Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 20.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Forme di dosaggio e punti di forza
- Le compresse da 12,5 mg / 500 mg sono di colore giallo pallido, oblunghe compresse rivestite con film con “12,5 / 500” impresso su un lato e “322M” impresso l'altro lato
- Le compresse da 12,5 mg / 1000 mg sono di colore giallo pallido, oblunghe compresse rivestite con film con “12,5 / 1000” impresso su un lato e “322M” impresso dall'altra parte
Conservazione e gestione
KAZANO i tablet sono disponibili nei seguenti punti di forza e pacchetti:
Compressa da 12,5 mg / 500 mg: compresse rivestite con film di colore giallo pallido, oblunghe con "12,5 / 500" impresso su un lato e "322M" impresso sull'altro lato disponibile in:
NDC 64764-335-60 Bottiglie da 60 compresse
NDC 64764-335-80 Bottiglie da 180 compresse
NDC 64764-335-77 Bottiglie da 500 compresse
Compressa da 12,5 mg / 1000 mg: giallo pallido, oblungo, rivestito con film compresse con “12,5 / 1000” impresso su un lato e “322M” impresso sull'altro lato, disponibile in :
NDC 64764-337-60 Bottiglie da 60 compresse
NDC 64764-337-80 Bottiglie da 180 compresse
NDC 64764-337-77 Bottiglie da 500 compresse
Conservazione
Conservare a 25 ° C (77 ° F); escursioni consentite da 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). Conservare il contenitore strettamente chiuso.
Distribuito da Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL 60015. Revisionato: dicembre 2016
Monoterapia e terapia combinata
KAZANO è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 durante il trattamento con alogliptin e metformina è appropriato.
Importanti limitazioni d'uso
KAZANO non è indicato per il trattamento di tipo 1 diabete mellito o chetoacidosi diabetica, in quanto non sarebbe efficace queste impostazioni.
Raccomandazioni per tutti i pazienti
- Gli operatori sanitari dovrebbero individuare l'avvio dose di KAZANO in base al regime attuale del paziente.
- KAZANO deve essere assunto due volte al giorno con cibi graduali escalation della dose per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali (GI) dovuti a metformina. Le compresse di KAZANO non devono essere divise prima di deglutire.
- Il dosaggio può essere regolato in base all'efficacia e tollerabilità senza superare la dose giornaliera massima raccomandata di 25 mg alogliptin e 2000 mg di metformina HCl.
- Sono disponibili le seguenti dosi:
12,5 mg di alogliptin e 500 mg di metformina HCl
12,5 mg di alogliptin e 1000 mg di metformina HCl
Raccomandazioni per l'uso in caso di compromissione renale
Valutare la funzionalità renale prima dell'inizio di KAZANO e periodicamente in seguito.
KAZANO è controindicato nei pazienti con una stima velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) inferiore a 30 ml / min / 1,73 m².
KAZANO non è raccomandato nei pazienti con un eGFR tra 30 e 60 ml / min / 1,73 m² perché questi pazienti richiedono un giorno inferiore dosaggio di alogliptin rispetto a quanto disponibile nella combinazione fissa KAZANO Prodotto.
Sospensione per procedure di imaging a contrasto iodato
Interrompere KAZANO al momento o prima di un procedura di imaging a contrasto iodato in pazienti con un eGFR tra 30 e 60 mL / min / 1,73 m²; in pazienti con anamnesi di malattia epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti a cui verrà somministrato iodato per via intra-arteriosa contrasto. Rivalutare eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging; riavviare KAZANO se la funzionalità renale è stabile.
KAZANO è controindicato nei pazienti con :
- Grave compromissione della funzionalità renale (eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73 m²).
- Acidosi metabolica acuta o cronica, incluso diabetico chetoacidosi. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina.
- Storia di una grave reazione di ipersensibilità a alogliptin o metformina, componenti di KAZANO, come anafilassi, angioedema o gravi reazioni avverse cutanee.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Acidosi lattica
Ci sono stati casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina, inclusi casi fatali. Questi casi avevano un insorgenza sottile e sono stati accompagnati da sintomi non specifici come il malessere mialgie, dolore addominale, difficoltà respiratoria o aumento della sonnolenza ; tuttavia, si sono verificate ipotermia, ipotensione e bradiaritmie resistenti con grave acidosi. L'acidosi lattica associata a metformina è stata caratterizzata da elevate concentrazioni di lattato nel sangue (maggiore di 5 mmol / L), gap anionico acidosi (senza evidenza di ketonuria o ketonemia) e un aumento lattato: rapporto piruvato; livelli plasmatici di metformina generalmente superiori a 5 mcg / mL. La metformina riduce l'assorbimento epatico del lattato aumentando il sangue del lattato livelli che possono aumentare il rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.
Se si sospetta acidosi lattica associata alla metformina, misure generali di supporto dovrebbero essere istituite prontamente in un ospedale impostazione, insieme all'interruzione immediata di KAZANO. In trattato con KAZANO pazienti con diagnosi o forte sospetto di acidosi lattica, pronto si raccomanda l'emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere l'accumulo metformina (la metformina cloridrato è dializzabile, con una clearance fino a 170 mL / min in buone condizioni emodinamiche). L'emodialisi ha spesso portato a inversione dei sintomi e recupero.
Educare i pazienti e le loro famiglie sui sintomi di l'acidosi lattica e se si verificano questi sintomi, istruire loro a interrompere KAZANO e riferire questi sintomi al proprio medico.
Per ciascuno dei fattori di rischio noti e possibili per acidosi lattica associata alla metformina, raccomandazioni per ridurre il rischio di e gestire l'acidosi lattica associata alla metformina sono forniti di seguito :
Insufficienza renale
L'acidosi lattica associata alla metformina post-marketing casi si sono verificati principalmente in pazienti con insufficienza renale significativa. Il aumenta il rischio di accumulo di metformina e di acidosi lattica associata alla metformina con la gravità dell'insufficienza renale perché la metformina è sostanzialmente escreto dal rene.
- Prima di avviare KAZANO, ottenere un eGFR .
- KAZANO è controindicato nei pazienti con un eGFR in meno di 30 ml / min / 1,73 m².
- KAZANO non è raccomandato nei pazienti con un eGFR tra 30 e 60 ml / min / 1,73 m² perché questi pazienti richiedono un dosaggio inferiore di alogliptin rispetto a quanto disponibile nella combinazione fissa prodotto KAZANO.
- Ottenere un eGFR almeno una volta all'anno in tutti i pazienti che assumono KAZANO. Nei pazienti ad aumentato rischio di sviluppo di insufficienza renale (per esempio., anziani), la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente.
Interazioni farmacologiche
L'uso concomitante di KAZANO con farmaci specifici può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina: quelli che compromettono la funzione renale, provoca un significativo cambiamento emodinamico, interferisce con equilibrio acido-base o aumento dell'accumulo di metformina (ad es. farmaci cationici). Pertanto, prendere in considerazione un monitoraggio più frequente di pazienti.
Età 65 o maggiore
Il rischio di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l'età del paziente perché i pazienti anziani hanno un maggiore probabilità di avere insufficienza epatica, renale o cardiaca rispetto ai pazienti più giovani. Valutare la funzionalità renale più frequentemente nei pazienti anziani.
Studi radiologici con contrasto
Somministrazione di agenti di contrasto iodati intravascolari nei pazienti trattati con metformina ha portato a una riduzione acuta della funzionalità renale e il verificarsi di acidosi lattica. Fermare KAZANO al momento o prima a, una procedura di imaging a contrasto iodato in pazienti con un eGFR tra 30 e 60 ml / min / 1,73 m²; in pazienti con anamnesi di compromissione epatica , alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti che verranno somministrati contrasto iodato intra-arterioso. Rivalutare eGFR 48 ore dopo l'imaging procedura e riavviare KAZANO se la funzionalità renale è stabile.
Chirurgia e altre procedure
Ritiro di alimenti e liquidi durante la chirurgia o altro le procedure possono aumentare il rischio di esaurimento del volume, ipotensione e renale menomazione. KAZANO deve essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti lo hanno fatto cibo limitato e assunzione di liquidi.
Stati ipossici
Molti dei casi post-marketing di l'acidosi lattica associata alla metformina si è verificata in ambito acuto insufficienza cardiaca congestizia (in particolare se accompagnata da ipoperfusione e ipossiemia). Crollo cardiovascolare (shock), infarto miocardico acuto, sepsi e altro le condizioni associate all'ipossiemia sono state associate all'acidosi lattica e può anche causare azotemia prenale. Quando si verificano tali eventi, interrompere KAZANO .
Assunzione eccessiva di alcol
L'alcol potenzia l'effetto della metformina sul lattato metabolismo e questo può aumentare il rischio di lattica associata alla metformina acidosi. Avvertire i pazienti contro l'assunzione eccessiva di alcol durante la ricezione KAZANO .
Insufficienza epatica
I pazienti con compromissione epatica si sono sviluppati con casi di acidosi lattica associata alla metformina. Ciò può essere dovuto a danni clearance del lattato con conseguente aumento dei livelli ematici di lattato. Pertanto, evitare uso di KAZANO in pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di epatico malattia.
Pancreatite
La pancreatite acuta è stata segnalata nel post-marketing impostazione e in studi clinici randomizzati. Negli studi di controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2, pancreatite acuta sono stati riportati in 6 (0,2%) pazienti trattati con alogliptin 25 mg e 2 (<0,1%) pazienti trattati con attivo comparatori o placebo. Nello studio EXAMINE (uno studio sugli esiti cardiovascolari di pazienti con diabete di tipo 2 e ad alto rischio cardiovascolare (CV)), acuti pancreatite è stata segnalata in 10 (0,4%) dei pazienti trattati con alogliptin e in 7 (0,3%) dei pazienti trattati con placebo.
Non è noto se i pazienti con una storia di la pancreatite è ad aumentato rischio di pancreatite durante l'uso di KAZANO
Dopo l'inizio di KAZANO, i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di pancreatite. Se si sospetta la pancreatite alogliptin deve essere prontamente sospeso e dovrebbe essere gestita la direzione appropriata avviato.
Insufficienza cardiaca
Nello studio EXAMINE che ha arruolato pazienti con tipo 2 diabete e recente sindrome coronarica acuta, 106 (3,9%) dei pazienti trattati con alogliptin e 89 (3,3%) dei pazienti trattati con placebo erano ricoverato in ospedale per insufficienza cardiaca congestizia.
Considera i rischi e i benefici di KAZANO prima di iniziare il trattamento in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca, come quelli con una precedente storia di insufficienza cardiaca e una storia di insufficienza renale e osservare questi pazienti per segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante la terapia. Pazienti deve essere informato dei sintomi caratteristici dell'insufficienza cardiaca e deve essere incaricato di segnalare immediatamente tali sintomi. Se si sviluppa insufficienza cardiaca valutare e gestire secondo gli attuali standard di cura e considerare interruzione di KAZANO .
Reazioni di ipersensibilità
Ci sono state segnalazioni post-marketing di seri reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con alogliptin. Queste reazioni includere anafilassi, angioedema e gravi reazioni avverse cutanee compresa la sindrome di Stevens-Johnson. Se è una grave reazione di ipersensibilità sospettato, interrompere KAZANO, valutare altre potenziali cause dell'evento e istituire un trattamento alternativo per il diabete. Usare cautela nei pazienti con anamnesi di angioedema con un altro dipeptidile inibitore della peptidasi-4 (DPP-4) perché non è noto se tali pazienti lo faranno essere predisposto all'angioedema con KAZANO .
Effetti epatici
Ci sono state segnalazioni post-marketing di fatali e insufficienza epatica non fatale in pazienti che assumono alogliptin, sebbene alcuni dei le relazioni contengono informazioni insufficienti necessarie per stabilire il probabile causa.
Negli studi di controllo glicemico in pazienti con tipo 2 diabete, aumenti sierici di alanina aminotransferasi (ALT) superiori a tre volte il limite superiore della norma (ULN) è stato riportato nell'1,3% dei pazienti trattati con alogliptin 25 mg e 1,7% dei pazienti trattati con comparatori attivi o placebo. Nello studio EXAMINE (uno studio sugli esiti cardiovascolari di pazienti con diabete di tipo 2 e alto rischio cardiovascolare (CV)), aumento dell'alanina aminotransferasi sierica tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento si è verificato in 2,4% dei pazienti trattati con alogliptin e nell'1,8% dei pazienti trattati con placebo.
Misurare prontamente gli esami del fegato nei pazienti che segnalano sintomi che possono indicare lesioni al fegato, inclusi affaticamento, anoressia, destra disagio addominale superiore, urine scure o ittero. In questo contesto clinico, se si riscontra che il paziente presenta aumenti clinicamente significativi degli enzimi epatici e se gli esami del fegato anormali persistono o peggiorano, KAZANO deve essere interrotto e indagine condotta per stabilire la probabile causa. KAZANO non dovrebbe esserlo riavviato in questi pazienti senza un'altra spiegazione per il test del fegato anomalie.
Livelli di vitamina B12
In studi clinici controllati di 29 settimane su metformina a rilascio immediato, una diminuzione ai livelli subnormali di prima sono stati osservati normali livelli sierici di vitamina B12, senza manifestazioni cliniche in circa il 7% dei pazienti. Tale riduzione, probabilmente a causa di interferenze con l'assorbimento di B12 dal complesso del fattore intrinseco B12 è, tuttavia, molto raramente associato ad anemia e sembra essere rapidamente reversibile con interruzione della metformina o integrazione di vitamina B12. Misurazione di ematologico i parametri su base annuale sono consigliati nei pazienti su KAZANO e in qualsiasi altro anomalie apparenti devono essere adeguatamente investigate e gestite. Alcuni individui (quelli con inadeguata vitamina B12 o assunzione di calcio o assorbimento) sembra essere predisposto allo sviluppo della vitamina B12 subnormale livelli. In questi pazienti, misurazioni sieriche di routine della vitamina B12 da due a tre anni gli intervalli possono essere utili.
Uso con farmaci noti per causare ipoglicemia
Alogliptin
Secretagoghi di insulina e insulina, come sulfoniluree, sono noti per causare ipoglicemia. Pertanto, una dose più bassa di insulina o insulina secretagogo può essere necessario per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia quando utilizzato in combinazione con KAZANO .
Metformina cloridrato
L'ipoglicemia non si verifica nei pazienti in trattamento metformina da sola nelle normali circostanze d'uso, ma potrebbe verificarsi quando calorico l'assunzione è carente, quando l'esercizio intenso non è compensato dal calorico integrazione o durante l'uso concomitante con altri agenti ipolipemizzanti (come sulfoniluree e insulina) o etanolo. Anziani, debilitati o pazienti malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica o ipofisaria o l'intossicazione da alcol è particolarmente sensibile agli effetti ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che lo sono assunzione di farmaci β-adrenergici bloccanti.
Artralgia grave e invalidante
Ci sono state segnalazioni post-marketing di severi e disabilitazione dell'artralgia in pazienti che assumono inibitori del DPP-4. Il tempo di inizio i sintomi dopo l'inizio della terapia farmacologica variavano da un giorno all'altro. I pazienti hanno manifestato sollievo dai sintomi dopo l'interruzione del farmaco. Un sottogruppo di pazienti ha manifestato una ricorrenza di sintomi durante il riavvio stesso farmaco o un diverso inibitore del DPP-4. Considera gli inibitori del DPP-4 come a possibile causa di forte dolori articolari e interruzione del farmaco, se del caso.
Risultati macrovascolari
Non sono stati condotti studi clinici evidenza conclusiva di riduzione del rischio macrovascolare con KAZANO o qualsiasi altro farmaco antidiabetico.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere il paziente approvato dalla FDA etichettatura (Guida ai farmaci)
- Informare i pazienti sui potenziali rischi e benefici di KAZANO .
- I rischi di acidosi lattica, i suoi sintomi e condizioni che predispongono al suo sviluppo, come osservato in Avvertenze e Precauzioni (5.1), devono essere spiegate ai pazienti. I pazienti devono essere informati interrompere immediatamente KAZANO e informare tempestivamente la propria salute praticante se iperventilazione inspiegabile, mialgie, malessere, insolito si verificano sonnolenza o altri sintomi non specifici. Una volta che un paziente è stabilizzato qualsiasi livello di dose di KAZANO, sintomi gastrointestinali, che sono comuni durante è improbabile che si ripeta l'inizio della terapia con metformina. In seguito occorrenza di i sintomi gastrointestinali potrebbero essere dovuti all'acidosi lattica o ad altri gravi malattia.
- I pazienti devono essere informati che ha la pancreatite acuta è stato segnalato durante l'uso di alogliptin. I pazienti devono essere informati che dolore addominale persistente e grave, a volte irradiato alla schiena, che può o non può essere accompagnato da vomito, è il sintomo distintivo della pancreatite acuta. I pazienti devono essere istruiti a interrompere prontamente KAZANO e contattare il proprio medico se si verifica un forte dolore addominale persistente.
- I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di insufficienza cardiaca. Prima di iniziare KAZANO, i pazienti devono essere interrogati su a storia di insufficienza cardiaca o altri fattori di rischio per insufficienza cardiaca, tra cui insufficienza renale da moderata a grave. I pazienti devono essere istruiti a contattare i loro operatori sanitari il più presto possibile se manifestano sintomi di insufficienza cardiaca, compresa la crescente mancanza di respiro, un rapido aumento peso o gonfiore dei piedi.
- I pazienti devono essere informati che hanno reazioni allergiche è stato riportato durante l'uso di alogliptin e metformina. Se sintomi di allergia reazioni (inclusi eruzione cutanea, orticaria e gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e si verificano gola che può causare difficoltà respiratorie o deglutizioni) i pazienti devono essere istruiti a interrompere KAZANO e consultare un medico prontamente.
- I pazienti devono essere informati di tali rapporti post-marketing sono state riportate lesioni al fegato, a volte fatali, durante l'uso di alogliptin. Se si verificano segni o sintomi di danno epatico, i pazienti devono essere istruiti a interrompere KAZANO e consultare prontamente un medico.
- I pazienti devono essere informati dell'importanza di test regolari della funzionalità renale e dei parametri ematologici durante la ricezione trattamento con KAZANO .
- I pazienti devono essere informati contro l'alcol eccessivo assunzione, acuta o cronica, durante la ricezione di KAZANO
- Informare i pazienti che può verificarsi ipoglicemia, in particolare quando un secretagogo di insulina o insulina viene usato in associazione con KAZANO . Spiegare i rischi, i sintomi e la gestione appropriata dell'ipoglicemia.
- Informare i pazienti che possono soffrire gravemente e invalidando la articolazione si verificano con questa classe di droghe. Il tempo di insorgenza dei sintomi può variare da un giorno per anni. Indicare ai pazienti di consultare un medico in caso di forte dolori articolari si verifica.
- Indicare ai pazienti di assumere KAZANO solo come prescritto due volte quotidiano. KAZANO dovrebbe essere assunto con il cibo. Se si dimentica una dose, consigliare i pazienti non raddoppiare la dose successiva.
- I pazienti devono essere informati che le compresse non devono mai essere diviso.
Indicare ai pazienti di leggere prima la Guida ai farmaci iniziare la terapia con KAZANO e rileggere ogni volta che la prescrizione viene ricaricata. Indicare ai pazienti di informare il proprio medico se un sintomo insolito si sviluppa o se un sintomo persiste o peggiora.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Alogliptin e Metformin Hydrochloride
Nessuna cancerogenicità, mutagenicità o compromissione di studi sulla fertilità sono stati condotti con KAZANO. Si basano i seguenti dati sui risultati degli studi condotti con alogliptin o metformina individualmente.
Alogliptin
Ai ratti sono state somministrate dosi orali di 75, 400 e 800 mg / kg di alogliptin per due anni. Non sono stati osservati tumori correlati al farmaco fino a 75 mg / kg o circa 32 volte la dose clinica massima raccomandata di 25 mg basato sull'area sotto l'esposizione della curva di concentrazione plasmatica (AUC). A dosi più elevate (circa 308 volte la dose clinica massima raccomandata di 25 mg), a combinazione di adenomi e carcinomi a cellule C tiroidee aumentata negli uomini ma non ratti femmine. Nessun tumore correlato al farmaco è stato osservato nei topi dopo la somministrazione di 50, 150 o 300 mg / kg di alogliptin per due anni o fino a circa 51 moltiplicare la dose clinica massima raccomandata di 25 mg, in base all'esposizione all'AUC.
Alogliptin non era mutageno o clastogenico, con e senza attivazione metabolica, nel test di Ames con S. typhimurium e E . coli o il test citogenetico nelle cellule del linfoma di topo. Alogliptin era negativo nel in vivo studio del micronucleo di topo.
In uno studio sulla fertilità nei ratti, alogliptin non ha avuto effetti avversi effetti sullo sviluppo embrionale precoce, sull'accoppiamento o sulla fertilità, a dosi fino a 500 mg / kg o circa 172 volte la dose clinica basata sull'esposizione al farmaco plasmatico (AUC).
Metformina cloridrato
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine ratti (durata di dosaggio di 104 settimane) e topi (durata di dosaggio di 91 settimane) a dosi fino a 900 mg / kg inclusi e 1500 mg / kg, rispettivamente. Queste dosi sono circa quattro volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo di 2000 mg in base ai confronti della superficie corporea. Nessuna evidenza di cancerogenicità con metformina è stato trovato in topi maschi o femmine. Allo stesso modo, non c'era potenziale tumorigenico osservato con metformina nei ratti maschi. C'era un aumento dell'incidenza di polipi uterini stromali benigni nei ratti trattati con femmine con 900 mg / kg.
Non c'erano prove di un potenziale mutageno di metformina nel seguito in vitro test: test Ames (S. typhimurium), test di mutazione genica (cellule del linfoma del topo) o test delle aberrazioni cromosomiche (umano linfociti). Risultati nel in vivo erano anche test del micronucleo di topo negativo.
La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata metformina quando somministrato a dosi fino a 600 mg / kg, ovvero circa tre volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo in base confronti della superficie corporea.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria B
Alogliptin e Metformin Hydrochloride
Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza con KAZANO o i suoi singoli componenti. Basato su dati sugli animali , KAZANO non è previsto per aumentare il rischio di anomalie dello sviluppo. Perché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi del rischio umano e esposizione, KAZANO, come altri farmaci antidiabetici, deve essere usato durante gravidanza solo se chiaramente necessario.
Non si sono verificate anomalie fetali correlate al trattamento dopo somministrazione concomitante di 100 mg / kg di alogliptin con 150 mg / kg metformina in ratti in gravidanza, o circa 28 e due volte la dose clinica di alogliptin (25 mg) e metformina (2000 mg), rispettivamente (basato su AUC).
Alogliptin
Alogliptin somministrato a conigli e ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi non è stato teratogeno a dosi fino a 200 mg / kg e 500 mg / kg, o 149 volte e 180 volte, rispettivamente, il clinico dose basata sull'esposizione al farmaco plasmatico (AUC).
Dosi di alogliptin fino a 250 mg / kg (circa 95 volte l'esposizione clinica basata sull'AUC) somministrata a ratti in gravidanza dal giorno della gestazione 6 all'allattamento Il giorno 20 non ha danneggiato l'embrione in via di sviluppo o ha avuto effetti negativi crescita e sviluppo della prole.
Il trasferimento placentare di alogliptin nel feto è stato osservato dopo somministrazione orale a ratti in gravidanza.
Metformina cloridrato
La metformina non era teratogena nei ratti e nei conigli a dosi fino a 600 mg / kg, che rappresenta un'esposizione di circa due e sei volte la dose di MRHD di 2000 mg in base al confronto della superficie corporea per ratti e conigli, rispettivamente. Metformin HCl non deve essere usato durante la gravidanza a meno che chiaramente necessario.
Madri infermieristiche
Non sono stati condotti studi con il combinato componenti di KAZANO. Negli studi condotti con i singoli componenti, entrambi alogliptin e metformina sono secreti nel latte dei ratti in allattamento. Non è noto se alogliptin e / o metformina sono secreti nel latte materno. Perché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, si deve usare cautela quando KAZANO viene somministrato a una donna che allatta.
Uso pediatrico
Sicurezza ed efficacia di KAZANO nei pazienti pediatrici non sono stati stabiliti.
Uso geriatrico
Alogliptin e Metformin Hydrochloride
I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una riduzione renale funzione. Monitorare la funzionalità renale negli anziani più frequentemente.
Del numero totale di pazienti (N = 2095) in ambito clinico studi di sicurezza ed efficacia, 343 (16,4%) pazienti avevano 65 anni e più e 37 (1,8%) pazienti avevano 75 anni e più. Nessuna differenza complessiva in termini di sicurezza o è stata osservata efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani. Mentre questa e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze risposte tra pazienti anziani e giovani, maggiore sensibilità di alcuni gli individui più anziani non possono essere esclusi.
Alogliptin
Del numero totale di pazienti (N = 9052) in clinica studi di sicurezza ed efficacia trattati con alogliptin, 2257 (24,9%) pazienti avevano 65 anni e più e 386 (4,3%) pazienti avevano 75 anni e più. Nessun totale sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra i pazienti di 65 anni e oltre e pazienti più giovani.
Metformina cloridrato
Gli studi controllati sulla metformina non includevano numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondere in modo diverso dai pazienti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate hanno differenze non identificate nelle risposte tra anziani e giovani pazienti.
In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauti, di solito a partire dall'estremità bassa dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale e cardiaca e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica e il rischio più elevato di lattica acidosi. Valutare la funzionalità renale più frequentemente nei pazienti anziani.
Insufficienza renale
La metformina viene sostanzialmente escreta dal rene e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di insufficienza renale. KAZANO è controindicato in caso di grave insufficienza renale pazienti con un eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73 m².
Insufficienza epatica
L'uso di metformina in pazienti con compromissione epatica ha è stato associato ad alcuni casi di acidosi lattica. KAZANO non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica.
L'uso concomitante di KAZANO con farmaci specifici può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina: quelli che compromettono la funzione renale, provoca un significativo cambiamento emodinamico, interferisce con equilibrio acido-base o aumento dell'accumulo di metformina (ad es. farmaci cationici). Pertanto, prendere in considerazione un monitoraggio più frequente di pazienti.
Età 65 o maggiore
Il rischio di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l'età del paziente perché i pazienti anziani hanno un maggiore probabilità di avere insufficienza epatica, renale o cardiaca rispetto ai pazienti più giovani. Valutare la funzionalità renale più frequentemente nei pazienti anziani.
Studi radiologici con contrasto
Somministrazione di agenti di contrasto iodati intravascolari nei pazienti trattati con metformina ha portato a una riduzione acuta della funzionalità renale e il verificarsi di acidosi lattica. Fermare KAZANO al momento o prima a, una procedura di imaging a contrasto iodato in pazienti con un eGFR tra 30 e 60 ml / min / 1,73 m²; in pazienti con anamnesi di compromissione epatica , alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti che verranno somministrati contrasto iodato intra-arterioso. Rivalutare eGFR 48 ore dopo l'imaging procedura e riavviare KAZANO se la funzionalità renale è stabile.
Chirurgia e altre procedure
Ritiro di alimenti e liquidi durante la chirurgia o altro le procedure possono aumentare il rischio di esaurimento del volume, ipotensione e renale menomazione. KAZANO deve essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti lo hanno fatto cibo limitato e assunzione di liquidi.
Stati ipossici
Molti dei casi post-marketing di l'acidosi lattica associata alla metformina si è verificata in ambito acuto insufficienza cardiaca congestizia (in particolare se accompagnata da ipoperfusione e ipossiemia). Crollo cardiovascolare (shock), infarto miocardico acuto, sepsi e altro le condizioni associate all'ipossiemia sono state associate all'acidosi lattica e può anche causare azotemia prenale. Quando si verificano tali eventi, interrompere KAZANO .
Assunzione eccessiva di alcol
L'alcol potenzia l'effetto della metformina sul lattato metabolismo e questo può aumentare il rischio di lattica associata alla metformina acidosi. Avvertire i pazienti contro l'assunzione eccessiva di alcol durante la ricezione KAZANO .
Insufficienza epatica
I pazienti con compromissione epatica si sono sviluppati con casi di acidosi lattica associata alla metformina. Ciò può essere dovuto a danni clearance del lattato con conseguente aumento dei livelli ematici di lattato. Pertanto, evitare uso di KAZANO in pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di epatico malattia.
Gravidanza Categoria B
Alogliptin e Metformin Hydrochloride
Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza con KAZANO o i suoi singoli componenti. Basato su dati sugli animali , KAZANO non è previsto per aumentare il rischio di anomalie dello sviluppo. Perché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi del rischio umano e esposizione, KAZANO, come altri farmaci antidiabetici, deve essere usato durante gravidanza solo se chiaramente necessario.
Non si sono verificate anomalie fetali correlate al trattamento dopo somministrazione concomitante di 100 mg / kg di alogliptin con 150 mg / kg metformina in ratti in gravidanza, o circa 28 e due volte la dose clinica di alogliptin (25 mg) e metformina (2000 mg), rispettivamente (basato su AUC).
Alogliptin
Alogliptin somministrato a conigli e ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi non è stato teratogeno a dosi fino a 200 mg / kg e 500 mg / kg, o 149 volte e 180 volte, rispettivamente, il clinico dose basata sull'esposizione al farmaco plasmatico (AUC).
Dosi di alogliptin fino a 250 mg / kg (circa 95 volte l'esposizione clinica basata sull'AUC) somministrata a ratti in gravidanza dal giorno della gestazione 6 all'allattamento Il giorno 20 non ha danneggiato l'embrione in via di sviluppo o ha avuto effetti negativi crescita e sviluppo della prole.
Il trasferimento placentare di alogliptin nel feto è stato osservato dopo somministrazione orale a ratti in gravidanza.
Metformina cloridrato
La metformina non era teratogena nei ratti e nei conigli a dosi fino a 600 mg / kg, che rappresenta un'esposizione di circa due e sei volte la dose di MRHD di 2000 mg in base al confronto della superficie corporea per ratti e conigli, rispettivamente. Metformin HCl non deve essere usato durante la gravidanza a meno che chiaramente necessario.
Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte di seguito o altrove nella prescrizione informazione:
- Pancreatite
- Insufficienza cardiaca
- Reazioni di ipersensibilità
- Effetti epatici
- Artralgia grave e invalidante
- Pemphigoid bulloso
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Alogliptin e metformina cloridrato
Oltre 2700 pazienti con diabete di tipo 2 hanno ricevuto alogliptin in associazione a metformina in quattro grandi studi clinici randomizzati, controllati in doppio cieco. L'esposizione media a KAZANO è stata di 58 settimane, con oltre 1400 soggetti trattati per più di un anno. Questi includevano due studi controllati con placebo di 26 settimane, uno studio di controllo attivo di 52 settimane e un'analisi intermedia di uno studio di 104 settimane controllato attivo. Nel braccio KAZANO, la durata media del diabete era di circa sei anni, l'indice di massa corporea media (BMI) era di 31 kg / m2 (Il 56% dei pazienti presentava un BMI ≥30 kg / m2) e l'età media era di 55 anni (18% dei pazienti di età ≥65 anni).
In un'analisi aggregata di questi quattro studi clinici controllati, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse è stata del 74% nei pazienti trattati con KAZANO rispetto al 75% trattato con placebo. L'interruzione complessiva della terapia a causa di reazioni avverse è stata del 6,2% con KAZANO rispetto all'1,9% nel placebo, al 6,4% nella metformina e al 5,0% nell'alogliptina.
Le reazioni avverse riportate in ≥4% dei pazienti trattati con KAZANO e più frequentemente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto alogliptin, metformina o placebo sono riassunte nella Tabella 1.
Tabella 1. Reazioni avverse riportate in ≥4% dei pazienti trattati con KAZANO e più frequentemente rispetto ai pazienti che ricevono alogliptin, metformina o placebo
Numero di pazienti (%) | ||||
KAZANO * | Alogliptin† | Metformina‡ | Placebo | |
N = 2794 | N = 222 | N = 1592 | N = 106 | |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 224 (8.0) | 6 (2.7) | 105 (6.6) | 3 (2.8) |
Nasofaringite | 191 (6.8) | 7 (3.2) | 93 (5.8) | 2 (1.9) |
Diarrea | 155 (5.5) | 4 (1.8) | 105 (6.6) | 3 (2.8) |
Ipertensione | 154 (5.5) | 5 (2.3) | 96 (6.0) | 6 (5.7) |
Mal di testa | 149 (5.3) | 11 (5.0) | 74 (4.6) | 3 (2.8) |
Mal di schiena | 119 (4.3) | 1 (0,5) | 72 (4.5) | 1 (0,9) |
Infezione del tratto urinario | 116 (4.2) | 4 (1.8) | 59 (3.7) | 2 (1.9) |
* KAZANO - include dati raggruppati per i pazienti trattati con alogliptin 25 e 12,5 mg combinati con varie dosi di metformina †Alogliptin - include dati raggruppati per i pazienti trattati con alogliptin 25 e 12,5 mg ‡Metformina: include dati raggruppati per i pazienti che ricevono varie dosi di metformina |
Ipoglicemia
Tra 26 settimane, doppio cieco, studio controllato con placebo di alogliptin in associazione con metformina, il numero di pazienti che hanno riportato ipoglicemia era dell'1,9% nell'alogliptin 12,5 mg con metformina HCl 500 mg, 5,3% in alogliptin 12,5 mg con metformina HCl 1000 mg, 1,8% nella metformina HCl 500 mg e 6,3% nei gruppi di trattamento con metformina HCl 1000 mg.
In uno studio di 26 settimane controllato con placebo su alogliptin 25 mg somministrato una volta al giorno come componente aggiuntivo del regime di metformina, il numero di pazienti che hanno riportato eventi ipoglicemici era dello 0% nell'alogliptin con metformina e del 2,9% nei gruppi di trattamento con placebo.
Tra 52 settimane, attivo-controllato, studio in doppio cieco di alogliptin una volta al giorno come terapia aggiuntiva alla combinazione di pioglitazone 30 mg e metformina rispetto alla titolazione di pioglitazone da 30 mg a 45 mg e metformina, il numero di pazienti che hanno riportato ipoglicemia era del 4,5% nell'alogliptin 25 mg con pioglitazone 30 mg e gruppo metformina rispetto all'1,5% nel pioglitazone 45 mg con gruppo metformina.
In un'analisi intermedia condotta in uno studio di 104 settimane in doppio cieco, controllato attivo di alogliptin 25 mg in associazione con metformina, il numero di pazienti che hanno riportato ipoglicemia era dell'1,4% nell'alogliptin 25 mg con gruppo metformina rispetto al 23,8% in glipizide con gruppo metformina.
Alogliptin
Un totale di 14.778 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a 14 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati di cui 9052 soggetti sono stati trattati con alogliptin, 3469 soggetti sono stati trattati con placebo e 2257 sono stati trattati con un comparatore attivo. La durata media del diabete era di sette anni, l'indice di massa corporea media (BMI) era di 31 kg / m2 (Il 49% dei pazienti presentava un BMI ≥30 kg / m2) e l'età media era di 58 anni (26% dei pazienti di età ≥65 anni). L'esposizione media ad alogliptin è stata di 49 settimane con 3348 soggetti trattati per più di un anno.
In un'analisi aggregata di questi 14 studi clinici controllati, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse è stata del 73% nei pazienti trattati con alogliptin 25 mg rispetto al 75% con placebo e al 70% con comparatore attivo. L'interruzione complessiva della terapia a causa di reazioni avverse è stata del 6,8% con alogliptin 25 mg rispetto all'8,4% con placebo o al 6,2% con comparatore attivo.
Le reazioni avverse riportate in ≥4% dei pazienti trattati con alogliptin 25 mg e più frequentemente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo sono riassunte nella Tabella 2.
Tabella 2. Reazioni avverse riportate in ≥4% Pazienti trattati con Alogliptin 25 mg e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo in studi aggregati
Numero di pazienti (%) | |||
Alogliptin 25 mg | Placebo | Comparatore attivo | |
N = 6447 | N = 3469 | N = 2257 | |
Nasofaringite | 309 (4.8) | 152 (4.4) | 113 (5.0) |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 287 (4.5) | 121 (3.5) | 113 (5.0) |
Mal di testa | 278 (4.3) | 101 (2.9) | 121 (5.4) |
Ipoglicemia
Gli eventi ipoglicemizzanti sono stati documentati sulla base di un valore di glucosio nel sangue e / o segni clinici e sintomi di ipoglicemia.
Nello studio in monoterapia, l'incidenza dell'ipoglicemia è stata dell'1,5% nei pazienti trattati con alogliptin rispetto all'1,6% con placebo. L'uso di alogliptin come terapia aggiuntiva al gliburide o all'insulina non ha aumentato l'incidenza dell'ipoglicemia rispetto al placebo. In uno studio in monoterapia che ha confrontato alogliptin con una sulfonilurea nei pazienti anziani, l'incidenza dell'ipoglicemia è stata del 5,4% con alogliptin rispetto al 26% con glipizide.
Nello studio EXAMINE, l'incidenza dello sperimentatore ha riportato ipoglicemia è stata del 6,7% nei pazienti trattati con alogliptin e del 6,5% nei pazienti trattati con placebo. Sono state riportate gravi reazioni avverse di ipoglicemia nello 0,8% dei pazienti trattati con alogliptin e nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo.
Metformina cloridrato
Tabella 3. Reazioni avverse più comuni (≥5%) in uno studio clinico controllato con placebo sulla monoterapia con metformina *
Reazione avversa | Metformina Monoterapia (n = 141) | Placebo (n = 145) |
% di pazienti | ||
Diarrea | 53.2 | 11.7 |
Nausea / vomito | 25.5 | 8.3 |
Flatulenza | 12.1 | 5.5 |
Astenia | 9.2 | 5.5 |
Indigestione | 7.1 | 4.1 |
Disagio addominale | 6.4 | 4.8 |
Mal di testa | 5.7 | 4.8 |
* Reazioni più comuni nella metformina rispetto ai pazienti trattati con placebo |
Anomalie di laboratorio
Alogliptin e metformina cloridrato
Non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda i risultati di ematologia, chimica sierica o analisi delle urine.
Metformina cloridrato
La metformina può ridurre la vitamina B sierica12 concentrazioni. La misurazione dei parametri ematologici su base annuale è consigliata nei pazienti trattati con KAZANO e qualsiasi anomalia apparente deve essere adeguatamente studiata e gestita.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-marketing. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Alogliptin
Pancreatite acuta, reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi, angioedema, eruzione cutanea, orticaria e gravi reazioni avverse cutanee, tra cui sindrome di Stevens-Johnson, aumenti degli enzimi epatici, insufficienza epatica fulminante, artralgia grave e invalidante e pemfigoide bolloso, diarrea, costipazione, nausea e ileo.
Metformina
Lesione epatica epatocellulare colestatica, epatocellulare e mista.
Alogliptin
Le dosi più elevate di alogliptin somministrate in ambito clinico gli studi sono stati dosi singole di 800 mg per soggetti sani e dosi di 400 mg una volta ogni giorno per 14 giorni a pazienti con diabete di tipo 2 (equivalente a 32 volte e 16 volte la dose clinica massima raccomandata di 25 mg, rispettivamente). No a queste dosi sono state osservate gravi reazioni avverse.
In caso di sovradosaggio, è ragionevole istituire il monitoraggio clinico e la terapia di supporto necessari come dettato dallo stato clinico del paziente. Per giudizio clinico, può essere ragionevole iniziare la rimozione di materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale.
Alogliptin è minimamente dializzabile; oltre tre ore sessione di emodialisi, circa il 7% del farmaco è stato rimosso. Perciò, è improbabile che l'emodialisi sia benefica in una situazione di sovradosaggio. Non è noto se l'alogliptin è dializzabile mediante dialisi peritoneale.
Metformina cloridrato
Si è verificato un sovradosaggio di metformina, inclusa l'ingestione di quantità superiori a 50 grammi. L'ipoglicemia è stata segnalata in circa 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna associazione causale con metformina. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% del sovradosaggio di metformina casi. Metformin è dializzabile con a distanza fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche. Perciò, l'emodialisi può essere utile per la rimozione del farmaco accumulato dai pazienti in chi si sospetta un sovradosaggio di metformina.
Alogliptin
La somministrazione di una dose singola di alogliptin in soggetti sani ha determinato un'inibizione di picco del DPP-4 entro due o tre ore dalla somministrazione. L'inibizione di picco del DPP-4 ha superato il 93% tra dosi da 12,5 mg a 800 mg. L'inibizione del DPP-4 è rimasta al di sopra dell'80% a 24 ore per dosi superiori o uguali a 25 mg. Il picco e l'esposizione totale nell'arco di 24 ore al GLP-1 attivo sono stati da tre a quattro volte maggiori con alogliptin (a dosi da 25 a 200 mg) rispetto al placebo. In uno studio di 16 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, alogliptin 25 mg ha dimostrato una riduzione del glucagone postprandiale aumentando i livelli post-prandiale di GLP-1 attivi rispetto al placebo per un periodo di otto ore dopo un pasto standardizzato. Non è chiaro come questi risultati si riferiscano a cambiamenti nel controllo glicemico complessivo nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. In questo studio, alogliptin 25 mg ha dimostrato una riduzione del glucosio postprandiale di due ore rispetto al placebo (rispettivamente -30 mg / dL rispetto a 17 mg / dL).
La somministrazione di dosi multiple di alogliptin a pazienti con diabete di tipo 2 ha anche determinato un'inibizione di picco del DPP-4 entro una o due ore e ha superato il 93% in tutte le dosi (25 mg, 100 mg e 400 mg) dopo una singola dose e dopo 14 giorni di somministrazione una volta al giorno. A queste dosi di alogliptin, l'inibizione del DPP-4 è rimasta al di sopra dell'81% a 24 ore dopo 14 giorni di somministrazione.
Assorbimento e biodisponibilità
Alogliptin e Metformin Hydrochloride
In studi di bioequivalenza di KAZANO, l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) e massima concentrazione (Cmax) sia l'alogliptina che il componente metformina dopo una singola dose della compressa di associazione erano bioequivalenti all'alogliptina 12,5 mg somministrata in concomitanza con metformina HCl 500 o 1000 mg compresse a digiuno in soggetti sani. La somministrazione di KAZANO con alimenti non ha comportato cambiamenti nell'esposizione totale (AUC) di alogliptin e metformina. Le concentrazioni plasmatiche di picco medie di alogliptin e metformina sono diminuite rispettivamente del 13% e del 28% quando somministrate con il cibo. Non vi è stato alcun cambiamento nel tempo per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche (Tmax) per l'alogliptina in condizioni di alimentazione, tuttavia, si è verificata una Tmax ritardata per la metformina di 1,5 ore. È improbabile che questi cambiamenti siano clinicamente significativi.
Alogliptin
La biodisponibilità assoluta di alogliptin è di circa il 100%. La somministrazione di alogliptin con un pasto ricco di grassi non comporta cambiamenti significativi nell'esposizione totale e di picco ad alogliptin. Alogliptin può quindi essere somministrato con o senza cibo.
Metformina cloridrato
La biodisponibilità assoluta della metformina in seguito alla somministrazione di una compressa di HCl di metformina da 500 mg somministrata in condizioni di digiuno è approssimativamente dal 50% al 60%. Gli studi che utilizzano dosi orali singole di metformina HCl compresse da 500 mg a 1500 mg e da 850 mg a 2550 mg indicano che manca la proporzionalità della dose con dosi crescenti, dovuta alla riduzione dell'assorbimento piuttosto che a un'alterazione dell'eliminazione. Il cibo riduce l'estensione e ritarda leggermente l'assorbimento della metformina, come mostrato da circa un picco medio inferiore del 40% di concentrazione plasmatica (Cmax) un'area inferiore del 25% sotto la concentrazione plasmatica rispetto alla curva temporale (AUC) e un prolungamento di 35 minuti del tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) dopo somministrazione di una singola compressa da 850 mg di metformina HCl con alimenti rispetto allo stesso dosaggio della compressa somministrato a digiuno. La rilevanza clinica di queste diminuzioni non è nota.
Distribuzione
Alogliptin
Dopo una singola infusione endovenosa di 12,5 mg di alogliptin in soggetti sani, il volume di distribuzione durante la fase terminale era di 417 L, indicando che il farmaco è ben distribuito nei tessuti.
Alogliptin è legato al 20% alle proteine plasmatiche.
Metformina cloridrato
Il volume apparente di distribuzione (V / F) della metformina dopo singole dosi orali di metformina a rilascio immediato compresse di HCl 850 mg in media 654 ± 358 L. La metformina è trascurabilmente legata alle proteine plasmatiche. Partizioni di metformina in eritrociti, molto probabilmente in funzione del tempo. A dosi cliniche abituali e programmi di dosaggio della metformina, le concentrazioni plasmatiche di metformina allo stato stazionario vengono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente inferiori a 1 mcg / mL. Durante gli studi clinici controllati, che è servito da base per l'approvazione della metformina, i livelli plasmatici massimi di metformina non hanno superato 5 mcg / mL, anche a dosi massime.
Metabolismo
Alogliptin
Alogliptin non subisce un ampio metabolismo e dal 60% al 71% della dose viene escreto come farmaco immodificato nelle urine.
Sono stati rilevati due metaboliti minori in seguito alla somministrazione di una dose orale di [14C] alogliptin, Ndemetilato, M-I (meno dell'1% del composto genitore) e N-acetilato alogliptin, M-II (meno del 6% del composto genitore). M-I è un metabolita attivo ed è un inibitore del DPP-4 simile alla molecola madre; M-II non mostra alcuna attività inibitoria nei confronti del DPP-4 o di altri enzimi correlati al DPP. In vitro i dati indicano che CYP2D6 e CYP3A4 contribuiscono al metabolismo limitato dell'alogliptina.
Alogliptin esiste prevalentemente come (R) -enantiomero (oltre il 99%) e subisce una conversione chirale scarsa o nulla in vivo al (S) -enantiomero. Il (S) -enantiomero non è rilevabile alla dose di 25 mg.
Metformina cloridrato
Studi endovenosi a dose singola in soggetti sani dimostrano che la metformina viene escreta immodificata nelle urine e non subisce metabolismo epatico (non sono stati identificati metaboliti nell'uomo) o escrezione biliare.
Escrezione ed eliminazione
Alogliptin
La principale via di eliminazione di [14C] La radioattività derivata da alogliptina si verifica per escrezione renale (76%) con il 13% recuperato nelle feci, ottenendo un recupero totale dell'89% della dose radioattiva somministrata. La clearance renale di alogliptin (9,6 L / ora) indica che una secrezione tubulare renale attiva e una clearance sistemica erano 14,0 L / ora.
Metformina cloridrato
La clearance renale è circa 3,5 volte maggiore della clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione della metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore, con un'emivita di eliminazione del plasma di circa 6,2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, suggerendo che la massa eritrocitaria può essere un compartimento di distribuzione.