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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 17.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Le compresse di glibomet (gliburide e metformina HCl) sono indicate come supplemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
Considerazioni generali
Il dosaggio di Glibomet deve essere personalizzato sulla base sia dell'efficacia che della tolleranza, per cui la dose giornaliera raccomandata di 20 mg di gliburid / 2000 mg di metformina non viene superata. Glibomet deve essere somministrato durante i pasti e deve essere iniziato a basse dosi con un aumento graduale della dose come descritto di seguito, per ipoglicemia (principalmente a causa di gliburid) evitare, Effetti collaterali gastrointestinali (principalmente a causa della metformina) ridurre e consentire di determinare la dose minima efficace per un adeguato controllo della glicemia per ciascun paziente.
Durante il trattamento iniziale deve essere utilizzato un adeguato monitoraggio della glicemia e durante la titolazione della dose per determinare la risposta terapeutica al glibomet e determinare la dose minima efficace per il paziente. Successivamente, HbA1c deve essere misurato ad intervalli di circa 3 mesi per valutare l'efficacia della terapia. L'obiettivo terapeutico in tutti i pazienti con diabete di tipo 2 è ridurre FPG, PPG e HbA1c al normale o il più vicino possibile. Idealmente, questo dovrebbe essere valutato per la terapia con HbA (emoglobina glicosilata), che è un indicatore migliore del controllo glicemico a lungo termine rispetto al solo FPG.
Non sono stati condotti studi specifici per studiare la sicurezza e l'efficacia del passaggio alla terapia con glibomet in pazienti che assumono gliburide (o altre sulfoniluree) più metformina contemporaneamente. In tali pazienti possono verificarsi cambiamenti nel controllo della glicemia, con iperglicemia o ipoglicemia. Qualsiasi cambiamento nella terapia del diabete di tipo 2 deve essere effettuato con cura e monitoraggio adeguato.
Glibomet in pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla nutrizione e l'esercizio fisico
Dose iniziale raccomandata: 1,25 mg / 250 mg una o due volte al giorno durante i pasti.
Per i pazienti con diabete di tipo 2 la cui iperglicemia non può essere trattata in modo soddisfacente con la sola dieta ed esercizio fisico, la dose iniziale raccomandata di Glibomet è di 1,25 mg / 250 mg una volta al giorno durante un pasto. Come prima terapia in pazienti con HbA1c basale> 9% o FPG> 200 mg / dL, può essere utilizzata una dose iniziale di Glibomet 1,25 mg / 250 mg due volte al giorno per i pasti del mattino e della sera. Gli aumenti della dose devono essere di 1,25 mg / 250 mg al giorno ogni 2 settimane fino alla dose minima efficace richiesta per ottenere un adeguato controllo della glicemia. Negli studi clinici con glibomet come prima terapia, non si è verificata esperienza con dosi giornaliere totali> 10 mg / 2000 mg al giorno. Glibomet 5 mg / 500 mg non deve essere usato come prima terapia a causa di un aumentato rischio di ipoglicemia.
Uso di glibomet in pazienti con controllo glicemico inadeguato su solfonilurea e / o metformina
Dose iniziale raccomandata: 2,5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg due volte al giorno durante i pasti.
Nei pazienti che non sono adeguatamente controllati con gliburide (o qualsiasi altra sulfonilurea) o solo metformina, la dose iniziale raccomandata di Glibomet è di 2, 5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg due volte al giorno per i pasti del mattino e della sera. Per evitare l'ipoglicemia, la dose iniziale di Glibomet non deve superare le dosi giornaliere di gliburide o metformina già assunte. La dose giornaliera deve essere titolata con incrementi non superiori a 5 mg / 500 mg alla dose minima efficace al fine di ottenere un adeguato controllo della glicemia o una dose massima di 20 mg / 2000 mg al giorno.
Nei pazienti precedentemente trattati con terapia di associazione con gliburide (o un'altra sulfonilurea) più metformina, la dose iniziale quando si passa a glibomet non deve superare la dose giornaliera di gliburide (o una dose equivalente di un'altra sulfonilurea) e la metformina già assunta. Dopo tale cambiamento, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ipoglicemia e la dose di glibomet titolata come sopra descritto per ottenere un adeguato controllo della glicemia.
Aggiunta di tiazolidinedioni alla terapia con glibomet
Tiazolidinedione può essere aggiunto alla terapia con glibomet in pazienti che non controllano adeguatamente il glibomet. Se il tiazolidinedione viene aggiunto alla terapia con glibomet, l'attuale dose di glibomet può essere continuata e il tiazolidinedione è iniziato nella dose iniziale raccomandata. Nei pazienti che necessitano di un ulteriore controllo glicemico, la dose di tiazolidinedione può essere aumentata in base al piano di titolazione raccomandato. L'aumento del controllo glicemico che può essere ottenuto con glibomet più un tiazolidinedione può aumentare il potenziale di ipoglicemia in qualsiasi momento della giornata. Una riduzione della dose del componente gliburidico di Glibomet deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano ipoglicemia durante l'assunzione di Glibomet e tiazolidinedione. Come clinicamente giustificato, deve essere preso in considerazione anche un aggiustamento delle dosi degli altri componenti dell'antidiabetico.
Pazienti che ricevono Colesevelam
Quando il colesevelam viene somministrato in concomitanza con gliburid, la concentrazione plasmatica massima e l'esposizione totale al gliburide vengono ridotte. Pertanto, il glibomet deve essere somministrato almeno 4 ore prima di colesevelam.
Popolazioni specifiche del paziente
Glibomet non è raccomandato durante la gravidanza. La dose iniziale e di mantenimento di Glibomet deve essere conservativa nei pazienti in età avanzata a causa del potenziale di riduzione della funzionalità renale in questa popolazione. Qualsiasi aggiustamento della dose richiede un'attenta valutazione della funzionalità renale. In generale, i pazienti anziani, indeboliti e malnutriti non devono essere titolati alla dose massima di glibomet per evitare il rischio di ipoglicemia. Il monitoraggio della funzionalità renale è necessario per supportare la prevenzione dell'acidosi lattica associata alla metformina, specialmente negli anziani. (Vedere AVVERTENZE.)
Glibomet è controindicato nei pazienti con :
- Malattia renale o disfunzione renale (ad es. a causa di livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg / dL [maschi], ≥ 1,4 mg / dL [1] o clearance anormale della creatinina), che colpisce anche malattie come il collasso cardiovascolare (shock), l'infarto miocardico acuto e la setticemia. può essere attribuito ( AVVERTENZE e PRECAUZIONI).
- Ipersensibilità nota alla metformina cloridrato o gliburide.
- Acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa la chetoacidosi diabetica, con o senza coma. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina.
- Uso simultaneo di bosentan.
Glibomet deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti sottoposti a studi radiologici con somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati, poiché l'uso di tali prodotti può portare a un cambiamento acuto della funzionalità renale. (Vedi anche PRECAUZIONI.)
AVVERTENZE
metformina cloridrato
Acidosi lattica
L'acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina durante il trattamento con compresse di glibomet (gliburide e metformina HCl); se si verifica, è fatale in circa il 50% dei casi. L'acidosi lattica può anche verificarsi in combinazione con una serie di condizioni patofisiologiche, incluso il diabete mellito, e ogni volta che si verificano significative ipoperfusione e ipossiemia dei tessuti. L'acidosi lattica è caratterizzata da un aumento dei livelli di lattato nel sangue (> 5 mmol / L), riduzione del pH del sangue, disturbi elettrolitici con aumento della distanza anionica e aumento del rapporto lattato / piruvato. Quando la metformina è associata come causa dell'acidosi lattica, si trovano solitamente livelli plasmatici di metformina> 5 μg / mL.
l'incidenza riportata di acidosi lattica nei pazienti in trattamento con metformina cloridrato è molto bassa (circa 0,03 casi / 1000 anni paziente, con circa 0,015 casi fatali / 1000 anni paziente). Non sono stati segnalati casi di acidosi lattica in oltre 20.000 anni di esposizione alla metformina negli studi clinici. Casi segnalati si sono verificati principalmente in diabetici con significativa insufficienza renale, tra cui sia la malattia renale intrinseca che l'ipoperfusione renale, spesso con molteplici problemi medici / chirurgici di accompagnamento e diversi farmaci di accompagnamento. I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che richiedono un trattamento farmacologico, in particolare i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia instabile o acuta a rischio di ipoperfusione e ipossiemia, sono ad aumentato rischio di acidosi lattica. Il rischio di acidosi lattica aumenta con il grado di disfunzione renale e l'età del paziente. Il rischio di acidosi lattica può quindi essere significativamente ridotto monitorando regolarmente la funzionalità renale nei pazienti che assumono metformina e utilizzando la dose minima di metformina. In particolare, il trattamento delle persone anziane deve essere accompagnato da un attento monitoraggio della funzionalità renale. Il trattamento con glibomet non deve essere iniziato in pazienti di età ≥ 80 anni a meno che la misurazione della clearance della creatinina non mostri che la funzionalità renale non è ridotta in quanto questi pazienti sono più sensibili allo sviluppo dell'acidosi lattica. Inoltre, il glibomet deve essere mantenuto immediatamente se esiste una condizione associata a ipossiemia, disidratazione o sepsi. Poiché una compromissione della funzionalità epatica può limitare significativamente la capacità di pulizia del lattato, il glibomet deve essere generalmente evitato nei pazienti con test clinici o di laboratorio per le malattie del fegato. I pazienti devono essere avvertiti del consumo eccessivo di alcol acuto o cronico durante l'assunzione di Glibomet, poiché l'alcol potenzia gli effetti della metformina cloridrato sul metabolismo del lattato. Inoltre, il glibomet deve essere temporaneamente sospeso prima di ogni studio e intervento chirurgico del radiocontrasto intravascolare (vedere anche PRECAUZIONI).
l'insorgenza dell'acidosi lattica è spesso sottile ed è accompagnata solo da sintomi non specifici come malessere, mialgia, mancanza di respiro, aumento della sonnolenza e dolore addominale non specifico. Possono verificarsi ipotermia, ipotensione e bradiaritmie resistenti con acidosi pronunciata. Il paziente e il medico devono essere consapevoli della potenziale importanza di tali sintomi e il paziente deve essere istruito a informare immediatamente il medico se si verificano (vedere anche PRECAUZIONI). Glibomet dovrebbe essere ritirato fino a quando la situazione non sarà risolta. Possono essere utili elettroliti sierici, chetoni, zucchero nel sangue e, se indicato, livelli di pH del sangue, lattato e persino metformina nel sangue. Una volta che un paziente si è stabilizzato a un livello di dose di glibomet, è improbabile che i sintomi gastrointestinali che si verificano durante l'inizio della terapia con metformina siano correlati al farmaco. Successivamente, i sintomi gastrointestinali possono essere dovuti a acidosi lattica o altre malattie gravi.
Livello di attato al plasma venoso veloce al di sopra del normale limite superiore, ma meno di 5 mmol / L nei pazienti, prendi il glibomet, non indicare necessariamente un'imminente acidosi lattica e può essere controllata da altri meccanismi come il diabete o l'obesità scarsamente controllati, è possibile spiegare una forte attività fisica o problemi tecnici quando si tratta di SARS. (Vedi anche PRECAUZIONI.)
L'acidosi lattica deve essere sospettata in qualsiasi diabetico con acidosi metabolica senza segni di chetoacidosi (chetonuria e ketonemia).
L'acidosi lattica è un'emergenza medica che deve essere trattata in ospedale. In un paziente con acidosi lattica che sta assumendo glibomet, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e devono essere avviate misure generali di supporto. Poiché la metformina cloridrato è dializzabile (con una clearance fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche), si raccomanda l'emodialisi immediata per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata. Tale gestione porta spesso a un'inversione immediata dei sintomi e al recupero. (Vedi anche CONTRAINDICAZIONI e PRECAUZIONI.)
AVVERTENZA speciale PRIMA DEL RISCHIO DI MORTALITÀ CARDIOVASCOLARE AUMENTATO
È stato riportato che i farmaci ipoglicemizzanti orali sono associati ad un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto alla sola dieta o alla dieta più l'insulina. Questo avvertimento si basa sullo studio del University Group Diabetes Program (UGDP), uno studio prospettico a lungo termine per valutare l'efficacia dei farmaci glucosio per prevenire o ritardare le complicanze vascolari nei pazienti con diabete non insulino-dipendente. Lo studio ha incluso 823 pazienti che sono stati assegnati a uno dei 4 gruppi di trattamento (diabete 19 (Suppl. 2): 747-830, 1970).
UGDP ha riferito che i pazienti trattati con dieta più una dose fissa di tolbutamide per 5-8 anni (1,5 g al giorno) avevano un tasso di mortalità cardiovascolare di circa 2 e frac12; volte più alto che nei pazienti trattati da soli con una dieta. Non è stato osservato alcun aumento significativo della mortalità complessiva, ma l'uso di tolbutamide è stato interrotto a causa dell'aumento della mortalità cardiovascolare, che ha limitato la possibilità per lo studio di mostrare un aumento della mortalità complessiva. Nonostante l'interpretazione controversa di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e benefici del gliburid e delle opzioni terapeutiche alternative.
Sebbene in questo studio sia stato incluso solo 1 medicinale di classe sulfonilurea (tolbutamide), è consigliabile per motivi di sicurezza che questo avvertimento possa applicarsi ad altri medicinali ipoglicemizzanti in questa classe data la loro stretta somiglianza in modalità di azione e struttura chimica.
PRECAUZIONI
generale
Risultati macrovascolari
Non ci sono stati studi clinici per fornire prove conclusive della riduzione del rischio macrovascolare con glibomet o qualsiasi altro antidiabetico.
Glibomet
Ipoglicemia
Glibomet può causare ipoglicemia o sintomi ipoglicemizzanti, quindi una corretta selezione, dosaggio e istruzioni del paziente sono importanti per evitare possibili episodi ipoglicemici. Il rischio di ipoglicemia è aumentato se l'apporto calorico è scarso, se l'allenamento faticoso non è compensato dall'integrazione calorica o se vengono utilizzati contemporaneamente altri agenti ipolipemizzanti o etanolo. L'insufficienza renale o epatica può portare ad un aumento dei livelli di gliburide e metformina cloridrato e l'insufficienza epatica può anche ridurre la capacità gluconeogenica, entrambi i quali aumentano il rischio di reazioni ipoglicemiche. I pazienti anziani, indeboliti o malnutriti e i pazienti con ghiandole surrenali - o insufficienza ipofisaria o intossicazione da alcol sono particolarmente sensibili agli effetti ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia può essere difficile da rilevare negli anziani e nelle persone che assumono farmaci beta-adrenergici bloccanti.
Glyburide
Anemia emolitica
Trattamento di pazienti con glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) - la carenza di sulfoniluree può portare all'anemia emolitica. Poiché il glibomet appartiene alla classe delle sulfoniluree, si deve usare cautela nei pazienti con deficit di G6PD e si deve prendere in considerazione un'alternativa senza sulfonilurea. I rapporti post-marketing hanno anche riportato anemia emolitica in pazienti che non erano noti per avere deficit di G6PD.
metformina cloridrato
Monitoraggio della funzione renale
È noto che la metformina viene escreta significativamente attraverso il rene e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di insufficienza renale. Pertanto, i pazienti con livelli sierici di creatinina superiori al limite superiore normale per la loro età non devono ricevere un glibomet. Nei pazienti in età avanzata, Glibomet deve essere attentamente titolato per determinare la dose minima per sufficienti effetti glicemici poiché l'invecchiamento è associato a una ridotta funzionalità renale. La funzione renale deve essere monitorata regolarmente nei pazienti anziani, in particolare quelli di età ≥ 80 anni, e in generale Glibomet non deve essere titolato alla dose massima (vedere AVVERTENZE e DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE). Prima di iniziare la terapia con glibomet e almeno una volta all'anno, la funzione renale deve essere valutata e controllata normalmente. Nei pazienti che dovrebbero sviluppare insufficienza renale, la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente e il glibomet deve essere sospeso se ci sono segni di insufficienza renale.
Uso di farmaci concomitanti che possono influenzare la funzionalità renale o la disposizione della metformina
Farmaci concomitanti che influenzano la funzionalità renale o causano cambiamenti emodinamici significativi o possono influenzare la disposizione della metformina, come i farmaci cationici che vengono eliminati dalla secrezione tubulare renale (vedere EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE) deve essere usato con cautela.
Esami radiologici con agenti di contrasto iodati intravascolari (ad es. urogramma endovenoso, colangiografia endovenosa, angiografia e tomografia computerizzata (CT) con agenti di contrasto intravascolare)
Gli studi di contrasto intravascolare con materiali iodati possono portare a un cambiamento acuto nella funzionalità renale e sono stati associati all'acidosi lattica in pazienti in trattamento con metformina (vedere CONTRAINDICAZIONI). Pertanto, nei pazienti che stanno pianificando tale studio, Glibomet deve essere temporaneamente sospeso al momento o prima della procedura e conservato 48 ore dopo la procedura e ripristinato solo dopo che la funzione renale è stata rivalutata e trovata normale.
Condizioni ipossiche
Il collasso cardiovascolare (shock) per qualsiasi causa, insufficienza cardiaca acuta, infarto miocardico acuto e altre condizioni caratterizzate da ipossiemia sono stati associati ad acidosi lattica e possono anche causare azotemia prenale. Se tali eventi si verificano in pazienti con terapia con Glibomet, il medicinale deve essere immediatamente sospeso.
Interventi chirurgici
La terapia con glibomet deve essere temporaneamente sospesa per ogni intervento chirurgico (ad eccezione delle procedure minori che non comportano alimenti limitati e assunzione di liquidi) e non deve essere riavviata fino alla ripresa dell'assunzione orale del paziente e la funzionalità renale è considerata normale è stata valutata.
Consumo di alcol
L'alcol è noto per potenziare gli effetti della metformina sul metabolismo del lattato. I pazienti devono pertanto essere avvertiti del consumo eccessivo, acuto o cronico di alcol durante il trattamento con Glibomet. A causa del suo effetto sulla capacità gluconeogenica del fegato, l'alcol può anche aumentare il rischio di ipoglicemia.
Compromissione della funzionalità epatica
Poiché la compromissione della funzionalità epatica è stata associata ad alcuni casi di acidosi lattica, il glibomet deve essere generalmente evitato nei pazienti con test clinici o di laboratorio per le malattie del fegato.
Livello di vitamina B12
In studi clinici controllati con metformina della durata di 29 settimane, è stata osservata una riduzione dei livelli subnormali di siervitamina B12 precedentemente normale senza manifestazioni cliniche in circa il 7% dei pazienti. Tuttavia, una tale riduzione, probabilmente dovuta a un disturbo dell'assorbimento di B12 dal complesso del fattore intrinseco B12, è molto raramente associata all'anemia e sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della metformina o l'integrazione di vitamina B. Si raccomanda la misurazione annuale dei parametri ematologici nei pazienti che assumono metformina e tutte le anomalie evidenti devono essere adeguatamente studiate e trattate (vedere PRECAUZIONI: Test di laboratorio ).
Alcune persone (persone con insufficiente vitamina B12 o assorbimento o assorbimento del calcio) sembrano essere predisposte allo sviluppo di livelli subnormali di vitamina B12. In questi pazienti possono essere utili misurazioni della vitamina B12 sierica di routine ad intervalli da 2 a 3 anni.
Variazione dello stato clinico dei pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato
Un paziente con diabete di tipo 2 che è stato precedentemente ben controllato con metformina e sviluppa anomalie di laboratorio o malattie cliniche (in particolare malattie vaghe e mal definite) deve essere esaminato immediatamente per segni di chetoacidosi o acidosi lattica. La valutazione dovrebbe includere elettroliti e chetoni sierici, zucchero nel sangue e, se indicato, pH del sangue, lattato, piruvato e livelli di metformina. Se l'acidosi si verifica in entrambe le forme, il glibomet deve essere immediatamente arrestato e devono essere avviate altre misure correttive adeguate (vedere anche AVVERTENZE).
Aggiunta di tiazolidinedioni alla terapia con glibomet
Ipoglicemia
I pazienti che ricevono Glibomet in associazione con tiazolidinedione possono essere a rischio di ipoglicemia.
Aumento di peso
È stato osservato un aumento di peso con l'aggiunta di rosiglitazone a glibomet, simile a quello riportato esclusivamente per la terapia con tiazolidinedione.
Effetti epatici
Se si utilizza un tiazolidinedione in combinazione con glibomet, è necessario eseguire un monitoraggio regolare dei test di funzionalità epatica in conformità con le raccomandazioni contrassegnate per il tiazolidinedione.
Informazioni per i pazienti
Glibomet
I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici di Glibomet e delle opzioni di trattamento alternative. Dovresti anche essere informato dell'importanza di aderire alle istruzioni nutrizionali, un programma di allenamento regolare; e test regolari di zucchero nel sangue, emoglobina glicosilata, funzionalità renale e parametri ematologici.
I rischi di acidosi lattica associati alla terapia con metformina, i sintomi e le condizioni che predispongono al tuo sviluppo, come indicato nelle sezioni AVVERTENZE e PRECAUZIONI, devono essere spiegati al paziente. I pazienti devono essere informati di interrompere immediatamente il glibomet e informare immediatamente il proprio medico se si verificano iperventilazioni inspiegabili, mialgia, malessere, sonnolenza insolita o altri sintomi non specifici. Una volta che un paziente è stabilizzato a qualsiasi livello di dose di Glibomet, è improbabile che i sintomi gastrointestinali che si verificano spesso durante l'inizio della terapia con metformina siano correlati al farmaco. Successivamente, i sintomi gastrointestinali possono essere dovuti a acidosi lattica o altre malattie gravi.
I rischi di ipoglicemia, sintomi e trattamento e condizioni predisposte al tuo sviluppo devono essere spiegati ai pazienti e ai familiari responsabili.
I pazienti devono essere informati del consumo eccessivo o cronico di alcol durante l'assunzione di Glibomet. (Vedere INFORMAZIONI PAZIENTI stampate sotto.)
Test di laboratorio
Le misurazioni regolari di zucchero nel sangue a digiuno (FBG) e HbA1c devono essere eseguite per monitorare la risposta terapeutica.
Il monitoraggio iniziale e periodico dei parametri ematologici (ad es. emoglobina / ematocrito e indici dei globuli rossi) e la funzionalità renale (creatinina sierica) devono essere eseguite almeno una volta all'anno. Mentre l'anemia megaloblast è stata osservata raramente nella terapia con metformina, se si sospetta si deve escludere la carenza di vitamina B12.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti esperimenti su animali con i prodotti combinati in Glibomet. I seguenti dati si basano sui risultati di studi condotti con i singoli prodotti.
Glyburide
Gli studi sui ratti con gliburid da solo in dosi fino a 300 mg / kg / die (circa 145 volte la dose massima giornaliera [MRHD] raccomandata di 20 mg per il componente gliburid di Glibomet in base ai confronti della superficie corporea) per un periodo di 18 mesi non hanno mostrato effetti cancerogeni. In uno studio di oncogenicità di 2 anni sul gliburide nei topi, non sono state evidenziate tumori correlati al trattamento.
Non c'erano prove di un potenziale mutageno di gliburid solo nel seguito in vitro - test : Salmonella - microsomentest (test di Ames) e nel test del danno al DNA / eluizione alcalina.
metformina cloridrato
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine con la sola metformina nei ratti (durata della dose 104 settimane) e nei topi (durata della dose 91 settimane) in dosi fino a 900 mg / kg / die inclusi o.. Queste dosi sono entrambe circa 4 volte la dose di MRHD di 2000 mg del componente metformina di Glibomet, in base alla superficie corporea.. Nessuna prova di cancerogenicità con la sola metformina è stata trovata nei topi maschi o femmine. Allo stesso modo, nei ratti maschi non è stato osservato alcun potenziale tumorale con sola metformina. Tuttavia, vi è stata una maggiore incidenza di polipi uterici stromali benigni nei ratti femmine trattati con 900 mg / kg / die di sola metformina.
Non c'erano prove di un potenziale mutageno della metformina solo nel seguito in vitro - test: test Ames (S. typhimurium), test di mutazione genica (cellule del linfoma del topo) o test di aberrazione cromosomica (linfociti umani). Risultati nel in vivo Anche il test del micronucleo del topo era negativo.
La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla sola metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg / kg / die, che è circa 3 volte la dose di MRHD del componente metformina di Glibomet, in base ai confronti della superficie corporea.
Gravidanza
Effetti teratogeni
Categoria di gravidanza B
Informazioni recenti suggeriscono fortemente che livelli anormali di zucchero nel sangue durante la gravidanza sono associati a una maggiore incidenza di anomalie congenite. La maggior parte degli esperti raccomanda di usare insulina durante la gravidanza per mantenere la glicemia il più normale possibile. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non prevedono sempre la risposta umana, Glibomet deve essere usato durante la gravidanza solo se ciò è chiaramente necessario. (Vedi sotto.)
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza con glibomet o i suoi singoli componenti. Non sono stati condotti esperimenti su animali con i prodotti combinati in Glibomet. I seguenti dati si basano sui risultati di studi condotti con i singoli prodotti.
Glyburide
Sono stati condotti studi di riproduzione su ratti e conigli a dosi fino a 500 volte la dose di MRHD di 20 mg del componente gliburide di Glibomet sulla base di confronti della superficie corporea e non hanno mostrato evidenza di ridotta fertilità o danno al feto a causa del gliburide.
metformina cloridrato
La sola metformina non era teratogena nei ratti o nei conigli a dosi fino a 600 mg / kg / die. Ciò corrisponde a un'esposizione di circa 2 e 6 volte la dose di MRHD di 2000 mg del componente metformina di Glibomet sulla base di confronti della superficie corporea per ratti o. La determinazione delle concentrazioni fetali ha mostrato una barriera parziale della placenta contro la metformina.
Effetti non teratogeni
Ipoglicemia grave persistente (4-10 giorni) è stata segnalata nei neonati nati da madri che hanno ricevuto farmaci sulfonilurea al momento del parto. Questo è stato riportato più frequentemente quando si utilizzano emivite estese. Non è consigliabile utilizzare Glibomet durante la gravidanza. Tuttavia, se utilizzato, Glibomet deve essere sospeso almeno 2 settimane prima della data di consegna prevista. (Vedere Gravidanza: Effetti teratogeni: Categoria di gravidanza B.)
Madri che allattano al seno
Sebbene non sia noto se il gliburide sia escreto nel latte materno, è noto che alcune sulfoniluree vengono escrete nel latte materno. Gli studi sui ratti in allattamento mostrano che la metformina viene escreta nel latte e raggiunge valori comparabili a quelli nel plasma. Studi simili non sono stati condotti su madri che allattano. Poiché potrebbe esserci un potenziale di ipoglicemia nei lattanti, si dovrebbe decidere se interrompere l'assistenza o interrompere il glibomet, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Se il glibomet viene interrotto e la sola dieta non è sufficiente per controllare la glicemia, si deve prendere in considerazione la terapia insulinica.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Glibomet sono state studiate in uno studio randomizzato attivamente controllato, in doppio cieco, di 26 settimane con un totale di 167 pazienti pediatrici (di età compresa tra 9 e 16 anni) con diabete di tipo 2. Glibomet non è stato statisticamente dimostrato di essere superiore alla metformina basale o al gliburide in termini di riduzione dell'HbA1c (vedere Tabella 5). In questo studio non sono stati associati risultati di sicurezza imprevisti a Glibomet.
Tabella 5: variazione HbA1c (percentuale) rispetto al basale dopo 26 settimane: studio pediatrico
Glyburide 2,5 mg compresse | Metformina 500 mg compresse | Glibomet 1,25 mg / 250 mg compresse | |
Dose finale media | 6,5 mg | 1500 mg | 3,1 mg / 623 mg |
Emoglobina Aic | N = 49 | N = 54) | N = 57) |
Baseline di senso (%) | 7.70 | 7.99 | 7.85 |
Variazione media della linea di base | -0,96 | -0,48 | -0,80 |
Differenza nella metformina Differenza nei gliburidi | -0,32 +0,16 |
Applicazione geriatrica
Dei 642 pazienti che hanno ricevuto Glibomet in studi clinici in doppio cieco, il 23,8% aveva 65 anni e più, mentre il 2,8% aveva 75 anni e più. Dei 1302 pazienti che hanno ricevuto Glibomet in studi clinici aperti, il 20, 7% aveva 65 anni e più, mentre il 2,5% aveva 75 anni e più. Non sono state osservate differenze generali di efficacia o sicurezza tra questi pazienti e i pazienti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno riscontrato differenze di risposta tra i pazienti anziani e quelli più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcune persone anziane.
È noto che la metformina cloridrato viene escreta essenzialmente attraverso il rene e poiché il rischio di gravi effetti collaterali sul farmaco è maggiore nei pazienti con insufficienza renale, Glibomet deve essere usato solo in pazienti con normale funzionalità renale (vedere CONTRAINDICAZIONI, AVVERTENZE e FARMACOLOGIA CLINICA: Farmacocinetica ). Poiché l'invecchiamento è associato a una ridotta funzionalità renale, Glibomet deve essere usato con cautela con l'età. Si deve usare cautela quando si seleziona la dose e deve basarsi su un attento e regolare monitoraggio della funzionalità renale. In generale, i pazienti anziani non devono essere titolati alla dose massima di glibomet (vedere anche AVVERTENZE e DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE).
Glibomet
In studi clinici in doppio cieco con glibomet come prima terapia o come terapia di seconda linea, un totale di 642 pazienti hanno ricevuto glibomet, 312 terapia con metformina, 324 terapia con gliburide e 161 placebo. La percentuale di pazienti che riportano eventi e tipi di eventi avversi riportati come terapia di prima linea e terapia di seconda linea negli studi clinici con Glibomet (tutti rinforzanti) è mostrata nella Tabella 6.
Tabella 6: gli effetti collaterali clinici più comuni (> 5%) negli studi clinici in doppio cieco sul glibomet come terapia di prima o seconda linea
Evento indesiderato | Numero (%) di pazienti | |||
Placebo N = 161 | Glyburide N = 324 | Metformina N = 312 | glibomet N = 642 | |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 22 (13.7) | 57 (17.6) | 51 (16.3) | 111 (3/17) |
< | 9 (5.6) | 20 (6.2) | 64 (20.5) | 109 (17.0) |
< | 17 (10.6) | 37 (11.4) | 29 (9.3) | 57 (8.9) |
Nausea / vomito | 10 (6.2) | 17 (5.2) | 38 (12.2) | 49 (7.6) |
Dolore addominale | 6 (3.7) | 10 (3.1) | 25 (8.0) | 44 (6.9) |
< | 7 (4.3) | 18 (5.6) | 12 (3.8) | 35 (5.5) |
In uno studio clinico controllato con rosiglitazone rispetto al placebo in pazienti trattati con glibomet (n = 365), 181 pazienti hanno ricevuto glibomet con rosiglitazone e 184 glibomet con placebo.
Edema è stato riportato nel 7,7% (14/181) dei pazienti trattati con rosiglitazone, rispetto al 2,2% (4/184) dei pazienti trattati con placebo. È stato osservato un aumento di peso medio di 3 kg nei pazienti trattati con rosiglitazone.
Reazioni simili a Disulfiram sono state riportate molto raramente in pazienti trattati con compresse di gliburide.
Ipoglicemia
In studi clinici controllati con Glibomet, non ci sono stati episodi ipoglicemici che hanno richiesto un intervento medico e / o una terapia farmacologica; tutti gli eventi sono stati gestiti dai pazienti. La frequenza dei sintomi riportati di ipoglicemia (come vertigini, tremori, sudorazione e fame) nel primo studio terapeutico di Glibomet è riassunta nella Tabella 7. La frequenza dei sintomi ipoglicemizzanti nei pazienti, trattati con Glibomet 1,25 mg / 250 mg erano più alti nei pazienti con un valore iniziale di HbA1c <7%, inferiore nei pazienti con un valore iniziale di HbA1c tra il 7% e l'8% e comparabile al placebo e alla metformina nei pazienti con valore basale di HbA1c> 8%. Nei pazienti con un valore iniziale di HbA1c tra l'8% e l'11% trattati con Glibomet 2,5 mg / 500 mg come prima terapia, la frequenza dei sintomi ipoglicemici era compresa tra il 30% e il 35%. Come terapia di seconda linea in pazienti insufficientemente controllati per la sola sulfonilurea, circa 6. I sintomi ipoglicemizzanti si sono verificati nell'8% di tutti i pazienti trattati con glibomet. Quando il rosiglitazone è stato aggiunto alla terapia con glibomet, il 22% dei pazienti ha riportato 1 o più misurazioni del glucosio con le dita e le; 50 mg / dL rispetto al 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Tutti gli eventi ipoglicemizzanti sono stati trattati dai pazienti e solo 1 paziente è stato sospeso a causa di ipoglicemia. (Vedere PRECAUZIONI: generale: Aggiunta di tiazolidinedioni alla terapia con glibomet).
Reazioni gastrointestinali
La frequenza degli effetti collaterali gastrointestinali (GI) (diarrea, nausea / vomito e dolore addominale) nel primo studio terapeutico è riassunta nella Tabella 7. In tutti gli studi Glibomet, i sintomi gastrointestinali sono stati gli eventi avversi più comuni in Glibomet e a dosi più elevate.
In studi controllati, <2% dei pazienti ha interrotto la terapia con glibomet a causa di effetti collaterali della IG.
Tabella 7: Trattamento dei sintomi di ipoglicemia o effetti collaterali gastrointestinali in un placebo e studio controllato attivato con glibomet come prima terapia
< | Placebo N = 161 | Compresse di gliburide N = 160 | metformintabletten N = 159 | Glibomet 1,25 mg / 250 mg compresse N = 158 | Glibomet 2,5 mg / 500 mg compresse N = 162 |
Dose finale media | 0 mg | 5,3 mg | 1317 mg | 2,78 mg / 557 mg | 4,1 mg / 824 mg |
Numero (%) di pazienti con sintomi di ipoglicemia | 5 (3.1) | 34 (21.3) | 5 (3.1) | 18 (11.4) | 61 (37.7) |
Numero (%) di pazienti con effetti collaterali gastrointestinali | 39 (24.2) | 38 (23.8) | 69 (43.3) | 50 (31.6) | 62 (38.3) |
Nei rapporti post-marketing, l'ittero colestatico e l'epatite possono verificarsi raramente, il che può portare a insufficienza epatica; Glibomet deve essere arrestato in questo caso.
Glyburide
Il sovradosaggio di sulfoniluree, comprese le compresse di gliburide, può portare a ipoglicemia. Lievi sintomi ipoglicemici senza perdita di coscienza o risultati neurologici devono essere trattati in modo aggressivo con glucosio orale e aggiustamenti della dose di farmaci e / o del modello alimentare. Un monitoraggio accurato dovrebbe continuare fino a quando il medico non è sicuro che il paziente sia fuori pericolo. Raramente si verificano gravi reazioni ipoglicemiche con coma, convulsioni o altri disturbi neurologici, ma sono emergenze mediche che richiedono un ricovero immediato. Se viene diagnosticato o sospettato un coma ipoglicemico, al paziente deve essere somministrata una rapida iniezione endovenosa di soluzione concentrata di glucosio (50%). Una soluzione di glucosio più diluita (10%) deve essere continuamente infusa a una velocità che mantiene la glicemia a un livello superiore a 100 mg / dL. I pazienti devono essere attentamente monitorati per almeno 24-48 ore, poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un evidente recupero clinico.
metformina cloridrato
Si è verificato un sovradosaggio di metformina cloridrato, incluso l'assunzione di quantità> 50 G. L'ipoglicemia è stata segnalata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna relazione causale con metformina cloridrato. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina (vedere AVVERTENZE). La metformina può essere dializzata in buone condizioni emodinamiche con una distanza fino a 170 ml / min. Pertanto, può essere utile l'emodialisi per rimuovere il farmaco da pazienti sospettati di avere un sovradosaggio di metformina.
TRADUZIONE
Glyburide
Il sovradosaggio di sulfoniluree, comprese le compresse di gliburide, può portare a ipoglicemia. Lievi sintomi ipoglicemici senza perdita di coscienza o risultati neurologici devono essere trattati in modo aggressivo con glucosio orale e aggiustamenti della dose di farmaci e / o del modello alimentare. Un monitoraggio accurato dovrebbe continuare fino a quando il medico non è sicuro che il paziente sia fuori pericolo. Raramente si verificano gravi reazioni ipoglicemiche con coma, convulsioni o altri disturbi neurologici, ma sono emergenze mediche che richiedono un ricovero immediato. Se viene diagnosticato o sospettato un coma ipoglicemico, al paziente deve essere somministrata una rapida iniezione endovenosa di soluzione concentrata di glucosio (50%). Una soluzione di glucosio più diluita (10%) deve essere continuamente infusa a una velocità che mantiene la glicemia a un livello superiore a 100 mg / dL. I pazienti devono essere attentamente monitorati per almeno 24-48 ore, poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un evidente recupero clinico.
metformina cloridrato
Si è verificato un sovradosaggio di metformina cloridrato, incluso l'assunzione di quantità> 50 G. L'ipoglicemia è stata segnalata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna relazione causale con metformina cloridrato. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina (vedere AVVERTENZE). La metformina può essere dializzata in buone condizioni emodinamiche con una distanza fino a 170 ml / min. Pertanto, può essere utile l'emodialisi per rimuovere il farmaco da pazienti sospettati di avere un sovradosaggio di metformina.
PREZZO
Glibomet è controindicato nei pazienti con :
- Malattia renale o disfunzione renale (ad es. a causa di livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg / dL [maschi], ≥ 1,4 mg / dL [1] o clearance anormale della creatinina), che colpisce anche malattie come il collasso cardiovascolare (shock), l'infarto miocardico acuto e la setticemia. può essere attribuito ( AVVERTENZE e PRECAUZIONI).
- Ipersensibilità nota alla metformina cloridrato o gliburide.
- Acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa la chetoacidosi diabetica, con o senza coma. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina.
- Uso simultaneo di bosentan.
Glibomet deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti sottoposti a studi radiologici con somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati, poiché l'uso di tali prodotti può portare a un cambiamento acuto della funzionalità renale. (Vedi anche PRECAUZIONI).
Farmacologia clinicaFARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d'azione
Glibomet combina gliburide e metformina cloridrato, 2 agenti antiiperglicemici con meccanismi d'azione complementari per migliorare il controllo della glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2.
Il gliburide sembra abbassare acutamente la glicemia stimolando il rilascio di insulina dal pancreas, un effetto che dipende dal funzionamento delle cellule beta nelle isole del pancreas. Il meccanismo con cui il gliburid abbassa la glicemia durante la somministrazione a lungo termine non è stato chiaramente stabilito. Con la somministrazione cronica in pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto di riduzione della glicemia rimane nonostante una graduale riduzione della reazione secretoria di insulina al farmaco. Gli effetti extrapancreatici possono essere coinvolti nel meccanismo d'azione dei farmaci ipoglicemizzanti della sulfonilurea orale.
La metformina cloridrato è un agente antiiperglicemico che migliora la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2 e abbassa il glucosio plasmatico basale e postprandiale. La metformina cloridrato riduce la produzione di glucosio nel fegato, riduce l'assorbimento intestinale di glucosio e migliora la sensibilità all'insulina aumentando l'assorbimento e il recupero del glucosio periferico.
Farmacocinetica
Assorbimento e biodisponibilità
Glibomet
Negli studi di biodisponibilità di Glibomet 2,5 mg / 500 mg e 5 mg / 500 mg, l'area media al di sotto della concentrazione plasmatica rispetto alla curva temporale (AUC) per il componente gliburide era rispettivamente del 18% e del 7%, maggiore di quella del micronase® marchio di gliburid somministrato in concomitanza con metformina. Il componente gliburide di Glibomet, pertanto, non è bioequivalente a micronase®. Il componente metformina di Glibomet è bioequivalente alla metformina somministrata con glibenclamide.
Dopo la somministrazione di una singola compressa di Glibomet 5 mg / 500 mg con una soluzione di glucosio al 20% o una soluzione di glucosio al 20% con alimenti, non vi è stato alcun effetto del cibo sulla Cmax e un effetto relativamente basso del cibo sull'AUC del componente di gliburide. La Tmax per il componente gliburide è stata ridotta da 7,5 ore a 2,75 ore con il cibo rispetto allo stesso dosaggio della compressa somministrato durante il digiuno con una soluzione di glucosio al 20%. Il significato clinico di una Tmax precedente per gliburide dopo il cibo non è noto. L'effetto del cibo sulla farmacocinetica del componente metformina era indefinito.
Glyburide
Gli studi a dose singola con compresse di micronase® in soggetti normali mostrano un assorbimento significativo di gliburide entro 1 ora, livelli di picco di farmaco a circa 4 ore e livelli bassi ma rilevabili a 24 ore. I livelli sierici medi di gliburide, che si riflettono nelle aree al di sotto della curva concentrazione-tempo sierica, aumentano in proporzione agli aumenti della dose corrispondenti. Non è stata trovata alcuna bioequivalenza tra i prodotti glibomet e gliburide con un ingrediente.
metformina cloridrato
La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina cloridrato da 500 mg somministrata a digiuno è approssimativamente dal 50% al 60%. Gli studi con dosi orali di compresse di metforminat da 500 mg e 1500 mg e da 850 mg a 2550 mg indicano che la proporzionalità della dose è carente a dosi crescenti, a causa del ridotto assorbimento piuttosto che di una modifica dell'eliminazione. Gli alimenti riducono l'estensione e ritardano leggermente l'assorbimento della metformina, come una concentrazione di picco inferiore del 40% e un'AUC inferiore del 25% nel plasma e un'estensione del tempo di 35 minuti al picco di concentrazione plasmatica dopo la somministrazione di una singola metformina da 850 mg in compresse con alimenti rispetto alla stessa compressa con digiuno somministrato. La rilevanza clinica di queste diminuzioni non è nota.
Distribuzione
Glyburide
I farmaci sulfonilurea sono in gran parte legati alle proteine sieriche. La ricollocazione di siti di legame proteico da parte di altri medicinali può portare ad un aumento dell'effetto ipoglicemico. in vitro il legame proteico del gliburide è prevalentemente non ionico, mentre quello di altre sulfoniluree (cloropropamide, tolbutamide, tolazamide) è prevalentemente ionico. I farmaci acidi, come fenilbutazone, warfarin e salicilati, spostano le sulfoniluree leganti gli ioni dalle proteine sieriche molto più del gliburide non legante gli ioni. Non è stato dimostrato che questa differenza nel legame con le proteine porta a un minor numero di interazioni tra farmaci e compresse di gliburide se usati clinicamente.
metformina cloridrato
Il volume apparente di distribuzione (V / F) della metformina dopo dosi singole orali di 850 mg di frode in media 654 ± 358 L. La metformina è trascurabilmente legata alle proteine plasmatiche. La metformina è divisa in eritrociti, molto probabilmente in funzione del tempo. A dosi cliniche convenzionali e regimi posologici di metformina, le concentrazioni plasmatiche di metformina allo stato stazionario vengono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente <1 μg / mL. Durante gli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina non hanno superato i 5 μg / mL anche a dosi massime.
Metabolismo ed eliminazione
Glyburide
La riduzione del gliburide nel siero di individui sani normali è bifase; l'emivita terminale è di circa 10 ore. Il principale metabolita del gliburide è il derivato 4-trans-idrossi. Si verifica anche un secondo metabolita, il derivato 3-cis-idrossi. È improbabile che questi metaboliti abbiano un significativo effetto ipoglicemico nell'uomo perché sono solo debolmente attivi nei conigli (1/400 o.. Il gliburide viene escreto come metaboliti nella bile e nelle urine, circa il 50% a tratta. Questo doppio percorso di escrezione differisce qualitativamente da quello di altre sulfoniluree, che vengono escrete principalmente nelle urine.
metformina cloridrato
Studi endovenosi a dose singola in soggetti normali mostrano che la metformina viene escreta immodificata nelle urine e non subisce metabolismo epatico (non sono stati identificati metaboliti nell'uomo) o escrezione biliare. La clearance renale (vedere la Tabella 1) è circa 3,5 volte maggiore della clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione della metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore, con l'emivita della secrezione plasmatica di circa 6,2 ore. L'emivita di eliminazione nel sangue è di circa 17,6 ore, il che indica che la massa di eritrociti può essere un compartimento della distribuzione.
popolazioni speciali
Pazienti con diabete di tipo 2
Studi a dosi multiple con gliburide in pazienti con diabete di tipo 2 mostrano curve del tempo di concentrazione a livello di farmaco, che sono simili agli studi a dose singola e non indicano alcun accumulo di farmaci nei depositi di tessuto.
Con la normale funzionalità renale, non ci sono differenze tra la farmacocinetica a dose singola o multipla di metformina tra pazienti con diabete di tipo 2 e soggetti normali (vedere Tabella 1), né c'è un accumulo di metformina in entrambi i gruppi in normali dosi cliniche.
Insufficienza epatica
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con gliburide o metformina in pazienti con insufficienza epatica.
Insufficienza renale
Non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica del gliburide nei pazienti con insufficienza renale.
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale (basata sulla clearance della creatinina), l'emivita plasmatica e ematica della metformina è prolungata e la clearance renale è ridotta in proporzione alla diminuzione della clearance della creatinina (vedere anche Tabella 1; vedere AVVERTENZE).
Geriatria
Non ci sono informazioni sulla farmacocinetica del gliburide negli anziani.
Dati limitati provenienti da studi di farmacocinetica controllata con metformina in soggetti sani più anziani suggeriscono che la clearance plasmatica totale è ridotta, l'emivita è estesa e la Cmax è aumentata rispetto ai ragazzi sani. Questi dati mostrano che il cambiamento nella farmacocinetica della metformina con l'aumentare dell'età è principalmente dovuto a un cambiamento della funzionalità renale (vedere Tabella 1). Il trattamento con metformina non deve essere iniziato in pazienti di età ≥ 80 anni a meno che la misurazione della clearance della creatinina non mostri che la funzionalità renale non è ridotta.
Tabella 1: selezionare la media (± DS) dei parametri farmacocinetici della metformina dopo dosi orali singole o multiple di metformina
Gruppi tematici: dose di metforminaa (Numero di soggetti) | Cmaxb (μg / mL) | TmaxC (Hrs) | clearance renale (ML / min) |
adulti sani e non diabetici : | |||
500 mg SDd (24) | 1,03 (± 0,33) | 2,75 (± 0,81) | 600 (± 132) |
850 mg SD (74)e | 1,60 (± 0,38) | 2,64 (± 0,82) | 552 (± 139) |
850 mg t.ich.d. per 19 lattinef (9) | 2,01 (± 0,42) | 1,79 (± 0,94) | 642 (± 173) |
Adulti con diabete di tipo 2 : | |||
850 mg SD (23) | 1,48 (± 0,5) | 3,32 (± 1,08) | 491 (± 138) |
850 mg t.ich.d. per 19 lattinef (9) | 1,90 (± 0,62) | 2,01 (± 1,22) | 550 (± 160) |
Cura degli anzianig, adulti diabetici sani : | |||
850 mg SD (12) | 2,45 (± 0,70) | 2,71 (± 1,05) | 412 (± 98) |
Adulti con funzionalità renale: 850 mg SD | |||
Milder (CRCLh 61-90 mL / min) (5) | 1,86 (± 0,52) | 3,20 (± 0,45) | 384 (± 122) |
Moderato (CRCL 31-60 mL / min) (4) | 4,12 (± 1,83) | 3,75 (± 0,50) | 108 (± 57) |
Più pesante (CRCL 10-30 mL / min) (6) | 3,93 (± 0,92) | 4,01 (± 1,10) | 130 (± 90) |
atutte le dosi di digiuno somministrate ad eccezione delle prime 18 dosi degli studi multidose bpicco di concentrazione plasmatica cTempo per raggiungere il picco della concentrazione plasmatica dSD = dose singola e > Risultati combinati (media media) di 5 studi: età media 32 anni (intervallo 23-59 anni) f studio cinetico dopo dose 19, dato il digiuno G soggetti più anziani, età media 71 anni (intervallo 65-81 anni) h clcr = clearance della creatinina normalizzata sulla superficie corporea di 1,73 m² |
Pediatria
Dopo somministrazione di una singola compressa orale di GLUCOPHAGE® (metformina cloridrato) da 500 mg con alimenti, Cmax e AUC della metformina media geometrica, <5% differenziata tra diabetici pediatrici di tipo 2 (12-16 anni) e adulti sani dipendenti dal sesso e dal peso (20-45 anni), tutti con normale funzionalità renale.
Dopo la somministrazione di una singola compressa di glibomet orale con alimenti, la gliburide C e AUC media geometrica normalizzata in dose differiva nei pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 (11-16 anni, n = 28, peso corporeo medio di 97 kg) <6% di valori storici in adulti sani.
Genere
Non ci sono informazioni sugli effetti del sesso sulla farmacocinetica del gliburide.
I parametri farmacocinetici della metformina non differivano significativamente nei soggetti con o senza diabete di tipo 2 se venivano analizzati per genere (uomini = 19, donne = 16). Allo stesso modo, gli effetti antiiperglicemici della metformina negli studi clinici controllati su pazienti con diabete di tipo 2 erano comparabili negli uomini e nelle donne.
Gara
Non ci sono informazioni sulle differenze razziali nella farmacocinetica del gliburide.
Non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici della metformina per razza. In studi clinici controllati con metformina in pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto antiiperglicemico era comparabile in bianco (n = 249), nero (n = 51) e ispanico (n = 24).
Studi clinici
Pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla nutrizione e solo sull'esercizio fisico
Tra 20 settimane, doppio cieco, sperimentazione clinica multicentrica in U.R, un totale di 806 pazienti nativi di droga con diabete di tipo 2, la cui iperglicemia non era adeguatamente controllata con la sola dieta ed esercizio fisico (glucosio plasmatico a digiuno al basale [FPG] <240 mg / dL, emoglobina basale A1c [HbA1c] tra il 7% e l'11%) sono stati randomizzati, ricevere la terapia iniziale con placebo, 2,5 mg di gliburid, 500 mg di metformina, Glibomet 1,25 mg / 250 mg o Glibomet 2,5 mg / 500 mg. Dopo 4 settimane, la dose è stata gradualmente aumentata (fino alla visita di 8 settimane) fino a un massimo di 4 compresse al giorno al fine di raggiungere un FPG target di 126 mg / dL. I dati dei test dopo 20 settimane sono riassunti nella Tabella 2.
Tabella 2: Placebo e studio attivo controllato con glibomet in pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla nutrizione e solo sull'esercizio fisico: sintesi dei dati del test dopo 20 settimane
Placebo | Glyburide 2,5 mg compresse | Metformina 500 mg compresse | Glibomet 1,25 mg / 250 mg compresse | Glibomet 2,5 mg / 500 mg compresse | |
Dose finale media | 0 mg | 5,3 mg | 1317 mg | 2,78 mg / 557 mg | 4,1 mg / 824 mg |
Emoglobina A1c | N = 147 | N = 142 | N = 141 | N = 149 | N = 152 |
Baseline di senso (%) | 8.14 | 8.14 | 8.23 | 8.22 | 8.20 |
Variazione media della linea di base | -0,21 | -1,24 | -1.03 | -1,48 | -1,53 |
Differenza al placebo | -1.02 | -0,82 | -1,26a | -1.31a | |
Differenza nei gliburidi | -0,24b | -0,29b | |||
Differenza nella metformina | -0,44b | -0,49b | |||
Glucosio al plasma veloce | N = 159 | N = 158 | N = 156 | N = 153 | N = 154 |
FPG centrale di base (mg / dL) | 177.2 | 178,9 | 175.1 | 178 | 176,6 |
Variazione media dalla linea di base | 4.6 | -35,7 | -21.2 | -41,5 | -40.1 |
Differenza al placebo | -40.3 | -25,8 | -46.1a | -44,7a | |
Differenza nei gliburidi | -5,8c | -4.5c | |||
Differenza nella metformina | -20.3c | -18.9c | |||
Peso corporeo Variazione media rispetto al basale | -0,7 kg | +1,7 kg | -0,6 kg | +1,4 kg | +1,9 kg |
Distribuzione finale HbAic (%) | N = 147 | N = 142 | N = 141 | N = 149 | N = 152 |
<7% | 19,7% | 59,9% | 50,4% | 66,4% | 71,7% |
≥ 7% e <8% | 37,4% | 26,1% | 29,8% | 25,5% | 19,1% |
≥ 8% | 42,9% | 14,1% | 19,9% | 8,1% | 9,2% |
ap <0,001 bp <0,05 cp = NS |
Il trattamento con glibomet ha comportato una riduzione significativamente maggiore dell'HbA e del glucosio plasmatico postprandiale (PPG) rispetto a gliburide, metformina o placebo. La terapia con glibomet ha anche comportato una maggiore riduzione dell'FPG rispetto a gliburide, metformina o placebo, ma le differenze con gliburide e metformina non hanno raggiunto un significato statistico.
I cambiamenti nel profilo lipidico associati al trattamento con Glibomet erano simili a quelli con gliburide, metformina e placebo.
Il doppio cieco sopra descritto, studio controllato con placebo iscrizione limitata a pazienti con HbA1c <11% o FPG <240 mg / dL. Pazienti schermati, che erano fuori discussione per il primo studio, perché HbA1c e / o FPG superano questi limiti, sono stati trattati direttamente con Glibomet 2,5 mg / 500 mg in un aperto, protocollo incontrollato. In questo studio, 3 pazienti su 173 (1,7%) sono stati interrotti a causa di una risposta terapeutica insufficiente. Nel gruppo di 144 pazienti che avevano completato 26 settimane di trattamento, l'HbA1c medio è stato ridotto da un basale del 10,6% al 7,1%. La frode media di base del FPG era di 283 mg / dL e diminuiva dopo 2 o. 26 settimane su 164 o. 161 mg / dL. La dose finale media titolata di Glibomet Fraud 7,85 mg / 1569 mg (corrisponde a circa 3 compresse di Glibomet 2,5 mg / 500 mg al giorno).
Pazienti con controllo glicemico inadeguato della sola sulfonilurea
Tra 16 settimane, doppio cieco, studio clinico U.R. attivamente controllato con un totale di 639 pazienti con diabete di tipo 2, che non erano adeguatamente controllati (valore iniziale medio HbA1c 9,5%, FPG con dose iniziale media (mg / dL) durante il trattamento con almeno la metà della dose massima di una sulfonilurea (Per esempio. gliburid 10 mg, Glipizide 20 mg) sono stati randomizzati, intorno alla metformina gliburid (dose fissa, 20 mg) (500 mg) Ottieni Glibomet 2.0,5 mg / 500 mg o Glibomet 5 mg / 500 mg. Le dosi di metformina e glibomet sono state titolate a un massimo di 4 compresse al giorno per raggiungere FPG <140 mg / dL. I dati dei test dopo 16 settimane sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3: Glibomet in pazienti con controllo glicemico inadeguato della sulfonilurea da solo: riepilogo dei dati del test dopo 16 settimane
Glyburide 5 mg compresse | Metformina 500 mg compresse | Glibomet 2,5 mg / 500 mg compresse | Glibomet 5 mg / 500 mg compresse | |
Dose finale media | 20 mg | 1840 mg | 8,8 mg / 1760 mg | 17 mg / 1740 mg |
Emoglobina Aic | N = 158 | N = 142 | N = 154 | N = 159 |
Baseline di senso (%) | 9.63 | 9.51 | 9.43 | 9.44 |
Finisci fondi | 9.61 | 9.82 | 7.92 | 7.91 |
Differenza nei gliburidi | -1,69a | -1,70a | ||
Differenza nella metformina | -1,90a | -1,91a | ||
Glucosio al plasma veloce | N = 163 | N = 152 | N = 160 | N = 160 |
Media di base (mg / dL) | 218 aprile | 213.4 | 212.2 | 210.2 |
Finisci fondi | 221.0 | 233,8 | 169,6 | 161.1 |
Differenza nei gliburidi | -51.3a | -59,9a | ||
Differenza nella metformina | -64.2a | -72,7a | ||
Peso corporeo Variazione media rispetto al basale | +0,43 kg | -2,76 kg | +0,75 kg | +0,47 kg |
Ultima distribuzione HbA1c (%) | N = 158 | N = 142 | N = 154 | N = 159 |
<7% | 2,5% | 2,8% | 24,7% | 22,6% |
≥ 7% e <8% | 9,5% | 11,3% | 33,1% | 37,1% |
≥ 8% | 88% | 85,9% | 42,2% | 40,3% |
ap <0,001 |
Dopo 16 settimane non si sono verificati cambiamenti significativi nell'HbA medio nei pazienti randomizzati alla terapia con gliburide o metformina. Il trattamento con Glibomet in dosi fino a 20 mg / 2000 mg al giorno ha comportato una riduzione significativa di HbA, FPG e PPG rispetto al basale rispetto al solo gliburide o metformina.
Aggiunta di tiazolidinedioni alla terapia con glibomet
In 24 settimane, doppio cieco, studi clinici multicentrici U.R, pazienti con diabete di tipo 2 che non erano adeguatamente controllati con l'attuale terapia antiiperglicemica orale (monoterapia o terapia di associazione) sono stati inizialmente passati alle compresse di Glibomet 2,5 mg / 500 mg in aperto e titolati ad una dose massima giornaliera di 10 mg /. Un totale di 365 pazienti sotto controllo (HbA1c> 7,0% e ≤ 10%) dopo 10-12 settimane di una dose giornaliera di glibomet di almeno 7,5 mg / 1500 mg sono stati randomizzati per ricevere una terapia aggiuntiva con rosiglitazone 4 mg o placebo una volta al giorno . Dopo 8 settimane, la dose di rosiglitazone è stata aumentata a un massimo di 8 mg al giorno per raggiungere un glucosio target giornaliero medio di 126 mg / dL o HbA1c <7%. I dati del test dopo 24 settimane o l'ultima visita precedente sono riassunti nella Tabella 4.
Tabella 4: Effetti dell'aggiunta di rosiglitazone o placebo in pazienti trattati con Glibomet in uno studio di 24 settimane
Placebo + glibomet | Rosiglitazone + glibomet | |
Dose finale media di glibomet rosiglitazone | 10 mg / 10 mg 0 mg | 9,6 mg / 100 mg 7,4 mg |
Emoglobina A1c | N = 178 | N = 177 |
Baseline di senso (%) | 8.09 | 8.14 |
Finisci fondi | 8.21 | 7.23 |
Differenza al placeboa | -1.02b | |
Glucosio al plasma veloce | N = 181 | N = 176 |
Media di base (mg / dL) | 173.1 | 178.4 |
Media finale | 181.4 | 136.3 |
Differenza al placeboa | -48,5b | |
Peso corporeo Variazione media rispetto al basale | +0,03 kg | +3,03 kg |
Ultima distribuzione HbA1c (%) | N = 178 | N = 177 |
<7% | 13,5% | 42,4% |
≥ 7% e <8% | 32,0% | 38,4% |
≥ 8% | 54,5% | 19,2% |
aAggiustato per la differenza media <br /> bp <0,001 |
Nei pazienti che non avevano un sufficiente controllo glicemico sul glibomet, l'aggiunta di rosiglitazone ha comportato una riduzione significativa dell'HbA e dell'FPG rispetto al placebo