Componenti:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 17.03.2022
Attenzione! Le informazioni sulla pagina sono solo per gli operatori sanitari! Le informazioni sono raccolte in fonti pubbliche e possono contenere errori significativi! Fare attenzione e ricontrollare tutte le informazioni da questa pagina!
Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Гликамби è una combinazione di empagliflozin e linagliptin indicati in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 quando il trattamento con empagliflozin e linagliptin è appropriato.
Empagliflozin è indicato per ridurre il rischio di morte cardiovascolare negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari stabilite. Tuttavia, l'efficacia di Гликамби sulla riduzione del rischio di morte cardiovascolare negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari non è stata stabilita.
Limitazioni d'uso
Гликамби non è raccomandato per i pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
Гликамби non è stato studiato in pazienti con anamnesi di pancreatite. Non è noto se i pazienti con anamnesi di pancreatite siano ad aumentato rischio di sviluppo di pancreatite durante l'uso di Гликамби.
Dosaggio raccomandato
La dose raccomandata di Гликамби è di 10 mg di empagliflozin / 5 mg di linagliptin una volta al giorno al mattino, assunta con o senza cibo. Nei pazienti che tollerano Гликамби, la dose può essere aumentata a 25 mg di empagliflozin / 5 mg di linagliptin una volta al giorno.
Nei pazienti con deplezione del volume, si raccomanda di correggere questa condizione prima dell'inizio di Гликамби.
Non sono stati condotti studi specifici per esaminare la sicurezza e l'efficacia di Гликамби in pazienti precedentemente trattati con altri agenti antiiperglicemici orali e passati a Гликамби. Qualsiasi cambiamento nella terapia del diabete di tipo 2 deve essere effettuato con cura e un monitoraggio adeguato poiché possono verificarsi cambiamenti nel controllo glicemico.
Pazienti con compromissione renale
Si raccomanda la valutazione della funzionalità renale prima dell'inizio di Гликамби e periodicamente in seguito.
Гликамби non deve essere iniziato in pazienti con un eGFR inferiore a 45 ml / min / 1,73 m2
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con un eGFR maggiore o uguale a 45 ml / min / 1,73 m2
Гликамби deve essere sospeso se eGFR è persistentemente inferiore a 45 ml / min / 1,73 m2.
Гликамби è controindicato nei pazienti con :
- Grave insufficienza renale, malattia renale allo stadio terminale o dialisi.
- Una storia di grave reazione di ipersensibilità all'empagliflozina, alla linagliptina o ad uno qualsiasi degli eccipienti in Гликамби come anafilassi, angioedema, condizioni della pelle esfoliativa, orticaria o iperattività bronchiale.
AVVERTENZE
Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Pancreatite
Sono stati segnalati casi post-marketing di pancreatite acuta, inclusa pancreatite fatale, in pazienti che assumevano linagliptin. Prendere nota dei potenziali segni e sintomi della pancreatite. Se si sospetta la pancreatite, interrompere prontamente Гликамби e avviare una gestione appropriata. Non è noto se i pazienti con anamnesi di pancreatite siano ad aumentato rischio di sviluppo di pancreatite durante l'uso di Гликамби.
Insufficienza cardiaca
È stata osservata un'associazione tra il trattamento con inibitori del DPP-4 e l'insufficienza cardiaca negli studi sugli esiti cardiovascolari per altri due membri della classe inibitori del DPP-4. Questi studi hanno valutato i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari aterosclerotiche.
Considera i rischi e i benefici di Гликамби prima di iniziare il trattamento in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca, come quelli con una precedente storia di insufficienza cardiaca e una storia di insufficienza renale, e osserva questi pazienti per segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante la terapia . Consigliare ai pazienti i sintomi caratteristici dell'insufficienza cardiaca e segnalare immediatamente tali sintomi. Se si sviluppa l'insufficienza cardiaca, valutare e gestire secondo gli attuali standard di cura e considerare l'interruzione di Гликамби.
Ipotensione
L'empagliflozina provoca una contrazione del volume intravascolare. Ipotensione sintomatica può verificarsi dopo l'inizio dell'empagliflozina, in particolare nei pazienti con insufficienza renale, negli anziani, nei pazienti con bassa pressione sistolica e nei pazienti con diuretici. Prima di iniziare Гликамби, valutare la contrazione del volume e lo stato del volume corretto, se indicato. Monitorare segni e sintomi di ipotensione dopo l'inizio della terapia e aumentare il monitoraggio in situazioni cliniche in cui è prevista la contrazione del volume.
Chetoacidosi
Sono stati identificati casi di chetoacidosi, una grave condizione pericolosa per la vita che richiede un ricovero urgente nella sorveglianza post-marketing in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2 che ricevono inibitori del co-trasportatore-2 (SGLT2) di glucosio sodico, inclusa l'empagliflozina. Casi fatali di chetoacidosi sono stati riportati in pazienti che assumevano empagliflozina. Гликамби non è indicato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 1.
I pazienti trattati con Гликамби che presentano segni e sintomi coerenti con grave acidosi metabolica devono essere valutati per la chetoacidosi indipendentemente dalla presentazione dei livelli di glucosio nel sangue, poiché la chetoacidosi associata a Гликамби può essere presente anche se i livelli di glucosio nel sangue sono inferiori a 250 mg / dL. Se si sospetta che la chetoacidosi, Гликамби deve essere sospeso, il paziente deve essere valutato, e deve essere istituito un trattamento tempestivo. Il trattamento della chetoacidosi può richiedere la sostituzione di insulina, liquidi e carboidrati.
In molti dei rapporti post-marketing, e in particolare nei pazienti con diabete di tipo 1, la presenza di chetoacidosi non è stata immediatamente riconosciuta e l'istituzione del trattamento è stata ritardata perché la presentazione dei livelli di glucosio nel sangue era inferiore a quella tipicamente prevista per la chetoacidosi diabetica (spesso inferiore a 250 mg / dL). Segni e sintomi alla presentazione erano coerenti con la disidratazione e la grave acidosi metabolica e includevano nausea, vomito, dolore addominale, malessere generalizzato e mancanza di respiro. In alcuni ma non in tutti i casi, fattori predisponenti alla chetoacidosi come riduzione della dose di insulina, malattia febbrile acuta, riduzione dell'apporto calorico a causa di malattia o chirurgia, disturbi del pancreas che suggeriscono carenza di insulina (ad es., sono stati identificati il diabete di tipo 1, la storia della pancreatite o della chirurgia pancreatica) e l'abuso di alcol.
Prima di iniziare Гликамби, considerare i fattori nella storia del paziente che possono predisporre alla chetoacidosi inclusa la carenza di insulina pancreatica da qualsiasi causa, restrizione calorica e abuso di alcol. Nei pazienti trattati con Гликамби prendere in considerazione il monitoraggio della chetoacidosi e l'interruzione temporanea di Гликамби in situazioni cliniche note per predisporre alla chetoacidosi (ad es., digiuno prolungato a causa di malattia acuta o intervento chirurgico).
Lesioni e menomazioni acute del rene nella funzione renale
L'empagliflozina provoca una contrazione del volume intravascolare e può causare insufficienza renale. Sono stati segnalati casi post-marketing di lesioni renali acute, alcune delle quali richiedono ricovero e dialisi, in pazienti in trattamento con inibitori SGLT2, inclusa l'empagliflozina; alcuni rapporti hanno coinvolto pazienti di età inferiore ai 65 anni.
Prima di iniziare Гликамби, considerare i fattori che possono predisporre i pazienti a lesioni renali acute tra cui ipovolemia, insufficienza renale cronica, insufficienza cardiaca congestizia e farmaci concomitanti (diuretici, ACE-inibitori, ARB, FANS). Prendere in considerazione l'interruzione temporanea di Гликамби in qualsiasi contesto di riduzione dell'assunzione orale (come malattia acuta o digiuno) o perdite di liquidi (come malattia gastrointestinale o eccessiva esposizione al calore); monitorare i pazienti per segni e sintomi di lesioni renali acute. In caso di lesioni renali acute, interrompere prontamente Гликамби e istituire un trattamento.
Empagliflozin aumenta la creatinina sierica e diminuisce l'EGFR. I pazienti con ipovolemia possono essere più sensibili a questi cambiamenti. Anomalie di renalfunzionamento possono verificarsi dopo l'avvio di Гликамби. La funzione renale deve essere valutata prima dell'inizio di Гликамби e monitorata periodicamente in seguito. Si raccomanda un monitoraggio più frequente della funzionalità renale in pazienti con un eGFR inferiore a 60 ml / min / 1,73 m2 L'uso di Гликамби non è raccomandato quando eGFR è persistentemente inferiore a 45 ml / min / 1,73 m2 ed è controindicato in pazienti con un eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73 m2.
Urosepsi E Pielonefrite
Sono stati segnalati casi post-marketing di gravi infezioni del tratto urinario, tra cui urosepsi e pielonefrite che richiedono il ricovero in ospedale in pazienti in trattamento con inibitori SGLT2, inclusa l'empagliflozina. Il trattamento con inibitori SGLT2 aumenta il rischio di infezioni del tratto urinario. Valutare i pazienti per segni e sintomi di infezioni del tratto urinario e trattare prontamente, se indicato.
Ipoglicemia con uso concomitante con insulina e insulina secretagogues
I secretagoghi di insulina e insulina sono noti per causare ipoglicemia. L'uso di empagliflozin o linagliptin in combinazione con un secretagogo dell'insulina (ad es., sulfonilurea) o insulina sono stati associati a un più alto tasso di ipoglicemia rispetto al placebo in uno studio clinico. Pertanto, può essere necessaria una dose più bassa di secretagogo di insulina o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con Гликамби.
Infezioni micotiche genitali
Empagliflozin aumenta il rischio di infezioni micotiche genitali. I pazienti con una storia di infezioni micotiche genitali croniche o ricorrenti avevano maggiori probabilità di sviluppare infezioni micotiche genitali. Monitorare e trattare come appropriato.
Reazioni di ipersensibilità
Sono stati segnalati post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con linagliptin (uno dei componenti di Гликамби). Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e condizioni esfoliative della pelle. L'inizio di queste reazioni si è verificato entro i primi 3 mesi dall'inizio del trattamento con linagliptin, con alcuni rapporti che si sono verificati dopo la prima dose.
L'angioedema è stato anche riportato con altri inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4). Usare cautela in un paziente con ahistory ofangioedema in un altro inibitore del DPP-4 perché non è noto se tali pazienti saranno predisposti all'angioedema con Гликамби.
Sono stati segnalati post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità (ad es., angioedema) in pazienti trattati con empaglifozina (uno dei componenti di Гликамби).
Se si verifica una reazione di ipersensibilità, interrompere Гликамби, in modo rapido per standard di cura e monitorare fino a quando segni e sintomi si risolvono. Гликамби è controindicato nei pazienti con una precedente reazione di ipersensibilità grave a linagliptin o empagliflozin.
Aumento del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C)
Aumenti di LDL-C possono verificarsi con empagliflozin. Monitorare e trattare come appropriato.
Artralgia grave e invalidante
Sono stati segnalati casi post-marketing di artralgia grave e invalidante in pazienti che assumevano inibitori del DPP-4. Il tempo di insorgenza dei sintomi dopo l'inizio della terapia farmacologica variava da un giorno all'altro. I pazienti hanno manifestato sollievo dai sintomi dopo l'interruzione del farmaco. Un sottogruppo di pazienti ha manifestato una ricorrenza di sintomi quando si riavvia il farmaco di nome o un diverso inibitore DPP-4. Considerare una possibile causa di forte dolori articolari e interrompere il farmaco, se del caso.
Pemphigoid bulloso
Con l'uso di inibitori DPP-4 sono stati segnalati casi di pemfigoide bullo che richiedono il ricovero in ospedale. Nei casi segnalati, i pazienti in genere si sono ripresi con il trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e l'interruzione dell'inibitore DPP-4. Informi i pazienti di segnalare lo sviluppo di vesciche o erosioni durante la ricezione di Гликамби. Se si sospetta un pemfigoide bolloso, Гликамби deve essere sospeso e il rinvio a un dermatologo deve essere preso in considerazione per la diagnosi e il trattamento appropriato.
Risultati macrovascolari
Non sono stati condotti studi clinici che stabiliscano prove conclusive di riduzione del rischio macrovascolare con Гликамби.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).
Istruzioni
Indicare ai pazienti di leggere la Guida ai farmaci prima di iniziare la terapia con Гликамби e di rileggerla ogni volta che la prescrizione viene rinnovata. Indicare ai pazienti di informare il proprio medico o farmacista se sviluppano sintomi insoliti o se un sintomo noto persiste o peggiora.
Informare i pazienti sui potenziali rischi e benefici di Гликамби e sulle modalità alternative di terapia. Inoltre, informare i pazienti sull'importanza dell'adesione alle istruzioni dietetiche, della regolare attività fisica, del monitoraggio periodico della glicemia e dei test HbA1c, del riconoscimento e della gestione dell'ipoglicemia e dell'iperglicemia e della valutazione delle complicanze del diabete. Consigliare ai pazienti di consultare tempestivamente un medico durante i periodi di stress come febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, poiché i requisiti dei farmaci possono cambiare.
Indicare ai pazienti di assumere Гликамби solo come prescritto. Se si dimentica una dose, deve essere assunta non appena il paziente ricorda. Consigliare ai pazienti di non raddoppiare la dose successiva.
Consigliare alle donne in gravidanza e alle femmine di potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto con trattamento con Гликамби. Indicare al più presto alle donne in potenziale riproduttivo di segnalare le gravidanze ai propri medici.
Consigliare alle donne che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Гликамби.
Pancreatite
Informare i pazienti che è stata segnalata pancreatite acuta durante l'uso post-marketing di linagliptin. Informare i pazienti che il dolore addominale grave persistente, a volte irradiato alla schiena, che può o meno essere accompagnato da vomito, è il sintomo distintivo della pancreatite acuta. Indicare ai pazienti di interrompere prontamente Гликамби e contattare il proprio medico in caso di dolore addominale grave persistente.
Insufficienza cardiaca
Informare i pazienti sui segni e sintomi dell'insufficienza cardiaca. Prima di iniziare Гликамби, ai pazienti deve essere chiesto una storia di insufficienza cardiaca o altri fattori di rischio per insufficienza cardiaca, inclusa insufficienza renale da moderata a grave. Indicare ai pazienti di contattare il proprio medico il più presto possibile se manifestano sintomi di insufficienza cardiaca, tra cui aumento della mancanza di respiro, rapido aumento di peso o gonfiore dei piedi.
Ipoglicemia
Informare i pazienti che l'incidenza dell'ipoglicemia è aumentata quando empagliflozina, linagliptin o Гликамби viene aggiunta a una sulfonilurea o insulina e che può essere necessaria una dose più bassa di sulfonilurea o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.
Ipotensione
Informare i pazienti che può verificarsi ipotensione con Гликамби e consigliarli di contattare il proprio medico se manifestano tali sintomi. Informare i pazienti che la disidratazione può aumentare il rischio di ipotensione e avere un adeguato apporto di liquidi.
Chetoacidosi
Informare i pazienti che la chetoacidosi è una grave condizione pericolosa per la vita. Casi di chetoacidosi sono stati segnalati durante l'uso di empagliflozina. Indicare ai pazienti di controllare i chetoni (quando possibile) se si verificano sintomi coerenti con la chetoacidosi anche se la glicemia non è elevata. Se si verificano sintomi di chetoacidosi (inclusi nausea, vomito, dolore addominale, stanchezza e respiro affannoso), istruire i pazienti a interrompere Гликамби e consultare immediatamente un medico.
Lesioni renali acute
Informare i pazienti che è stata segnalata una lesione renale acuta durante l'uso di empagliflozin. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico se hanno ridotto l'assunzione orale (come a causa di malattia acuta o digiuno) o aumentato le perdite di liquidi (come a causa di vomito, diarrea o eccessiva esposizione al calore), poiché potrebbe essere opportuno interrompere temporaneamente Гликамби utilizzare in tali contesti.
Infezioni gravi del tratto urinario
Informare i pazienti del potenziale di infezioni del tratto urinario, che può essere grave. Fornire loro informazioni sui sintomi delle infezioni del tratto urinario. Consigliare loro di consultare un medico se si verificano tali sintomi.
Infezioni micotiche genitali nelle femmine (ad es., Vulvovaginite)
Informare le pazienti che possono verificarsi infezioni vaginali del lievito e fornire loro informazioni sui segni e sui sintomi delle infezioni vaginali del lievito. Consiglia loro di opzioni di trattamento e quando consultare un medico.
Infezioni micotiche genitali nei maschi (ad es., Balanite o Balanoposthitis)
Informare i pazienti maschi che l'infezione da lievito del pene (ad es., balanite o balanopostite) possono verificarsi, specialmente in maschi non circoncisi e pazienti con infezioni croniche e ricorrenti. Fornire loro informazioni sui segni e sintomi della balanite e della balanopostite (eruzione cutanea o arrossamento del glande o del prepuzio del pene). Consiglia loro di opzioni di trattamento e quando consultare un medico.
Reazioni di ipersensibilità
Informare i pazienti che durante l'uso post-marketing di linagliptin o empagliflozin sono state riportate gravi reazioni allergiche, come anafilassi, angioedema e condizioni esfoliative della pelle, componenti di Гликамби. Se si verificano sintomi di reazioni allergiche (come eruzione cutanea, desquamazione o desquamazione della pelle, orticaria, gonfiore della pelle o gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e della gola che possono causare difficoltà respiratorie o deglutizione), i pazienti devono interrompere l'assunzione di Гликамби e consultare immediatamente un medico.
Artralgia grave e invalidante
Informare i pazienti che con questa classe di farmaci possono verificarsi dolori articolari gravi e invalidanti. Il tempo di insorgenza dei sintomi può variare da un giorno all'altro. Indicare ai pazienti di consultare un medico in caso di forte dolori articolari.
Pemphigoid bulloso
Informare i pazienti che con questa classe di farmaci può verificarsi un pemfigoide bolloso. Indicare ai pazienti di consultare un medico in caso di vesciche o erosioni.
Test di laboratorio
Informare i pazienti che la funzionalità renale deve essere valutata prima dell'inizio di Гликамби e monitorata periodicamente in seguito.
Informare i pazienti che è previsto un elevato glucosio nell'analisi delle urine durante l'assunzione di Гликамби.
Informare i pazienti che la risposta a tutte le terapie diabetiche deve essere monitorata mediante misurazioni periodiche dei livelli di glucosio nel sangue e HbA1c, con l'obiettivo di ridurre questi livelli verso l'intervallo normale. L'emoglobina A1c è particolarmente utile per valutare il controllo glicemico a lungo termine.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Гликамби
Non sono stati condotti studi sugli animali con la combinazione di empagliflozina e linagliptina per valutare la carcinogenesi, la mutagenesi o il deterioramento della fertilità. Sono stati condotti studi di tossicità generale su ratti fino a 13 settimane con i componenti combinati. Questi studi hanno indicato che nessuna tossicità additiva è causata dalla combinazione di empagliflozina e linagliptin.
Empagliflozin
La carcinogenesi è stata valutata in studi di 2 anni condotti su topi CD-1 e ratti Wistar. Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza di tumori nei ratti femmine trattati con 100, 300 o 700 mg / kg / die (fino a 72 volte l'esposizione dalla dose clinica massima di 25 mg). Nei ratti maschi, gli emangiomi del linfonodo mesenterico sono stati aumentati significativamente a 700 mg / kg / die o circa 42 volte l'esposizione da una dose clinica di 25 mg. Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza di tumori nei topi femmine trattati con 100, 300 o 1000 mg / kg / die (fino a 62 volte l'esposizione da una dose clinica di 25 mg). Adenomi e carcinomi dei tubuli renali sono stati osservati nei topi maschi a 1000 mg / kg / die, che è circa 45 volte l'esposizione della dose clinica massima di 25 mg. Questi tumori possono essere associati a una via metabolica prevalentemente presente nel rene del topo maschio.
Empagliflozin non era mutageno o clastogenico con o senza attivazione metabolica nel in vitro Saggio di mutagenicità batterica di Ames, il in vitro L5178Y tk+/- test delle cellule del linfoma del topo e un in vivo test del micronucleo nei ratti.
Empagliflozin non ha avuto effetti sull'accoppiamento, sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti maschi o femmine trattati fino alla dose elevata di 700 mg / kg / die (circa 155 volte la dose clinica di 25 mg rispettivamente nei maschi e nelle femmine).
Linagliptin
Linagliptin non ha aumentato l'incidenza di tumori nei ratti maschi e femmine in uno studio di 2 anni a dosi di 6, 18 e 60 mg / kg. La dose massima di 60 mg / kg è circa 418 volte la dose clinica di 5 mg / die in base all'esposizione all'AUC. Linagliptin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei topi in uno studio di 2 anni a dosi fino a 80 mg / kg (maschi) e 25 mg / kg (femmine), o circa 35 e 270 volte la dose clinica basata sull'AUC esposizione. Dosi più elevate di linagliptin nei topi femmine (80 mg / kg) hanno aumentato l'incidenza del linfoma a circa 215 volte la dose clinica in base all'esposizione all'AUC.
Linagliptin non è risultato mutageno o clastogenico con o senza attivazione metabolica nel test di mutagenicità batterica di Ames, un test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani e un in vivo test del micronucleo.
Negli studi sulla fertilità nei ratti, linagliptin non ha avuto effetti avversi sullo sviluppo embrionale precoce, sull'accoppiamento, sulla fertilità o sul peso vivo dei giovani fino alla dose massima di 240 mg / kg (circa 943 volte la dose clinica basata sull'esposizione all'AUC).
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
Sulla base di dati sugli animali che mostrano effetti renali avversi, dall'empagliflozina, Гликамби non è raccomandato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza.
I dati disponibili limitati con Гликамби, linagliptin o empagliflozin nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio associato al farmaco per i principali difetti alla nascita e l'aborto. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a diabete scarsamente controllato in gravidanza (vedi Considerazioni cliniche).
Negli studi sugli animali, sono stati osservati cambiamenti renali avversi nei ratti quando l'empagliflozina è stata somministrata durante un periodo di sviluppo renale corrispondente al secondo e terzo trimestre della gravidanza umana. Dosi circa 13 volte la dose clinica massima ha causato dilatazioni pelviche e tubulari reversibili. Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando la combinazione di linagliptin ed empagliflozin è stata somministrata a ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi ad esposizioni circa 253 e 353 volte l'esposizione clinica (vedere Dati).
Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita è del 6-10% nelle donne con diabete pre-gestazionale con un HbA1c> 7 ed è stato riportato che raggiunge il 20-25% nelle donne con HbA1c> 10. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale / fetale associato alla malattia : Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia, aborti spontanei, parto prematuro, parto morto e complicanze del parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale di gravi difetti alla nascita, parto morto e morbilità correlata alla macrosomia.
Dati
Dati sugli animali
I componenti combinati somministrati durante il periodo di organogenesi non erano teratogeni nei ratti fino a una dose combinata di 700 mg / kg / die di empagliflozina e 140 mg / kg / die di linagliptin, che è 253 e 353 volte l'esposizione clinica. Uno studio di sviluppo pre e postnatale non è stato condotto con i componenti combinati di Гликамби.
Empagliflozin : Empagliflozin somministrato direttamente ai ratti giovani dal giorno postnatale (PND) 21 fino a PND 90 a dosi di 1, 10, 30 e 100 mg / kg / die hanno causato un aumento del peso renale e dilatazione tubulare e pelvica renale a 100 mg / kg / die, che approssima 13 volte la dose clinica massima di 25 mg, basato su AUC. Questi risultati non sono stati osservati dopo un periodo di recupero senza droghe di 13 settimane. Questi risultati si sono verificati con l'esposizione al farmaco durante i periodi di sviluppo renale nei ratti che corrispondono al secondo e terzo trimestre tardivo dello sviluppo renale umano.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli, l'empagliflozina è stata somministrata per intervalli coincidenti con il primo periodo di organogenesi nell'uomo. Dosi fino a 300 mg / kg / die, che approssima 48 volte (ratti) e 128 volte (conigli) la dose clinica massima di 25 mg (basata sull'AUC), non hanno prodotto effetti avversi sullo sviluppo. Nei ratti, a dosi più elevate di empagliflozina che causano tossicità materna, le malformazioni delle ossa degli arti sono aumentate nei feti a 700 mg / kg / die o 154 volte la dose clinica massima di 25 mg. L'empagliflozina attraversa la placenta e raggiunge i tessuti fetali nei ratti. Nel coniglio, dosi più elevate di empagliflozina hanno determinato tossicità materna e fetale a 700 mg / kg / die o 139 volte la dose clinica massima di 25 mg.
Negli studi sullo sviluppo pre e postnatale in ratti in gravidanza, l'empagliflozin è stato somministrato dal giorno di gestazione 6 fino al giorno di allattamento 20 (svezzamento) fino a 100 mg / kg / giorno (circa 16 volte la dose clinica massima di 25 mg) senza tossicità materna. È stato osservato un peso corporeo ridotto nella prole superiore o uguale a 30 mg / kg / die (circa 4 volte la dose clinica massima di 25 mg).
Linagliptin : Nessun risultato avverso è stato osservato quando linagliptin è stato somministrato a ratti Wistar Han in gravidanza e conigli dell'Himalaya durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 240 mg / kg / die e 150 mg / kg / die, rispettivamente. Queste dosi rappresentano circa 943 volte (ratti) e 1943 volte (conigli) la dose clinica massima di 5 mg, in base all'esposizione. Nessun risultato avverso funzionale, comportamentale o riproduttivo è stato osservato nella prole dopo la somministrazione di linagliptin ai ratti Wistar Han dal giorno della gestazione 6 al giorno dell'allattamento 21 alla dose 49 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, in base all'esposizione.
Linagliptin attraversa la placenta nel feto dopo somministrazione orale in ratti e conigli in gravidanza.
Allattamento
Riepilogo dei rischi
Non ci sono informazioni sulla presenza di Гликамби, o dei suoi singoli componenti nel latte materno, gli effetti sul bambino allattato al seno o la produzione di latte effectson. Empagliflozin e linagliptin sono presenti nel latte di ratto (vedi Dati). Poiché si verifica la maturazione dei reni umani in utero e durante i primi 2 anni di vita in cui può verificarsi un'esposizione alla lattazione, potrebbe esserci un rischio per il rene umano in via di sviluppo.
A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse in un bambino allattato al seno, incluso il potenziale per l'empagliflozina di influenzare lo sviluppo renale postnatale, avvisare i pazienti che l'uso di Гликамби non è raccomandato durante l'allattamento.
Dati
Empagliflozin era presente a un livello basso nei tessuti fetali di ratto dopo una singola dose orale alle dighe al giorno della gestazione 18. Nel latte di ratto, il rapporto medio tra latte e plasma variava da 0,634 a 5, ed era maggiore di uno da 2 a 24 ore dopo la dose. Il rapporto medio massimo tra latte e plasma di 5 si è verificato a 8 ore dopo la dose, suggerendo l'accumulo di empagliflozina nel latte. I ratti giovani direttamente esposti all'empagliflozin hanno mostrato un rischio per il rene in via di sviluppo (dilatazioni pelviche e tubulari renali) durante la maturazione.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Гликамби nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Гликамби
Empagliflozin è associato alla diuresi osmotica, che potrebbe influenzare lo stato di idratazione dei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.
Empagliflozin
Non si raccomanda alcun cambiamento di dosaggio di empagliflozin in base all'età. Un totale di 2721 (32%) pazienti trattati con empagliflozin avevano 65 anni e più e 491 (6%) avevano 75 anni e più. Si prevede che l'empagliflozin abbia una ridotta efficacia nei pazienti anziani con insufficienza renale. Il rischio di reazioni avverse correlate all'esaurimento del volume è aumentato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni al 2,1%, 2,3% e 4,4% per placebo, empagliflozin 10 mg ed empagliflozin 25 mg. Il rischio di infezioni del tratto urinario è aumentato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni al 10,5%, 15,7% e 15,1% nei pazienti randomizzati a placebo, empagliflozin 10 mg ed empagliflozin 25 mg, rispettivamente.
Linagliptin
C'erano 4040 pazienti diabetici di tipo 2 trattati con linagliptin 5 mg da 15 studi clinici su linagliptin; 1085 (27%) avevano 65 anni e oltre, mentre 131 (3%) avevano 75 anni e oltre. Di questi pazienti, 2566 sono stati arruolati in 12 studi in doppio cieco controllati con placebo; 591 (23%) avevano 65 anni e oltre, mentre 82 (3%) avevano 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti più giovani. Pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nella popolazione anziana. Mentre gli studi clinici su linagliptin non hanno identificato differenze di risposta tra pazienti anziani e giovani, non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.
Insufficienza renale
Empagliflozin
L'efficacia e la sicurezza dell'empagliflozin non sono state stabilite in pazienti con grave insufficienza renale, con ESRD o in dialisi. Empagliflozin non dovrebbe essere efficace in queste popolazioni di pazienti.
Il beneficio di riduzione del glucosio di empagliflozin 25 mg è diminuito nei pazienti con peggioramento della funzionalità renale. I rischi di insufficienza renale, esaurimento del volume delle reazioni avverse e reazioni avverse correlate all'infezione del tratto urinario sono aumentati con un peggioramento della funzionalità renale.
Insufficienza epatica
Гликамби può essere usato in pazienti con compromissione epatica.
Le seguenti importanti reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura :
- Pancreatite
- Insufficienza cardiaca
- Ipotensione
- Chetoacidosi
- Lesioni e menomazioni acute del rene nella funzione renale
- Urosepsi e pielonefrite
- Ipoglicemia con uso concomitante con insulina e insulina secretagogues
- Infezioni micotiche genitali
- Reazioni di ipersensibilità
- Aumento del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C)
- Artralgia grave e invalidante
- Pemphigoid bulloso
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Empagliflozin e Linagliptin
La sicurezza dell'empagliflozina somministrata in concomitanza (dose giornaliera 10 mg o 25 mg) e linagliptin (dose giornaliera 5 mg) è stata valutata in un totale di 1363 pazienti con diabete di tipo 2 trattati fino a 52 settimane in studi clinici controllati attivi. Le reazioni avverse più comuni con la somministrazione concomitante di empagliflozin e linagliptin sulla base di analisi aggregate di questi studi sono mostrate nella Tabella 1.
Tabella 1: Reazioni avverse riportate in ≥5% dei pazienti trattati con Empagliflozin e Linagliptin
Гликамби 10 mg / 5 mg n = 272 | Гликамби 25 mg / 5 mg n = 273 | |
n (%) | n (%) | |
Infezione del tratto urinarioa | 34 (12.5) | 31 (11.4) |
Nasofaringite | 16 (5.9) | 18 (6.6) |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 19 (7.0) | 19 (7.0) |
aRaggruppamento di eventi avversi predefiniti, tra cui, a titolo esemplificativo, infezione del tratto urinario, batteriuria asintomatica, cistite |
Empagliflozin
Sono state incluse le reazioni avverse che si sono verificate in ≥2% dei pazienti trattati con empagliflozin e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo (10 mg, 25 mg, e placebo): infezione del tratto urinario (9,3%, 7,6%, e 7,6%) infezioni micotiche genitali femminili (5,4%, 6,4%, e 1,5%) infezione del tratto respiratorio superiore (3,1%, 4,0%, e 3,8%) aumento della minzione (3,4%, 3,2%, e 1,0%) dislipidemia (3,9%, 2,9%, e 3,4%) artralgia (2,4%, 2,3%, e 2,2%) infezioni micotiche genitali maschili (3,1%, 1,6%, e 0,4%) e nausea (2,3%, 1,1%, e 1,4%).
La sete (compresa la polidipsia) è stata riportata rispettivamente nello 0%, 1,7% e 1,5% per placebo, empagliflozin 10 mg ed empagliflozin 25 mg.
L'empagliflozina provoca una diuresi osmotica, che può portare a contrazione del volume intravascolare e reazioni avverse correlate all'esaurimento del volume.
Linagliptin
Le reazioni avverse riportate in ≥2% dei pazienti trattati con linagliptin 5 mg e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo includevano: rinofaringite (7,0% e 6,1%), diarrea (3,3% e 3,0%) e tosse (2,1% e 1,4%).
Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici con il trattamento della monoterapia con linagliptin sono state ipersensibilità (ad es., orticaria, angioedema, esfoliazione cutanea localizzata o iperattività bronchiale) e mialgia.
Nel programma di sperimentazione clinica, la pancreatite è stata segnalata in 15,2 casi per 10.000 di esposizione per anno paziente durante il trattamento con linagliptin rispetto a 3,7 casi per 10.000 pazienti durante il trattamento con comparatore (placebo e comparatore attivo, sulfonilurea). Sono stati segnalati altri tre casi di pancreatite dopo l'ultima dose somministrata di linagliptin.
Ipoglicemia
La tabella 2 riassume i rapporti di ipoglicemia con empagliflozina e linagliptin per un periodo di trattamento di 52 settimane.
Tabella 2: incidenza del totalea e graveb Reazioni ipoglicemiche avverse
Componente aggiuntivo a Metformin (52 settimane) | Гликамби 10 mg / 5 mg (N = 136) | Гликамби 25 mg / 5 mg (N = 137) |
Complessivo (%) | 2,2% | 3,6% |
Grave (%) | 0% | 0% |
aEventi ipoglicemici complessivi: glucosio plasmatico o capillare inferiore o uguale a 70 mg / dLor che richiede assistenza bGravi eventi ipoglicemici: richiedere assistenza indipendentemente dalla glicemia |
Test di laboratorio
Empagliflozin e Linagliptin
I cambiamenti nei risultati di laboratorio nei pazienti trattati con la combinazione di empagliflozina e linagliptin includevano aumenti del colesterolo e dell'ematocrito rispetto al basale.
Empagliflozin
Aumento del colesterolo a lipoproteina a bassa densità (LDL-C) : In pazienti trattati con empagliflozin sono stati osservati aumenti correlati alla dose di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C). LDL-C è aumentato del 2,3%, 4,6% e 6,5% nei pazienti trattati con placebo, empagliflozin 10 mg e empagliflozin 25 mg, rispettivamente. L'intervallo dei livelli medi basali di LDL-C era compreso tra 90,3 e 90,6 mg / dL tra i gruppi di trattamento.
Aumento dell'ematocrito : L'ematocrito mediano è diminuito dell'1,3% nel placebo e aumentato del 2,8% nell'empagliflozina 10 mg e del 2,8% nei pazienti trattati con empagliflozin 25 mg. Alla fine del trattamento, lo 0,6%, il 2,7% e il 3,5% dei pazienti con ematocriti inizialmente all'interno dell'intervallo di riferimento presentavano valori superiori al limite superiore dell'intervallo di riferimento con placebo, empagliflozin 10 mg ed empagliflozin 25 mg, rispettivamente.
Linagliptin
Aumento dell'acido urico : I cambiamenti nei valori di laboratorio verificatisi più frequentemente nel gruppo linagliptin e ≥1% in più rispetto al gruppo placebo sono stati aumenti dell'acido urico (1,3% nel gruppo placebo, 2,7% nel gruppo linagliptin).
Aumento della lipasi :In uno studio clinico controllato con placebo conlinagliptin nel tipo 2diabete mellito paziente con micro-o macroalbuminuria, nel braccio di linagliptin è stato osservato un aumento medio del 30% delle concentrazioni di lipasi dal basale a 24 settimane rispetto a una riduzione media del 2% nel braccio placebo . Livelli di lipasi superiori a 3 volte il limite superiore di normalità sono stati osservati nell'8,2% rispetto all'1,7% dei pazienti nei bracci di theliagliptin e placebo, rispettivamente.
Esperienza post-marketing
Ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di linagliptin ed empagliflozin. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
- Pancreatite acuta, inclusa pancreatite fatale
- Chetoacidosi
- rosepsi e pielonefrite
- Reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi, angioedema e condizioni esfoliative della pelle
- Artralgia grave e invalidante
- Pemphigoid bolloso
- Reazioni cutanee (ad es., eruzione cutanea, orticaria)
- Ulcerazione della bocca, stomatite
In caso di sovradosaggio con Гликамби, contattare il Centro di controllo del veleno. Impiegare le consuete misure di supporto (ad es., rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, utilizzare il monitoraggio clinico e istituire un trattamento di supporto) come dettato dallo stato clinico del paziente. La rimozione dell'empagliflozina mediante emodialisi non è stata studiata ed è improbabile la rimozione di linagliptin mediante emodialisi o dialisi peritoneale.
Empagliflozin
Escrezione urinaria di glucosio
Nei pazienti con diabete di tipo 2, l'escrezione urinaria di glucosio è aumentata immediatamente dopo una dose di empagliflozina ed è stata mantenuta alla fine di un periodo di trattamento di 4 settimane con una media di circa 64 grammi al giorno con 10 mg di empagliflozina e 78 grammi al giorno con 25 mg di empagliflozin una volta al giorno.
Volume urinario
In uno studio di 5 giorni, l'aumento medio del volume di urina 24 ore dal basale è stato di 341 ml il giorno 1 e 135 ml il giorno 5 di empagliflozin 25 mg una volta al giorno.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio randomizzato, controllato con placebo, comparatore attivo, crossover, a 30 soggetti sani è stata somministrata una singola dose orale di empagliflozin 25 mg, empagliflozin 200 mg (8 volte la dose massima raccomandata), moxifloxacina e placebo. Non è stato osservato alcun aumento del QTc con empagliflozin da 25 mg o 200 mg.
Linagliptin
Linagliptin si lega al DPP-4 in un reversibile e aumenta le concentrazioni di ormoni di incretina. Linagliptin aumenta in modo dipendente la secrezione di insulina e abbassa la secrezione di glucagone, con conseguente migliore regolazione dell'omeostasi del glucosio. Linagliptin si lega selettivamente a DPP-4 e inibisce selettivamente DPP-4, ma non l'attività DPP-8 o DPP-9 in vitro a concentrazioni che si avvicinano alle esposizioni terapeutiche.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio randomizzato, controllato con placebo, comparatore attivo, crossover a 4 vie, a 36 soggetti sani è stata somministrata una singola dose orale di linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (20 volte la dose raccomandata), moxifloxacina e placebo. Non è stato osservato alcun aumento del QTc con la dose raccomandata di 5 mg o la dose di 100 mg. Alla dose di 100 mg, le concentrazioni plasmatiche di picco di linagliptin erano circa 38 volte superiori alle concentrazioni di picco dopo una dose di 5 mg.
Гликамби
I risultati dello studio sulla bioequivalenza in soggetti sani hanno dimostrato che le compresse di associazione Гликамби (25 mg di empagliflozin / 5 mg di linagliptin) sono bioequivalenti alla co-somministrazione delle corrispondenti dosi di empagliflozina e linagliptin come singole compresse. La somministrazione della combinazione a dose fissa con alimenti non ha comportato cambiamenti nell'esposizione complessiva di empagliflozina o linagliptin; tuttavia, l'esposizione di picco è stata ridotta rispettivamente del 39% e del 32% per empagliflozin e linagliptin. È improbabile che questi cambiamenti siano clinicamente significativi.
Assorbimento
Empagliflozin
La farmacocinetica dell'empagliflozin è stata caratterizzata in volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2 e non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra le due popolazioni. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco di empagliflozina sono state raggiunte a 1,5 ore dopo la dose. Successivamente, le concentrazioni plasmatiche sono diminuite in modo bifasico con una fase di distribuzione rapida e una fase terminale relativamente lenta. Lo stato stazionario significa che AUC e Cmax plasmatiche erano rispettivamente 1870 nmol · h / L e 259 nmol / L, con 10 mg di empagliflozin una volta al giorno e 4740 nmol · h / L e 687 nmol / L, rispettivamente, con 25 mg di empagliflozin una volta al giorno trattamento. L'esposizione sistemica di empagliflozina è aumentata in modo proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi terapeutiche. I parametri farmacocinetici a dose singola e allo stato stazionario dell'empagliflozina erano simili, suggerendo una farmacocinetica lineare rispetto al tempo.
La somministrazione di 25 mg di empagliflozina dopo l'assunzione di un pasto ricco di grassi e ad alto contenuto calorico ha determinato un'esposizione leggermente inferiore; L'AUC è diminuita di circa il 16% e la Cmax è diminuita di circa il 37%, rispetto alle condizioni di digiuno. L'effetto osservato degli alimenti sulla farmacocinetica dell'empagliflozin non è stato considerato clinicamente rilevante e l'empagliflozin può essere somministrato con o senza cibo.
Linagliptin
La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. Il pasto ricco di grassi ha ridotto la Cmax del 15% e ha aumentato l'AUC del 4%; questo effetto non è clinicamente rilevante. Linagliptin può essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Empagliflozin
Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è stato stimato in 73,8 L sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione. Dopo somministrazione di un orale [14C] -empagliflozin soluzione a soggetti sani, il partizionamento dei globuli rossi era di circa il 36,8% e il legame con le proteine plasmatiche era dell'86,2%.
Linagliptin
Il volume apparente medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una singola dose endovenosa di linagliptin 5 mg in soggetti sani è di circa 1110 L, indicando che linagliptin si distribuisce ampiamente ai tessuti. Il legame alle proteine plasmatiche di linagliptin dipende dalla concentrazione, diminuendo da circa il 99% a 1 nmol / L al 75% a 89% a ≥30 nmol / L, riflettendo la saturazione del legame con DPP-4 con una crescente concentrazione di linagliptin. Concentrazioni di athigh, dove DPP-4 è completamente saturo, dal 70% all'80% di linagliptin rimane legato alle proteine plasmatiche e dal 20% al 30% non è legato al plasma. Il legame al plasma non viene alterato nei pazienti con insufficienza renale o epatica.
Metabolismo
Empagliflozin
Non sono stati rilevati metaboliti principali di empagliflozina nel plasma umano e i metaboliti più abbondanti erano tre coniugati glucuronidici (2-O-, 3-O- e 6-O-glucuronide). L'esposizione sistemica di ciascun metabolita era inferiore al 10% del materiale totale correlato al farmaco. In vitro studi hanno suggerito che la via principale del metabolismo dell'empagliflozina nell'uomo è la glucuronidazione da parte dell'uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.
Linagliptin
Dopo somministrazione orale, la maggior parte (circa il 90%) di linagliptin viene escreta invariata, indicando che il metabolismo rappresenta una via di eliminazione minore. Una piccola frazione di linagliptin assorbito viene metabolizzata in un metabolita farmacologicamente inattivo, che mostra un'esposizione allo stato stazionario del 13,3% rispetto a linagliptin.
Eliminazione
Empagliflozin
L'emivita apparente di eliminazione terminale dell'empagliflozina è stata stimata in 12,4 ore e la clearance orale apparente era di 10,6 L / h in base all'analisi farmacocinetica di popolazione. Dopo una somministrazione una volta al giorno, è stato osservato un accumulo fino al 22%, rispetto all'AUC plasmatica, allo stato stazionario, che era coerente con l'emivita dell'empagliflozina. Dopo somministrazione di un orale [14C] -empagliflozin soluzione a soggetti sani, circa il 95,6% della radioattività correlata al farmaco è stata eliminata nelle feci (41,2%) o nelle urine (54,4%). La maggior parte della radioattività correlata al farmaco recuperata nelle feci era un farmaco genitore invariato e circa la metà della radioattività correlata al farmaco escreta nelle urine era un farmaco genitore invariato.
Linagliptin
Dopo somministrazione di un orale [14C] -linagliptin dose in soggetti sani, circa l'85% della radioattività somministrata è stata eliminata attraverso il sistema enteroepatico (80%) o urina (5%) entro 4 giorni dalla somministrazione. La clearance renale allo stato stazionario era di circa 70 ml / min.