Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 27.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Forme di dosaggio e sternature
Le capsule LINZESS sono opache da bianche a biancastre :
- 72 mcg; impronta grigia "FL 72"
- 145 mcg; impronta grigia “FL 145”
- 290 mcg; impronta grigia “FL 290”
Conservazione e gestione
LINZESS Capsule Strength | Descrizione | Imballaggio | Numero NDC |
72 mcg | Capsule di gelatina dura opaca da bianca a biancastra con impronta grigia “FL 72” | Bottiglia da 30 | 0456-1203-30 |
145 mcg | Capsule di gelatina dura opaca da bianca a biancastra con impronta grigia "FL 145" | Bottiglia da 30 | 0456-1201-30 |
290 mcg | Capsule di gelatina dura opache da bianche a biancastre con g | Bottiglia da 30 | 0456-1202-30 |
Conservazione
Conservare a 25 ° C (77 ° F); escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F).
Conserva LINZESS nel contenitore originale. Non suddividere o riconfezionare. Proteggere dall'umidità. Non rimuovere l'essiccante dal contenitore. Tenere le bottiglie ben chiuse in un luogo asciutto.
Distribuito da: Allergan USA, Inc. Irvine, CA 92612. Revisionato: marzo 2017.
LINZESS è indicato negli adulti per il trattamento di:
- sindrome dell'intestino irritabile con costipazione (IBS-C)
- costipazione idiopatica cronica (CIC).
Dosaggio raccomandato
Sindrome dell'intestino irritabile con costipazione (IBS-C)
Il dosaggio raccomandato di LINZESS è di 290 mcg per via orale una volta al giorno.
Costipazione cronica idiopatica (CIC)
Il dosaggio raccomandato di LINZESS è di 145 mcg per via orale una volta al giorno. Un dosaggio di 72 mcg una volta al giorno può essere utilizzato in base alla presentazione individuale o alla tollerabilità.
Istruzioni per la preparazione e l'amministrazione
- Prendi LINZESS a stomaco vuoto, almeno 30 minuti prima del primo pasto della giornata
- Se si dimentica una dose, salti la dose dimenticata e prenda la dose successiva all'ora normale. Non assumere 2 dosi contemporaneamente.
- Non frantumare o masticare il contenuto della capsula o della capsula LINZESS.
- Ingoia la capsula LINZESS intera.
- Per i pazienti adulti con difficoltà di deglutizione, le capsule LINZESS possono essere aperte e somministrate per via orale in salsa di mele o con acqua o somministrate con acqua tramite un tubo nasogastrico o gastrostomico. La spruzzatura di perle LINZESS su altri cibi morbidi o in altri liquidi non è stata testata.
Amministrazione orale in salsa di mele :
- Metti un cucchiaino di salsa di mele a temperatura ambiente in un contenitore pulito.
- Apri la capsula.
- Cospargere l'intero contenuto (perline) sulla salsa di mele.
- Consuma immediatamente l'intero contenuto. Non masticare le perle. Non conservare la miscela di perline-eleseuce per un uso successivo.
Amministrazione orale in acqua :
- Versare circa 30 ml di acqua in bottiglia a temperatura ambiente in una tazza pulita.
- Apri la capsula
- Cospargere l'intero contenuto (perline) nell'acqua
- Agitare delicatamente perline e acqua per almeno 20 secondi.
- Ingoia immediatamente l'intera miscela di perline e acqua.
- Aggiungi altri 30 ml di acqua a tutte le perle rimaste in tazza, agita per 20 secondi e deglutisci immediatamente.
- Non conservare la miscela di perline-acqua per un uso successivo.
Nota: il farmaco viene rivestito sulla superficie delle perle e si dissolverà le perle nell'acqua. Le perle rimarranno visibili e non si dissolveranno. Pertanto, non è necessario consumare tutte le perle per erogare la dose completa.
Somministrazione con acqua tramite un tubo nasogastrico o gastrostomico :
- Aprire la capsula e svuotare le perle in un contenitore pulito con 30 ml di acqua in bottiglia a temperatura ambiente.
- Mescolare agitando delicatamente perline per almeno 20 secondi
- Disegnare le perle e la miscela d'acqua in una siringa di dimensioni adeguate con punta di catetere e applicare una pressione rapida e costante (10 ml / 10 secondi) per erogare il contenuto della siringa nel tubo.
- Aggiungi altri 30 ml di acqua a tutte le perle rimaste nel contenitore e ripeti il processo
- Dopo aver somministrato la miscela di acqua di perline, sciacquare il tubo nasogastrico / gastrostomico con un minimo di 10 ml di acqua.
Nota: non è necessario sciacquare tutte le perle per erogare la dose completa.
LINZESS è controindicato in :
- Pazienti di età inferiore ai 6 anni a causa del rischio di grave disidratazione
- Pazienti con ostruzione gastrointestinale meccanica nota o sospetta
AVVERTENZE
Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Rischio di disidratazione grave nei pazienti pediatrici
LINZESS è controindicato nei pazienti di età inferiore ai 6 anni. La sicurezza e l'efficacia di LINZESS nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Nei topi neonatali (equivalente in età umana da circa 0 a 28 giorni), il linaclotide ha aumentato la secrezione di liquidi a seguito dell'agonismo GC-C con conseguente mortalità entro le prime 24 ore a causa della disidratazione. A causa della maggiore espressione intestinale di GC-C, i pazienti di età inferiore ai 6 anni possono avere maggiori probabilità rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 6 anni di sviluppare grave diarrea e le sue conseguenze potenzialmente gravi.
Evitare l'uso di LINZESS in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni. Sebbene non vi siano stati decessi nei topi giovanili più anziani, dati i decessi nei giovani topi giovanili e la mancanza di dati sulla sicurezza clinica e sull'efficacia nei pazienti pediatrici, evitare l'uso di LINZESS nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni.
Diarrea
La diarrea è stata la reazione avversa più comune dei pazienti trattati con LINZESS negli studi aggregati IBS-C e CIC in doppio cieco controllati con placebo. L'incidenza della diarrea era simile tra le popolazioni IBS-C e CIC. Diarrea grave è stata segnalata nel 2% dei pazienti trattati con LINZESS da 145 mcg e 290 mcg e in <1% dei pazienti con CIC trattati con LINZESS da 72 mcg.
Nell'esperienza post-marketing, nei pazienti trattati con LINZESS sono stati riportati grave diarrea associata a vertigini, sincope, ipotensione e anomalie elettrolitiche (ipopotassiemia e iponatremia) che richiedono ricovero o somministrazione endovenosa di liquidi
In caso di grave diarrea, sospendere il dosaggio e reidratare il paziente.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).
Consigliare ai pazienti :
Diarrea
- Per interrompere LINZESS e contattare il proprio medico se avvertono dolore addominale insolito o grave e / o grave diarrea, specialmente se in combinazione con ematochezia o melena.
Ingestione accidentale
- L'ingestione accidentale di LINZESS nei bambini, specialmente nei bambini di età inferiore ai 6 anni, può provocare grave diarrea e disidratazione. Indicare ai pazienti di prendere provvedimenti per conservare LINZESS in modo sicuro e fuori dalla portata dei bambini e per smaltire LINZESS inutilizzato
Istruzioni per l'amministrazione e la gestione
- Prendere LINZESS una volta al giorno a stomaco vuoto almeno 30 minuti prima del primo pasto della giornata.
- Se si dimentica una dose, salti la dose dimenticata e prenda la dose successiva all'ora normale. Non assumere 2 dosi contemporaneamente.
- Ingoiare le capsule LINZESS intere. Non frantumare o masticare capsule o contenuto della capsula.
- Se i pazienti adulti hanno difficoltà a deglutire, le capsule LINZESS possono essere aperte e somministrate per via orale in salsa di mele o con acqua in bottiglia o somministrate con acqua tramite un tubo nasogastrico o gastrostomico, come descritto nella Guida ai farmaci.
- Per mantenere LINZESS nel contenitore originale. Non suddividere o riconfezionare. Proteggere dall'umidità. Non rimuovere l'essiccante dal contenitore. Tenere le bottiglie chiuse ermeticamente in un luogo asciutto.
LINZESS® è un marchio registrato di Ironwood Pharmaceuticals, Inc.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Cancerogenesi
Negli studi di carcinogenicità di 2 anni, il linaclotide non era tumorigenico nei ratti a dosi fino a 3500 mcg / kg / die o nei topi a dosi fino a 6000 mcg / kg / die. La dose massima raccomandata nell'uomo è di circa 5 mcg / kg / die in base a un peso corporeo di 60 kg. L'esposizione sistemica limitata al linaclotide e al suo metabolita attivo è stata raggiunta ai livelli di dose testati negli animali, mentre non si è verificata alcuna esposizione rilevabile nell'uomo. Pertanto, le dosi animali e umane non devono essere confrontate direttamente per valutare l'esposizione relativa.
Mutagenesi
Il linaclotide non era genotossico in un in vitro test di mutazione batterica inversa (Ames) o nel in vitro test di aberrazione cromosomica nei linfociti del sangue periferico umano in coltura.
Insufficienza di fertilità
Il linaclotide non ha avuto effetti sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 100.000 mcg / kg / giorno.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
Il linaclotide e il suo metabolita attivo vengono assorbiti in modo trascurabile sistemico dopo somministrazione orale e non si prevede che l'uso materno comporti un'esposizione fetale al farmaco. I dati disponibili sull'uso di LINZESS nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per informare qualsiasi rischio associato al farmaco per i principali difetti alla nascita e aborto spontaneo. Negli studi sullo sviluppo animale, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale con somministrazione orale di linaclotide nei ratti e nei conigli durante l'organogenesi a dosi molto superiori al dosaggio umano massimo raccomandato. Nei topi sono state osservate gravi tossicità materna associate ad effetti sulla morfologia fetale.
Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al 20%.
Dati
Dati sugli animali
Il potenziale per il linaclotide di causare danni allo sviluppo embrio-fetale è stato studiato in ratti, conigli e topi. Nei topi in gravidanza, livelli di dose orale di almeno 40.000 mcg / kg / die somministrati durante l'organogenesi hanno prodotto una grave tossicità materna tra cui morte, riduzione dei pesi gravidi uterini e fetali ed effetti sulla morfologia fetale. Dosi orali di 5.000 mcg / kg / die non hanno prodotto tossicità materna o effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale nei topi. La somministrazione orale fino a 100.000 mcg / kg / die nei ratti e 40.000 mcg / kg / die nei conigli durante l'organogenesi non ha prodotto tossicità materna e effetti sullo sviluppo embrio-fetale. Inoltre, la somministrazione orale fino a 100.000 mcg / kg / die nei ratti durante l'organogenesi attraverso l'allattamento non ha prodotto anomalie dello sviluppo o effetti sulla crescita, l'apprendimento e la memoria o la fertilità nella prole attraverso la maturazione.
La dose massima raccomandata nell'uomo è di circa 5 mcg / kg / die, in base a un peso corporeo di 60 kg. Durante l'organogenesi è stata raggiunta un'esposizione sistemica limitata al linaclotide negli animali (AUC = 40, 640 e 25 ng • ora / ml nei ratti, nei conigli e nei topi, rispettivamente, ai massimi livelli di dose). Il linaclotide e il suo metabolita attivo non sono misurabili nel plasma umano dopo la somministrazione dei dosaggi clinici raccomandati. Pertanto, le dosi animali e umane non devono essere confrontate direttamente per valutare l'esposizione relativa.
Allattamento
Riepilogo del rischio Non ci sono informazioni sulla presenza di linaclotide nel latte materno o sui suoi effetti sulla produzione di latte o sul bambino allattato al seno. Non sono stati condotti studi sull'allattamento negli animali. Il linaclotide e il suo metabolita attivo vengono assorbiti per negligenza sistemicamente dopo somministrazione orale. Non è noto se l'assorbimento sistemico trascurabile di linaclotide da parte degli adulti comporterà un'esposizione clinicamente rilevante ai neonati allattati al seno. L'esposizione a linaclotide nei neonati allattati al seno ha il potenziale per gravi effetti avversi. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di LINZESS e di eventuali effetti avversi sul bambino allattato al seno da LINZESS o dalla condizione materna sottostante.
Uso pediatrico
LINZESS è controindicato nei pazienti di età inferiore ai 6 anni. Evitare l'uso di LINZESS in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni. La sicurezza e l'efficacia di LINZESS nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
In studi non clinici, i decessi si sono verificati entro 24 ore nei topi neonatali (equivalente in età umana da circa 0 a 28 giorni) dopo somministrazione orale di linaclotide, come descritto di seguito nei Dati sulla tossicità animale giovanile. A causa della maggiore espressione intestinale di GC-C, i pazienti di età inferiore ai 6 anni possono avere maggiori probabilità rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 6 anni di sviluppare diarrea e le sue conseguenze potenzialmente gravi. LINZESS è controindicato nei pazienti di età inferiore ai 6 anni.
Dati i decessi nei giovani topi giovanili e la mancanza di dati clinici di sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici, evitare l'uso di LINZESS nei pazienti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni.
Dati sulla tossicità animale giovanile
Negli studi tossicologici su topi neonatali, la somministrazione orale di linaclotide a 10 mcg / kg / die ha causato decessi il giorno postnatale 7 (equivalente età umana di circa 0-28 giorni). Queste morti erano dovute alla rapida e grave disidratazione prodotta da significativi spostamenti di liquidi nel lume intestinale risultanti dall'agonismo GC-C nei topi neonatali.
La tollerabilità al linaclotide aumenta con l'età nei topi giovanili. Nei topi di 2 settimane, il linaclotide è stato ben tollerato alla dose di 50 mcg / kg / die, ma i decessi si sono verificati dopo una singola dose orale di 100 mcg / kg. Nei topi di 3 settimane, il linaclotide è stato ben tollerato a 100 mcg / kg / die, ma i decessi si sono verificati dopo una singola dose orale di 600 mcg / kg.
Uso geriatrico
Sindrome dell'intestino irritabile con costipazione (IBS-C)
Dei 1605 pazienti con IBS-C negli studi clinici controllati con placebo su LINZESS, 85 (5%) avevano 65 anni e oltre, mentre 20 (1%) avevano 75 anni e oltre. Gli studi clinici su LINZESS non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani.
Costipazione cronica idiopatica (CIC)
Dei 2498 pazienti con CIC negli studi clinici controllati verso placebo su LINZESS (prove 3, 4 e 5), 273 (11%) avevano 65 anni e oltre, mentre 56 (2%) avevano 75 anni e oltre. Gli studi clinici su LINZESS non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta riflettendo la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e della malattia concomitante o altra terapia farmacologica.
EFFETTI LATERALI
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
L'esposizione allo sviluppo clinico ha incluso circa 2570, 2040 e 1220 pazienti con IBS-C o CIC trattati con LINZESS per 6 mesi o più, 1 anno o più e 18 mesi o più, rispettivamente (non si escludono a vicenda).
Le caratteristiche demografiche erano comparabili tra i gruppi di trattamento in tutti gli studi.
Sindrome dell'intestino irritabile con costipazione (IBS-C)
Reazioni avverse più comuni
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a LINZESS nei due studi clinici controllati verso placebo che hanno coinvolto 1605 pazienti adulti con IBS-C (prove 1 e 2). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o LINZESS da 290 mcg una volta al giorno a stomaco vuoto per un massimo di 26 settimane. La tabella 1 fornisce l'incidenza di reazioni avverse riportate in almeno il 2% dei pazienti con IBS-C nel gruppo di trattamento LINZESS e con un'incidenza maggiore rispetto al gruppo placebo.
Tabella 1: reazioni avverse più comunia in due studi controllati con placebo (1 e 2) in pazienti con IBS-C
Reazioni avverse | LINZESS 290 mcg [N = 807] % |
Placebo [N = 798] % |
Gastrointestinale | ||
Diarrea | 20 | 3 |
Dolore addominaleb | 7 | 5 |
Flatulenza | 4 | 2 |
Distensione addominale | 2 | 1 |
Infezioni e infestazioni | ||
Gastroenterite virale | 3 | 1 |
Disturbi del sistema nervoso | ||
Mal di testa | 4 | 3 |
a: Segnalato in almeno il 2% dei pazienti trattati con LINZESS e con un'incidenza maggiore del placebo b:Il termine "dolore addominale" comprende dolore addominale, dolore nella parte superiore dell'addome e dolore nella parte inferiore dell'addome. |
Diarrea
La diarrea è stata la reazione avversa più comunemente riportata dei pazienti trattati con LINZESS negli studi congiunti controllati con placebo IBS-C. In questi studi, il 20% dei pazienti trattati con LINZESS ha riportato diarrea rispetto al 3% dei pazienti trattati con placebo. È stata segnalata grave diarrea nel 2% dei pazienti trattati con LINZESS rispetto a meno dell'1% dei pazienti trattati con placebo e il 5% dei pazienti trattati con LINZESS ha interrotto a causa della diarrea rispetto a meno dell'1% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi segnalati di diarrea è iniziata entro le prime 2 settimane di trattamento con LINZESS.
Reazioni avverse che portano alla sospensione
Negli studi controllati verso placebo su pazienti con IBS-C, il 9% dei pazienti trattati con LINZESS e il 3% dei pazienti trattati con placebo hanno interrotto prematuramente a causa di reazioni avverse. Nel gruppo di trattamento LINZESS, i motivi più comuni per l'interruzione a causa di reazioni avverse sono stati la diarrea (5%) e il dolore addominale (1%). In confronto, meno dell'1% dei pazienti nel gruppo placebo si è ritirato a causa di diarrea o dolore addominale.
Reazioni avverse che portano a riduzioni della dose
Negli studi a lungo termine in aperto, 2147 pazienti con IBS-C hanno ricevuto 290 mcg di LINZESS al giorno per un massimo di 18 mesi. In questi studi, il 29% dei pazienti ha avuto la dose ridotta o sospesa in base alle reazioni avverse, la maggior parte delle quali erano diarrea o altre reazioni avverse gastrointestinali.
Reazioni avverse meno comuni
L'urgenza di defecazione, l'incontinenza fecale, il vomito e la malattia da reflusso gastroesofagale sono state riportate in <2% dei pazienti nel gruppo di trattamento LINZESS e con un'incidenza maggiore rispetto al gruppo di trattamento con placebo.
Costipazione cronica idiopatica (CIC)
Reazioni avverse più comuni
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a LINZESS nei due studi clinici in doppio cieco controllati con placebo su 1275 pazienti adulti con CIC (prove 3 e 4). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o 145 mcg LINZESS o 290 mcg LINZESS una volta al giorno a stomaco vuoto, per almeno 12 settimane. La tabella 2 fornisce l'incidenza di reazioni avverse riportate in almeno il 2% dei pazienti con CIC nel gruppo di trattamento LINZESS da 145 mcg e con un'incidenza maggiore rispetto al gruppo di trattamento con placebo.
Tabella 2: reazioni avverse più comunia nelle due prove controllate da placebo (3 e 4) in pazienti con CIC
Reazioni avverse | LINZESS 145 mcg [N = 430] % |
Placebo [N = 423] % |
Gastrointestinale | ||
Diarrea | 16 | 5 |
Dolore addominaleb | 7 | 6 |
Flatulenza | 6 | 5 |
Distensione addominale | 3 | 2 |
Infezioni e infestazioni | ||
Infezione del tratto respiratorio superiore | 5 | 4 |
Sinusite | 3 | 2 |
a: Segnalato in almeno il 2% dei pazienti trattati con LINZESS e con un'incidenza maggiore del placebo b:Il termine "dolore addominale" comprende dolore addominale, dolore nella parte superiore dell'addome e dolore nella parte inferiore dell'addome. |
La sicurezza di una dose di 72 mcg è stata valutata in uno studio aggiuntivo controllato con placebo in cui 1223 pazienti sono stati randomizzati a LINZESS 72 mcg, 145 mcg o placebo una volta al giorno per 12 settimane (Trial 5).
Nella prova 5, le reazioni avverse verificatesi con una frequenza ≥ 2% nei pazienti trattati con LINZESS (n = 411 in ciascun gruppo LINZESS 72 mcg e 145 mcg) e con un tasso più elevato rispetto al placebo (n = 401) erano:
- Diarrea (LINZESS 72 mcg 19%; LINZESS 145 mcg 22%; placebo 7%)
- Distensione addominale (LINZESS 72 mcg 2%; LINZESS 145 mcg 1%; placebo <1%)
Diarrea
Questa sezione riassume le informazioni delle prove 3 e 4 (raggruppate) e della sperimentazione 5 sulla diarrea, la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con LINZESS negli studi controllati con placebo CIC.
In tutti gli studi, la maggior parte dei casi segnalati di diarrea è iniziata entro le prime 2 settimane di trattamento con LINZESS.
Diarrea grave è stata segnalata in meno dell'1% dei pazienti trattati con LINZESS da 72 mcg (Trial 5), nel 2% dei pazienti trattati con LINZESS da 145 mcg (Trials 3 e 4; Trial 5) e meno dell'1% dei pazienti trattati con placebo (prove 3, 4 e 5.
Reazioni avverse che portano alla sospensione
Negli studi controllati verso placebo su pazienti con CIC, 3% dei pazienti trattati con 72 mcg (Prova 5) e tra il 5% (Prova 5) e l'8% (Prove 3 e 4) di pazienti trattati con 145 mcg di LINZESS interrotti prematuramente a causa di reazioni avverse rispetto a meno dell'1% (Prova 5) e il 4% (Prove 3 e 4) di pazienti trattati con placebo.
Nei pazienti trattati con LINZESS da 72 mcg il motivo più comune di sospensione a causa di reazioni avverse è stata la diarrea (2% nella prova 5) e in pazienti trattati con LINZESS da 145 mcg, i motivi più comuni per l'interruzione a causa di reazioni avverse sono stati la diarrea (3% nella prova 5 e 5% nelle prove 3 e 4) e dolore addominale (1% nelle prove 3 e 4). In confronto, meno dell'1% dei pazienti nel gruppo placebo si è ritirato a causa di diarrea o dolore addominale (prove 3 e 4; prova 5).
Reazioni avverse che portano a riduzioni della dose
Negli studi a lungo termine in aperto, 1129 pazienti con CIC hanno ricevuto 290 mcg di LINZESS al giorno per un massimo di 18 mesi. In questi studi, il 27% dei pazienti ha avuto la dose ridotta o sospesa secondaria alle reazioni avverse, la maggior parte delle quali erano diarrea o altre reazioni avverse gastrointestinali.
Reazioni avverse meno comuni
L'urgenza di defecazione, l'incontinenza fecale, la dispepsia e la gastroenterite virale sono state riportate in meno del 2% dei pazienti nel gruppo di trattamento LINZESS e con un'incidenza maggiore rispetto al gruppo di trattamento con placebo.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di LINZESS. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Ematochezia, emorragia rettale, nausea e reazioni allergiche, orticaria o orticaria.
INTERAZIONI DI FARMACI
Nessuna informazione fornita
Riepilogo dei rischi
Il linaclotide e il suo metabolita attivo vengono assorbiti in modo trascurabile sistemico dopo somministrazione orale e non si prevede che l'uso materno comporti un'esposizione fetale al farmaco. I dati disponibili sull'uso di LINZESS nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per informare qualsiasi rischio associato al farmaco per i principali difetti alla nascita e aborto spontaneo. Negli studi sullo sviluppo animale, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale con somministrazione orale di linaclotide nei ratti e nei conigli durante l'organogenesi a dosi molto superiori al dosaggio umano massimo raccomandato. Nei topi sono state osservate gravi tossicità materna associate ad effetti sulla morfologia fetale.
Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al 20%.
Dati
Dati sugli animali
Il potenziale per il linaclotide di causare danni allo sviluppo embrio-fetale è stato studiato in ratti, conigli e topi. Nei topi in gravidanza, livelli di dose orale di almeno 40.000 mcg / kg / die somministrati durante l'organogenesi hanno prodotto una grave tossicità materna tra cui morte, riduzione dei pesi gravidi uterini e fetali ed effetti sulla morfologia fetale. Dosi orali di 5.000 mcg / kg / die non hanno prodotto tossicità materna o effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale nei topi. La somministrazione orale fino a 100.000 mcg / kg / die nei ratti e 40.000 mcg / kg / die nei conigli durante l'organogenesi non ha prodotto tossicità materna e effetti sullo sviluppo embrio-fetale. Inoltre, la somministrazione orale fino a 100.000 mcg / kg / die nei ratti durante l'organogenesi attraverso l'allattamento non ha prodotto anomalie dello sviluppo o effetti sulla crescita, l'apprendimento e la memoria o la fertilità nella prole attraverso la maturazione.
La dose massima raccomandata nell'uomo è di circa 5 mcg / kg / die, in base a un peso corporeo di 60 kg. Durante l'organogenesi è stata raggiunta un'esposizione sistemica limitata al linaclotide negli animali (AUC = 40, 640 e 25 ng • ora / ml nei ratti, nei conigli e nei topi, rispettivamente, ai massimi livelli di dose). Il linaclotide e il suo metabolita attivo non sono misurabili nel plasma umano dopo la somministrazione dei dosaggi clinici raccomandati. Pertanto, le dosi animali e umane non devono essere confrontate direttamente per valutare l'esposizione relativa.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
L'esposizione allo sviluppo clinico ha incluso circa 2570, 2040 e 1220 pazienti con IBS-C o CIC trattati con LINZESS per 6 mesi o più, 1 anno o più e 18 mesi o più, rispettivamente (non si escludono a vicenda).
Le caratteristiche demografiche erano comparabili tra i gruppi di trattamento in tutti gli studi.
Sindrome dell'intestino irritabile con costipazione (IBS-C)
Reazioni avverse più comuni
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a LINZESS nei due studi clinici controllati verso placebo che hanno coinvolto 1605 pazienti adulti con IBS-C (prove 1 e 2). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o LINZESS da 290 mcg una volta al giorno a stomaco vuoto per un massimo di 26 settimane. La tabella 1 fornisce l'incidenza di reazioni avverse riportate in almeno il 2% dei pazienti con IBS-C nel gruppo di trattamento LINZESS e con un'incidenza maggiore rispetto al gruppo placebo.
Tabella 1: reazioni avverse più comunia in due studi controllati con placebo (1 e 2) in pazienti con IBS-C
Reazioni avverse | LINZESS 290 mcg [N = 807] % |
Placebo [N = 798] % |
Gastrointestinale | ||
Diarrea | 20 | 3 |
Dolore addominaleb | 7 | 5 |
Flatulenza | 4 | 2 |
Distensione addominale | 2 | 1 |
Infezioni e infestazioni | ||
Gastroenterite virale | 3 | 1 |
Disturbi del sistema nervoso | ||
Mal di testa | 4 | 3 |
a: Segnalato in almeno il 2% dei pazienti trattati con LINZESS e con un'incidenza maggiore del placebo b:Il termine "dolore addominale" comprende dolore addominale, dolore nella parte superiore dell'addome e dolore nella parte inferiore dell'addome. |
Diarrea
La diarrea è stata la reazione avversa più comunemente riportata dei pazienti trattati con LINZESS negli studi congiunti controllati con placebo IBS-C. In questi studi, il 20% dei pazienti trattati con LINZESS ha riportato diarrea rispetto al 3% dei pazienti trattati con placebo. È stata segnalata grave diarrea nel 2% dei pazienti trattati con LINZESS rispetto a meno dell'1% dei pazienti trattati con placebo e il 5% dei pazienti trattati con LINZESS ha interrotto a causa della diarrea rispetto a meno dell'1% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi segnalati di diarrea è iniziata entro le prime 2 settimane di trattamento con LINZESS.
Reazioni avverse che portano alla sospensione
Negli studi controllati verso placebo su pazienti con IBS-C, il 9% dei pazienti trattati con LINZESS e il 3% dei pazienti trattati con placebo hanno interrotto prematuramente a causa di reazioni avverse. Nel gruppo di trattamento LINZESS, i motivi più comuni per l'interruzione a causa di reazioni avverse sono stati la diarrea (5%) e il dolore addominale (1%). In confronto, meno dell'1% dei pazienti nel gruppo placebo si è ritirato a causa di diarrea o dolore addominale.
Reazioni avverse che portano a riduzioni della dose
Negli studi a lungo termine in aperto, 2147 pazienti con IBS-C hanno ricevuto 290 mcg di LINZESS al giorno per un massimo di 18 mesi. In questi studi, il 29% dei pazienti ha avuto la dose ridotta o sospesa in base alle reazioni avverse, la maggior parte delle quali erano diarrea o altre reazioni avverse gastrointestinali.
Reazioni avverse meno comuni
L'urgenza di defecazione, l'incontinenza fecale, il vomito e la malattia da reflusso gastroesofagale sono state riportate in <2% dei pazienti nel gruppo di trattamento LINZESS e con un'incidenza maggiore rispetto al gruppo di trattamento con placebo.
Costipazione cronica idiopatica (CIC)
Reazioni avverse più comuni
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a LINZESS nei due studi clinici in doppio cieco controllati con placebo su 1275 pazienti adulti con CIC (prove 3 e 4). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o 145 mcg LINZESS o 290 mcg LINZESS una volta al giorno a stomaco vuoto, per almeno 12 settimane. La tabella 2 fornisce l'incidenza di reazioni avverse riportate in almeno il 2% dei pazienti con CIC nel gruppo di trattamento LINZESS da 145 mcg e con un'incidenza maggiore rispetto al gruppo di trattamento con placebo.
Tabella 2: reazioni avverse più comunia nelle due prove controllate da placebo (3 e 4) in pazienti con CIC
Reazioni avverse | LINZESS 145 mcg [N = 430] % |
Placebo [N = 423] % |
Gastrointestinale | ||
Diarrea | 16 | 5 |
Dolore addominaleb | 7 | 6 |
Flatulenza | 6 | 5 |
Distensione addominale | 3 | 2 |
Infezioni e infestazioni | ||
Infezione del tratto respiratorio superiore | 5 | 4 |
Sinusite | 3 | 2 |
a: Segnalato in almeno il 2% dei pazienti trattati con LINZESS e con un'incidenza maggiore del placebo b:Il termine "dolore addominale" comprende dolore addominale, dolore nella parte superiore dell'addome e dolore nella parte inferiore dell'addome. |
La sicurezza di una dose di 72 mcg è stata valutata in uno studio aggiuntivo controllato con placebo in cui 1223 pazienti sono stati randomizzati a LINZESS 72 mcg, 145 mcg o placebo una volta al giorno per 12 settimane (Trial 5).
Nella prova 5, le reazioni avverse verificatesi con una frequenza ≥ 2% nei pazienti trattati con LINZESS (n = 411 in ciascun gruppo LINZESS 72 mcg e 145 mcg) e con un tasso più elevato rispetto al placebo (n = 401) erano:
- Diarrea (LINZESS 72 mcg 19%; LINZESS 145 mcg 22%; placebo 7%)
- Distensione addominale (LINZESS 72 mcg 2%; LINZESS 145 mcg 1%; placebo <1%)
Diarrea
Questa sezione riassume le informazioni delle prove 3 e 4 (raggruppate) e della sperimentazione 5 sulla diarrea, la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con LINZESS negli studi controllati con placebo CIC.
In tutti gli studi, la maggior parte dei casi segnalati di diarrea è iniziata entro le prime 2 settimane di trattamento con LINZESS.
Diarrea grave è stata segnalata in meno dell'1% dei pazienti trattati con LINZESS da 72 mcg (Trial 5), nel 2% dei pazienti trattati con LINZESS da 145 mcg (Trials 3 e 4; Trial 5) e meno dell'1% dei pazienti trattati con placebo (prove 3, 4 e 5.
Reazioni avverse che portano alla sospensione
Negli studi controllati verso placebo su pazienti con CIC, 3% dei pazienti trattati con 72 mcg (Prova 5) e tra il 5% (Prova 5) e l'8% (Prove 3 e 4) di pazienti trattati con 145 mcg di LINZESS interrotti prematuramente a causa di reazioni avverse rispetto a meno dell'1% (Prova 5) e il 4% (Prove 3 e 4) di pazienti trattati con placebo.
Nei pazienti trattati con LINZESS da 72 mcg il motivo più comune di sospensione a causa di reazioni avverse è stata la diarrea (2% nella prova 5) e in pazienti trattati con LINZESS da 145 mcg, i motivi più comuni per l'interruzione a causa di reazioni avverse sono stati la diarrea (3% nella prova 5 e 5% nelle prove 3 e 4) e dolore addominale (1% nelle prove 3 e 4). In confronto, meno dell'1% dei pazienti nel gruppo placebo si è ritirato a causa di diarrea o dolore addominale (prove 3 e 4; prova 5).
Reazioni avverse che portano a riduzioni della dose
Negli studi a lungo termine in aperto, 1129 pazienti con CIC hanno ricevuto 290 mcg di LINZESS al giorno per un massimo di 18 mesi. In questi studi, il 27% dei pazienti ha avuto la dose ridotta o sospesa secondaria alle reazioni avverse, la maggior parte delle quali erano diarrea o altre reazioni avverse gastrointestinali.
Reazioni avverse meno comuni
L'urgenza di defecazione, l'incontinenza fecale, la dispepsia e la gastroenterite virale sono state riportate in meno del 2% dei pazienti nel gruppo di trattamento LINZESS e con un'incidenza maggiore rispetto al gruppo di trattamento con placebo.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di LINZESS. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Ematochezia, emorragia rettale, nausea e reazioni allergiche, orticaria o orticaria.
Dosi singole di LINZESS di 2897 mcg sono state somministrate a 22 soggetti sani; il profilo di sicurezza in questi soggetti era coerente con quello della popolazione complessiva trattata con LINZESS, con la diarrea che era la reazione avversa più comunemente riportata.
Effetto alimentare
L'assunzione di LINZESS immediatamente dopo la colazione ricca di grassi ha provocato feci più allentate e una frequenza delle feci più elevata rispetto all'assunzione a digiuno. Negli studi clinici, LINZESS è stato somministrato a stomaco vuoto, almeno 30 minuti prima di colazione.
Assorbimento
LINZESS viene assorbito minimamente con trascurabile disponibilità sistemica dopo somministrazione orale. Le concentrazioni di linaclotide e del suo metabolita attivo nel plasma sono inferiori al limite di quantificazione dopo la somministrazione di dosi orali di 145 mcg o 290 mcg. Pertanto, parametri farmacocinetici standard come area sotto la curva (AUC), concentrazione massima (Cmax) e emivita (t½) non può essere calcolato.
Effetto alimentare
Né linaclotide né il suo metabolita attivo sono stati rilevati nel plasma in seguito alla somministrazione di LINZESS 290 mcg una volta al giorno per 7 giorni sia nello stato non nutrito che in quello nutrito in soggetti sani.
Distribuzione
Dato che le concentrazioni plasmatiche di linaclotide a seguito delle dosi orali raccomandate non sono misurabili, non si prevede che il linaclotide sia distribuito ai tessuti in misura clinicamente rilevante.
Eliminazione
Metabolismo
Il linaclotide viene metabolizzato all'interno del tratto gastrointestinale nel suo principale metabolita attivo per perdita della frazione terminale di tirosina. Sia il linaclotide che il metabolita sono degradati proteoliticamente all'interno del lume intestinale in peptidi più piccoli e aminoacidi presenti in natura.
Escrezione
Il recupero attivo di peptidi nei campioni di feci di soggetti sani nutriti e a digiuno dopo la somministrazione di LINZESS 290 mcg una volta al giorno per sette giorni è stato in media del 5% circa (a digiuno) e circa il 3% (a cura di) e tutto come metabolita attivo.