Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 25.03.2022
Attenzione! Le informazioni sulla pagina sono solo per gli operatori sanitari! Le informazioni sono raccolte in fonti pubbliche e possono contenere errori significativi! Fare attenzione e ricontrollare tutte le informazioni da questa pagina!
Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
In monoterapia nel trattamento :
convulsioni parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti dai 16 anni con prima epilessia diagnosticata.
Come parte della terapia di trattamento aggiuntiva :
convulsioni parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e bambini di età superiore a 1 mese con epilessia;
convulsioni miocloniche negli adulti e negli adolescenti di età superiore ai 12 anni con epilessia mioclonica giovanile;
convulsioni tonico-cloniche convulsive generalizzate primarie negli adulti e negli adolescenti di età superiore ai 12 anni con epilessia generalizzata idiopatica.
Внутрь, независимо от приема пищи. Суточную дозу препарата делят на 2 приема в одинаковой дозе.
Монотерапия
Взрослые и подростки с 16 лет
Лечение следует начинать с суточной дозы 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед доза может быть увеличена до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки).
Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).
В составе дополнительной терапии
Взрослые с 18 лет и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела более 50 кг
Лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата, суточная доза может быть увеличена до максимальной — 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2–4 нед.
Дети от 6 до 23 мес, от 2 до 11 лет и подростки от 12 до 17 лет с массой тела менее 50 кг
Лечение следует начинать с дозы 20 мг/кг, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата, суточная доза может быть увеличена до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Изменение дозы на 20 мг/кг (по 10 мг/кг 2 раза в сутки) может осуществляться каждые 2 нед. Следует применять минимальную эффективную дозу.
Таблица 1
Рекомендуемые дозировки у детей (от 6 мес) и подростков
Масса тела, кг | Начальная доза 10 мг/кг, 2 раза в сутки | Максимальная доза 30 мг/кг, 2 раза в сутки |
6a | 60 мг (0,6 мл) | 180 мг (1,8 мл) |
10a | 100 мг (1 мл) | 300 мг (3 мл) |
15a | 150 мг (1,5 мл) | 450 мг (4,5 мл) |
20a | 200 мг (2 мл) | 600 мг (6 мл) |
25a | 250 мг | 750 мг |
От 50b | 500 мг | 1500 мг |
a У детей с массой тела 25 кг или менее предпочтительно начинать лечение с раствора препарата Letiram® 100 мг/мл внутрь.
b Дозировка для детей и подростков с массой тела более 50 кг такая же, как и у взрослых.
Дети от 1 до 6 мес
Начальная лечебная доза равна 7 мг/кг 2 раза в сутки.
В зависимости от клинической эффективности и переносимости, доза может быть увеличена до 21 мг/кг 2 раза в сутки. Изменение дозы не должно превышать ±7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 нед. Следует назначать минимальную эффективную дозу.
Таблица 2
Рекомендации по дозировке для детей до 6 мес
Масса тела, мг | Начальная доза 7 мг/кг, 2 раза в сутки | Максимальная доза 21 мг/кг, 2 раза в сутки |
4 | 28 мг (0,3 мл) | 84 мг (0,85 мл) |
5 | 35 мг (0,35 мл) | 105 мг (1,05 мл) |
7 | 49 мг (0,5 мл) | 147 мг (1,5 мл) |
Дозирование раствора осуществляют с помощью мерных шприцев, входящих в комплект поставки препарата.
Имеются шприцы номинальной вместимостью:
- 10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетама) с ценой деления 0,25 мл (соответствует 25 мг) для детей 4 лет и старше, подростков и взрослых;
- 3 мл (соответствует 300 мг леветирацетама) с ценой деления 0,1 мл (соответствует 10 мг) для детей от 6 мес до 4 лет;
- 1,5 мл (соответствует 150 мг леветирацетама) с ценой деления 0,05 мл (соответствует 5 мг) для детей от 1 до 6 мес.
Отмеренную дозу препарата разводят в стакане воды или детской бутылочке.
Инструкция по дозированию раствора с помощью мерного шприца
1. Открыть флакон: для этого нажать на колпачок и повернуть его против часовой стрелки (рисунок 1).
2. Вставить адаптер шприца в горлышко флакона, убедиться в хорошей фиксации, затем взять шприц и поместить его в адаптер (рисунок 2).
3. Перевернуть флакон вверх дном (рисунок 3).
4. Наполнить шприц небольшим количеством раствора, потянув поршень вниз (рисунок 4А), затем нажать на поршень вверх, для удаления пузырьков воздуха (рисунок 4В).
5. Заполнить шприц раствором, потянув поршень до деления, соответствующего количеству миллилитров раствора назначенной врачом дозы (рисунок 4С).
6. Перевернуть флакон горлышком вверх и вытащить шприц из адаптера.
7. Содержимое шприца ввести в стакан с водой или детскую бутылочку, надавив на поршень до упора (рисунок 5).
8. Приготовленный раствор полностью выпить из стакана или детской бутылочки.
9. Промыть шприц водой (рисунок 6).
10. Закрыть флакон пластиковой крышкой (рисунок 7).
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) дозу следует корректировать в зависимости от величины Cl креатинина.
Cl креатинина для мужчин можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле:
Cl креатинина, мл/мин = (140−возраст, годы)×масса тела, кг/72×концентрация сывороточного креатинина, мг/дл.
Cl креатинина для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.
Затем Cl креатинина корректируется с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:
Cl креатинина, мл/мин/1,73 м2 = Cl креатинина, мл/мин/ППТ пациента, м2× 1,73.
Таблица 3
Почечная недостаточность | Cl креатинина, мл/мин/1,73 м2 | Режим дозирования, 2 раза в сутки |
Норма | >80 | от 500 до 1500 мг |
Легкая | 50–79 | от 500 до 1500 мг |
Умеренная | 30–49 | от 250 до 750 мг |
Тяжелая | <30 | от 250 до 500 мг |
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализеa) | — | от 500 до 1000 мгb |
a В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.
b После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.
Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности.
Cl креатинина может быть оценен на основании определения сывороточного креатинина (мг/дл) для подростков, детей и новорожденных, используя следующую формулу (формула Шварца):
Cl креатинина, мл/мин/1,73 м2 = Рост, см×ks/концентрация сывороточного креатинина, мг/дл
ks=0,45 для детей до 1 года; ks=0,55 для детей менее 13 лет и подростков женского пола; ks=0,7 для подростков мужского пола.
Таблица 4
Дозирование для новорожденных детей, детей и подростков массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек
Почечная недостаточность | Cl креатинина, мл/мин/1,73 м2 | Режим дозирования | |
Возраст от 1 до 6 мес | Возраст от 6 до 23 мес, дети | ||
Норма | >80 | 7–21 мг/кг (0,07–0,21 мл/кг) 2 раза в сутки | 10–30 мг/кг (0,1–0,3 мл/кг) 2 раза в сутки |
Легкая | 50–79 | 7–14 мг/кг (0,07–0,14 мл/кг) 2 раза в сутки | 10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг) 2 раза в сутки |
Умеренная | 30–49 | 3,5–10,5 мг/кг (0,035–0,105 мл/кг) 2 раза в сутки | 5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг) 2 раза в сутки |
Тяжелая | <30 | 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг) 2 раза в сутки | 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг) 2 раза в сутки |
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе) | — | 7–14 мг/кг (0,07–0,14 мл/кг) 1 раз в суткиa, c | 10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 1 раз в суткиb, d |
a 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг) рекомендованная нагрузочная доза в первые сутки лечения.
b 15 мг/кг (0,15 мл/кг) рекомендованная нагрузочная доза в первые сутки лечения.
c Рекомендованная поддерживающая доза после диализа 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).
d Рекомендованная поддерживающая доза после диализа 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).
Нарушение функции печени
Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция режима дозирования не требуется.
У пациентов с тяжелым декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточностью степень снижения Cl креатинина может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при Cl креатинина <60 мл/мин/1,73 м2 рекомендуется сокращение суточной дозы на 50%.
ipersensibilità al levetirazetam o ad altri derivati del pirrolidone, nonché a qualsiasi componente del farmaco;
violazione della tolleranza per il fruttosio;
bambini di età inferiore a 1 mese (sicurezza ed efficacia non stabilite).
Con cautela : vecchiaia (oltre i 65 anni); malattie del fegato in fase di scompenso; insufficienza renale.
Il profilo dei fenomeni indesiderati presentati di seguito si basa su un'analisi dei risultati degli studi controllati con placebo, nonché sull'esperienza dell'uso post-marketing di levetirazetam.
Le reazioni indesiderate più frequenti sono state la nazofarite, la sonnolenza, il mal di testa, l'affaticamento e le vertigini.
Il profilo di sicurezza levetirazetam è generalmente simile per diverse fasce d'età di adulti e bambini.
Le reazioni indesiderate sono elencate di seguito per sistema e autorità e frequenza di occorrenza: molto spesso (≥1 / 10); spesso (≥1 / 100, <1/10); raramente (≥1 / 1 000, <1/100); raramente (≥1 / 10 000, <1/1 000) e molto raramente (.
Infezioni e invasioni : molto spesso - nazofaringite; raramente - infezioni.
Dal sangue e dal sistema linfatico : raramente - trombocitopenia, leucopenia; raramente - conchiglia, agranulocitosi, neutropenia.
Dal lato del sistema immunitario : raramente - una reazione farmacologica con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (ABITO-Sindrom).
Dal lato metabolico : spesso - anoressia; raramente - un aumento del peso corporeo, una diminuzione del peso corporeo.
Disturbi mentali : spesso - depressione, ostilità / aggressività, ansia, insonnia, nervosismo, irritabilità; raramente - tentativi di suicidio, intenzioni suicide, disturbi psicotici, disturbi comportamentali, allucinazioni, rabbia, confusione, labilità emotiva, gonfiore dell'umore, gonfiore dell'umore, eccitazione, disturbo della personalità, raramente - attacchi suicidi.
Dal lato del sistema nervoso : molto spesso - sonnolenza, mal di testa; spesso - crampi, squilibrio, vertigini, letargia, tremore; raramente - amnesia, compromissione della memoria, compromissione della coordinazione / atassia, pastazia, riduzione della concentrazione; raramente - coreoatetoz, discinesia, ipercinesia.
Dal lato del corpo visivo : raramente - diplopia, visione offuscata.
Dal lato dell'organo uditivo : spesso - vertigini.
Dal sistema respiratorio : spesso - tosse.
Dal sistema digestivo : spesso - dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea; raramente - pancreatite.
Dal sistema epatobiliare : raramente - un cambiamento nei campioni di fegato funzionali; raramente - insufficienza epatica, epatite.
Dal lato della pelle : spesso - eruzione cutanea; raramente - alopecia, eczema, prurito; raramente - necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Dal lato del sistema muscoloscheletrico : raramente - debolezza muscolare, mialgia.
Disturbi generali : spesso - astenia / affaticamento.
Lesioni, complicanze delle procedure : raramente - danni accidentali.
Il rischio di anoressia è maggiore con l'uso simultaneo di levetirazetam e topiramato.
In alcuni casi, la copertura per capelli è stata ripristinata dopo l'abolizione del levetirazetam.
In alcuni casi di hellopenia, è stata registrata la depressione del midollo osseo.
Il profilo di sicurezza per i bambini negli studi clinici controllati con placebo era paragonabile al profilo di sicurezza di levetirazetam negli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, sono state registrate più spesso le seguenti reazioni indesiderate: vomito (molto spesso, 11,2%), eccitazione (spesso, 3,4%), umore rapido (spesso, 2,1%), labilità emotiva (spesso, 1,7%), aggressività (spesso, 8,2%). Nei bambini da 1 mese a 4 anni, sono state registrate più spesso le seguenti reazioni indesiderate: irritabilità (molto spesso, 11,7%) e coordinazione compromessa (spesso, 3,3%).
In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, il cui scopo era dimostrare che il farmaco di sicurezza non è inferiore al placebo, sono stati valutati gli effetti cognitivi e neuropsicologici del farmaco Letiram® nei bambini dai 4 ai 16 anni con attacchi parziali. Sulla base dei risultati dello studio, si è concluso che Letiram® non differiva dal placebo (non gli ha ceduto) in relazione alle variazioni della quantità di punti nelle sezioni "Attenzione e memoria" e "Screening combinato della memoria" della scala Leiter-R (Leiter-R) in pazienti che hanno subito ricerche in conformità con il protocollo, rispetto alla visita iniziale.
Come risultato dell'analisi dello stato comportamentale ed emotivo utilizzando lo strumento validato - il questionario di Aachenbach (Achenbach) - il comportamento aggressivo è stato rivelato nel gruppo di pazienti che assumevano il farmaco Letiram® Tuttavia, i pazienti che assumono il farmaco Letiram.® durante l'osservazione a lungo termine nella fase aperta dello studio, non hanno dimostrato un deterioramento dello stato comportamentale ed emotivo, in particolare gli indicatori di comportamento aggressivo non si sono deteriorati rispetto al livello iniziale.
Sintomi : sonnolenza, agitazione, aggressività, oppressione della coscienza, depressione della respirazione, coma.
Trattamento: nel periodo acuto - ha causato artificialmente vomito e lavanda gastrica con il successivo scopo di carbone attivo. Non esiste un antidoto specifico di levetirazetam. Se necessario, il trattamento sintomatico viene eseguito in un ospedale mediante emodialisi (l'efficacia della dialisi per levetirazetam è del 60%, per il suo metabolita primario - 74%).
Леветирацетам — активное вещество препарата Letiram® — является производным пирролидона (2S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил) бутанамид), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических ЛС.
Механизм действия
Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.
Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию.
Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя их ток через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицинзависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами.
Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности.
Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глютаматных рецепторов.
Фармакодинамические эффекты
Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция). Леветирацетам индуцирует защиту от судорог на разнообразных моделях у животных.
Дополнительная терапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей с 1 мес с эпилепсией
У взрослых эффективность леветирацетама была показана в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали 50% и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при постоянном приеме леветирацетама в дозах 1000, 2000 или 3000 мг в 2 приема в течение 12–14 нед было 27,7; 31,6 и 41,3% соответственно и 12,6% у пациентов, принимавших плацебо.
Педиатрическая популяция
Эффективность леветирацетама у пациентов от 4 до 16 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 14 нед, включавшего 198 пациентов. Доза леветирацетама составляла 60 мг/кг/сут в 2 приема.
44,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, продемонстрировали 50% и более уменьшение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. В период лечения 11,4% пациентов не имело припадков в течение по крайней мере 6 мес, и 7,2% — в течение по крайней мере 1 года.
Эффективность леветирацетама у пациентов от 1 мес до 4 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. Доза леветирацетама в виде раствора для приема внутрь для младенцев от 1 до 6 мес составляла 20 мг/кг/сут в 2 приема с последующим титрованием до 40 мг/кг/сут; для младенцев и детей от 6 мес до 4 лет — 25 мг/кг/сут в 2 приема с последующим титрованием до 50 мг/кг/сут.
При первоначальной оценке эффективности определялся коэффициент респондеров (процент пациентов с уменьшением частоты парциальных припадков в сутки относительно исходного уровня на 50% и более) с использование анонимного считывающего устройства при проведении 48-часовой видео-ЭЭГ. Показатель эффективности основан на анализе 109 пациентов, которым проводилась ЭЭГ в течение по крайней мере 24 ч. Респондерами оказались 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо. На протяжении долговременного лечения 8,6% пациентов не имели припадков в течение по краней мере 6 мес и 7,8% в течение по крайней мере 1 года.
Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией
Эффективность леветирацетама в виде монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с регулируемым высвобождением в параллельной группе при проведении двойного слепого исследования на 576 пациентах с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией с неспровоцированными парциальными припадками или генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были выбраны случайным образом для лечения карбамазепином с регулируемым высвобождением в дозе 400–1200 мг/сут или леветирацетамом в дозе 1000 — 3000 мг/сут. Продолжительность лечения составляла до 121 нед в зависимости от ответа.
Отсутствие припадков в течение 6 мес было отмечено у 73% пациентов, принимающих леветирацетам, и у 72,8% пациентов, принимающих карбамазепин с регулируемым высвобождением. Согласованное абсолютное различие между курсами лечения составляло 0,2% (95% ДИ: 7,8–8,2). Более половины пациентов не имели припадков в течение 12 мес (56,6% пациентов в группе леветирацетама и 58,5% в группе карбамазепина с регулируемым высвобождением).
При проведении исследования в клинической практике сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).
Дополнительная терапия миоклонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией
Эффективность леветирацетама была установлена в процессе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 16 нед для пациентов с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с различными синдромами миоклонических судорог. Большинство пациентов имело ювенильную миоклоническую эпилепсию. Доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут в 2 приема. 58,3% пациентов, принимающих леветирацетам, и 23,3% пациентов, принимавших плацебо, имели по крайней мере 50% уменьшение миоклонических припадков за неделю. В течение непрерывного долговременного лечения 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение по крайней мере 6 мес, и 21% пациентов — в течение по крайней мере 1 года.
Дополнительная терапия первично генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией
Эффективность леветирацетама была установлена в течение 24-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего взрослых, подростков и ограниченное количество детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично генерализованными (тонико-клонические) припадками, с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении).
В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут для взрослых и подростков или 60 мг/кг/сут для детей в 2 приема. 72,2% пациентов, принимающих леветирацетам, и 45,2% пациентов, принимавших плацебо, показали уменьшение частоты припадков в течение недели на 50% и более у пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими припадками.
На протяжении непрерывного долговременного лечения 47,4% пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение по крайней мере 6 мес и 31,5% пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение по крайней мере 1 года.
Леветирацетам обладает высокой растворимостью. Фармакокинетический профиль линейный с низкой вариабельностью и сопоставим у здоровых добровольцев и больных эпилепсией. После повторного введения изменения клиренса не наблюдалось.
Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.
Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг.
У взрослых и детей наблюдалось значимое соответствие между концентрацией в слюне и концентрацией в плазме (соотношение концентрации слюна/плазма варьировало от 1 до 1,7 для таблеток и аналогично через 4 ч после приема внутрь для раствора).
Всасывание. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из ЖКТ. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Cmax достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл.
Распределение. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Vd составляет примерно 0,5–0,7 л/кг.
Метаболизм. Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Главный путь метаболизма (24% дозы) происходит путем ферментативного гидролиза ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Гидролиз ацетамидной группы минимальный для большого количества тканей, включая клетки крови.
Определено также два второстепенных метаболита. Первый — результат гидроксилирования пирролидонового цикла (1,6% дозы) и второй — открытия пирролидонового цикла (0,9% дозы). Другие найденные компоненты составляют 0,6% дозы.
Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибировали основные изоферменты цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP1A2), а также активность глюкуронил-трансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксид-гидроксилазы. Леветирацетам не влиял также на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.
В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не влияет или очень мало влияет на ферментативную активность гепатоцитов (CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1). Леветирацетам вызывает незначительную индукцию CYP2В6 и CYP3А4.
Выведение. Бóльшая часть препарата (95%) выводится почками (около 93% выводится в течение 48 ч). На долю общей экскреции леветирацетама и его основного метаболита приходится 66 и 24% дозы соответственно. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составил 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно. Это свидетельствует о том, что леветирацетам выводится путем КФ с последующей канальцевой реабсорбцией, а также первичный метаболит препарата выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к КФ. Выведение леветирацетама коррелирует с Cl креатинина. Выведение с фекалиями составляет 0,3% дозы.
Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг.
T1/2 из плазмы крови взрослого человека составляет (7±1) ч и не зависит от способа введения и режима дозирования или повторного введения.
У пациентов пожилого возраста T1/2 увеличивается на 40% и составляет 10–11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей.
У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с Cl креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от Cl креатинина и степени почечной недостаточности. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов T1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.
Дети от 4 до 12 лет
T1/2 у детей 4–12 лет после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг составляет 6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей 4–12 лет примерно на 30% выше по сравнению со взрослыми и находится в прямой зависимости от массы тела.
После повторного перорального введения в дозе 20–60 мг/кг Cmax в плазме достигается через 0,5–1 ч и увеличивается линейно и пропорционально дозе. Средняя величина общего клиренса составляет 1,1 мл/мин/кг.
Дети от 1 мес до 4 лет
T1/2 у детей от 1 мес до 4 лет после однократного перорального введения 20 мг/кг раствора для приема внутрь в концентрации 100 мг/мл составляет 5,3 ч. Cmax в плазме достигается примерно через 1 ч после приема препарата. Средняя величина общего клиренса составляет 1,5 мл/мин/кг.
Фармакокинетический анализ проводился у пациентов от 1 мес до 16 лет. Клиренс и наблюдаемый Vd имели значимую зависимость по отношению к массе тела (клиренс увеличивался прямо пропорционально с увеличением массы тела). Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более явным для пациентов раннего возраста и убывал с увеличением возраста, становясь незначительным к 4 годам.
- Farmaci antiepilettici
Levetirazetam non influenza la concentrazione plasmatica di farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamezepina, acido walproeico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin, topiramato e primedon) e questi farmaci antiepilettici non influenzano la concentrazione di levetirazetam.
La clearance di levetirazetama era superiore del 22% nei bambini che assumevano farmaci anticonvulsivanti - induttori di enzimi epatici microsomiali, rispetto ai bambini che non li accettano.
È stata osservata una riduzione della secrezione renale di metabolita primario quando si assume probenocidio alla dose di 500 mg 4 volte al giorno. L'effetto di levetirazetam con assunzione simultanea di probenecide non è stato studiato, ma è anche sconosciuto se assunto con farmaci come VAN, sulfonalamidi e metotrexato.
Levetirazetam in una dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e colpo di sinistra).
Levetirazetam in una dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica di digossina e warfarin.
Digossina, contraccettivi orali e warfarin non influenzano la farmacocinetica di levetirazetam.
Non ci sono dati sull'effetto degli antiacidi sull'assorbimento di levetirazetam.
La completezza dell'assorbimento di levetirazetam non cambia sotto l'influenza del cibo, mentre la velocità di aspirazione è leggermente ridotta.
Non ci sono dati sull'interazione di levetirazetam con l'alcol.
However, we will provide data for each active ingredient