gravidanza e i derivati del colesterolo o del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sull'esito della terapia a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di LIPTRUZET durante la gravidanza; tuttavia in rari rapporti, sono state osservate anomalie congenite a seguito dell'esposizione intrauterina alle statine. Negli studi sulla riproduzione animale di ratti e conigli, l'atorvastatina non ha rivelato alcuna evidenza di teratogenicità. LIPTRUZET deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti concepiscano e siano stati informati dei potenziali pericoli. Se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, LIPTRUZET deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto.
Madri che allattano. Non è noto se l'atorvastatina sia escreta nel latte materno; tuttavia, una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe passa nel latte materno. Poiché le statine hanno il potenziale per gravi reazioni avverse nei lattanti, le donne che richiedono il trattamento con LIPTRUZET non devono allattare al seno i loro bambini.
AVVERTENZE
Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Miopatia / Rabdomiolisi
Atorvastatina
Casi rari di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria sono stati riportati con atorvastatina e con altri farmaci in questa classe. Una storia di insufficienza renale può essere un fattore di rischio per lo sviluppo della rabdomiolisi. Tali pazienti meritano un monitoraggio più attento degli effetti del muscolo scheletrico.
L'atorvastatina, come altre statine, occasionalmente provoca miopatia, definita come dolori muscolari o debolezza muscolare in combinazione con aumenti dei valori di creatinfosfochinasi (CPK)> 10 volte il limite superiore della norma (ULN). L'uso concomitante di dosi più elevate di atorvastatina con alcuni farmaci come la ciclosporina e forti inibitori del CYP3A4 (ad es., claritromicina, itraconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV) aumentano il rischio di miopatia / rabdomiolisi.
Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'uso di statine. L'IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale ed elevata creatina chinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa; miglioramento con agenti immunosoppressori.
La miopatia deve essere considerata in qualsiasi paziente con mialgie diffuse, tenerezza muscolare o debolezza, e / o marcata elevazione di CPK. I pazienti devono essere informati di segnalare un dolore muscolare prontamente inspiegabile, tenerezza o debolezza, in particolare se accompagnato da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di LIPTRUZET. La terapia con LIPTRUZET deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o si diagnostica o si sospetta la miopatia.
Il rischio di miopatia durante il trattamento con statine è aumentato con la somministrazione concomitante di ciclosporina, derivati dell'acido fibrico, eritromicina, claritromicina, gli agenti antivirali dell'epatite C telaprevir, una combinazione di elbasvir plus grazoprevir, combinazioni di inibitori della proteasi dell'HIV, incluso saquinavir più ritonavir, lopinavir più ritonavir, tipranavir più ritonavir, darunavir più ritonavir, fosamprenavir, e fosamprenavir più ritonavir, niacina, o antifungini azolici. I medici prendono in considerazione la terapia combinata con LIPTRUZET e derivati dell'acido fibrico, eritromicina, claritromicina, una combinazione di elbasvir plus grazoprevir, una combinazione di saquinavir più ritonavir, lopinavir più ritonavir, darunavir più ritonavir, fosamprenavir, o fosamprenavir più ritonavir, antifungini azolici, oppure le dosi di niacina modificanti i lipidi devono valutare attentamente i potenziali benefici e rischi e devono monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni o sintomi di dolore muscolare, tenerezza, o debolezza, in particolare durante i primi mesi di terapia e durante qualsiasi periodo di titolazione del dosaggio verso l'alto di entrambi i farmaci. Dosi di avvio e mantenimento inferiori di LIPTRUZET devono essere prese in considerazione se assunte in concomitanza con i suddetti farmaci. Determinazioni periodiche della CPK possono essere prese in considerazione in tali situazioni, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga il verificarsi di grave miopatia.
Le raccomandazioni di prescrizione per gli agenti interagenti sono riassunte nella Tabella 1.
Tabella 1: Interazioni farmacologiche associate ad un aumentato rischio di miopatia / rabdomiolisi con atorvastatina
Agenti interagenti | Prescrizione di raccomandazioni per LIPTRUZET |
Ciclosporina, inibitori della proteasi dell'HIV (tipranavir più ritonavir), inibitore della proteasi dell'epatite C (telaprevir), gemfibrozil | Evitare LIPTRUZET . |
Inibitore della proteasi dell'HIV (lopinavir più ritonavir) | Utilizzare con cautela e la dose più bassa necessaria. |
Claritromicina, itraconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (saquinavir più ritonavir *, darunavir più ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir più ritonavir), agenti antivirali dell'epatite C (elbasvir e grazoprevir) | Non superare 10/20 mg di LIPTRUZET al giorno. |
Inibitore della proteasi dell'HIV (nelfinavir), inibitore della proteasi dell'epatite C (boceprevir) | Non superare 10/40 mg di LIPTRUZET al giorno. |
* Utilizzare con cautela e con la dose più bassa necessaria |
Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati segnalati con atorvastatina in associazione con colchicina e si deve usare cautela quando si prescrive LIPTRUZET con colchicina.
La terapia con LIPTRUZET deve essere temporaneamente sospesa o interrotta in qualsiasi paziente con una condizione acuta e grave indicativa di miopatia o con un fattore di rischio predisposto allo sviluppo di insufficienza renale secondaria alla rabdomiolisi (ad es., grave infezione acuta, ipotensione, chirurgia maggiore, trauma, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici e convulsioni incontrollate).
Ezetimibe
Negli studi clinici, non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associata all'ezetimibe rispetto al braccio di controllo pertinente (placebo o statina da solo). Tuttavia, la miopatia e la rabdomiolisi sono note reazioni avverse alle statine e ad altri farmaci ipolipemizzanti. Negli studi clinici, l'incidenza della creatina fosfochinasi (CPK)> 10 volte ULN è stata dello 0,2% per ezetimibe vs. 0,1% per il placebo e 0,1% per l'ezetimibe somministrato in concomitanza con una statina vs. 0,4% solo per statine. Il rischio di tossicità del muscolo scheletrico aumenta con dosi più elevate di statina, età avanzata (> 65), ipotiroidismo, insufficienza renale e in base alla statina utilizzata, uso concomitante di altri farmaci.
Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe, sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi stavano assumendo una statina prima di iniziare l'ezetimibe. Tuttavia, la rabdomiolisi è stata segnalata con ezetimibe in monoterapia e con l'aggiunta di ezetimibe ad agenti noti per essere associati ad un aumentato rischio di rabdomiolisi, come i derivati dell'acido fibrico. LIPTRUZET e un fenofibrato, se assunti in concomitanza, devono essere immediatamente interrotti se viene diagnosticata o sospettata miopatia. La presenza di sintomi muscolari e un livello di CPK> 10 volte l'ULN indica miopatia.
Enzimi epatici
Atorvastatina
Le statine, come alcune altre terapie ipolipemizzanti, sono state associate ad anomalie biochimiche della funzionalità epatica. Aumenti persistenti (> 3 volte l'ULN che si verificano in 2 o più occasioni) nelle transaminasi sieriche si sono verificati nello 0,7% dei pazienti che hanno ricevuto atorvastatina negli studi clinici. L'incidenza di queste anomalie è stata rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per 10, 20, 40 e 80 mg di atorvastatina.
Un paziente in studi clinici su atorvastatina ha sviluppato ittero. L'aumento dei test di funzionalità epatica (LFT) in altri pazienti non è stato associato a ittero o altri segni o sintomi clinici. Dopo riduzione della dose, interruzione o interruzione del farmaco, i livelli di transaminasi sono tornati o quasi ai livelli di pretrattamento senza sequele. Diciotto su 30 pazienti con aumenti persistenti della LFT hanno continuato il trattamento con una dose ridotta di atorvastatina.
Ezetimibe
In studi clinici controllati, l'incidenza di aumenti consecutivi (≥3 volte ULN) nei livelli epatici di transaminasi era simile tra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%).
Negli studi di associazione clinica controllata di ezetimibe somministrati in concomitanza con atorvastatina, l'incidenza di aumenti consecutivi (≥3 volte ULN) nei livelli epatici di transaminasi è stata dello 0,6% per i pazienti trattati con ezetimibe somministrato con atorvastatina. Questi aumenti delle transaminasi erano generalmente asintomatici, non associati alla colestasi e sono tornati al basale dopo l'interruzione della terapia o con il proseguimento del trattamento.
LIPTRUZET
Si raccomanda di ottenere test sugli enzimi epatici prima di iniziare la terapia con LIPTRUZET e di ripeterli come clinicamente indicato. Sono stati segnalati rari casi post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa atorvastatina. Se si verificano gravi lesioni al fegato con sintomi clinici e / o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con LIPTRUZET, interrompere prontamente la terapia. Se non viene trovata un'eziologia alternativa, non riavviare LIPTRUZET
LIPTRUZET deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e / o hanno una storia di malattie del fegato. Le malattie del fegato attive o gli aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sono controindicazioni all'uso di LIPTRUZET
Funzione endocrina
Aumenti di HbA1c e livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati riportati con inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa atorvastatina.
Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero smussare la produzione di steroidi surrenali e / o gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che l'atorvastatina non riduce la concentrazione plasmatica basale di cortisolo o compromette la riserva surrenale e che l'ezetimibe non ha compromesso la produzione di ormoni steroidei surrenocorticali. Gli effetti delle statine sulla fertilità maschile non sono stati studiati in un numero adeguato di pazienti. Gli eventuali effetti sull'asse ipofisario-gonadico nelle donne in premenopausa sono sconosciuti. Si deve usare cautela se LIPTRUZET viene somministrato in concomitanza con farmaci che possono ridurre i livelli o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come ketoconazolo, spironolattone e cimetidina.
Uso in pazienti con ictus recenti o TIA
In un'analisi post-hoc dello studio sulla prevenzione dell'ictus mediante riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo (SPARCL) in cui atorvastatina 80 mg vs. il placebo è stato somministrato in 4.731 soggetti senza CHD che hanno avuto un ictus o TIA nei 6 mesi precedenti, è stata osservata una maggiore incidenza di ictus emorragico nel gruppo atorvastatina 80 mg rispetto al placebo (55, 2,3% atorvastatina vs. 33, 1,4% di placebo; HR: 1,68, IC al 95%: 1,09, 2,59; p = 0,0168). L'incidenza di ictus emorragico fatale è stata simile tra i gruppi di trattamento (17 vs. 18 per i gruppi di atorvastatina e placebo, rispettivamente). L'incidenza di ictus emorragico non fatale è stata significativamente più elevata nel gruppo atorvastatina (38, 1,6%) rispetto al gruppo placebo (16, 0,7%). Alcune caratteristiche di base, tra cui la corsa emorragica e lacunare all'ingresso nello studio, sono state associate a una maggiore incidenza di ictus emorragico nel gruppo atorvastatina.
Tossicità del SNC
Atorvastatina
Emorragia cerebrale è stata osservata in un cane femmina trattato per 3 mesi a 120 mg / kg / die. Emorragia cerebrale e vacuolazione del nervo ottico sono state osservate in un'altra cagna che è stata sacrificata in condizioni moribonde dopo 11 settimane di dosi crescenti fino a 280 mg / kg / giorno. La dose di 120 mg / kg ha determinato un'esposizione sistemica circa 16 volte l'area plasmatica umana sotto la curva (AUC, 0-24 ore) in base alla dose massima nell'uomo di 80 mg / die. In uno studio di 2 anni è stata osservata una singola convulsione tonica in ciascuno dei 2 cani maschi (uno trattato a 10 mg / kg / die e uno a 120 mg / kg / die). Non sono state osservate lesioni al SNC nei topi dopo un trattamento cronico fino a 2 anni a dosi fino a 400 mg / kg / die o nei ratti a dosi fino a 100 mg / kg / die. Queste dosi erano da 6 a 11 volte (topo) e da 8 a 16 volte (ratto) l'AUC umana (0-24) in base alla dose massima raccomandata nell'uomo di 80 mg / giorno.
Le lesioni vascolari del SNC, caratterizzate da emorragie perivascolari, edema e infiltrazione di cellule mononucleari di spazi perivascolari, sono state osservate in cani trattati con altri membri di questa classe. Un farmaco chimicamente simile in questa classe ha prodotto degenerazione del nervo ottico (degenerazione walleriana delle fibre di retinogenicolato) in cani clinicamente normali in modo dose-dipendente a una dose che ha prodotto livelli plasmatici di farmaco circa 30 volte superiori al livello medio di farmaco nell'uomo prendendo il massimo dose raccomandata.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI).
I pazienti devono essere informati di aderire alla dieta raccomandata dal National Colesterol Education Program (NCEP), a un programma di esercizi regolari e ai test periodici di un pannello lipidico a digiuno.
Dolore muscolare
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con LIPTRUZET devono essere informati del rischio di miopatia e devono segnalare prontamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, tenerezza o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se questi segni o sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di LIPTRUZET. Il rischio che ciò si verifichi aumenta quando si assumono determinati tipi di farmaci o si consumano quantità maggiori (> 1 litro) di succo di pompelmo. I pazienti devono discutere con il proprio medico tutti i farmaci, sia prescritti che da banco.
Enzimi epatici
Si raccomanda di eseguire test sugli enzimi epatici prima dell'inizio di LIPTRUZET e se si verificano segni o sintomi di danno epatico. Tutti i pazienti trattati con LIPTRUZET devono essere informati di segnalare prontamente tutti i sintomi che possono indicare una lesione epatica, inclusi affaticamento, anoressia, disagio addominale superiore destro, urine scure o ittero.
Gravidanza
Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite per prevenire la gravidanza durante l'uso di LIPTRUZET. Discutere i futuri piani di gravidanza con i pazienti e discutere quando interrompere l'assunzione di LIPTRUZET se stanno cercando di concepire. I pazienti devono essere informati che in caso di gravidanza devono interrompere l'assunzione di LIPTRUZET e chiamare il proprio medico.
Allattamento al seno
Le donne che allattano al seno devono essere avvisate di non usare LIPTRUZET. I pazienti che hanno un disturbo lipidico e che allattano devono essere informati di discutere le opzioni con i loro operatori sanitari.
Importanti istruzioni per l'archiviazione e l'amministrazione
I pazienti devono essere informati di vedere l'etichettatura dei pazienti approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI).
Le compresse devono essere deglutite intere. Non frantumare, sciogliere o masticare compresse.
Se si dimentica una dose, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva. Riprendi il solito programma.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità o fertilità sugli animali con la combinazione di ezetimibe e atorvastatina. La combinazione di ezetimibe e atorvastatina non ha mostrato evidenza di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) con Salmonella typhimurium e Escherichia coli con o senza attivazione metabolica. Non è stata osservata alcuna prova di clastogenicità in vitro in un test di aberrazione cromosomica nei linfociti del sangue periferico umano con ezetimibe e atorvastatina con o senza attivazione metabolica. Non ci sono prove di genotossicità a dosi fino a 250 mg / kg con la combinazione di ezetimibe e atorvastatina (1: 1) nel in vivo test del micronucleo del topo.
Ezetimibe
Uno studio di carcinogenicità dietetica di 104 settimane con ezetimibe è stato condotto su ratti a dosi fino a 1500 mg / kg / die (maschi) e 500 mg / kg / die (femmine) (~ 20 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0- 24 ore per ezetimibe totale). Uno studio di carcinogenicità dietetica di 104 settimane con ezetimibe è stato condotto anche su topi a dosi fino a 500 mg / kg / die (> 150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0-24 ore per l'ezetimibe totale). Non ci sono stati aumenti statisticamente significativi delle incidenze tumorali nei ratti o nei topi trattati con farmaci.
Non è stata osservata alcuna prova di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) con Salmonella typhimurium e Escherichia coli con o senza attivazione metabolica. Non è stata osservata alcuna prova di clastogenicità in vitro in un test di aberrazione cromosomica nei linfociti del sangue periferico umano con o senza attivazione metabolica. Inoltre, non vi sono prove di genotossicità nel in vivo test del micronucleo del topo.
Negli studi orali (gavage) sulla fertilità di ezetimibe condotti su ratti, non vi sono prove di riproduzione tossicità a dosi fino a 1000 mg / kg / die nei ratti maschi o femmine (~ 7 volte l'esposizione umana a 10 mg giornaliero basato su AUC0-24 ore per ezetimibe totale).
Atorvastatina
In uno studio di carcinogenicità di 2 anni su ratti a livelli di dose di 10, 30 e 100 mg / kg / die, sono stati trovati 2 tumori rari nei muscoli delle femmine ad alte dosi: in uno c'era un rabdomiosarcoma e, in un altro, c'era un fibrosarcoma. Questa dose rappresenta un valore di AUC0-24 ore plasmatico di circa 16 volte l'esposizione media al farmaco plasmatico nell'uomo dopo una dose orale di 80 mg.
Uno studio di carcinogenicità di 2 anni su topi trattati con 100, 200 o 400 mg / kg / die ha determinato un aumento significativo degli adenomi epatici nei maschi ad alte dosi e nei carcinomi epatici nelle femmine ad alte dosi. Questi risultati si sono verificati a valori plasmatici di AUC0-24 ore circa 6 volte l'esposizione media del farmaco plasmatico nell'uomo dopo una dose orale di 80 mg.
In vitro, atorvastatina non è risultata mutagena o clastogenica nei seguenti test con e senza attivazione metabolica: il test di Ames con Salmonella typhimurium e Escherichia coli, il test di mutazione in avanti HGPRT nelle cellule polmonari del criceto cinese e il test di aberrazione cromosomica nelle cellule polmonari del criceto cinese. L'atorvastatina era negativa nel in vivo test del micronucleo del topo.
Gli studi sui ratti eseguiti a dosi fino a 175 mg / kg (15 volte l'esposizione umana) non hanno prodotto cambiamenti nella fertilità. C'erano aplasia e aspermia nell'epididimo di 2 su 10 ratti trattati con 100 mg / kg / die di atorvastatina per 3 mesi (16 volte l'AUC umana alla dose di 80 mg) i pesi del testicolo erano significativamente più bassi a 30 e 100 mg / kg e il peso dell'epididimo era inferiore a 100 mg / kg. I ratti maschi trattati con 100 mg / kg / die per 11 settimane prima dell'accoppiamento avevano una ridotta motilità degli spermatozoi, concentrazione della testa spermatidica e aumento dello sperma anormale. L'atorvastatina non ha causato effetti avversi sui parametri del seme o sull'istopatologia degli organi riproduttivi nei cani trattati con dosi di 10, 40 o 120 mg / kg per due anni.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria X .
LIPTRUZET
LIPTRUZET è controindicato nelle donne in gravidanza o in gravidanza. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante la normale gravidanza. I farmaci ipolipemizzanti non offrono alcun beneficio durante la gravidanza, poiché i derivati del colesterolo e del colesterolo sono necessari per il normale sviluppo fetale. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sugli esiti a lungo termine della terapia con ipercolesterolemia primaria.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di LIPTRUZET durante la gravidanza. Sono state segnalate rare anomalie congenite a seguito dell'esposizione intrauterina alle statine. In una revisione di circa 100 gravidanze seguite prospetticamente in donne esposte ad altre statine, l'incidenza di anomalie congenite, aborti spontanei e decessi / nati morti fetali non ha superato il tasso atteso nella popolazione generale. Tuttavia, questo studio è stato in grado di escludere solo un aumento del rischio da tre a quattro volte di anomalie congenite rispetto all'incidenza dello sfondo. Nell'89% di questi casi, il trattamento farmacologico è iniziato prima della gravidanza e si è interrotto durante il primo trimestre quando è stata identificata la gravidanza.
Le statine possono causare danni al feto quando somministrate a una donna incinta. Poiché LIPTRUZET contiene atorvastatina, LIPTRUZET deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti concepiscano e siano stati informati dei potenziali pericoli. Se la donna rimane incinta durante l'assunzione di LIPTRUZET, deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve essere nuovamente informato dei potenziali pericoli per il feto e della mancanza di benefici clinici noti con l'uso continuato durante la gravidanza.
Ezetimibe
Negli studi orali (gavage) sullo sviluppo embrio-fetale di ezetimibe condotti su ratti e conigli durante l'organogenesi, non sono state riscontrate effetti embrioletali alle dosi testate (250, 500, 1000 mg / kg / die). Nei ratti sono state osservate maggiori incidenze di reperti scheletrici fetali comuni (coppia extra di costole toraciche, centra vertebrale cervicale non ossificata, costole accorciate) a 1000 mg / kg / giorno (~ 10 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0- 24 ore per ezetimibe totale). Nei conigli trattati con ezetimibe, è stata osservata una maggiore incidenza di costole toraciche extra a 1000 mg / kg / die (150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0-24 ore per l'ezetimibe totale). Ezetimibe ha attraversato la placenta quando a ratti e conigli in gravidanza sono state somministrate dosi orali multiple.
Gli studi a dosi multiple di ezetimibe somministrati in associazione con statine nei ratti e nei conigli durante l'organogenesi provocano esposizioni più elevate di ezetimibe e statine. I risultati riproduttivi si verificano a dosi più basse in terapia di associazione rispetto alla monoterapia.
Atorvastatina
L'atorvastatina attraversa la placenta di ratto e raggiunge un livello nel fegato fetale equivalente a quello del plasma materno. L'atorvastatina non è stata teratogena nei ratti a dosi fino a 300 mg / kg / die o nei conigli a dosi fino a 100 mg / kg / die. Queste dosi hanno prodotto multipli di circa 30 volte (ratto) o 20 volte (coniglio) l'esposizione umana in base alla superficie (mg / m2).
In uno studio su ratti trattati con 20, 100 o 225 mg / kg / die, dalla gestazione dal giorno 7 all'allattamento Il giorno 21 (svezzamento), si è verificata una riduzione della sopravvivenza del cucciolo alla nascita, al neonato, allo svezzamento e alla maturità nei cuccioli di madri dosate con 225 mg / kg / giorno. Il peso corporeo è stato ridotto nei giorni 4 e 21 nei cuccioli di madri dosate a 100 mg / kg / die; il peso corporeo del cucciolo è stato ridotto alla nascita e ai giorni 4, 21 e 91 a 225 mg / kg / giorno. Lo sviluppo della pupa è stato ritardato (prestazioni del rotored a 100 mg / kg / die e startle acustico a 225 mg / kg / die; distacco di pinna e apertura degli occhi a 225 mg / kg / die). Queste dosi corrispondono a 6 volte (100 mg / kg) e 22 volte (225 mg / kg) l'AUC umana a 80 mg / die. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito dell'esposizione intrauterina agli inibitori della statina reduttasi.
Madri infermieristiche
Negli studi sui ratti, l'esposizione all'ezetimibe totale nei cuccioli in allattamento è stata fino alla metà di quella osservata nel plasma materno. Non è noto se ezetimibe sia escreto nel latte materno umano.
Non è noto se l'atorvastatina sia escreta nel latte materno, ma una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe passa nel latte materno. I cuccioli di ratto che allattavano presentavano livelli plasmatici e epatici di atorvastatina rispettivamente del 50% e del 40%, rispetto a quelli del latte materno. A causa del potenziale di reazioni avverse nei lattanti, le donne che assumono LIPTRUZET non devono allattare.
Uso pediatrico
LIPTRUZET
Sicurezza ed efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.
Ezetimibe
Sulla base dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) non vi sono differenze farmacocinetiche tra adolescenti e adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica di età <10 anni.
Atorvastatina
I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica non sono disponibili.
Uso geriatrico
Dei pazienti che hanno ricevuto ezetimibe in associazione con atorvastatina negli studi clinici, 1166 avevano 65 anni e più (inclusi 291 di età pari o superiore a 75 anni). L'efficacia e la sicurezza di LIPTRUZET erano simili tra questi pazienti e i soggetti più giovani. Una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. Poiché l'età avanzata (≥65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia, LIPTRUZET deve essere prescritto con cautela negli anziani.
Nei pazienti geriatrici, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di LIPTRUZET.
Insufficienza epatica
LIPTRUZET è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili dei livelli epatici di transaminasi.
Insufficienza renale
Una storia di insufficienza renale può essere un fattore di rischio per la miopatia associata alla statina. Questi pazienti meritano un monitoraggio più attento degli effetti del muscolo scheletrico.
Nei pazienti con insufficienza renale, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di LIPTRUZET.
EFFETTI LATERALI
Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta:
- Rabdomiolisi e miopatia
- Anomalie degli enzimi epatici
Esperienza di studi clinici
LIPTRUZET
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
In uno studio clinico controllato con placebo LIPTRUZET (ezetimibe e atorvastatina), 628 pazienti (fascia di età 18-86 anni, 59% donne, 85% caucasici, 6% neri, 5% ispanici, 3% asiatici) con una durata media del trattamento di 12 settimane, 6% di pazienti con placebo.
Le reazioni avverse più comuni nel gruppo trattato con LIPTRUZET che hanno portato all'interruzione del trattamento e si sono verificate ad un tasso maggiore del placebo sono state:
- Mialgia (0,8%)
- Dolore addominale (0,8%)
- Aumento degli enzimi epatici (0,8%)
Le reazioni avverse più comunemente riportate (incidenza ≥2% e maggiore del placebo) in questo studio sono state: aumento dell'ALT (5%), aumento dell'AST (4%) e dolore muscoloscheletrico (4%).
LIPTRUZET è stato valutato per la sicurezza in 2403 pazienti in 7 studi clinici (uno studio controllato con placebo e sei studi controllati attivi).
La tabella 2 riassume la frequenza delle reazioni avverse cliniche riportate in ≥2% dei pazienti trattati con LIPTRUZET (n = 255) e con un'incidenza maggiore del placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità, dallo studio controllato con placebo.
Tabella 2 *: Reazioni avverse al laboratorio cliniche e selezionate che si verificano in ≥2% dei pazienti trattati con LIPTRUZET e con un'incidenza maggiore del placebo, indipendentemente dalla causalità
Reazioni avverse al sistema corporeo / classe di organo | Placebo (%) n = 60 |
Ezetimibe 10 mg (%) n = 65 |
Atorvastatina† (%) n = 248 |
LIPTRUZET† (%) n = 255 |
Disturbi del sistema nervoso | ||||
Vertigini | 0 | 6 | <1 | 2 |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
Tosse | 0 | 3 | <1 | 2 |
Disturbi gastrointestinali | ||||
Dolore addominale | 2 | 2 | 4 | 3 |
Nausea | 0 | 2 | 5 | 3 |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
Artralgia | 0 | 5 | 6 | 3 |
Debolezza muscolare | 0 | 2 | 0 | 2 |
Dolore muscoloscheletrico | 3 | 8 | 5 | 4 |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||
Iperkaliemia | 0 | 0 | <1 | 2 |
Infezioni e infestazioni | ||||
Bronchite | 0 | 2 | 2 | 2 |
Sinusite | 0 | 3 | 2 | 2 |
Disturbi vascolari | ||||
Vampate di calore | 0 | 0 | <1 | 2 |
Indagini | ||||
ALT aumentato | 0 | 0 | 2 | 5 |
AST aumentato | 0 | 0 | <1 | 4 |
* Studio di combinazione controllato con placebo in cui sono stati somministrati contemporaneamente principi attivi equivalenti a LIPTRUZET. † Tutte le dosi. |
Dopo aver completato lo studio di 12 settimane, i pazienti idonei sono stati assegnati a ezetimibe e atorvastatina somministrati in concomitanza equivalenti a LIPTRUZET (10 / 10-10 / 80) o atorvastatina (10-80 mg / die) per altre 48 settimane. La somministrazione concomitante a lungo termine di ezetimibe più atorvastatina presentava un profilo di sicurezza globale simile a quello della sola atorvastatina.
Ezetimibe
In 10 studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, 2396 pazienti con iperlipidemia primaria (fascia di età 9-86 anni, 50% donne, 90% caucasici, 5% neri, 3% ispanici, 2% asiatici) e LDL-C elevato sono stati trattati con ezetimibe 10 mg / die per una durata media del trattamento di 1.
Reazioni avverse riportate in ≥2% dei pazienti trattati con ezetimibe e con un'incidenza maggiore di il placebo indipendentemente dalla valutazione della causalità è mostrato nella Tabella 3.
Tabella 3: Reazioni avverse cliniche che si verificano in ≥2% dei pazienti trattati con Ezetimibe e con un'incidenza maggiore del placebo, indipendentemente dalla causalità
Reazioni avverse al sistema corporeo / classe di organo | Ezetimibe 10 mg (%) n = 2396 |
Placebo (%) n = 1159 |
Disturbi gastrointestinali | ||
Diarrea | 4.1 | 3.7 |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
Affaticamento | 2.4 | 1.5 |
Infezioni e infestazioni | ||
Influenza | 2.0 | 1.5 |
Sinusite | 2.8 | 2.2 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 4.3 | 2.5 |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
Artralgia | 3.0 | 2.2 |
Dolore alle estremità | 2.7 | 2.5 |
Atorvastatina
In un database di studi clinici controllati con atorvastatina controllato con placebo su 16.066 pazienti (8755 atorvastatina vs. 7311 placebo; fascia di età 10,93 anni, 39% donne, 91% caucasici, 3% neri, 2% asiatici, 4% altro) con una durata media del trattamento di 53 settimane, 9,7% dei pazienti trattati con atorvastatina e 9,5% dei pazienti trattati con placebo ha interrotto a causa di reazioni avverse indipendentemente dalla causalità.
Le reazioni avverse più comunemente riportate (incidenza ≥2% e maggiore del placebo) indipendentemente dalla causalità, nei pazienti trattati con atorvastatina in studi controllati con placebo (n = 8755) sono state: rinofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea 6,8%), dolore alle estremità (6,0%) e ur.
La tabella 4 riassume la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla causalità, riportata in ≥2% e ad un tasso maggiore del placebo nei pazienti trattati con atorvastatina (n = 8755), da diciassette studi controllati con placebo.
Tabella 4: Reazioni avverse cliniche che si verificano in> 2% nei pazienti trattati con qualsiasi dose di Atorvastatina e con un'incidenza maggiore del placebo indipendentemente dalla causalità (% dei pazienti).
Reazione avversa * | Qualsiasi dose n = 8755 |
Atorvastatina 10 mg n = 3908 |
Atorvastatina 20 mg n = 188 |
Atorvastatina 40 mg n = 604 |
Atorvastatina 80 mg n = 4055 |
Placebo n = 7311 |
Nasofaringite | 8.3 | 12.9 | 5.3 | 7.0 | 4.2 | 8.2 |
Artralgia | 6.9 | 8.9 | 11.7 | 10.6 | 4.3 | 6.5 |
Diarrea | 6.8 | 7.3 | 6.4 | 14.1 | 5.2 | 6.3 |
Dolore alle estremità | 6.0 | 8.5 | 3.7 | 9.3 | 3.1 | 5.9 |
Infezione del tratto urinario | 5.7 | 6.9 | 6.4 | 8.0 | 4.1 | 5.6 |
Dispepsia | 4.7 | 5.9 | 3.2 | 6.0 | 3.3 | 4.3 |
Nausea | 4.0 | 3.7 | 3.7 | 7.1 | 3.8 | 3.5 |
Dolore muscoloscheletrico | 3.8 | 5.2 | 3.2 | 5.1 | 2.3 | 3.6 |
Spasmi muscolari | 3.6 | 4.6 | 4.8 | 5.1 | 2.4 | 3.0 |
Mialgia | 3.5 | 3.6 | 5.9 | 8.4 | 2.7 | 3.1 |
Insonnia | 3.0 | 2.8 | 1.1 | 5.3 | 2.8 | 2.9 |
Dolore faringolaringeo | 2.3 | 3.9 | 1.6 | 2.8 | 0.7 | 2.1 |
* Reazione avversa> 2% in qualsiasi dose maggiore del placebo |
Esperienza post-marketing
Poiché le reazioni di seguito sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Gli eventi aggiuntivi descritti di seguito sono stati identificati durante l'uso post-approvazione di ezetimibe e / o atorvastatina.
Patologie del sistema emolinfopoietico : trombocitopenia
Disturbi del sistema nervoso : mal di testa; vertigini; parestesia; neuropatia periferica
Ci sono stati rari rapporti post-marketing di compromissione cognitiva (ad es., perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente privi di carattere e reversibili con l'interruzione della statina, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno per anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
Disturbi gastrointestinali : pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : angioedema; eruzioni cutanee (incluso eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica); eruzione cutanea; orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : miosite; miopatia / rabdomiolisi
Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine.
Lesioni, avvelenamento e complicazioni procedurali : rottura del tendine
Disturbi del sistema immunitario : anafilassi; reazioni di ipersensibilità
Patologie epatobiliari : epatite; colelitiasi; colecistite; insufficienza epatica fatale e non fatale
Disturbi psichiatrici : depressione respiratoria: malattia polmonare interstiziale
Anomalie di laboratorio: elevata creatina fosfochinasi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : fatica
INTERAZIONI DI FARMACI
LIPTRUZET
Il rischio di miopatia durante il trattamento con statine è aumentato con la somministrazione concomitante di derivati dell'acido fibrico, dosi modificanti i lipidi di niacina, ciclosporina o forti inibitori del CYP3A4 (ad es., claritromicina, inibitori della proteasi dell'HIV e itraconazolo).
Forti inibitori del citocromo P450 3A4
L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di atorvastatina con forti inibitori del CYP3A4 può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L'entità dell'interazione e il potenziamento degli effetti dipendono dalla variabilità dell'effetto sul CYP3A4. Poiché LIPTRUZET contiene atorvastatina, il rischio di miopatia durante il trattamento con LIPTRUZET viene aumentato con la somministrazione concomitante di :
Claritromicina
L'AUC di atorvastatina è stata significativamente aumentata con la somministrazione concomitante di 80 mg di atorvastatina con claritromicina (500 mg due volte al giorno) rispetto a quella della sola atorvastatina. Pertanto, nei pazienti che assumono claritromicina, si deve usare cautela quando la dose di LIPTRUZET supera i 10/20 mg.
Combinazione di inibitori della proteasi
L'AUC dell'atorvastatina è stata significativamente aumentata con la somministrazione concomitante di atorvastatina con diverse combinazioni di inibitori della proteasi dell'HIV, nonché con l'inibitore della proteasi dell'epatite C telaprevir, rispetto a quello della sola atorvastatina. Pertanto, nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV tipranavir più ritonavir o l'inibitore della proteasi dell'epatite C telaprevir, l'uso concomitante di LIPTRUZET deve essere evitato. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV lopinavir più ritonavir, si deve usare cautela quando si prescrive LIPTRUZET e si deve usare la dose più bassa necessaria. Nei pazienti che assumono gli inibitori della proteasi dell'HIV saquinavir più ritonavir, darunavir più ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir più ritonavir, la dose di LIPTRUZET non deve superare i 10/20 mg e deve essere usata con cautela. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir o l'inibitore della proteasi dell'epatite C boceprevir, la dose di LIPTRUZET non deve superare i 10/40 mg al giorno e si raccomanda un attento monitoraggio clinico.
Itraconazolo
L'AUC di atorvastatina è stata significativamente aumentata con la somministrazione concomitante di atorvastatina 40 mg e itraconazolo 200 mg. Pertanto, nei pazienti che assumono itraconazolo, non utilizzare una dose LIPTRUZET superiore a 10/20 mg.
Ciclosporina
Atorvastatina e atorvastatina-metaboliti sono substrati del trasportatore OATP1B1. Inibitori del OATP1B1 (ad es., ciclosporina) può aumentare la biodisponibilità dell'atorvastatina. Atorvastatin AUC era significativamente aumentato con la somministrazione concomitante di atorvastatina 10 mg e ciclosporina 5,2 mg / kg / die rispetto a quello della sola atorvastatina.
Inoltre, l'ezetimibe e la ciclosporina utilizzate in concomitanza possono aumentare l'esposizione a entrambe le ezetimibe e ciclosporina. Il grado di aumento dell'esposizione a ezetimibe può essere maggiore nei pazienti con grave insufficienza renale.
La somministrazione concomitante di LIPTRUZET con ciclosporina deve essere evitata.
Succo di pompelmo
Il succo di pompelmo contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina, in particolare con un consumo eccessivo di succo di pompelmo (> 1,2 litri al giorno).
Gemfibrozil
A causa di un aumentato rischio di miopatia / rabdomiolisi quando lo sono gli inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con gemfibrozil, deve essere somministrata concomitante di LIPTRUZET con gemfibrozil evitato.
Fenofibrati (ad es., Fenofibrato e acido fenofibrico)
Perché è noto che il rischio di miopatia durante il trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi è aumentato con la somministrazione concomitante di fenofibrati, LIPTRUZET deve essere somministrato con cautela se usato in concomitanza con un fenofibrato.
I fenofibrati possono aumentare l'escrezione di colesterolo nella bile, portando alla colelitiasi. Se si sospetta la colelitiasi in un paziente in trattamento con LIPTRUZET e fenofibrato, vengono indicati studi sulla cistifellea e si deve prendere in considerazione una terapia ipolipemizzante alternativa.
Niacina
Il rischio di effetti del muscolo scheletrico può essere aumentato quando LIPTRUZET viene usato in associazione con niacina; una riduzione del dosaggio di LIPTRUZET deve essere considerata in questo contesto.
Digoxin
Quando sono state somministrate contemporaneamente dosi multiple di atorvastatina e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina allo stato stazionario sono aumentate di circa il 20%. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati in modo appropriato.
Contraccettivi orali
La somministrazione concomitante di atorvastatina e un contraccettivo orale ha aumentato i valori di AUC per noretindrone ed etinilestradiolo. Questi aumenti devono essere considerati quando si seleziona un contraccettivo orale per una donna che assume LIPTRUZET
Elbasvir e Grazoprevir
La somministrazione concomitante di elbasvir e grazoprevir può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e ad un aumentato rischio di miopatia; pertanto, può essere necessario un aggiustamento della dose di atorvastatina. La somministrazione concomitante di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte dovute in parte all'inibizione del BCRP e / o del CYP3A, OATP1B1; pertanto, la dose di LIPTRUZET non deve superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono farmaci concomitanti con prodotti contenenti elbasvir e grazoprev.
Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4
Somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad es., efavirenz, rifampicina) può portare a riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del doppio meccanismo di interazione della rifampicina, si raccomanda la co-somministrazione simultanea di LIPTRUZET con rifampicina, poiché la somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
Colchicina
Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati segnalati con atorvastatina in associazione con colchicina e si deve usare cautela quando si prescrive LIPTRUZET con colchicina.
Colestiramina
La somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale di circa il 55%. La riduzione incrementale di LDL-C dovuta all'aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere ridotta da questa interazione.
Anticoagulanti cumarinici
Se LIPTRUZET viene aggiunto al warfarin, un anticoagulante cumarinico, l'International Normalized Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato.
Gravidanza Categoria X .
LIPTRUZET
LIPTRUZET è controindicato nelle donne in gravidanza o in gravidanza. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante la normale gravidanza. I farmaci ipolipemizzanti non offrono alcun beneficio durante la gravidanza, poiché i derivati del colesterolo e del colesterolo sono necessari per il normale sviluppo fetale. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sugli esiti a lungo termine della terapia con ipercolesterolemia primaria.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di LIPTRUZET durante la gravidanza. Sono state segnalate rare anomalie congenite a seguito dell'esposizione intrauterina alle statine. In una revisione di circa 100 gravidanze seguite prospetticamente in donne esposte ad altre statine, l'incidenza di anomalie congenite, aborti spontanei e decessi / nati morti fetali non ha superato il tasso atteso nella popolazione generale. Tuttavia, questo studio è stato in grado di escludere solo un aumento del rischio da tre a quattro volte di anomalie congenite rispetto all'incidenza dello sfondo. Nell'89% di questi casi, il trattamento farmacologico è iniziato prima della gravidanza e si è interrotto durante il primo trimestre quando è stata identificata la gravidanza.
Le statine possono causare danni al feto quando somministrate a una donna incinta. Poiché LIPTRUZET contiene atorvastatina, LIPTRUZET deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti concepiscano e siano stati informati dei potenziali pericoli. Se la donna rimane incinta durante l'assunzione di LIPTRUZET, deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve essere nuovamente informato dei potenziali pericoli per il feto e della mancanza di benefici clinici noti con l'uso continuato durante la gravidanza.
Ezetimibe
Negli studi orali (gavage) sullo sviluppo embrio-fetale di ezetimibe condotti su ratti e conigli durante l'organogenesi, non sono state riscontrate effetti embrioletali alle dosi testate (250, 500, 1000 mg / kg / die). Nei ratti sono state osservate maggiori incidenze di reperti scheletrici fetali comuni (coppia extra di costole toraciche, centra vertebrale cervicale non ossificata, costole accorciate) a 1000 mg / kg / giorno (~ 10 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0- 24 ore per ezetimibe totale). Nei conigli trattati con ezetimibe, è stata osservata una maggiore incidenza di costole toraciche extra a 1000 mg / kg / die (150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0-24 ore per l'ezetimibe totale). Ezetimibe ha attraversato la placenta quando a ratti e conigli in gravidanza sono state somministrate dosi orali multiple.
Gli studi a dosi multiple di ezetimibe somministrati in associazione con statine nei ratti e nei conigli durante l'organogenesi provocano esposizioni più elevate di ezetimibe e statine. I risultati riproduttivi si verificano a dosi più basse in terapia di associazione rispetto alla monoterapia.
Atorvastatina
L'atorvastatina attraversa la placenta di ratto e raggiunge un livello nel fegato fetale equivalente a quello del plasma materno. L'atorvastatina non è stata teratogena nei ratti a dosi fino a 300 mg / kg / die o nei conigli a dosi fino a 100 mg / kg / die. Queste dosi hanno prodotto multipli di circa 30 volte (ratto) o 20 volte (coniglio) l'esposizione umana in base alla superficie (mg / m2).
In uno studio su ratti trattati con 20, 100 o 225 mg / kg / die, dalla gestazione dal giorno 7 all'allattamento Il giorno 21 (svezzamento), si è verificata una riduzione della sopravvivenza del cucciolo alla nascita, al neonato, allo svezzamento e alla maturità nei cuccioli di madri dosate con 225 mg / kg / giorno. Il peso corporeo è stato ridotto nei giorni 4 e 21 nei cuccioli di madri dosate a 100 mg / kg / die; il peso corporeo del cucciolo è stato ridotto alla nascita e ai giorni 4, 21 e 91 a 225 mg / kg / giorno. Lo sviluppo della pupa è stato ritardato (prestazioni del rotored a 100 mg / kg / die e startle acustico a 225 mg / kg / die; distacco di pinna e apertura degli occhi a 225 mg / kg / die). Queste dosi corrispondono a 6 volte (100 mg / kg) e 22 volte (225 mg / kg) l'AUC umana a 80 mg / die. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito dell'esposizione intrauterina agli inibitori della statina reduttasi.
Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta:
- Rabdomiolisi e miopatia
- Anomalie degli enzimi epatici
Esperienza di studi clinici
LIPTRUZET
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
In uno studio clinico controllato con placebo LIPTRUZET (ezetimibe e atorvastatina), 628 pazienti (fascia di età 18-86 anni, 59% donne, 85% caucasici, 6% neri, 5% ispanici, 3% asiatici) con una durata media del trattamento di 12 settimane, 6% di pazienti con placebo.
Le reazioni avverse più comuni nel gruppo trattato con LIPTRUZET che hanno portato all'interruzione del trattamento e si sono verificate ad un tasso maggiore del placebo sono state:
- Mialgia (0,8%)
- Dolore addominale (0,8%)
- Aumento degli enzimi epatici (0,8%)
Le reazioni avverse più comunemente riportate (incidenza ≥2% e maggiore del placebo) in questo studio sono state: aumento dell'ALT (5%), aumento dell'AST (4%) e dolore muscoloscheletrico (4%).
LIPTRUZET è stato valutato per la sicurezza in 2403 pazienti in 7 studi clinici (uno studio controllato con placebo e sei studi controllati attivi).
La tabella 2 riassume la frequenza delle reazioni avverse cliniche riportate in ≥2% dei pazienti trattati con LIPTRUZET (n = 255) e con un'incidenza maggiore del placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità, dallo studio controllato con placebo.
Tabella 2 *: Reazioni avverse al laboratorio cliniche e selezionate che si verificano in ≥2% dei pazienti trattati con LIPTRUZET e con un'incidenza maggiore del placebo, indipendentemente dalla causalità
Reazioni avverse al sistema corporeo / classe di organo | Placebo (%) n = 60 |
Ezetimibe 10 mg (%) n = 65 |
Atorvastatina† (%) n = 248 |
LIPTRUZET† (%) n = 255 |
Disturbi del sistema nervoso | ||||
Vertigini | 0 | 6 | <1 | 2 |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
Tosse | 0 | 3 | <1 | 2 |
Disturbi gastrointestinali | ||||
Dolore addominale | 2 | 2 | 4 | 3 |
Nausea | 0 | 2 | 5 | 3 |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
Artralgia | 0 | 5 | 6 | 3 |
Debolezza muscolare | 0 | 2 | 0 | 2 |
Dolore muscoloscheletrico | 3 | 8 | 5 | 4 |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||
Iperkaliemia | 0 | 0 | <1 | 2 |
Infezioni e infestazioni | ||||
Bronchite | 0 | 2 | 2 | 2 |
Sinusite | 0 | 3 | 2 | 2 |
Disturbi vascolari | ||||
Vampate di calore | 0 | 0 | <1 | 2 |
Indagini | ||||
ALT aumentato | 0 | 0 | 2 | 5 |
AST aumentato | 0 | 0 | <1 | 4 |
* Studio di combinazione controllato con placebo in cui sono stati somministrati contemporaneamente principi attivi equivalenti a LIPTRUZET. † Tutte le dosi. |
Dopo aver completato lo studio di 12 settimane, i pazienti idonei sono stati assegnati a ezetimibe e atorvastatina somministrati in concomitanza equivalenti a LIPTRUZET (10 / 10-10 / 80) o atorvastatina (10-80 mg / die) per altre 48 settimane. La somministrazione concomitante a lungo termine di ezetimibe più atorvastatina presentava un profilo di sicurezza globale simile a quello della sola atorvastatina.
Ezetimibe
In 10 studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, 2396 pazienti con iperlipidemia primaria (fascia di età 9-86 anni, 50% donne, 90% caucasici, 5% neri, 3% ispanici, 2% asiatici) e LDL-C elevato sono stati trattati con ezetimibe 10 mg / die per una durata media del trattamento di 1.
Reazioni avverse riportate in ≥2% dei pazienti trattati con ezetimibe e con un'incidenza maggiore di il placebo indipendentemente dalla valutazione della causalità è mostrato nella Tabella 3.
Tabella 3: Reazioni avverse cliniche che si verificano in ≥2% dei pazienti trattati con Ezetimibe e con un'incidenza maggiore del placebo, indipendentemente dalla causalità
Reazioni avverse al sistema corporeo / classe di organo | Ezetimibe 10 mg (%) n = 2396 |
Placebo (%) n = 1159 |
Disturbi gastrointestinali | ||
Diarrea | 4.1 | 3.7 |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
Affaticamento | 2.4 | 1.5 |
Infezioni e infestazioni | ||
Influenza | 2.0 | 1.5 |
Sinusite | 2.8 | 2.2 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 4.3 | 2.5 |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
Artralgia | 3.0 | 2.2 |
Dolore alle estremità | 2.7 | 2.5 |
Atorvastatina
In un database di studi clinici controllati con atorvastatina controllato con placebo su 16.066 pazienti (8755 atorvastatina vs. 7311 placebo; fascia di età 10,93 anni, 39% donne, 91% caucasici, 3% neri, 2% asiatici, 4% altro) con una durata media del trattamento di 53 settimane, 9,7% dei pazienti trattati con atorvastatina e 9,5% dei pazienti trattati con placebo ha interrotto a causa di reazioni avverse indipendentemente dalla causalità.
Le reazioni avverse più comunemente riportate (incidenza ≥2% e maggiore del placebo) indipendentemente dalla causalità, nei pazienti trattati con atorvastatina in studi controllati con placebo (n = 8755) sono state: rinofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea 6,8%), dolore alle estremità (6,0%) e ur.
La tabella 4 riassume la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla causalità, riportata in ≥2% e ad un tasso maggiore del placebo nei pazienti trattati con atorvastatina (n = 8755), da diciassette studi controllati con placebo.
Tabella 4: Reazioni avverse cliniche che si verificano in> 2% nei pazienti trattati con qualsiasi dose di Atorvastatina e con un'incidenza maggiore del placebo indipendentemente dalla causalità (% dei pazienti).
Reazione avversa * | Qualsiasi dose n = 8755 |
Atorvastatina 10 mg n = 3908 |
Atorvastatina 20 mg n = 188 |
Atorvastatina 40 mg n = 604 |
Atorvastatina 80 mg n = 4055 |
Placebo n = 7311 |
Nasofaringite | 8.3 | 12.9 | 5.3 | 7.0 | 4.2 | 8.2 |
Artralgia | 6.9 | 8.9 | 11.7 | 10.6 | 4.3 | 6.5 |
Diarrea | 6.8 | 7.3 | 6.4 | 14.1 | 5.2 | 6.3 |
Dolore alle estremità | 6.0 | 8.5 | 3.7 | 9.3 | 3.1 | 5.9 |
Infezione del tratto urinario | 5.7 | 6.9 | 6.4 | 8.0 | 4.1 | 5.6 |
Dispepsia | 4.7 | 5.9 | 3.2 | 6.0 | 3.3 | 4.3 |
Nausea | 4.0 | 3.7 | 3.7 | 7.1 | 3.8 | 3.5 |
Dolore muscoloscheletrico | 3.8 | 5.2 | 3.2 | 5.1 | 2.3 | 3.6 |
Spasmi muscolari | 3.6 | 4.6 | 4.8 | 5.1 | 2.4 | 3.0 |
Mialgia | 3.5 | 3.6 | 5.9 | 8.4 | 2.7 | 3.1 |
Insonnia | 3.0 | 2.8 | 1.1 | 5.3 | 2.8 | 2.9 |
Dolore faringolaringeo | 2.3 | 3.9 | 1.6 | 2.8 | 0.7 | 2.1 |
* Reazione avversa> 2% in qualsiasi dose maggiore del placebo |
Esperienza post-marketing
Poiché le reazioni di seguito sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Gli eventi aggiuntivi descritti di seguito sono stati identificati durante l'uso post-approvazione di ezetimibe e / o atorvastatina.
Patologie del sistema emolinfopoietico : trombocitopenia
Disturbi del sistema nervoso : mal di testa; vertigini; parestesia; neuropatia periferica
Ci sono stati rari rapporti post-marketing di compromissione cognitiva (ad es., perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente privi di carattere e reversibili con l'interruzione della statina, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno per anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
Disturbi gastrointestinali : pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : angioedema; eruzioni cutanee (incluso eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica); eruzione cutanea; orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : miosite; miopatia / rabdomiolisi
Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine.
Lesioni, avvelenamento e complicazioni procedurali : rottura del tendine
Disturbi del sistema immunitario : anafilassi; reazioni di ipersensibilità
Patologie epatobiliari : epatite; colelitiasi; colecistite; insufficienza epatica fatale e non fatale
Disturbi psichiatrici : depressione respiratoria: malattia polmonare interstiziale
Anomalie di laboratorio: elevata creatina fosfochinasi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : fatica
LIPTRUZET
Non è possibile raccomandare un trattamento specifico per il sovradosaggio con LIPTRUZET. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere istituite misure di supporto come richiesto.
Ezetimibe
Negli studi clinici, somministrazione di ezetimibe, da 50 mg / die a 15 soggetti sani per un massimo di 14 giorni, da 40 mg / die a 18 pazienti con iperlipidemia primaria per un massimo di 56 giorni e da 40 mg / die a 27 pazienti con sitosterolemia omozigote per 26 settimane, è stato generalmente ben tollerato. Una paziente con sitosterolemia omozigote ha assunto un sovradosaggio accidentale di ezetimibe 120 mg / die per 28 giorni senza eventi avversi clinici o di laboratorio segnalati.
Atorvastatina
A causa dell'ampio legame farmacologico alle proteine plasmatiche, non si prevede che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell'atorvastatina.
Studi clinici hanno dimostrato che livelli elevati di C totale, LDL-C e Apo B, il principale componente proteico di LDL, promuovono l'aterosclerosi umana. Inoltre, livelli ridotti di HDL-C sono associati allo sviluppo dell'aterosclerosi. Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di C totale e LDL-C e inversamente con il livello di HDL-C. Come LDL, le lipoproteine ricche di trigliceridi arricchite di colesterolo, comprese le lipoproteine a bassa densità (VLDL), le lipoproteine a densità intermedia (IDL) e i resti. Non è stato determinato l'effetto indipendente dell'innalzamento dell'HDL-C o della riduzione del TG sul rischio di morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare.
L'atorvastatina e alcuni dei suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell'uomo. Il fegato è il sito principale di azione e il sito principale di sintesi del colesterolo e clearance della LDL. Il dosaggio del farmaco, piuttosto che la concentrazione sistemica di farmaco, è meglio correlato alla riduzione dell'LDL-C. L'individualizzazione del dosaggio del farmaco deve essere basata sulla risposta terapeutica.
LIPTRUZET
LIPTRUZET ha dimostrato di essere bioequivalente alla co-somministrazione delle dosi corrispondenti di ezetimibe e atorvastatina compresse.
Assorbimento
Ezetimibe
Dopo somministrazione orale, l'ezetimibe viene assorbito e ampiamente coniugato con un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide).
Atorvastatina
Le massime concentrazioni plasmatiche di atorvastatina dopo somministrazione orale si verificano entro 1-2 ore. L'estensione dell'assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina (farmaco parentale) è di circa il 14% e la disponibilità sistemica dell'attività inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance pressistemica nella mucosa gastrointestinale e / o nel metabolismo epatico di primo passaggio. Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono inferiori (circa il 30% per Cmax e AUC) dopo la somministrazione serale di farmaci rispetto alla mattina. Tuttavia, la riduzione di LDL-C è la stessa indipendentemente dall'ora del giorno di somministrazione del farmaco.
Effetto del cibo sull'assorbimento orale
LIPTRUZET
Quando la compressa di LIPTRUZET 10/80 è stata somministrata con un pasto ricco di grassi, la Cmax di atorvastatina è diminuita di 7% e nessun effetto sull'AUC di atorvastatina è stato osservato. Un pasto ricco di grassi non ha avuto alcun effetto sul farmacocinetica di ezetimibe non coniugata.
LIPTRUZET può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Ezetimibe
Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono fortemente legati (> 90%) alle proteine plasmatiche umane.
Atorvastatina
Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 litri. L'atorvastatina è legata per ≥98% alle proteine plasmatiche. Un rapporto sangue / plasma di circa 0,25 indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. Sulla base delle osservazioni nei ratti, è probabile che l'atorvastatina sia secreta nel latte materno.
Metabolismo ed escrezione
Ezetimibe
Ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione con glucuronide successiva escrezione biliare e renale. Il metabolismo ossidativo minimo è stato osservato in tutte le specie valutato.
Nell'uomo, l'ezetimibe viene rapidamente metabolizzato in ezetimibe-glucuronide. Ezetimibe ed ezetimibeglucuronide sono i principali composti derivati dal farmaco rilevati nel plasma, costituendo rispettivamente circa il 10-20% e l'80-90% del farmaco totale nel plasma. Sia l'ezetimibe che l'ezetimibe-glucuronide vengono eliminati dal plasma con un'emivita di circa 22 ore sia per l'ezetimibe che per l'ezetimibeglucuronide. I profili tempo-concentrazione del plasma mostrano picchi multipli, suggerendo il riciclaggio enteroepatico.
Dopo somministrazione orale di 14C-ezetimibe (20 mg) a soggetti umani, ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) ha rappresentato circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Dopo 48 ore, non c'erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.
Circa il 78% e l'11% della radioattività somministrata sono stati recuperati nelle feci e nelle urine, rispettivamente, per un periodo di raccolta di 10 giorni. Ezetimibe era il componente principale nelle feci e rappresentava il 69% della dose somministrata, mentre l'ezetimibe-glucuronide era il componente principale nelle urine e rappresentava il 9% della dose somministrata.
Atorvastatina
L'atorvastatina viene ampiamente metabolizzata in derivati orto-e paraidrossilati e vari prodotti di beta-ossidazione. In vitro l'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto-e paraidrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante per l'HMG-CoA reduttasi è attribuito ai metaboliti attivi. In vitro gli studi suggeriscono l'importanza del metabolismo dell'atorvastatina da parte del citocromo P450 3A4, in linea con l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina nell'uomo a seguito di co-somministrazione con eritromicina, un noto inibitore di questo isozima. Negli animali, il metabolita orto-idrossi subisce un'ulteriore glucuronidazione.
L'atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e / o extra-epatico; tuttavia, il farmaco non sembra subire ricircolo enteroepatico. L'emivita media di eliminazione plasmatica di atorvastatina nell'uomo è di circa 14 ore, ma l'emivita dell'attività inibitoria per l'HMG-CoA reduttasi è di 20-30 ore a causa del contributo dei metaboliti attivi. Meno del 2% di una dose di atorvastatina viene recuperato nelle urine dopo somministrazione orale.