Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 20.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Contraccezione orale
Климодиен® è indicato per l'uso da parte delle donne per prevenire la gravidanza.
L'efficacia di Климодиен nelle donne con un indice di massa corporea (BMI)> 30 kg / m² non è stata valutata.
Sanguinamento mestruale pesante
Климодиен è anche indicato per il trattamento del sanguinamento mestruale pesante nelle donne senza patologia organica che scelgono usare un contraccettivo orale come metodo contraccettivo.
Come prendere Климодиен
Per ottenere la massima efficacia contraccettiva, Климодиен deve essere preso esattamente come indicato. Prendi una compressa per via orale ogni giorno alla stessa ora. Le compresse devono essere prese nell'ordine diretto sul blister. Le compresse non devono essere saltate o l'assunzione ritardata di oltre 12 ore. Per le istruzioni del paziente per le pillole perse, vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA.
Come iniziare Климодиен
Indicare al paziente di iniziare a prendere Климодиен il primo giorno del suo ciclo mestruale (cioè il primo giorno del suo sanguinamento mestruale). Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA. Indicare al paziente di utilizzare un contraccettivo non ormonale come backup durante i primi 9 giorni.
Per le donne postpartum che non allattano o dopo un aborto del secondo trimestre, iniziare Климодиен non prima di 4 settimane dopo il parto a causa dell'aumentato rischio di tromboembolia. Se la paziente inizia con Климодиен postpartum e non ha ancora avuto un periodo, valuta la possibile gravidanza e le ordina di usare un metodo contraccettivo aggiuntivo fino a quando non ha assunto Климодиен per 9 giorni consecutivi. Dovrebbe essere presa in considerazione anche la possibilità di ovulazione e concepimento prima dell'inizio del farmaco.
Se il paziente passa da un metodo ormonale combinato come:
- Un'altra pillola
- Anello vaginale
- Patch
- Chiedile di prendere la prima pillola giallo scuro il primo giorno del suo sanguinamento da sospensione. Non dovrebbe continuare a prendere le pillole dal suo precedente pacchetto anticoncezionale. Se non ha un'emorragia da sospensione, escludere la gravidanza prima di iniziare Климодиен.
- Se in precedenza ha usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, dovrebbe iniziare a usare Климодиен il giorno in cui l'anello o il cerotto vengono rimossi.
- Indicare al paziente di utilizzare un metodo di backup non ormonale come un preservativo o uno spermicida per i primi 9 giorni.
Se il paziente passa da un metodo solo progestinico come un :
- Pillola solo progestinica
- Impianto
- Sistema intrauterino
- Iniezione
- Chiedile di prendere la prima pillola giallo scuro il giorno in cui avrebbe preso la sua prossima pillola solo progestinica o il giorno della rimozione del suo impianto o sistema intrauterino o il giorno in cui avrebbe avuto la sua prossima iniezione.
- Indicare al paziente di utilizzare un metodo di backup non ormonale come un preservativo o uno spermicida per i primi 9 giorni.
Consigli in caso di disturbi gastrointestinali
In caso di vomito grave o diarrea, l'assorbimento potrebbe non essere completo e devono essere adottate ulteriori misure contraccettive. Se il vomito o la diarrea si verificano entro 3-4 ore dall'assunzione di una compressa colorata, questa può essere considerata una compressa mancata.
Non prescrivere Климодиен alle donne che sono note per avere quanto segue :
- Un alto rischio di malattie trombotiche arteriose o venose. Esempi includono donne che sono note per :
- Fumo, se di età superiore ai 35 anni
- Avere trombosi venosa profonda o embolia polmonare, ora o in passato
- Avere una malattia cerebrovascolare
- Avere la malattia coronarica
- Avere malattie del ritmo trombogenico valvolare o trombogenico del cuore (ad esempio endocardite batterica subacuta con malattia valvolare o fibrillazione atriale)
- Hanno ereditato o acquisito ipercoagulopatie
- Avere ipertensione incontrollata
- Avere diabete mellito con malattie vascolari
- Avere mal di testa con sintomi neurologici focali o avere emicrania con o senza aura se di età superiore ai 35 anni
- Sanguinamento uterino anormale non diagnosticato
- Cancro al seno o altro tumore sensibile agli estrogeni o al progestinico, ora o in passato
- Tumori epatici, benigni o maligni o malattie del fegato.
- Gravidanza, perché non c'è motivo di usare COC durante la gravidanza.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Disturbi tromboembolici e altri problemi vascolari
Arrestare Климодиен se si verifica un evento trombotico arterioso o venoso (TEV).
L'uso di COC aumenta il rischio di tromboembolia venosa. Tuttavia, la gravidanza aumenta il rischio di tromboembolia venosa tanto o più dell'uso di COC. Il rischio di TEV nelle donne che usano COC è stato stimato tra 3 e 9 per 10.000 anni-donna. Il rischio di TEV è più elevato durante il primo anno di utilizzo. I dati di un ampio e prospettico studio sulla sicurezza delle coorti di vari COC suggeriscono che questo aumento del rischio, rispetto a quello degli utenti non COC, è maggiore durante i primi 6 mesi di utilizzo del COC. I dati di questo studio sulla sicurezza indicano che il rischio maggiore di TEV è presente dopo aver inizialmente avviato un COC o riavviato (dopo un intervallo di 4 settimane o maggiore senza pillola) lo stesso o un COC diverso
L'uso di COC aumenta anche il rischio di trombosi arteriose come ictus e infarti del miocardio, specialmente nelle donne con altri fattori di rischio per questi eventi.
Il rischio di malattia tromboembolica a causa di contraccettivi orali scompare gradualmente dopo l'interruzione dell'uso di COC.
Se possibile, interrompere Климодиен almeno 4 settimane prima e per 2 settimane dopo un intervento chirurgico importante o altri interventi chirurgici noti per avere un elevato rischio di tromboembolia.
Inizia Климодиен non prima di 4 settimane dopo il parto, nelle donne che non allattano. Il rischio di tromboembolia postpartum diminuisce dopo la terza settimana postpartum, mentre il rischio di ovulazione aumenta dopo la terza settimana postpartum.
È stato dimostrato che i COC aumentano sia i rischi relativi che attribuibili degli eventi cerebrovascolari (ictus trombotico ed emorragico), sebbene, in generale, il rischio sia maggiore tra le donne anziane (> 35 anni), ipertese che fumano anche. I COC aumentano anche il rischio di ictus nelle donne con altri fattori di rischio sottostanti.
I contraccettivi orali devono essere usati con cautela nelle donne con fattori di rischio di malattie cardiovascolari.
Interrompere Климодиен in caso di perdita inspiegabile della vista, proptosi, diplopia, papilledema o lesioni vascolari retiniche. Valutare immediatamente la trombosi venosa retinica.
Carcinoma del seno e degli organi riproduttivi
Le donne che attualmente hanno o hanno avuto il cancro al seno non devono usare Климодиен perché il cancro al seno è un tumore ormonalmente sensibile.
Vi sono prove sostanziali che i COC non aumentano l'incidenza del cancro al seno. Sebbene alcuni studi precedenti abbiano suggerito che i COC potrebbero aumentare l'incidenza del cancro al seno, studi più recenti non hanno confermato tali risultati.
Alcuni studi suggeriscono che i COC sono associati ad un aumento del rischio di cancro cervicale o neoplasia intraepiteliale. Tuttavia, vi sono controversie sulla misura in cui questi risultati possono essere dovuti a differenze nel comportamento sessuale e in altri fattori.
Le biopsie endometriali eseguite in un sottogruppo di soggetti in uno studio clinico di Fase 3 Климодиен non hanno rivelato risultati imprevisti o riguardanti soggetti che assumono COC.
Malattia epatica
Interrompere Климодиен se si sviluppa l'ittero. Gli ormoni steroidei possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l'interruzione dell'uso di COC fino a quando i marker della funzionalità epatica non tornano alla normalità e la causalità di COC è stata esclusa.
Gli adenomi epatici sono associati all'uso di COC. Una stima del rischio attribuibile è di 3,3 casi / 100.000 utenti COC. La rottura degli adenomi epatici può causare la morte per emorragia intra-addominale.
Gli studi hanno dimostrato un aumentato rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare negli utenti COC a lungo termine (> 8 anni). Tuttavia, il rischio attribuibile di tumori del fegato negli utenti di COC è inferiore a un caso per milione di utenti.
La colestasi orale correlata al contraccettivo può verificarsi nelle donne con una storia di colestasi correlata alla gravidanza. Le donne con una storia di colestasi correlata al COC possono avere la condizione ricorrente con il successivo uso di COC.
Alta pressione sanguigna
Per le donne con ipertensione ben controllata, monitorare la pressione sanguigna e interrompere Климодиен se la pressione sanguigna aumenta in modo significativo. Le donne con ipertensione non controllata o ipertensione con malattia vascolare non devono usare COC.
È stato riportato un aumento della pressione sanguigna nelle donne che assumono COC e questo aumento è più probabile nelle donne anziane e con una durata d'uso estesa. L'incidenza dell'ipertensione aumenta con l'aumentare della concentrazione di progestinico.
Malattia della cistifellea
Gli studi suggeriscono un piccolo aumento del rischio relativo di sviluppare la malattia della cistifellea tra gli utenti del COC.
Effetti metabolici di carboidrati e lipidi
Monitora attentamente le donne prediabetiche e diabetiche che assumono Климодиен. I COC possono ridurre la tolleranza al glucosio in modo correlato alla dose.
Considera la contraccezione alternativa per le donne con dislipidemia incontrollata. Una piccola parte delle donne avrà cambiamenti lipidici avversi durante i COC.
Le donne con ipertrigliceridemia, o una loro storia familiare, possono presentare un rischio maggiore di pancreatite quando si usano COC.
Mal di testa
Se una donna che assume Климодиен sviluppa nuovi mal di testa ricorrenti, persistenti o gravi, valuta la causa e interrompe Климодиен se indicato.
Un aumento della frequenza o della gravità dell'emicrania durante l'uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può essere un motivo per l'interruzione immediata del COC
Irregolarità sanguinanti
Sanguinamento e spotting rivoluzionari si verificano talvolta nei pazienti con COC, specialmente durante i primi tre mesi di utilizzo. Se il sanguinamento persiste o si verifica dopo cicli precedentemente regolari, verificare la presenza di cause come gravidanza o malignità. Se la patologia e la gravidanza sono escluse, le irregolarità emorragiche possono risolversi nel tempo o con una modifica a un COC diverso
Le donne che non sono in gravidanza e usano Климодиен, possono sperimentare l'amenorrea. Sulla base di diari di pazienti, l'amenorrea si verifica in circa il 16% dei cicli nelle donne che usano Климодиен. La gravidanza deve essere esclusa in caso di amenorrea che si verifica in due o più cicli consecutivi. Alcune donne possono incontrare amenorrea o oligomenorrea dopo aver fermato i COC, specialmente quando tale condizione era preesistente.
Sulla base di diari di pazienti provenienti da tre studi clinici che hanno valutato la sicurezza e l'efficacia di Климодиен per la contraccezione, il 10-23% delle donne ha manifestato sanguinamento intraciclico per ciclo.
Uso del COC prima o durante la gravidanza precoce
Ampi studi epidemiologici non hanno rivelato un aumento del rischio di difetti alla nascita nelle donne che hanno usato contraccettivi orali prima della gravidanza. Gli studi inoltre non suggeriscono un effetto teratogeno, in particolare per quanto riguarda le anomalie cardiache e i difetti di riduzione degli arti, se assunti inavvertitamente durante la gravidanza precoce. L'uso di contraccettivi orali deve essere interrotto se la gravidanza è confermata.
La somministrazione di contraccettivi orali per indurre sanguinamento da sospensione non deve essere utilizzata come test per la gravidanza.
Depressione
Le donne con una storia di depressione devono essere attentamente osservate e Климодиен interrotto se la depressione si ripresenta in misura grave.
Interferenza con test di laboratorio
L'uso di COC può modificare i risultati di alcuni test di laboratorio, come fattori di coagulazione, lipidi, tolleranza al glucosio e proteine leganti. Le donne in terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo potrebbero aver bisogno di un aumento delle dosi di ormone tiroideo perché le concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroide aumentano con l'uso di COC.
Monitoraggio
Una donna che sta assumendo COC dovrebbe fare una visita annuale con il suo medico per un controllo della pressione sanguigna e per altre cure sanitarie indicate.
Interazioni farmacologiche
Donne che assumono farmaci che sono forti induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad esempio carbamazepina, fenitoina, rifampicina e St. L'erba di John) non deve scegliere Климодиен come contraccettivo orale durante l'uso di questi induttori e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione di questi induttori a causa della possibilità di una ridotta efficacia contraccettiva.
Altre condizioni
Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell'angioedema. Il plasma può occasionalmente verificarsi, specialmente nelle donne con una storia di chloasma gravidarum. Le donne con tendenza al closma devono evitare l'esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l'assunzione di COC.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere “Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI). ”
- Consigliare ai pazienti che il fumo di sigaretta aumenta il rischio di gravi eventi cardiovascolari derivanti dall'uso di COC e che le donne che hanno più di 35 anni e fumano non devono usare COC.
- Consigliare ai pazienti che l'aumento del rischio di TEV rispetto ai non utenti di COC è maggiore dopo aver inizialmente avviato un COC o riavviato (dopo un intervallo di 4 settimane o maggiore senza pillola) lo stesso o un COC diverso
- Consigliare ai pazienti che Климодиен non protegge dall'infezione da HIV (AIDS) e da altre malattie a trasmissione sessuale.
- Consultare i pazienti AVVERTENZE E PRECAUZIONI associato a COC.
- Informare i pazienti che Климодиен non è indicato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con Климодиен, istruire il paziente a interrompere ulteriormente l'assunzione.
- Consigliare ai pazienti di assumere una compressa ogni giorno per via orale alla stessa ora ogni giorno nell'ordine esatto indicato sul blister. Indicare ai pazienti cosa fare in caso di mancata pillola. Vedi cosa devo fare se mi manca una sezione Pillole approvata dalla FDA Etichettatura del paziente.
- Consigliare le donne che assumono forti induttori del CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenitoina, rifampicina e St. Iperico) non scegliere Климодиен come contraccettivo orale a causa della possibilità di una ridotta efficacia contraccettiva.
- Consigliare ai pazienti di utilizzare un metodo contraccettivo di backup o alternativo quando si usano induttori enzimatici deboli o moderati con Климодиен.
- Consigliare ai pazienti che allattano o che desiderano allattare al seno che i COC possano ridurre la produzione di latte materno. Ciò ha meno probabilità di verificarsi se l'allattamento al seno è ben consolidato.
- Consigliare a qualsiasi paziente che avvia COC postpartum e che non ha ancora avuto un periodo di tempo di utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo fino a quando non ha assunto Климодиен per 9 giorni consecutivi.
- Consultare i pazienti che possono manifestarsi amenorrea. Escludere la gravidanza in caso di amenorrea in due o più cicli consecutivi.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi su topi trattati per via orale con dienogest da gavage con dosi di 5, 15 e 50 mg / kg / giorno (maschi) e 10, 30 e 100 mg / kg / giorno (femmine) le esposizioni sistemiche nelle femmine erano 1.1, 3.5, e 10,6 volte l'esposizione (AUC di dienogest) di donne che assumono una dose di 3 mg. È stata osservata un'incidenza statisticamente significativamente più elevata di polipi stromali dell'utero nelle femmine trattati con 100 mg / kg. In uno studio analogo su ratti trattati con 1, 3 e 10 mg / kg per 104 settimane, 0,2, 1,4 e 6,1 volte l'esposizione delle donne che assumevano una dose di 3 mg, non vi erano neoplasie statisticamente significative legate al farmaco.
Dienogest non era mutageno in vitro test di mutazione inversa nei batteri, nei test di aberrazione cromosomica nei linfociti periferici umani, nelle cellule di linfoma di topo e nelle cellule polmonari del criceto cinese e nei test di sintesi del DNA non programmata (UDS) nelle cellule del ratto e del fegato umano. Dienogest è stato anche negativo in un test del micronucleo di topo in vivo, un modello di promozione dell'iniziazione del fegato di ratto e un in vitro/ test UDS in vivo su ratti femmine.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Vi è un rischio ridotto o nullo di difetti alla nascita nelle donne che usano inavvertitamente COC durante la gravidanza precoce. Studi epidemiologici e meta-analisi non hanno riscontrato un aumentato rischio di difetti alla nascita genitali o non genitali (inclusi anomalie cardiache e difetti di riduzione degli arti) a seguito dell'esposizione a COC a basso dosaggio prima del concepimento o durante la gravidanza precoce.
La somministrazione di COC per indurre sanguinamento da sospensione non deve essere utilizzata come test per la gravidanza. I COC non devono essere usati durante la gravidanza per trattare l'aborto minacciato o abituale.
Le donne che non allattano al seno possono iniziare COC non prima di quattro settimane dopo il parto.
Madri infermieristiche
Quando possibile, consigliare alla madre che allatta di usare altre forme di contraccezione fino a quando non ha svezzato il figlio. I COC contenenti estrogeni possono ridurre la produzione di latte nelle madri che allattano. Ciò ha meno probabilità di verificarsi una volta che l'allattamento al seno è consolidato; tuttavia, può verificarsi in qualsiasi momento in alcune donne. Piccole quantità di steroidi contraccettivi orali e / o metaboliti sono presenti nel latte materno.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Климодиен sono state stabilite nelle donne in età riproduttiva. L'efficacia dovrebbe essere la stessa per gli adolescenti post-pubertali di età inferiore ai 18 anni e per gli utenti di età pari o superiore a 18 anni. L'uso di questo prodotto prima del menarche non è indicato.
Uso geriatrico
Климодиен non è stato studiato nelle donne in postmenopausa e non è indicato in questa popolazione.
Pazienti con compromissione renale
La farmacocinetica di Климодиен non è stata studiata in soggetti con insufficienza renale, ma è improbabile che sia presente un effetto che richiede un aggiustamento della dose.
Pazienti con compromissione epatica
La farmacocinetica di Климодиен non è stata studiata in soggetti con compromissione epatica. Gli ormoni steroidei possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l'interruzione dell'uso di COC fino a quando i marker della funzionalità epatica non tornano alla normalità.
Indice di massa corporea
La sicurezza e l'efficacia di Климодиен nelle donne con un BMI> 30 kg / m² non sono state valutate.
Le seguenti gravi reazioni avverse con l'uso di COC sono discusse altrove nell'etichettatura :
- Gravi eventi cardiovascolari e ictus
- Eventi vascolari
- Malattia epatica
Le reazioni avverse comunemente riportate dagli utenti COC sono:
- Sanguinamento uterino irregolare
- Nausea
- Tenerezza del seno
- Mal di testa
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Studi di contraccezione e sanguinamento mestruale pesante
Un totale di 2.131 donne, dai 18 ai 54 anni, che hanno assunto almeno una dose di Климодиен sono state arruolate in quattro studi clinici di fase 3. Un totale di 1.867 soggetti sono stati inclusi in due studi clinici di fase 3 con una durata del trattamento fino a 28 cicli con Климодиен come contraccettivo orale e 264 soggetti nei due studi clinici di fase 3 con una durata del trattamento di 7 cicli che valutano Климодиен nel trattamento di pesante, prolungato, e / o frequenti sanguinamenti mestruali nelle donne senza patologia organica.
Reazioni avverse che portano allo studio dell'interruzione: L'11,4% delle donne ha interrotto gli studi clinici a causa di una reazione avversa; le reazioni avverse più frequenti che hanno portato alla sospensione sono state il disturbo mestruale (metrorragia, menorragia, mestruazioni irregolari, emorragia genitale, emorragia vaginale, sanguinamento uterino disfunzionale) (2,3%) l'umore cambia (depressione, sbalzi d'umore, umore alterato, umore depresso, disturbo distimico, pianto) (1,2%) acne (1,1%) mal di testa (comprese le emicranie) (1,1%) e il peso è aumentato (0,7%).
Reazioni avverse comuni (≥ 2%) : mal di testa (comprese le emicranie) (12,7%) dolore al seno, disagio o tenerezza (7,0%) disturbi mestruali (metrorragia, mestruazioni irregolari, menorragia, emorragia vaginale, sanguinamento uterino disfunzionale, emorragia genitale, sanguinamento anormale da astinenza, emorragia uterina) (6,9%) nausea o vomito (6,0%) acne (3,9%) l'umore cambia (depressione, sbalzi d'umore, umore depresso, umore alterato, influenzare la labilità, disturbo distimico, pianto) (3,0%) e aumento di peso (2,9%).
Reazioni avverse gravi: infarto del miocardio (2 casi), cisti ovarica rotta (2 casi), trombosi venosa profonda, iperplasia nodulare focale del fegato, leiomioma uterino, colecistite acuta e colecistite acalcolare cronica.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Климодиен. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Disturbi vascolari : Eventi tromboembolici venosi e arteriosi (inclusi emboli polmonari, trombosi venosa profonda, trombosi cerebrale, infarto del miocardio e ictus), ipertensione
Patologie epatobiliari : Malattia della cistifellea, epatite
Disturbi del sistema immunitario : Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione : Ritenzione idrica, ipertrigliceridemia
Disturbi del sistema nervoso : Vertigini
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : Chloasma, angioedema, eritema nodoso, eritema multiforme
Disturbi gastrointestinali : Sintomi gastrointestinali (ad esempio dolore addominale)
Infezioni e infestazioni : Candidosi vulvovaginale
Non sono stati segnalati gravi effetti negativi dovuti al sovradosaggio, inclusa l'ingestione da parte dei bambini. Il sovradosaggio può causare sanguinamento da sospensione nelle femmine e nausea.
L'estrogeno in Климодиен è estradiolo valerato, un profarmaco sintetico di 17ß-estradiolo. Il progestinico in Климодиен è dienogest (DNG). DNG mostra proprietà di derivati del 19-nortestosterone e proprietà associate a derivati del progesterone.
Elettrofisiologia cardiaca
L'effetto di Климодиен sul prolungamento dell'intervallo QT è stato valutato in uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, positivo (moxifloxacina 400 mg) e negativo (placebo) controllato in soggetti sani. Sono stati somministrati in totale 53 soggetti Климодиен (contenente 3 mg di dienogest e 2 mg di estradiolo valerato), dienogest 10 mg e placebo come dosi giornaliere per 4 giorni e moxifloxacina 400 mg come singola dose orale. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% per il più grande QTc corretto per il placebo, corretto per il basale, basato sul metodo di correzione di Fridericia (QTcF) era inferiore a 10 msec, la soglia per motivi normativi.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di estradiolo valerato, la scissione a 17β-estradiolo e acido valerico avviene durante l'assorbimento da parte della mucosa intestinale o nel corso del primo passaggio epatico. Questo dà origine all'estradiolo e ai suoi metaboliti, estrone e altri metaboliti. Le concentrazioni sieriche massime di estradiolo di 73,3 pg / mL sono raggiunte a una mediana di circa 6 ore (intervallo: 1,5-12 ore) e l'area sotto la curva di concentrazione di estradiolo [AUC(0-24h) era 1301 pg · h / mL dopo singola ingestione di una compressa contenente 3 mg di estradiolo valerato a digiuno il giorno 1 del regime sequenziale di 28 giorni.
La biodisponibilità di dienogest è di circa il 91%. Le concentrazioni sieriche massime di dienogest di 91,7 ng / mL sono raggiunte a una mediana di circa 1 ora (intervallo: 0,5-1,5 ore) e l'area sotto la curva di concentrazione più denosa [AUC(0-24h) era 964 ng / mL dopo singola somministrazione orale di Климодиен compressa contenente 2 mg di estradiolo valerato / 3 mg di dienogest a digiuno. La farmacocinetica di dienogest è proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi di 1-8 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4 giorni dello stesso dosaggio di 2 mg di dienogest. Il rapporto di accumulo medio per AUC (0–24 ore) è di circa 1,24.
I parametri farmacocinetici plasmatici medi allo stato stazionario a seguito di dosi orali ripetute di una compressa di associazione estradiolo valerato / 3 mg di dienogest in donne fertili a digiuno sono riportati nella Tabella 1.
Tabella 1: Parametri farmacocinetici sierici medi aritmetici (SD) allo stato stazionario (il giorno 24) a seguito di dosi orali ripetute di 2 mg EV / 3 mg DNG nei giorni 8–24 del regime di 28 giorni nelle donne fertili in condizioni di digiuno (N = 15)
Parametro | Dienogest | Estradiolo | Estro |
C | 85,2 (19,7) ng / ml | 70,5 (25,9) pg / ml | 483 (198) pg / ml |
Tmax (h)a | 1,5 (1-2) | 3 (1,5-12) | 4 (3-12) |
AUC (0-24h) | 828 (187) ngh / ml | 1323 (480) pg • h / ml | 7562 (3403) pg • h / ml |
t½ (h) | 12,3 (1,4) | NA | NA |
a Mediana (intervallo) per Tmax Cmax = concentrazione sierica massima Tmax = Tempo per raggiungere la massima concentrazione AUC (0–24h) = Area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 h punto dati fino a 48 h dopo somministrazione NA: Dati non disponibili |
Effetto alimentare
L'assunzione concomitante di cibo nelle donne ha comportato una riduzione del 28% per la Cmax dienogest e un aumento del 23% della Cmax di estradiolo mentre l'esposizione (AUC) sia dienogest che di estradiolo non è cambiata.
Distribuzione
Nel siero, il 38% di estradiolo è legato alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), il 60% all'albumina e il 2-3% circola in forma libera. Un volume apparente di distribuzione di circa 1,2 L / kg è stato determinato dopo somministrazione endovenosa (IV).
Una frazione relativamente alta (10%) di dienogest circolante è presente nella forma libera, con circa il 90% legato in modo non specifico all'albumina. Dienogest non si lega a SHBG e globulina legante i corticosteroidi (CBG). Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd, ss) di dienogest è di 46 L dopo la somministrazione endovenosa di 85 mcg 3H-dienogest.
Metabolismo
Dopo somministrazione orale di estradiolo valerato, circa il 3% della dose è direttamente biodisponibile come estradiolo. L'estradiolo subisce un ampio effetto di primo passaggio e una parte considerevole della dose somministrata è già metabolizzata nella mucosa gastrointestinale. La famiglia CYP 3A è nota per svolgere il ruolo più importante nel metabolismo dell'estradiolo umano. Insieme al metabolismo pre-sistemico nel fegato, circa il 95% della dose somministrata per via orale viene metabolizzata prima di entrare nella circolazione sistemica. I principali metaboliti sono l'estrone e i suoi coniugati solfato o glucuronide.
Dienogest è ampiamente metabolizzato dalle vie note del metabolismo degli steroidi (idrossilazione, coniugazione), con la formazione di metaboliti endocrinologicamente per lo più inattivi. Il CYP3A4 è stato identificato come un enzima predominante che catalizza il metabolismo del dienogest.
Escrezione
L'estradiolo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine, con circa il 10% escreto nelle feci. L'emivita terminale dell'estradiolo è di circa 14 ore.
Il dienogest viene escreto principalmente per via renale sotto forma di metaboliti e il dienogest immodificato è la frazione dominante nel plasma. L'emivita terminale di dienogest è di circa 11 ore.