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Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 07.04.2022
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epilessia
Adulti e bambini (oltre i 12 anni): epilessia (convulsioni parziali e generalizzate, comprese convulsioni tonico-cloniche, nonché convulsioni alla sindrome di Lennox-Gasto) come parte della terapia di associazione o della monoterapia.
Bambini da 3 a 12 anni: epilessia (convulsioni parziali e generalizzate, comprese convulsioni tonico-cloniche, nonché convulsioni alla sindrome di Lennox-Gasto) come parte della terapia di associazione. Dopo aver ottenuto il controllo dell'epilessia sullo sfondo della terapia di associazione, i farmaci antiepilettici concomitanti (PEP) possono essere aboliti e l'uso della lamotrigina è continuato in monoterapia; monoterapia di tipici assani;
Disturbi bipolari
Adulti (di età pari o superiore a 18 anni): prevenire disturbi dell'umore (depressione, mania, ipomania, episodi misti) in pazienti con disturbo bipolare.
ipersensibilità alla lamotrigina o qualsiasi componente del farmaco;
infanzia fino a 3 anni (per questo modulo di droga).
Con cautela : insufficienza renale cronica, reazioni allergiche o eruzione cutanea causata da altri farmaci anapilettici nell'anamnesi.
Le informazioni disponibili sugli effetti collaterali sono divise in due sezioni: effetti collaterali nei pazienti con epilessia ed effetti collaterali nei pazienti con disturbo bipolare. Tuttavia, quando si considera il profilo di sicurezza della lamotridgin nel suo insieme, è necessario tenere conto delle informazioni di entrambe le sezioni.
Viene utilizzata la seguente classificazione condizionale della frequenza di sviluppo degli effetti collaterali: molto spesso (> 1/10); spesso (> 1/100, <1/10); non molto spesso (> 1/1000, <1/100); raramente (> 1/1000, <1/1000); molto raro (<1/10.
Epilessia
Dalla pelle e dal tessuto sottocutaneo
Con monoterapia : molto spesso - eruzioni cutanee.
Come parte della terapia di combinazione : molto spesso - eruzioni cutanee; raramente - sindrome di Stevens-Johnson; molto raramente - necrolisi epidermica tossica.
Negli studi clinici in doppio cieco, in cui lamotridgin è stata utilizzata come terapia di associazione, l'incidenza dell'eruzione cutanea nei pazienti che assumevano lamotridgin era del 10% e nei pazienti che assumevano placebo del 5%. Nel 2% dei casi, il verificarsi di eruzioni cutanee ha causato l'abolizione della lamotridgin. L'eruzione cutanea è principalmente stupida, di solito manifestata durante le prime 8 settimane dall'inizio della terapia e passa dopo l'abolizione del farmaco. Sono stati segnalati casi rari di lesioni cutanee gravi, potenzialmente letali, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Layell). Sebbene nella maggior parte dei casi, quando il farmaco è stato annullato, i sintomi erano al contrario, in alcuni pazienti c'erano cicatrici e, in rari casi, sono stati registrati esiti fatali associati all'assunzione del farmaco. Il rischio complessivo di sviluppo dell'eruzione cutanea è stato in gran parte associato a un'alta dose iniziale di lamotridgin e al superamento del tasso raccomandato di aumento delle dosi di lamotridgin; uso concomitante di acido Walperetic; lo sviluppo dell'eruzione cutanea è stato anche visto come una manifestazione della sindrome da ipersensibilità associata a varie manifestazioni sistemiche.
Dal sangue e dal sistema linfatico : molto raramente - disturbi ematologici, tra cui neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopia, anemia aplastica, agranulocitosi. Disturbi ematologici possono o meno essere associati alla sindrome da ipersensibilità.
Dal lato del sistema immunitario : molto raramente - sindrome da ipersensibilità (inclusi sintomi come febbre, linfoadenopatia, gonfiore del viso, disturbi del sangue e funzionalità epatica, sindrome della coagulazione intravascolare disseminata (DVS), disturbi multiorganici). L'eruzione cutanea è anche vista come parte della sindrome da ipersensibilità associata a varie manifestazioni sistemiche, tra cui febbre, linfoadenopatia. Patria, disturbi del sangue e funzionalità epatica. La sindrome si verifica con vari gradi di gravità e in rari casi può portare allo sviluppo della sindrome DVS e dei disturbi multi-organici. È importante notare che le prime manifestazioni di ipersensibilità (ad es. febbre, linfoadenopatia) possono verificarsi anche in assenza di evidenti segni di eruzione cutanea. Se tali sintomi si sviluppano, il paziente deve essere immediatamente esaminato dal medico, se non viene stabilita un'altra causa dei sintomi, la lamotridgin deve essere cancellata.
Disturbi mentali : spesso - irritabilità; non molto spesso - aggressività; molto raramente - tic, allucinazioni, confusione.
Dal lato del sistema nervoso
Con monoterapia : molto spesso - mal di testa; spesso - sonnolenza, insonnia, vertigini, tremore; non molto spesso - atassia.
Come parte della terapia di combinazione : molto spesso - mal di testa, vertigini; spesso - nistagmo, tremore, atassia, sonnolenza, insonnia; molto raramente - agitazione, instabilità, disturbi motori, peggioramento dei sintomi del morbo di Parkinson, disturbi extrapiramidici, coreoatetosi, aumento della frequenza delle convulsioni convulsive.
È stato riferito che la lamotridgin può peggiorare i sintomi del parkinsonismo nei pazienti con malattia esistente di Parkinson e in casi isolati causare sintomi extrapiramidici e coreoatetosi nei pazienti senza disturbi precedenti.
Dal lato degli organi di vista : molto spesso - diplopia, visione offuscata; raramente - congiuntivite.
Disturbi dello stomaco-intestinale
Con monoterapia : spesso - nausea.
Come parte della terapia di combinazione : spesso - disturbi gastrointestinali, inclusi nausea e diarrea.
Patologie epatobiliari: molto raramente - aumento dei livelli di enzimi epatici, compromissione della funzionalità epatica, insufficienza epatica.
La compromissione della funzionalità epatica si sviluppa solitamente in combinazione con i sintomi di iperattività, ma in casi isolati non c'erano evidenti segni di ipersensibilità.
Dal lato del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo : molto raramente - sindrome da lupo.
Violazioni generali : spesso - affaticamento.
Violazione bipolare
Per valutare il profilo generale di sicurezza della lamotridgina, è necessario tenere conto dei seguenti effetti indesiderati insieme a quelli specifici dell'epilessia.
Dalla pelle e dal tessuto sottocutaneo : molto spesso - eruzione cutanea; raramente - sindrome di Stevens-Johnson.
Secondo la valutazione di tutti gli studi (controllato e incontrollato) per lo studio della lamotridgin in pazienti con disturbi bipolari, l'eruzione cutanea si è verificata nel 14% di tutti i pazienti che hanno ricevuto lamotridina, mentre l'incidenza dell'eruzione cutanea è stata solo in studi controllati del 9% nei pazienti che hanno ricevuto lamotridgin, e l'8% nei pazienti che hanno ricevuto placebo.
Dal lato del sistema nervoso : molto spesso - mal di testa; spesso - agitazione, sonnolenza, vertigini.
Dal lato del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo : spesso - artralgia.
Violazioni generali : spesso - dolore, incluso.h. mal di schiena.
È stata segnalata una singola dose che supera il massimo terapeutico di 10-20 volte.
Sintomi : nistagmo, atassia, compromissione della coscienza in coma.
Trattamento: ricovero in ospedale e terapia sintomatica appropriata. Nel caso di un recente (meno di 2 ore) consumo di droghe, è necessario il lavaggio gastrico.
La lamotrigina è un blocco del potenziale dei canali del sodio indipendenti. Riduce l'attività patologica dei neuroni senza opprimere la loro funzione. Stabilizza le membrane neurali influenzando Na+-canali, blocca il rilascio eccessivo di glutammato senza ridurne il normale rilascio.
Aspirazione. Lamotrigina assorbita rapidamente e completamente dall'intestino, praticamente senza subire il metabolismo del primo passaggio.
Cmax nel plasma si ottiene circa 2,5 ore dopo la somministrazione orale del farmaco. Tmax aumenta leggermente dopo aver mangiato, ma il grado di assorbimento rimane invariato.
La farmacocinetica è di natura lineare quando si assume una singola dose fino a 450 mg (la dose più grande studiata). Si osservano significative fluttuazioni interindividuali di Cmax in equilibrio, tuttavia, con rare fluttuazioni in ogni individuo.
Distribuzione. La lamotrigina si lega alle proteine plasmatiche di circa il 55%. È improbabile che il rilascio del farmaco dalle proteine possa portare allo sviluppo di un effetto tossico.
Vd è 0,92-1,22 l / kg.
Metabolismo. L'enzima uridindifosfatglukuroniltransferasi (UDF-glucuroniltransferasi) prende parte al metabolismo della lamotridinajin. La lamotrigina aumenta in piccola parte il proprio metabolismo a seconda della dose. Tuttavia, non ci sono prove che la lamotridgin influenzi la farmacocinetica di altri farmaci antiepilettici e tra lamotrigina e altri farmaci che metabolizzano il sistema del citocromo P450, è possibile l'interazione.
La conclusione. Negli adulti sani, la clearance della lamotridina in equilibrio è media (39 ± 14) ml / min.
La lamotrigina viene metabolizzata in glucuronidi allevati dai reni. Meno del 10% del farmaco viene ritirato dai reni invariato, circa il 2% dall'intestino. Autorizzazione e T1/2 non dipendere dalla dose. T1/2 negli adulti sani, è in media da 24 ore a 35 ore. Nei pazienti con sindrome di Gilbert, è stata osservata una riduzione della clearance del farmaco del 32% rispetto al gruppo di controllo, che tuttavia non è andato oltre i limiti dei valori normali per la popolazione totale.
Su T1/2 lamotridzhina è fortemente influenzata dai medicinali co-adottati.
Medio T1/2 diminuisce a circa le 14:00. con l'uso simultaneo di farmaci che stimolano la glucuronizzazione, come carbamazepina e fenitoina, e sale a una media di 70 pm. quando co-nominato con acido walprove.
Gruppi speciali di pazienti
Bambini. Nei bambini, la clearance della lamotridzhin nel calcolo del peso corporeo è superiore rispetto agli adulti; è più alto nei bambini di età inferiore ai 5 anni. Bambini T1/2 la lamotrigina è generalmente più corta rispetto agli adulti. Il suo valore medio è di circa 7 ore con l'uso simultaneo di farmaci che promuovono la glucuronizzazione come carbamazepina e fenitoina e sale a una media di 45-50 ore se co-assemblati con acido walprove (vedi. "Metodo di applicazione e dosi", "Interazione").
Pazienti anziani. Differenze clinicamente significative nella clearance della lamotridgin nei pazienti anziani non sono state trovate rispetto ai pazienti giovani.
Pazienti con funzionalità renale compromessa. In caso di violazione della funzione dei reni, la dose iniziale di lamotridgin viene calcolata secondo lo schema standard ai fini di un farmaco antiepilettico. Una riduzione della dose può essere richiesta solo con una riduzione significativa della funzione dei reni.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Le dosi iniziali, in aumento e in mantenimento devono essere ridotte di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (stadio B per Child Pugh) e del 75% nei pazienti con grave insufficienza epatica (stadio C per Child Pugh). L'aumento della dose e il supporto della dose devono essere adeguati in base all'effetto clinico.
Prestazioni cliniche in pazienti con disturbi bipolari. L'efficacia nella prevenzione dei disturbi dell'umore nei pazienti con disturbi bipolari è stata dimostrata in due studi clinici fondamentali. Come risultato di un'analisi combinata dei risultati, si è scoperto che la durata della remissione, definito come il tempo prima del primo episodio di depressione e prima del primo episodio di mania / ipomania o prima dell'episodio misto dopo la stabilizzazione, è più lungo nel gruppo lamotridgin rispetto al placebo. La durata della remissione è più pronunciata per la depressione.
- Farmaci antiepilettici
L'UDF-glucuroniltransferasi è l'enzima principale che metabolizza la lamotrigina. Non ci sono dati sulla capacità della lamotridgin di causare induzione clinicamente significativa o inibizione degli enzimi ossidativi del fegato. A questo proposito, è improbabile l'interazione tra lamotridina e farmaci che metabolizzano il sistema enzimatico del citocromo P450. La lamotrigina può stimolare il proprio metabolismo, ma questo effetto è moderato e non ha conseguenze clinicamente significative.
Tabella 6
L'effetto di altri farmaci sulla glucuronizzazione della lamotridgina
Farmaci che hanno un pronunciato effetto schiacciante sulla glucuronizzazione della lamotrijin | Farmaci che hanno un pronunciato effetto stimolante sulla glucuronizzazione della lamotrijin | Farmaci che non hanno un significativo effetto travolgente / stimolante sulla glucuronizzazione della lamotrijin |
acido valproeico | carbamazepina, fenitoina, primedon, fenobarbital, rifampicina, etinilestradiolo combinato / guida a sinistra | preparazioni al litio, bupropione, olanzapina, okskarbazepin |
Interazione con PEP
L'acido valprovo, che sopprime la glucuronizzazione della lamotrigina, riduce la velocità del suo metabolismo e allunga la sua T media1/2 quasi 2 volte. Alcuni PEP (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primedon) che stimolano il sistema enzimatico metabolico del fegato accelerano la glucuronizzazione della lamotrijina e il suo metabolismo. È stato riportato lo sviluppo di effetti collaterali da parte del sistema nervoso centrale, tra cui vertigini, atassia, diplopia, visione offuscata e nausea nei pazienti che hanno iniziato a prendere carbamazepina sullo sfondo della terapia con lamotrigina. Questi sintomi si sono generalmente verificati dopo una riduzione della dose di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato quando si nominano lamotridzhin e okskarbazepin a volontari sani, il risultato della riduzione della dose non è stato studiato. Gli studi hanno dimostrato che la lamotridgin non influenza la concentrazione nel plasma sanguigno del PES di accompagnamento. Risultati della ricerca in vitro ha dimostrato che la lamotrigina non sostituisce altri PEP a causa delle proteine del plasma sanguigno. Con la nomina simultanea di lamotrigina alla dose di 200 mg e oxcarbazepina alla dose di 1200 mg, né oxcarbazepina né lamotridina violano il metabolismo reciproco.
Interazione con l'uso combinato con altri farmaci psicotropi
L'assunzione multipla di bupropione verso l'interno non ha un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di una singola dose di lamotridina e provoca un leggero aumento della glucuronide della lamotrigina AUC.
Olanzapina alla dose di 15 mg riduce AUC e Cmax lamotrigina in media del 24 e 20%, rispettivamente, il che è clinicamente insignificante. La lamotrigina alla dose di 200 mg non modifica la cinetica di olanzapina.
L'inibizione del metabolismo della lamotridgina con amitriptilina, bupropione, clonazepam, fluoxetina, aloperidolo o lorazepam ha un impatto minimo sulla formazione di metabolite primaria della lamotrijin 2-N-glucuronide. Lo studio del metabolismo del bufuralolo con enzimi epatici microsomiali isolati nell'uomo ci consente di concludere che la lamotrigina non riduce la clearance dei farmaci metabolizzati principalmente dagli isoperici del CYP2D6. Risultati della ricerca in vitro suggerire inoltre che è improbabile che la closapina, la fenelzina, il risperidone, la sertralina o il trazodone influenzino la clearance della lamotridina.
Interazione con contraccettivi ormonali
L'effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina. L'assunzione di contraccettivi orali combinati contenenti 30 μg di etinilestradiolo e 150 μg di norgestrello sinistro provoca un aumento approssimativamente duplice della clearance della lamotrigina (dopo averlo portato verso l'interno), il che porta a una riduzione di AUC e Cmax lamotrigina in media del 52 e 39%, rispettivamente. Durante la settimana, libero dall'assunzione di un farmaco attivo, c'è un aumento della concentrazione plasmatica di lamotridgin, mentre la concentrazione di lamotridgin, misurata alla fine di questa settimana prima dell'introduzione della dose successiva, è in media 2 volte superiore a durante la terapia attiva.
L'effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali. Durante le concentrazioni di equilibrio di lamotridgin in una dose di 300 mcg non influisce sulla farmacocinetica dell'etinilestradiolo, un componente di un contraccettivo orale combinato. Vi è un leggero aumento della clearance del secondo componente del contraccettivo orale - nongestrel sinistro, che ha portato a una riduzione dell'AUC e della Cmax nordestrel sinistro al 19 e 12%, rispettivamente. La misurazione del siero FSG, LG ed estradiolo durante questo studio ha rivelato una leggera diminuzione della soppressione dell'attività ormonale delle ovaie in alcune donne, sebbene la misurazione del progesterone plasmatico in nessuna delle 16 donne abbia rivelato prove ormonali di ovulazione. Non è stato stabilito l'effetto di un moderato aumento della clearance del norgestrel sinistro e dei cambiamenti nei livelli plasmatici di FSG e LG sull'attività di ovulazione delle ovaie. L'influenza di altre dosi di lamotridina (tranne 300 mg / die) non è stata studiata e non è stato condotto alcuno studio con l'inclusione di altri farmaci ormonali.
Interazione con altri farmaci
Gli effetti di altri contraccettivi orali e la terapia ormonale sostitutiva non sono stati studiati, sebbene possano avere un effetto simile sugli indicatori farmacocinetici della lamotridzina.
La rifampicina aumenta la clearance della lamotrigina e la riduce T1/2 grazie alla stimolazione degli enzimi epatici responsabili della glucuronizzazione. Nei pazienti che ricevono rifampicina come terapia concomitante, il regime di nomina della lamotridgina deve corrispondere allo schema raccomandato per la nomina congiunta della lamotrigina e ai mezzi che stimolano la glucuronizzazione. Compatibile con farmaci sedativi e scienziati personali.
I farmaci mielotossici intensificano le manifestazioni dell'ematotossicità del farmaco.
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