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Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 06.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa
Trattamento dei sintomi da moderati a gravi di vulva e atrofia vaginale a causa della menopausa
Limitazione dell'applicazione
Quando si prescrive esclusivamente il trattamento di sintomi da moderati a gravi di vulva e atrofia vaginale a causa della menopausa, devono essere considerati i prodotti vaginali topici.
Trattamento dell'ipoestrogenismo A causa di ipogonadismo, castrazione o insufficienza ovarica primaria
Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale
Limitazione dell'applicazione
Quando si prescrive esclusivamente per prevenire l'osteoporosi postmenopausale, la terapia deve essere presa in considerazione solo per le donne con un rischio significativo di osteoporosi e i farmaci non estrogeni devono essere attentamente pesati.
Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa
Quando gli estrogeni sono prescritti per una donna dopo la menopausa con un utero, un progestinico dovrebbe generalmente essere considerato anche per ridurre il rischio di cancro endometriale. Una donna senza utero non ha bisogno di andare. In alcuni casi, tuttavia, la storia delle donne isterectomizzate con endometriosi potrebbe richiedere un progestinico.
L'uso di estrogeni da solo o in combinazione con un progestinico deve essere con la dose efficace più bassa e per la durata più breve in conformità con gli obiettivi e i rischi del trattamento per la singola donna. Le donne in postmenopausa devono essere regolarmente rivalutate in modo clinicamente appropriato per determinare se il trattamento è ancora necessario.
Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa
Inizia la terapia con 0,025 mg al giorno, che viene applicato sulla pelle una volta alla settimana. La terapia deve essere iniziata con la dose efficace più bassa e la durata più breve in conformità con gli obiettivi del trattamento. I tentativi di ringiovanire o fermare il farmaco devono essere fatti ogni 3-6 mesi.
Trattamento dei sintomi da moderati a gravi di vulva e atrofia vaginale a causa della menopausa
Inizia la terapia con 0,025 mg al giorno, che viene applicato sulla pelle una volta alla settimana. La terapia deve essere iniziata con la dose efficace più bassa e la durata più breve in conformità con gli obiettivi del trattamento. I tentativi di ringiovanire o fermare il farmaco devono essere fatti ogni 3-6 mesi.
Trattamento dell'ipoestrogenismo A causa di ipogonadismo, castrazione o insufficienza ovarica primaria
Inizia la terapia con 0,025 mg al giorno, che viene applicato sulla pelle una volta alla settimana. La dose deve essere aggiustata secondo necessità per controllare i sintomi. Le reazioni cliniche (rilievo sintomatico) alla dose efficace più bassa devono essere lo 0,1% della guida per l'introduzione della somministrazione del sistema transdermico Estreva, specialmente nelle donne con utero intatto.
Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale
Inizia la terapia con 0,025 mg applicati sulla pelle una volta alla settimana.
Uso del sistema transdermico Estreva 0,1%
Selezione della posizione
- il lato adesivo di Estreva 0,1% deve essere posizionato su un'area pulita e asciutta dell'addome o del quadrante superiore dei glutei.
- Estreva 0,1% non deve essere usato sopra o vicino al seno.
- le posizioni dell'applicazione devono essere ruotate, con un intervallo di almeno 1 settimana tra le domande consentite sullo stesso sito Web.
- l'area selezionata non deve essere grassa, danneggiata o irritata. La vita dovrebbe essere evitata poiché gli indumenti stretti possono eliminare il sistema transdermico.
- Anche l'applicazione alle aree in cui Estreva si sposta dello 0,1% dovrebbe essere evitata.
Applicazione
- Estreva 0,1% deve essere applicato immediatamente dopo l'apertura della borsa e la rimozione della fodera protettiva.
- Estreva 0,1% deve essere premuto con decisione con le dita per almeno 10 secondi per garantire un buon contatto, specialmente ai bordi.
- quando il sistema si solleva, esercitare pressioni per mantenere la responsabilità.
- se un sistema dovesse cadere, trasformalo in un'altra posizione. Se il sistema non può essere riapplicato, è necessario utilizzare un nuovo sistema per il resto dell'intervallo di dosaggio di 7 giorni.
- È necessario indossare un solo sistema contemporaneamente durante l'intervallo di dosaggio di 7 giorni.
- Il nuoto, il nuoto o la sauna durante l'utilizzo di Estreva 0,1% non sono stati studiati e queste attività possono ridurre l'adesione del sistema e la consegna di estradiolo.
Rimozione del sistema transdermico Estreva 0,1%
- La rimozione di Estreva 0,1% deve essere eseguita con cura e lentamente per evitare irritazioni alla pelle.
- Se un adesivo dovesse rimanere sulla pelle dopo la rimozione dell'Estreva?.1% di sistema, lasciare asciugare l'area per 15 minuti. Quindi strofinare attentamente l'area con una crema o una lozione a base di olio per rimuovere il residuo adesivo.
- Le patch usate contengono ancora alcuni ormoni attivi. Ogni patch deve essere accuratamente ripiegata a metà in modo da aderire a se stessa prima di essere gettata via.
Quando gli estrogeni sono prescritti per una donna dopo la menopausa con un utero, un progestinico dovrebbe generalmente essere considerato anche per ridurre il rischio di cancro endometriale.
Una donna senza utero non ha bisogno di andare. In alcuni casi, tuttavia, la storia delle donne isterectomizzate con endometriosi potrebbe richiedere un progestinico.
L'uso di estrogeni da solo o in combinazione con un progestinico deve essere con la dose efficace più bassa e per la durata più breve in conformità con gli obiettivi e i rischi del trattamento per la singola donna. Le donne in postmenopausa devono essere regolarmente rivalutate in modo clinicamente appropriato per determinare se il trattamento è ancora necessario.
Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa
Estreva 0,1% deve essere applicato sulla pelle della coscia destra o sinistra una volta al giorno. L'area di applicazione dovrebbe essere di circa 5 x 7 pollici (circa le dimensioni di due stampe di palme). L'intero contenuto di un'unità di dosaggio deve essere usato ogni giorno. Per evitare possibili irritazioni della pelle, Estreva 0,1% deve essere applicato sulla coscia destra o sinistra in giorni alternati. Estreva 0,1% non deve essere applicato su viso, seno o pelle irritata o dentro o intorno alla vagina. Dopo l'uso, il gel deve essere lasciato asciugare prima della benda. Il sito di applicazione non deve essere lavato entro 1 ora dall'uso di Estreva.0,1%. Il contatto del gel con gli occhi dovrebbe essere evitato. Le mani devono essere lavate dopo l'uso.
In generale, le donne dovrebbero iniziare con la dose di 0,25 grammi.
Estreva 0.1% ist bei Frauen mit einer der folgenden Erkrankungen kontraindiziert:
- nicht Diagnostizierte abnormale genitalblutungen
- Bekannte, vermutete oder in der Vorgeschichte von Brustkrebs
- Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
- Aktive DVT, PE oder eine Vorgeschichte dieser Zustände
- Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (Z. B. Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Zustände
- Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem mit estreva 0.1%
- Bekannte leberfunktionsstörung oder-Erkrankung
- Bekanntes protein C, protein S oder antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen
- Bekannte oder vermutete Schwangerschaft
Estreva 0.1% sollte nicht bei Frauen mit einer der folgenden Erkrankungen angewendet werden:
- nicht Diagnostizierte abnormale genitalblutungen
- Bekannte, vermutete oder in der Vorgeschichte von Brustkrebs
- Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
- Aktive DVT, PE oder Vorgeschichte dieser Erkrankungen
- Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (Z. B. Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Erkrankungen
- Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem zu estreva 0.1%
- Bekannte leberfunktionsstörung oder-Erkrankung
- Bekanntes protein C, protein S oder antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen
- Bekannte oder vermutete Schwangerschaft
AVVERTENZE
Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.
PRECAUZIONI
Malattie cardiovascolari
Un aumentato rischio di ictus e TVP è stato riportato solo con terapia estrogenica. Un aumentato rischio di PE, DVT, ictus e MI è stato riportato con estrogeni più terapia con progestinici. Se si verifica o si sospetta uno di questi casi, gli estrogeni devono essere immediatamente interrotti con o senza terapia con progestinici.
Fattori di rischio per le malattie vascolari arteriose (ad es. ipertensione, diabete mellito, consumo di tabacco, ipercolesterolemia e obesità) e / o tromboembolia venosa (TEV) (ad es. la storia medica personale o la storia familiare di TEV, obesità e lupus eritematoso sistemico) devono essere trattate in modo appropriato.
trattino
Lo studio whi-estrogeni-alone ha riportato un rischio statisticamente significativamente aumentato di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che hanno ricevuto CE (0, 625 mg) al giorno - da solo rispetto alle donne della stessa fascia di età che hanno ricevuto placebo (45 contro 33 per 10.000 donne anni). L'aumento del rischio è stato mostrato nell'anno 1 e mantenuto. Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia autonoma con estrogeni deve essere immediatamente interrotta.
Le analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni non suggeriscono un aumento del rischio di ictus per le donne che sono CE (0,625 mg) da sole rispetto al gruppo placebo (18 e 21 per 10.000 donne di anni).1
Nel sottostudio di estrogeni più progestinici, è stato riportato un rischio statisticamente significativamente maggiore di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni, il quotidiano CE (0, 625 mg) più MPA (2 °, 5 mg) ricevuto, rispetto alle donne della stessa fascia d'età, ha ricevuto il placebo (33 contro 25 per 10.000 donne) Anni). L'aumento del rischio è stato dimostrato dopo il primo anno e ha persistito.1 Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia con estrogeni-plus-gestageni deve essere immediatamente interrotta.
Malattia coronarica
Nel sottostudio WHI-estrogeni-al-alone-alone, le donne che hanno ricevuto estrogeni-al-alone rispetto al placebo2, non è stato riportato alcun effetto complessivo sugli eventi di malattia coronarica (CHD) (definiti come IM non fatale, morte silenziosa di MI o CHD).
Le analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni indicano una riduzione statisticamente non significativa degli eventi CHD (CE [0,625 mg] -alone rispetto al placebo) nelle donne che sono state meno di 10 anni dalla menopausa (8 contro 16 casi per 10.000 donne anni).1
Lo studio whi-estrogen-plus-gestagen ha riportato un rischio statisticamente non significativamente aumentato di eventi CHD nelle donne che hanno ricevuto CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) al giorno rispetto alle donne che hanno ricevuto placebo (41 contro 34 per 10.000 donne anni).1 un aumento del rischio relativo è stato dimostrato nell'anno 1 e negli anni da 2 a 5 è stata segnalata una tendenza verso un rischio relativo decrescente.
Nelle donne in postmenopausa con malattie cardiache documentate (n = 2.763), in media 66,7 anni, in uno studio clinico controllato sulla prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (studio sulla sostituzione del cuore e degli estrogeni / progestinici [IHR]), il trattamento con CE giornaliera (0,625 mg) più MPA) non ha mostrato cardiovascolare - (2.5. Durante un follow-up medio di 4,1 anni, il trattamento con CE più MPA non ha ridotto il tasso complessivo di eventi CHD nelle donne in postmenopausa con comprovata malattia coronarica. Ci sono stati più eventi CHD nel gruppo trattato CE più MPA rispetto al gruppo placebo nell'anno 1, ma non negli anni successivi. Un totale di 2.321 donne dello studio originale HERS hanno concordato di partecipare a un'estensione in aperto di IHR, HERS II. Il follow-up medio in HERS II è stato di altri 2,7 anni, per un totale di 6,8 anni. Le percentuali degli eventi CHD erano comparabili per le donne del gruppo CE plus MPA e del gruppo placebo in HERS, HERS II e complessivamente.
Tromboembolia venosa
Nello studio WHI-estrogeni-al-alone, il rischio di TEV (TVP e PE) nelle donne che hanno ricevuto CE (0,625 mg) al giorno è stato aumentato rispetto al placebo (30 contro 22 per 10.000 donne-anno) da solo, sebbene solo questo aumento Il rischio di DPT ha raggiunto un significato statistico (23 contro 15 per 0. L'aumento del rischio di TEV è stato nei primi 2 anni3provato. Se si verifica o si sospetta un TEV, la terapia autonoma con estrogeni deve essere immediatamente interrotta.
Nello studio whi-estrogen-plus-gestagen, è stato riportato un tasso di TEV statisticamente significativo 2 volte più elevato nelle donne che hanno ricevuto CE (0, 625 mg) più MPA (2, 5 mg) rispetto alle donne che hanno ricevuto placebo (35 contro 17 per 10.000 donne anni). Sono stati inoltre dimostrati aumenti di rischio statisticamente significativi per DVT (26 contro 13 per 10.000 donne) e PE (18 contro 8 per 10.000 donne). L'aumento del rischio di TEV era già nel primo anno e persisteva4 Se si verifica o si sospetta un TEV, la terapia con estrogeni-plus-gestageni deve essere immediatamente interrotta.
Se possibile, gli estrogeni devono essere sospesi almeno 4-6 settimane prima di un'operazione del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante un'immobilizzazione più lunga.
Neoplasie maligne
Carcinoma endometriale
Un aumentato rischio di cancro endometriale quando si utilizza una terapia con estrogeni non dosati è stato riportato in una donna con utero. Il rischio di carcinoma endometriale riportato negli utenti di estrogeni non legati è circa 2-12 volte superiore rispetto ai non utenti e sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostra un rischio significativamente aumentato associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore sembra essere associato a un uso più lungo, con un rischio maggiore da 15 a 24 volte per 5-10 anni o più. È stato dimostrato che questo rischio dura da almeno 8 a 15 anni dopo l'interruzione della terapia con estrogeni.
La sorveglianza clinica di tutte le donne che usano estrogeni-alone o estrogeni più terapia con progestinici è importante. Devono essere prese adeguate misure diagnostiche, incluso un campione endometriale diretto o casuale, se appropriato, per prevenire la malignità nelle donne in postmenopausa con sanguinamento genitale anomalo persistente o ricorrente non diagnosticato.
Non ci sono prove che l'uso di estrogeni naturali porti a un profilo di rischio endometriale diverso rispetto agli estrogeni sintetici con una dose equivalente di estrogeni. L'aggiunta di un gestage alla terapia con estrogeni nelle donne in postmenopausa ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale.
Cancro al seno
La più importante sperimentazione clinica randomizzata che fornisce informazioni sul carcinoma mammario solo tra i consumatori di estrogeni è il sostituto WHI del solo CE quotidiano (0,625 mg). Nel sottostudio WHI-estrogeni-al-alone-alone, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, il CE-alone giornaliero non era associato ad un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo [rischio relativo (RR) 0,80]5.
Lo studio clinico randomizzato più importante che fornisce informazioni sul carcinoma mammario negli utenti di estrogeni-plus-gestageni è il sostituto WHI del CE giornaliero (0, 625 mg) più MPA (2, 5 mg). Dopo un follow-up medio da 5 a 6 anni, lo studio estrogeno-plus-gestagen ha riportato un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo nelle donne che hanno ricevuto CE più MPA ogni giorno.
In questo sottostudio, il 26% delle donne ha riportato il precedente uso della terapia con estrogeni o estrogeni più progestinici. Il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,24 e il rischio assoluto di frode era 41 contro 33 casi per 10.000 donne, per CE più MPA rispetto al placebo. Nelle donne che hanno riportato una precedente terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,86 e il rischio assoluto di frode 46 contro 25 casi per 10.000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Nelle donne che non hanno segnalato l'uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09 e il rischio assoluto di frode 40 contro 36 casi per 10.000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Nello stesso studio, il carcinoma mammario invasivo era maggiore, era più positivo ai nodi ed è stato diagnosticato in una fase più avanzata della CE (0). 625 mg) più MPA - (2,5 mg) gruppo rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara, senza alcuna differenza apparente tra i due gruppi. Altri fattori prognostici come il sottotipo istologico, lo stato del recettore dei gradi e degli ormoni non differivano tra i gruppi6.
In linea con lo studio clinico WHI, gli studi di osservazione hanno anche riportato un aumentato rischio di cancro al seno per la terapia con estrogeni-plus-gestageni e un minor rischio di terapia con estrogeni dopo diversi anni di utilizzo. Il rischio è aumentato con la durata dell'uso e sembrava tornare al basale per circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati significativi sul rischio). Gli studi di osservazione suggeriscono anche che il rischio di cancro al seno era maggiore, ed era precedentemente evidente, con la terapia con estrogeni più progestinici rispetto alla terapia con estrogeni. Tuttavia, questi studi non hanno generalmente riscontrato differenze significative nel rischio di cancro al seno in varie combinazioni estrogeno-plus-gestagene, dosi o vie di somministrazione.
È stato riferito che l'uso di estrogeni-alone ed estrogeni più progestinici porta ad un aumento delle mammografie anormali che richiedono un'ulteriore valutazione.
Tutte le donne devono ricevere esami del seno annuali da un medico e fare autoesame mensile del seno. Inoltre, gli esami mammografici dovrebbero essere pianificati in base all'età del paziente, ai fattori di rischio e ai risultati della mammografia precedente.
Cancro ovarico
L'estrogeno WHI più il sostituto del Gestagen hanno riportato un rischio statisticamente non significativamente aumentato di cancro alle ovaie. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di carcinoma ovarico per CE più MPA rispetto al placebo era 1,58 (95 percento), 0,77-3,24). Il rischio assoluto per CE più MPA rispetto alla frode placebo 4 contro 3 casi per 10.000 donne anni.7 una meta-analisi di 17 studi epidemiologici prospettici e 35 retrospettivi ha mostrato che le donne che hanno ricevuto la terapia ormonale per la menopausa avevano un aumentato rischio di carcinoma ovarico. L'analisi primaria che utilizzava confronti caso-controllo includeva 12.110 casi di cancro dai 17 studi prospettici. I rischi relativi associati all'attuale uso della terapia ormonale erano 1,41 (intervallo di confidenza al 95% [CI] da 1,32 a 1,50); non vi era alcuna differenza nelle stime del rischio per durata dell'esposizione (meno di 5 anni [mediana di 3 anni] vs. più di 5 anni [mediana di 10 anni] di utilizzo prima della diagnosi del cancro). Il rischio relativo associato all'uso combinato attuale e recente (spiegamento entro 5 anni prima della diagnosi del cancro) era 1,37 (95%) da 1,27 a 1,48) e l'aumento del rischio era significativo sia per i prodotti estrogeni che per quelli estrogeni-Plus-Destagen. Tuttavia, la durata esatta della terapia ormonale, che è associata ad un aumentato rischio di cancro alle ovaie, non è nota.
Probabile demenza
Nello studio aggiuntivo WHIMS estrogeno-alone su WHI, una popolazione di 2.947 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata al CE giornaliero (0, 625 mg) -alone o placebo.
Dopo un follow-up medio di 5, 2 anni, a 28 donne nel gruppo estrogeno-al e 19 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE da solo rispetto alla frode placebo 1, 49 (IC al 95 percento, 0, 83-2, 66). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE da solo rispetto alla frode con placebo 37 contro 25 casi per 10.000 donne anni8.
Nello studio laterale WHIMS estrogen plus gestagen, una popolazione di 4.532 donne di età compresa tra 65 e 79 anni dopo la menopausa è stata randomizzata quotidianamente CE (0, 625 mg) più MPA (2, 5 mg) o placebo. Dopo un follow-up medio di 4 anni, a 40 donne nel gruppo CE più MPA e 21 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA rispetto alla frode placebo 2, 05 (IC al 95 percento, 1, 21-3, 48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA rispetto alla frode placebo 45 contro 22 casi per 10.000 donne anni8.
Se i dati delle due popolazioni sono stati riassunti negli studi collaterali WHIMS estrogen-al-alone ed estrogen-plus-stage come previsto nel protocollo WHIMS, il rischio complessivo relativo riportato per la probabile demenza era 1,76 (IC al 95%, 1,19 -2,60 ). Poiché entrambi gli studi collaterali sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne più giovani dopo la menopausa8.
Malattia della cistifellea
Le donne in postmenopausa che hanno ricevuto estrogeni hanno riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattia della cistifellea che necessita di un intervento chirurgico.
Ipercalcemia
La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con carcinoma mammario e metastasi ossee. Se si verifica ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e devono essere prese le misure appropriate per ridurre i livelli sierici di calcio.
Disturbi visivi
Trombosi vascolare retinica è stata segnalata nelle donne in trattamento con estrogeni. Arrestare il farmaco fino all'esame in caso di improvvisa perdita parziale o completa della vista o di insorgenza improvvisa di proptosi, diplopia o emicrania. Se l'esame rivela edema papillare o lesioni retiniche del vaso, gli estrogeni devono essere definitivamente sospesi.
Aggiunta di un progestinico quando una donna non aveva isterectomia
Gli studi sull'aggiunta di un gestagen per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni o quotidianamente con estrogeni in un regime continuo hanno riportato un'incidenza inferiore di iperplasia endometriale rispetto a quella indotta dal solo trattamento con estrogeni. L'iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro endometriale.
Tuttavia, ci sono possibili rischi associati all'uso del gestagene con terapie estrogeniche rispetto a estrogeni al solo. Ciò include un aumentato rischio di cancro al seno.
Aumento della pressione sanguigna
In un numero limitato di casi clinici, un aumento significativo della pressione sanguigna è stato attribuito alle reazioni idiosincratiche agli estrogeni. Non sono stati osservati effetti generalizzati di estrogeni sulla pressione sanguigna in uno studio clinico ampio, randomizzato, controllato con placebo.
Ipertrigliceridemia
Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente, la terapia con estrogeni può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici, che portano alla pancreatite. Prendi in considerazione l'interruzione del trattamento in caso di pancreatite.
Disfunzione epatica e / o ittero colestatico nella storia
Gli estrogeni sono scarsamente metabolizzati nelle donne con compromissione epatica. Si deve usare cautela nelle donne con una storia di ittero colestatico associato a un precedente uso di estrogeni o gravidanza e, se ripresentato, il farmaco deve essere sospeso.
Ipotiroidismo
La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con normale funzione tiroidea possono compensare l'aumento del TBG producendo più ormone tiroideo e mantenendo così le concentrazioni sieriche libere di T4 e T3 nell'intervallo normale. Le donne che fanno affidamento sulla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo e ricevono anche estrogeni possono aver bisogno di aumentare le dosi della terapia sostitutiva della tiroide. Queste donne dovrebbero avere la loro funzione tiroidea monitorata per mantenere i loro livelli di ormone tiroideo liberi entro un intervallo accettabile.
Ritenzione idrica
Gli estrogeni possono causare una ritenzione idrica. Le donne con malattie che possono essere colpite da questo fattore, come la disfunzione cardiaca o renale, richiedono un'attenta osservazione quando prescrivono solo estrogeni.
Ipocalcemia
La terapia con estrogeni deve essere usata con cautela nelle donne con ipoparatiroidismo, poiché può verificarsi ipocalcemia indotta da estrogeni.
Esacerbazione dell'endometriosi
Alcuni casi di trasformazione maligna di impianti restendometriali sono stati riportati in donne che sono state trattate con terapia con estrogeni dopo isterectomia. Nelle donne che sono note per avere una deometriosi residua dopo isterectomia, deve essere presa in considerazione l'aggiunta di progestinici.
Angioedema ereditario
Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi dell'angioedema nelle donne con angioedema ereditario.
Peggioramento di altre condizioni
La terapia con ostrogeni può esacerbare l'asma, il diabete mellito, l'epilessia, l'emicrania, il lupus eritematoso sistemico e gli emangiomi epatici e deve essere usato con cautela nelle donne con queste malattie.
Test di laboratorio
I livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo non hanno dimostrato di essere utili nel trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi e dei sintomi da moderati a gravi di vulva e atrofia vaginale.
Interazioni tra farmaci e test di laboratorio
Tempo accelerato di protrombina, tempo parziale di tromboplastina e tempo di aggregazione piastrinica; aumento della conta piastrinica; aumento dei fattori II, VII-antigene, VIII-antigene, VIII-attività di coagulazione, IX, X, XII, VII-X complesso, II-VII-X complesso e beta-tromboglobulina aumento dell'antifattore Xa e III antitrom.
Aumento dei livelli di TBG, che portano ad un aumento dell'ormone tiroideo totale circolante, misurato mediante JOD legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (per colonna o radioimmunotest) o livelli di T3 mediante radioimmunotest. L'assorbimento della resina T3 è ridotto, il che riflette l'aumento del TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere sono invariate. Le donne con terapia sostitutiva della tiroide possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.
Altre proteine leganti possono essere aumentate nel siero, ad esempio globulina legante i corticosteroidi (CBG), globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), che porta ad un aumento dei corticosteroidi circolanti e degli steroidi sessuali. Concentrazioni di ormoni liberi come testosterone ed estradiolo possono essere ridotte. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato di angiotensinogeno / renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).
Lipoproteina ad alta densità al plasma aumentata (HDL) e HDL2 - Le concentrazioni di sottofrazione del colesterolo hanno ridotto la lipoproteina a bassa densità (LDL) - concentrazione di colesterolo e aumento dei livelli di trigliceridi.
Compromissione della tolleranza al glucosio.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Si prega di fare riferimento Etichetta del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI e istruzioni per l'uso)
Sanguinamento vaginale
Informi le donne in postmenopausa quanto sia importante segnalare al medico il più presto possibile il sanguinamento vaginale.
Possibili effetti collaterali gravi con terapia singola con estrogeni
Informare le donne in postmenopausa sui possibili gravi effetti collaterali della terapia esclusivamente con estrogeni, tra cui malattie cardiovascolari, neoplasie maligne e probabile demenza.
Possibili effetti collaterali meno gravi, ma comuni con la terapia con estrogeni soli
Informare le donne in postmenopausa sui possibili effetti collaterali meno gravi ma comuni della terapia esclusivamente con estrogeni come mal di testa, dolore toracico e sensibilità, nausea e vomito.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di carcinomi del seno, dell'utero, della cervice, della vagina, dei testicoli e del fegato.
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Estreva 0,1% non deve essere usato durante la gravidanza. Sembra esserci un rischio ridotto o nullo di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno accidentalmente usato estrogenici e progestinici come contraccettivi orali durante la gravidanza precoce.
Madri che allattano al seno
Estreva 0,1% non deve essere usato durante l'allattamento. È stato dimostrato che la somministrazione di estrogeni nelle donne che allattano riduce la quantità e la qualità del latte materno. Quantità rilevabili di estrogeni sono state identificate nel latte materno da donne in terapia con estrogeni. Si deve usare cautela quando il sistema transdermico Estreva 0,1% viene somministrato a una donna che allatta.
Uso pediatrico
Estreva 0,1% non è indicato nei bambini. Non sono stati condotti studi clinici nella popolazione pediatrica.
Applicazione geriatrica
Non c'erano abbastanza donne geriatriche coinvolte nello 0,1% negli studi clinici con Estreva per determinare se gli over 65 nella loro risposta a Estreva differiscono dello 0,1% dai soggetti più giovani.
Gli studi di iniziativa sulla salute delle donne
Nel sottostudio WHI-estrogeni-al-alone-alone (CE giornaliero [0, 625 mg] -solo rispetto al placebo), il rischio di ictus è più elevato nelle donne di età superiore ai 65 anni.
Nel sottostudio whi-estrogen-plus-gestagen (CE giornaliero [0, 625 mg] più MPA [2, 5 mg] rispetto al placebo), la popolazione nelle donne di età superiore ai 65 anni presenta un rischio relativo più elevato di un ictus non alla nascita e carcinoma mammario invasivo.
Lo studio sullo stoccaggio dell'iniziativa per la salute delle donne
Negli studi collaterali WHIMS su donne in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni, le donne che hanno ricevuto estrogeni da sole o estrogeni più progestinici avevano un aumentato rischio di sviluppare una probabile demenza rispetto al placebo.
Poiché entrambi gli studi collaterali sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne più giovani dopo la menopausa8.
Insufficienza renale
Nelle donne in postmenopausa con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che ricevono emodialisi, i livelli sierici totali di radiolo al basale e dopo dosi orali di estradiolo sono più alti rispetto ai soggetti normali. Pertanto, le dosi convenzionali di estradiolo transdermico utilizzate nelle persone con normale funzionalità renale possono essere eccessive nelle donne in postmenopausa con ESRD che ricevono emodialisi.
Compromissione epatica
Gli estrogeni sono scarsamente metabolizzati nei pazienti con compromissione epatica e devono essere somministrati con cautela.
RIFERIMENTI
1. Rossouw JE, et al. Terapia ormonale postmenopausale e rischio di malattie cardiovascolari per età e anni Dalla menopausa. GIAMA. 2007; 297: 1465-1477.
2 °. Hsia J, et al. Estrogeni equini coniugati e malattia coronarica. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.
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4 °. Cushman M, et al. Estrogen Plus progestinico e rischio di trombosi venosa. GIAMA. 2004; 292: 1573-1580.
5. Stefanick ML, et al. Effetti degli estrogeni di cavallo coniugati sul carcinoma mammario e lo screening mammografico nelle donne in postmenopausa con isterectomia. GIAMA. 2006; 295: 1647-1657.
6. Chlebowski RT, et al. Influenza di estrogeni più progestinico sul cancro al seno e mammografia in donne sane dopo la menopausa. GIAMA. 2003; 289: 3234-3253.
7. Anderson GL, et al,. Effetti dell'estrogeno più progestinico sui tumori ginecologici e sulle relative procedure diagnostiche. GIAMA. 2003; 290: 1739-1748.
8 °. Shumaker SA, et al. Estrogeni di cavallo coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve compromissione cognitiva nelle donne in postmenopausa. GIAMA. 2004; 291: 2947-2958.
AVVERTENZE
Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.
PRECAUZIONI
Malattie cardiovascolari
Un aumentato rischio di ictus e TVP è stato riportato solo con terapia estrogenica. Un aumentato rischio di PE, DVT, ictus e MI è stato riportato con estrogeni più terapia con progestinici.
Se si verifica o si sospetta uno di questi casi, gli estrogeni devono essere immediatamente interrotti con o senza terapia con progestinici.
Fattori di rischio per le malattie vascolari arteriose (ad es. ipertensione, diabete mellito, consumo di tabacco, ipercolesterolemia e obesità) e / o tromboembolia venosa (TEV) (ad es. la storia medica personale o la storia familiare di TEV, obesità e lupus eritematoso sistemico) devono essere trattate in modo appropriato.
trattino
Lo studio whi-estrogeni-alone ha riportato un rischio statisticamente significativamente aumentato di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che hanno ricevuto CE (0, 625 mg) al giorno - da solo rispetto alle donne della stessa fascia di età che hanno ricevuto placebo (45 contro 33 per 10.000 donne anni). L'aumento del rischio è stato mostrato nell'anno 1 e mantenuto. Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia autonoma con estrogeni deve essere immediatamente interrotta.
Le analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni non suggeriscono un aumento del rischio di ictus per le donne che hanno CE (0,625 mg) da solo rispetto al gruppo placebo (18 e 21 per 10.000 donne di anni).1
Nel sottostudio di estrogeni più progestinici, è stato riportato un rischio statisticamente significativamente maggiore di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che hanno ricevuto CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) quotidiano, rispetto alle donne della stessa fascia d'età che hanno ricevuto placebo (33 contro 25 per 10.000 donne anni). L'aumento del rischio è stato dimostrato dopo il primo anno e ha persistito.1 Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia con estrogeni-plus-gestageni deve essere immediatamente interrotta.
Malattia coronarica
Nel sottostudio WHI-estrogeni-al-alone-alone, le donne che hanno ricevuto estrogeni-al-alone rispetto al placebo2, non è stato riportato alcun effetto complessivo sugli eventi di malattia coronarica (CHD) (definiti come IM non fatale, morte silenziosa di MI o CHD).
Le analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni indicano una riduzione statisticamente insignificante degli eventi CHD (CE [0, 625 mg] rispetto al solo placebo) nelle donne di età inferiore ai 10 anni dalla menopausa (8 contro 16 per 10.000 donne).1
Lo studio whi-estrogen-plus-gestagen ha riportato un rischio statisticamente non significativamente aumentato di eventi CHD nelle donne che hanno ricevuto CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) al giorno rispetto alle donne che hanno ricevuto placebo (41 contro 34 per 10.000 donne anni).1 un aumento del rischio relativo è stato dimostrato nell'anno 1 e negli anni da 2 a 5 è stata segnalata una tendenza verso un rischio relativo decrescente.
Nelle donne in postmenopausa con malattie cardiache documentate (n = 2.763, media 66,7 anni), in uno studio clinico controllato sulla prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (studio sulla sostituzione del cuore e degli estrogeni / progestinici [IHR]), trattamento con CE giornaliera (0,625 mg) più MPA - (2,5 mg) non ha mostrato cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4,1 anni, il trattamento con CE più MPA non ha ridotto il tasso complessivo di eventi CHD nelle donne in postmenopausa con comprovata malattia coronarica. Ci sono stati più eventi CHD nel gruppo trattato CE più MPA rispetto al gruppo placebo nell'anno 1, ma non negli anni successivi. Duemilatrecentoventuno (2.321) donne del processo HERS originale hanno concordato di partecipare a un'espansione in aperto di YOUR, HERS II. Il follow-up medio in HERS II è stato di altri 2,7 anni, per un totale di 6,8 anni in totale. Le percentuali degli eventi CHD erano comparabili per le donne del gruppo CE plus MPA e del gruppo placebo in HERS, HERS II e complessivamente.
Tromboembolia venosa
Nello studio WHI-estrogeni-al-alone, il rischio di TEV (TVP e PE) nelle donne che hanno ricevuto CE (0,625 mg) al giorno è stato aumentato rispetto al placebo (30 contro 22 per 10.000 donne-anno) da solo, sebbene solo questo aumento Il rischio di DPT ha raggiunto un significato statistico (23 contro 15 per 0. L'aumento del rischio di TEV è stato nei primi 2 anni3provato. Se si verifica o si sospetta un TEV, la terapia autonoma con estrogeni deve essere immediatamente interrotta.
Nello studio whi-estrogen-plus-gestagen, è stato riportato un tasso di TEV statisticamente significativo 2 volte più elevato nelle donne che hanno ricevuto CE (0, 625 mg) più MPA (2, 5 mg) rispetto alle donne che hanno ricevuto placebo (35 contro 17 per 10.000 donne anni). Sono stati inoltre dimostrati aumenti di rischio statisticamente significativi per DVT (26 contro 13 per 10.000 donne) e PE (18 contro 8 per 10.000 donne). L'aumento del rischio di TEV era già nel primo anno e persisteva4 Se si verifica o si sospetta un TEV, la terapia con estrogeni-plus-gestageni deve essere immediatamente interrotta.
Se possibile, gli estrogeni devono essere sospesi almeno 4-6 settimane prima di un'operazione del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante un'immobilizzazione più lunga.
Neoplasie maligne
Carcinoma endometriale
Un aumentato rischio di cancro endometriale quando si utilizza una terapia con estrogeni non dosati è stato riportato in una donna con utero. Il rischio di carcinoma endometriale riportato negli utenti di estrogeni non legati è circa 2-12 volte superiore rispetto ai non consumatori e sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostra un rischio significativamente aumentato associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore sembra essere associato ad un uso prolungato, con un rischio aumentato da 15 a 24 volte per 5-10 anni o più, ed è stato dimostrato che questo rischio dura almeno 8-15 anni dopo l'interruzione della terapia con estrogeni.
Il monitoraggio clinico di tutte le donne con terapia con estrogeni-alone o estrogeni più progestinici è importante. Devono essere prese adeguate misure diagnostiche, incluso un campione endometriale diretto o casuale, se appropriato, per prevenire la malignità nelle donne in postmenopausa con sanguinamento genitale anomalo persistente o ricorrente non diagnosticato. Non ci sono prove che l'uso di estrogeni naturali porti a un profilo di rischio endometriale diverso rispetto agli estrogeni sintetici con una dose equivalente di estrogeni. L'aggiunta di un gestage alla terapia con estrogeni postmenopausali ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale.
Cancro al seno
La più importante sperimentazione clinica randomizzata che fornisce informazioni sul carcinoma mammario solo tra i consumatori di estrogeni è il sostituto WHI del solo CE quotidiano (0,625 mg). Nel sottostudio WHI-estrogeni-al-alone-alone, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, il CE-alone giornaliero non era associato ad un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo [rischio relativo (RR) 0,80]5.
Lo studio clinico randomizzato più importante che fornisce informazioni sul carcinoma mammario negli utenti di estrogeni-plus-gestageni è il sostituto WHI del CE giornaliero (0,625 mg) più MPA - (2,5 mg). Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il sostituto estrogeno-plus-gestagen ha riportato un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo nelle donne che hanno ricevuto CE più MPA ogni giorno. In questo sottostudio, il 26% delle donne ha riportato il precedente uso della terapia con estrogeni o estrogeni più progestinici. Il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,24 e il rischio assoluto di frode era 41 contro 33 casi per 10.000 donne, per CE più MPA rispetto al placebo. Nelle donne che hanno riportato una precedente terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,86 e il rischio assoluto di frode era 46 contro 25 casi per 10.000 donne, per CE più MPA rispetto al placebo. Nelle donne che non hanno segnalato l'uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09 e il rischio assoluto di frode 40 contro 36 casi per 10.000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Nello stesso studio, il carcinoma mammario invasivo era maggiore, era più positivo ai nodi ed è stato diagnosticato in una fase più avanzata della CE (0). 625 mg) più MPA - (2,5 mg) gruppo rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara, senza alcuna differenza apparente tra i due gruppi. Altri fattori prognostici come il sottotipo istologico, lo stato del recettore dei gradi e degli ormoni non differivano tra i gruppi6.
In linea con lo studio clinico WHI, gli studi di osservazione hanno anche riportato un aumentato rischio di cancro al seno per la terapia con estrogeni-plus-gestageni e un minor rischio di terapia con estrogeni dopo diversi anni di utilizzo. Il rischio è aumentato con la durata dell'uso e sembrava tornare al basale per circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati significativi sul rischio). Gli studi di osservazione suggeriscono anche che il rischio di cancro al seno era maggiore, ed era precedentemente evidente, con la terapia con estrogeni più progestinici rispetto alla terapia con estrogeni. Tuttavia, questi studi non hanno generalmente riscontrato differenze significative nel rischio di cancro al seno in varie combinazioni estrogeno-plus-gestagene, dosi o vie di somministrazione.
È stato riferito che l'uso di estrogeni-alone ed estrogeni più progestinici porta ad un aumento delle mammografie anormali che richiedono un'ulteriore valutazione.
Tutte le donne devono ricevere esami del seno annuali da un medico e fare autoesame mensile del seno. Inoltre, gli esami mammografici dovrebbero essere pianificati in base all'età del paziente, ai fattori di rischio e ai risultati della mammografia precedente.
Cancro ovarico
L'estrogeno WHI più il sostituto del Gestagen hanno riportato un rischio statisticamente non significativamente aumentato di cancro alle ovaie. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di carcinoma ovarico per l'MPA CE-plus rispetto al placebo era 1,58 [IC al 95%, 0,77-3,24]. Il rischio assoluto per CE più MPA rispetto alla frode placebo 4 contro 3 casi per 10.000 donne anni.7
Una meta-analisi di 17 studi epidemiologici prospettici e 35 retrospettivi ha mostrato che le donne che hanno ricevuto la terapia ormonale per la menopausa avevano un aumentato rischio di carcinoma ovarico. L'analisi primaria che utilizzava confronti caso-controllo includeva 12.110 casi di cancro dai 17 studi prospettici. I rischi relativi associati all'attuale uso della terapia ormonale erano 1,41 (intervallo di confidenza al 95% [CI] da 1,32 a 1,50); non vi era alcuna differenza nelle stime del rischio per durata dell'esposizione (meno di 5 anni [mediana di 3 anni] vs. più di 5 anni [mediana di 10 anni] di utilizzo prima della diagnosi del cancro). Il rischio relativo associato all'uso combinato attuale e recente (disattivazione entro 5 anni prima della diagnosi del cancro) era 1,37 (95%) 1,271,48) e l'aumento del rischio era solo per gli estrogeni e per i prodotti estrogeni-Plus-gestagen significativi. Tuttavia, la durata esatta della terapia ormonale, che è associata ad un aumentato rischio di cancro alle ovaie, non è nota.
Probabile demenza
Nello studio aggiuntivo WHIMS estrogeno-alone su WHI, una popolazione di 2.947 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata al CE giornaliero (0, 625 mg) -alone o placebo.
Dopo un follow-up medio di 5, 2 anni, a 28 donne nel gruppo estrogeno-al e 19 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE da solo rispetto alla frode placebo 1, 49 (IC al 95 percento, 0, 83-2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE da solo rispetto alla frode con placebo 37 contro 25 casi per 10.000 donne anni8.
Nello studio laterale WHIMS estrogen plus gestagen, una popolazione di 4.532 donne di età compresa tra 65 e 79 anni dopo la menopausa è stata randomizzata quotidianamente CE (0, 625 mg) più MPA (2, 5 mg) o placebo. Dopo un follow-up medio di 4 anni, a 40 donne nel gruppo CE più MPA e 21 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA rispetto alla frode placebo 2, 05 (IC al 95 percento, 1, 21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA rispetto alla frode placebo 45 contro 22 casi per 10.000 donne anni8.
Se i dati delle due popolazioni sono stati riassunti negli studi collaterali WHIMS estrogen-al-alone ed estrogen-plus-stage come previsto nel protocollo WHIMS, il rischio complessivo relativo riportato per la probabile demenza era 1, 76 (IC al 95 percento, 1, 19-2.60). Poiché entrambi gli studi collaterali sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne più giovani dopo la menopausa8.
Malattia della cistifellea
Le donne in postmenopausa che hanno ricevuto estrogeni hanno riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattia della cistifellea che necessita di un intervento chirurgico.
Ipercalcemia
La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con carcinoma mammario e metastasi ossee. Se si verifica ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e devono essere prese le misure appropriate per ridurre i livelli sierici di calcio.
Disturbi visivi
Trombosi vascolare retinica è stata segnalata in pazienti in trattamento con estrogeni. Arrestare il farmaco fino all'esame in caso di improvvisa perdita parziale o completa della vista o di insorgenza improvvisa di proptosi, diplopia o emicrania. Se l'esame rivela edema papillare o lesioni retiniche del vaso, gli estrogeni devono essere definitivamente sospesi.
Aggiunta di un progestinico quando una donna non aveva isterectomia
Gli studi sull'aggiunta di un gestagen per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni o quotidianamente con estrogeni in un regime continuo hanno riportato un'incidenza inferiore di iperplasia endometriale rispetto a quella indotta dal solo trattamento con estrogeni. L'iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro endometriale.
Tuttavia, ci sono possibili rischi associati all'uso del gestagene con terapie estrogeniche rispetto a estrogeni al solo. Ciò include un aumentato rischio di cancro al seno.
Aumento della pressione sanguigna
In un numero limitato di casi clinici, un aumento significativo della pressione sanguigna è stato attribuito alle reazioni idiosincratiche agli estrogeni. Non sono stati osservati effetti generalizzati di estrogeni sulla pressione sanguigna in uno studio clinico ampio, randomizzato, controllato con placebo.
Ipertrigliceridemia
Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente, la terapia con estrogeni può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici, che portano alla pancreatite. Prendi in considerazione l'interruzione del trattamento in caso di pancreatite.
Disfunzione epatica e / o ittero colestatico nella storia
Gli estrogeni sono scarsamente metabolizzati nei pazienti con compromissione epatica. Si deve usare cautela nelle donne con una storia di ittero colestatico associato a un precedente uso di estrogeni o gravidanza e, se ripresentato, il farmaco deve essere sospeso.
Ipotiroidismo
La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con normale funzione tiroidea possono compensare l'aumento del TBG producendo più ormone tiroideo e mantenendo così le concentrazioni sieriche libere di T4 e T3 nell'intervallo normale. Le donne che fanno affidamento sulla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo e ricevono anche estrogeni possono aver bisogno di aumentare le dosi della terapia sostitutiva della tiroide. Queste donne dovrebbero avere la loro funzione tiroidea monitorata per mantenere i loro livelli di ormone tiroideo liberi entro un intervallo accettabile.
Ritenzione idrica
Gli estrogeni possono causare una ritenzione idrica. Le donne con malattie che possono essere colpite da questo fattore, come la disfunzione cardiaca o renale, richiedono un'attenta osservazione quando prescrivono solo estrogeni.
Ipocalcemia
La terapia con estrogeni deve essere usata con cautela nelle donne con ipoparatiroidismo, poiché può verificarsi ipocalcemia indotta da estrogeni.
Esacerbazione dell'endometriosi
Alcuni casi di trasformazione maligna di impianti restendometriali sono stati riportati in donne che sono state trattate con terapia con estrogeni dopo isterectomia. Nelle donne che sono note per avere una deometriosi residua dopo isterectomia, deve essere presa in considerazione l'aggiunta di progestinici.
Angioedema ereditario
Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi dell'angioedema nelle donne con angioedema ereditario.
Peggioramento di altre condizioni
La terapia con ostrogeni può esacerbare l'asma, il diabete mellito, l'epilessia, l'emicrania, il lupus eritematoso sistemico e gli emangiomi epatici e deve essere usato con cautela nelle donne con queste malattie.
Fotosensibilità / allergia fotografica
Gli effetti della luce solare diretta sui siti di applicazione dello 0,1% di Estreva non sono stati studiati in studi clinici.
Uso di filtri solari e soluzioni topiche
Studi condotti con altri prodotti approvati con gel di estrogeni topici hanno dimostrato che i filtri solari hanno il potenziale per modificare l'esposizione sistemica dei gel di estrogeni applicati localmente.
L'effetto dei filtri solari e di altre lozioni topiche sull'esposizione sistemica di Estreva 0,1% non è stato studiato negli studi clinici.
Infiammabilità dei gel a base di alcol
I gel a base di alcol sono infiammabili. Evitare il fuoco, la fiamma o il fumo fino a quando il gel non si è asciugato. La chiusura dell'area in cui viene applicato il medicinale topico con indumenti o altre barriere è raccomandata solo quando il gel è completamente essiccato.
Potenziale trasmissione estradiolo ed effetti del lavaggio
Esiste un potenziale di trasferimento di droga da una persona all'altra dopo il contatto fisico dei siti di applicazione dello 0,1% di Estreva. In uno studio che ha valutato la trasferibilità agli uomini dai tuoi contatti femminili, c'è stato un aumento dell'estradiolo al di sopra della linea di base nei soggetti maschi; tuttavia, il grado di trasferibilità che era in questo studio non è conclusivo. Si consiglia ai pazienti di evitare il contatto con la pelle con altre persone fino a quando il gel non si sarà completamente asciugato. Il sito di applicazione deve essere coperto (vestito) dopo l'essiccazione.
Lavare il sito di applicazione con acqua e sapone 1 ora dopo l'uso ha comportato una riduzione dal 30 al 38 percento dell'esposizione media di 24 ore all'estradiolo. Pertanto, i pazienti non devono lavare il sito di applicazione almeno un'ora dopo l'uso.
Test di laboratorio
I livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo non hanno dimostrato di essere utili nel trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi.
Interazioni tra farmaci e test di laboratorio
Tempo accelerato di protrombina, tempo parziale di tromboplastina e tempo di aggregazione piastrinica; aumento della conta piastrinica; aumento dei fattori II, VII-antigene, VIII-antigene, VIII-attività di coagulazione, IX, X, XII, VII-X complesso, II-VII-X complesso e beta-tromboglobulina aumento dell'antifattore Xa-III .
Aumento della globulina legante la tiroide (TBG) - specchi che portano ad un aumento dei livelli ormonali circolanti interamente tiroidei, misurati mediante JOD (PBI) legato alle proteine, livelli di T4 (per colonna o radioimmunotessay) o livelli di T3 mediante radioimmunotest. L'assorbimento della resina T3 è ridotto, il che riflette l'aumento del TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere sono invariate. Le donne con terapia sostitutiva della tiroide possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.
Altre proteine leganti possono essere aumentate nel siero, ad esempio globulina legante i corticosteroidi (CBG), globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), che porta ad un aumento dei corticosteroidi circolanti e degli steroidi sessuali. Concentrazioni di ormoni liberi come testosterone ed estradiolo possono essere ridotte. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato di angiotensinogeno / renina, alfa-lantitripsina, ceruloplasmina).
L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di lipoproteina ad alta densità (HDL) e HDL2 ha ridotto le lipoproteine a bassa densità (LDL) - concentrazione di colesterolo, aumento dei trigliceridi.
Compromissione della tolleranza al glucosio.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Si prega di fare riferimento Etichetta paziente approvata dalla FDA.
Sanguinamento vaginale
Informi le donne in postmenopausa quanto sia importante segnalare al medico il più presto possibile il sanguinamento vaginale.
Possibili effetti collaterali gravi con terapia singola con estrogeni
Informare le donne in postmenopausa sui possibili gravi effetti collaterali della terapia esclusivamente con estrogeni, tra cui malattie cardiovascolari, neoplasie maligne e probabile demenza.
Possibili effetti collaterali meno gravi, ma più comuni con la terapia con estrogeni soli
Informare le donne in postmenopausa sui possibili effetti collaterali meno gravi ma comuni della terapia esclusivamente con estrogeni come mal di testa, dolore toracico e sensibilità, nausea e vomito.
Istruzioni per l'uso
- Estreva 0,1% dovrebbe essere usato una volta al giorno, ogni giorno alla stessa ora
- estreva 0 Applica. 1% di pelle pulita, asciutta e ininterrotta (senza tagli o graffi). Se fai il bagno o la doccia, assicurati di usare Estreva.0,1% dopo che la pelle è asciutta. Il sito di applicazione deve essere completamente asciutto prima di indossare o nuotare
- estreva 0 Applica. 1% sulla coscia sinistra o destra. Passa ogni giorno tra le cosce sinistra e destra per prevenire l'irritazione della pelle
DA APPLICARE :
Passaggio 1: Lavare e asciugare accuratamente le mani.
Passaggio 2: Siediti in una posizione comoda.
Passaggio 3: tagliare o strappare il pacchetto Estreva 0,1% come nella Figura A .
Figura A
Passaggio 4: usare il pollice e l'indice per premere l'intero contenuto della confezione sulla pelle della coscia, come mostrato nella Figura B .
Figura B
Passaggio 5: stendi attentamente il gel in uno strato sottile sulla coscia su un'area di circa 5 x 7 pollici o due impronte di palma, come mostrato nella Figura C
Figura C
Passaggio 6: lasciare asciugare completamente il gel prima di condire.
Passaggio 7: Smaltire il pacchetto Estreva vuoto dello 0,1% nel cestino.
Passaggio 8: Lavarsi le mani con acqua e sapone immediatamente dopo aver applicato Estreva 0,1% per rimuovere il gel rimanente e ridurre la probabilità di trasmissione di Estreva 0,1% ad altre persone.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di carcinomi del seno, dell'utero, della cervice, della vagina, dei testicoli e del fegato.
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Estreva 0,1% non deve essere usato durante la gravidanza. Sembra esserci un rischio ridotto o nullo di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno accidentalmente usato estrogenici e progestinici come contraccettivo orale durante la gravidanza precoce.
Madri che allattano al seno
Estreva 0,1% non deve essere usato durante l'allattamento. È stato dimostrato che la somministrazione di estrogeni nelle donne che allattano riduce la quantità e la qualità del latte materno. Quantità rilevabili di estrogeni sono state identificate nel latte materno da donne in terapia con estrogeni. Si deve usare cautela quando Estreva riceve lo 0,1% di una donna che allatta.
Uso pediatrico
Estreva 0,1% non è indicato nei bambini. Non sono stati condotti studi clinici nella popolazione pediatrica.
Applicazione geriatrica
Non c'erano abbastanza donne geriatriche che hanno partecipato a studi con Estreva 0,1% per determinare se gli over 65 nella loro risposta a Estreva 0,1% differiscono dai soggetti più giovani.
gli studi sull'iniziativa per la salute delle donne
Nel sottostudio WHI-estrogeni-al-alone-alone (CE giornaliero [0, 625 mg] -solo rispetto al placebo), il rischio di ictus è più elevato nelle donne di età superiore ai 65 anni.
Nel sottostudio whi-estrogen-plus-gestagen (CE giornaliero [0, 625 mg] più MPA [2, 5 mg] rispetto al placebo), la popolazione nelle donne di età superiore ai 65 anni presenta un rischio relativo più elevato di un ictus non alla nascita e carcinoma mammario invasivo.
l'iniziativa per la salute delle donne Memory Study
Negli studi collaterali WHIMS su donne in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni, le donne che hanno ricevuto estrogeni da sole o estrogeni più progestinici avevano un aumentato rischio di sviluppare una probabile demenza rispetto al placebo.
Poiché entrambi gli studi collaterali sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne più giovani dopo la menopausa8.
Insufficienza renale
L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di Estreva 0,1% non è stato studiato.
Compromissione epatica
L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di Estreva 0,1% non è stato studiato.
RIFERIMENTI
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6. Chlebowski RT, et al. Influenza di estrogeni più progestinico sul cancro al seno e mammografia in donne sane dopo la menopausa. GIAMA. 2003; 289: 3234-3253.
7. Anderson GL, et al,. Effetti dell'estrogeno più progestinico sui tumori ginecologici e sulle relative procedure diagnostiche. GIAMA. 2003; 290: 1739-1748.
8 °. Shumaker SA, et al. Estrogeni di cavallo coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve compromissione cognitiva nelle donne in postmenopausa. GIAMA. 2004; 291: 2947-2958.
Estreva 0.1% hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Kardiovaskuläre Störungen
- Maligne Neoplasmen
Erfahrung in Klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Die unten beschriebenen Daten spiegeln gepoolte Daten aus 5 klinischen Studien mit Estreva 0 wider.1%. Insgesamt waren 614 Frauen Estreva ausgesetzt..1% für 3 Monate (193 Frauen bei 0.025 mg pro Tag, 201 Frauen bei 0.05 mg pro Tag, 194 Frauen bei 0.1 mg pro Tag) in randomisierten doppelblindstudien mit klinischer Wirksamkeit im Vergleich zu placebo und aktivem Komparator. Alle Frauen waren postmenopausal, hatten einen serumestradiolspiegel von weniger als 20 pg / mL und mindestens fünf mittelschwere bis schwere Hitzewallungen pro Woche oder mindestens 15 Hitzewallungen pro Woche jeglicher schwere zu Studienbeginn. In dieser Tabelle sind weitere 25 postmenopausale hysterektomierte Frauen enthalten, die Estreva ausgesetzt sind..1% 0.025 mg pro Tag für 6 bis 24 Monate (N=16 nach 24 Monaten) in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Estreva 0.1% zur Vorbeugung von Osteoporose.
Tabelle 1: Behandlung-Auftretende Nebenwirkungen, die bei einer Häufigkeit von ≥ 5 Prozent und Häufiger bei Frauen, die Estreva 0.1%
Körpersystem Nebenwirkungen | Estreva 0.1% | Placeboc (N=72) | ||||
0.025 mg/Taga (N=219) | 0.05 mg/Tagb (N=201) | 0.1 mg/Tagb (N=194) | ||||
Körper als ganzes | 21% | 39% | 37% | 29% | ||
12 | 5% | 18% | 13% | 10% | ||
Schmerzen | 1% | 8% | 11% | 7% | ||
Rückenschmerzen | 4% | 8% | 9% | 6% | ||
ödeme | 0.max.5% | 3% | 7% | 3% | ||
Sinusitis | 4% | 4% | 5% | 3% | ||
Rhinitis | 2% | 4% | 6% | /td> | 1% | |
Haut und Anhängsel | 19% | 12% | 12% | 15% | ||
Pruritus | 0.5% | 6% | 3% | 6% | ||
a) Negative Reaktionen im rate ≥ 5 Prozent in Estreva 0.1% Studien zur klinischen Wirksamkeit im Vergleich zu placebo und aktivem Komparator; und Studie mit Estreva 0.1% gegenüber placebo zur Vorbeugung von Osteoporose B) Nebenwirkungen mit einer rate von ≥ 5 Prozent in Estreva 0.1% Studien zur klinischen Wirksamkeit gegen placebo und gegen aktiven Komparator c) Nebenwirkungen, die in der Placebogruppe in Estreva auftreten 0.1% ige Studie zur klinischen Wirksamkeit gegenüber placebo |
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung des transdermalen Systems Estreva 0.1% nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Urogenitalsystem
Veränderungen im blutungsmuster, Beckenschmerzen
Brust
Brustkrebs, Brustschmerzen, Brustspannen
Herz-Kreislauf
Veränderungen des Blutdrucks, Herzklopfen, Hitzewallungen
Gastrointestinal
Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, übelkeit
Haut
Alopezie, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Urtikaria, Hautausschlag
Augen
Sehstörungen, kontaktlinsenintoleranz,
Zentralnervensystem
Depression, Migräne, Parästhesien, Schwindel, Angstzustände, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen
Verschiedenes
Müdigkeit, Wechseljahrsbeschwerden, Gewichtszunahme, Reaktion an der Applikationsstelle, anaphylaktische Reaktionen
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
- Bösartige Neubildungen.
Klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Estreva 0.1% wurde in Dosen von 0 untersucht.25, 0.5 und 1.0 Gramm pro Tag in einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit insgesamt 495 postmenopausalen Frauen (86.5 Prozent der kaukasischen). Die unerwünschten Ereignisse, die in einer der Behandlungsgruppen mit einer rate von mehr als 5 Prozent auftraten, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Nuber ( % ) der Probanden mit Häufigen Nebenwirkungen* in einer 12-Wöchigen Placebokontrollierten Studie mit Estreva 0.1%
SYSTEM-ORGAN-KLASSE Bevorzugte Bezeichnung | Estreva 0.1% | Placebo N=125 n(%) | ||
0.25 g/Tag N=122 n (%) | 0.5 g/Tag N=123 n (%) | 1.0 g/Tag N=125 n (%) | ||
INFEKTIONEN & PARASITÄRE Erkrankungen | ||||
Nasopharyngitis | 7(5.7) | 5(4.1) | 6(4.8) | 5(4.0) |
Infektion der Oberen Atemwege | 7(5.7) | 3(2.4) | 2(1.6} | 2(1.6) |
Vaginale Mykose | 1 (0.8) | 3(2.4) | 8(6.4) | 4(3.2) |
REPRODUKTIVE SYSTEM & BRUSTERKRANKUNGEN | ||||
Brustspannen | 3(2.5) | 7(5.7) | 11 (8.8) | 2(1.6) |
Metrorrhagie | 5(4.1) | 7(5.7) | 12(9.6) | 2(1.6) |
* Nebenwirkungen von >5 Prozent der Patienten in jeder Behandlungsgruppe. |
In einer 12-wöchigen placebo-kontrollierten Studie von Estreva 0.1%, Einsatzort Reaktionen wurden gesehen <1 Prozent der Fächer.
Postmarketing Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung Von estreva 0,1% nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Urogenitalsystem
Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Ovarialzyste, vaginaler Ausfluss
Brüste
Gynäkomastie
Herz-Kreislauf
Herzklopfen, ventrikuläre Extrasystolen
Verdauungstrakt
Blähungen
Haut
Hautausschlag Juckreiz, Urtikaria
Augen
Netzhautvenenverschluss
Zentralnervensystem
Tremor
Verschiedenes
Arthralgie, Hautausschlag an der Applikationsstelle, Asthenie, brustbeschwerden, Müdigkeit, abnormales Gefühl, Herzfrequenz erhöht, Schlaflosigkeit, Unwohlsein, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Gewichtszunahme
Zusätzliche postmarketing-Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die andere Formen der Hormontherapie erhielten.
un sovradosaggio di ostrogeni può causare nausea, vomito, tensione toracica, dolore addominale, sonnolenza e affaticamento, nonché sanguinamento da sospensione nelle donne. Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione della terapia con Estreva 0,1% con l'istituzione di cure sintomatiche appropriate.
un sovradosaggio di ostrogeni può causare nausea e vomito, tensione toracica, dolore addominale, sonnolenza e affaticamento e sanguinamento da sospensione nelle donne. Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione della terapia con Estreva 0,1% con l'istituzione di cure sintomatiche appropriate.
Es sind keine pharmakodynamischen Daten für Estreva 0,1% liegt.
Derzeit sind keine pharmakodynamischen Daten für Estreva 0.1% bekannt.
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Die transdermale Verabreichung von Estreva 0, 1% führt zu mittleren serumkonzentrationen von estradiol, die mit denen vergleichbar sind, die von prämenopausalen Frauen in der frühen follikelphase des Ovulationszyklus produziert werden. Die Pharmakokinetik von estradiol nach Anwendung des transdermalen Systems Estreva 0.1% wurde bei 197 gesunden Frauen nach der Menopause in sechs Studien untersucht. In fünf der Studien wurde das transdermale Estreva 0.1% - system auf den Bauch angewendet, und in einer sechsten Studie wurde die Anwendung auf das Gesäß und den Bauch verglichen.
Das transdermale verabreichungssystem von Estreva 0.1% setzt kontinuierlich estradiol frei, das über intakte Haut transportiert wird, was während einer 7-tägigen Behandlung zu anhaltenden zirkulierenden estradiolspiegeln führt. Die systemische Verfügbarkeit von estradiol nach transdermaler Verabreichung ist etwa 20-mal höher als nach oraler Verabreichung. Dieser Unterschied ist auf das fehlen eines first-pass-Metabolismus zurückzuführen, wenn estradiol auf transdermalem Weg verabreicht wird.
In einer bioverfügbarkeitsstudie, die Estreva 0.1% 6.5 cm & sup2; wurde mit dem Estreva 0 untersucht.1% 12.5 cm² als Referenz. Die mittleren östradiolspiegel im serum aus den beiden Größen sind in Abbildung 1 dargestellt.
Abbildung 1: Mittlere Serum-17 & beta; - Estradiolkonzentrationen versus Zeitprofil nach Anwendung von a 6.5 cm & sup2; Transdermale System und Anwendung eines 12.5 cm² Estreva 0.1% Transdermales System
Die dosisproportionalität wurde für das transdermale System Estreva 0.1% 6.5 cm² im Vergleich zum transdermalen System Estreva 0.1% 12.5 cm² in einer 2-wöchigen crossover-Studie mit einer 1-wöchigen auswaschperiode zwischen den beiden transdermalen Systemen bei 24 postmenopausalen Frauen nachgewiesen.
Die dosisproportionalität wurde auch für das transdermale System von Estreva 0.1% (12.5 cm² und 25 cm²) in einer einwöchigen Studie an 54 postmenopausalen Frauen nachgewiesen. Die mittleren steady-state-Spiegel (Cavg)des östradiols während der Anwendung von Estreva 0,1% 25 cm & sup2; und 12,5 cm & sup2; auf dem Bauch waren etwa 80 bzw.
In einer 3-wöchigen mehrfachanwendungsstudie an 24 postmenopausalen Frauen erzeugte das 25 cm² Estreva 0.1% transdermale system Durchschnittliche spitzenestradiolkonzentrationen (Cmax) von ungefähr 100 pg/mL. Die trogwerte am Ende jedes verschleißintervalls (Cmin) betrugen ungefähr 35 pg/mL. Fast identische serumkurven wurden jede Woche gesehen, was auf eine geringe oder keine Ansammlung von östradiol im Körper hinweist. Serum-estron-peak-und trogspiegel betrugen 60 bzw.
In einer randomisierten Einzeldosis-crossover-Studie, die durchgeführt wurde, um die Wirkung der Applikationsstelle zu vergleichen, trugen 38 postmenopausale Frauen eine einzelne Estreva..1% 25 cm & sup2; transdermale system für 1 Woche auf dem Bauch und Gesäß. Die estradiolserumkonzentrationsprofile sind in Abbildung 2 dargestellt. Werte von Cmax und Cavg waren jeweils 25 Prozent und 17 Prozent höher mit dem Gesäß Anwendung als mit dem Bauch Anwendung.
Abbildung 2: Beobachtete Mittlere (± SE) Estradiolserumkonzentrationen für eine Einwöchige Anwendung des Estreva 0.1% Transdermale System (25 cm & sup2; ) auf den Bauch und Gesäß von 38 Postmenopausalen Frauen
Tabelle 2 enthält eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von estradiol, die während der Bewertung des Estreva 0 bestimmt wurden.1% Transdermales system.
Tabelle 2: Pharmakokinetische Zusammenfassung (Mittlere Östradiolwerte)
Estreva 0.1% Lieferrate | Oberfläche (cm & sup2;) | Anwendungsort | Nein. der Probanden | Dosierung | Cmax (pg/mL) | cmin (pg / mL) | Cavg (pg/mL) | |
0.025 | 6.5 | 12 | 24 | Einzel | 32 | 17 | 22 | |
0.05 | 12.5 | 29 | 102 | Einzel | 71 | 29 | 41 | |
0.1 | 25 | 50 | 139 | Einzel | 147 | 60 | 87 | |
0.1 | 25 | Gesäß | 38 | Einzel | 174 | 71 | 106 |
Die relative Standardabweichung jedes pharmakokinetischen Parameters nach der Anwendung auf den Bauch Betrug durchschnittlich 50 Prozent, was auf die beträchtliche intersubjektvariabilität im Zusammenhang mit der transdermalen arzneimittelabgabe hinweist. Die relative Standardabweichung jedes pharmakokinetischen Parameters nach der Anwendung auf das Gesäß war niedriger als die nach der Anwendung auf den Bauch (Z. B. für Cmax 39 Prozent gegenüber 62 Prozent und für Cavg 35 Prozent gegenüber 48 Prozent).
Verteilung
Die Verteilung von exogenen östrogenen ähnelt der von endogenen östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und finden sich im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und albumin gebunden ist.
Stoffwechsel
Exogene östrogene werden auf die gleiche Weise metabolisiert wie endogene östrogene. Zirkulierende östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer interkonversionen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in östron umgewandelt, und beide können in estriol umgewandelt werden, das ein hauptmetabolit im Urin ist. Östrogene unterliegen auch einer enterohepatischen Rezirkulation über Sulfat - und glucuronidkonjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von reabsorption. Bei postmenopausalen Frauen existiert ein signifikanter Anteil der zirkulierenden östrogene als sulfatkonjugate, insbesondere östronsulfat, das als zirkulierendes reservoir für die Bildung aktiverer östrogene dient.
Ausscheidung
Estradiol, östron und estriol werden zusammen mit glucuronid-und sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden.
Haftung
Eine offene Studie über adhäsionspotentiale von Placebo-transdermalen Systemen, die den Größen 6.5 cm² und 12.5 cm² von Estreva 0.1% entsprechen, wurde an 112 gesunden Frauen im Alter von 45 bis 75 Jahren durchgeführt. Jede Frau hat beide transdermalen Systeme wöchentlich, auf dem oberen äußeren Bauch, für 3 aufeinanderfolgende Wochen angewendet. Es sollte beachtet werden, dass Unterbauch und oberer quadrant des Gesäßes die zugelassenen anwendungsorte für Estreva 0.1% sind.
Die Adhäsion Bewertung wurde visuell geschehen an den Tagen 2, 4, 5, 6, 7 jeder Woche der transdermalen system tragen. Insgesamt wurden 1.654 adhäsionsbeobachtungen für 333 transdermale Systeme jeder Größe durchgeführt.
Von diesen Beobachtungen zeigten etwa 90 Prozent im wesentlichen keinen Auftrieb sowohl für die 6,5 cm & sup2; und 12,5 cm & sup2; transdermale Systeme. Von der Gesamtzahl der angewandten transdermalen Systeme zeigten etwa 5 Prozent für jede Größe eine vollständige Ablösung. Adhäsionspotentiale der Größen 18,75 cm & sup2; und 25 cm & sup2; transdermaler Systeme (0,075 mg pro Tag und 0,1 mg pro Tag) wurden nicht untersucht.
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Estradiol diffundiert über intakte Haut und in den systemischen Kreislauf durch einen passiven absorptionsprozess, wobei die diffusion über das stratum corneum der geschwindigkeitsbegrenzende Faktor ist.
In einer 14-tägigen, Phase 1, mehrfachdosis-Studie, Estreva 0.1% zeigte lineare und ungefähr dosisproportionale estradiolpharmakokinetik im steady state für AUC0-24 und Cmax nach einmaliger täglicher Dosierung auf die Haut des rechten oder linken Oberschenkels (Tabelle 2).
Tabelle 2: Mittlere (%CV) Pharmakokinetische Parameter für Estradiol (unkorrigiert für den Ausgangswert) am Tag 14 Nach Mehreren Tagesdosen von Estreva 0.1% 0.1%
Parameter (Einheiten) | Estreva 0.1% 0.25 g | Estreva 0.1% 0.5 g | Estreva 0.1% 1.0 g |
AUC0-24 (pg•h/mL) | 236 (94) | 504 (149) | 732 (81) |
Cmax(pg/mL) | 14.7 (84) | 28.4 (139) | 51.5 (86) |
Cavg (pg/mL) | 9.8 (92) | 21 (148) | 30.5 (81) |
tmax (h) | 16 (0,72) | 10 (0,72) | 8 (0,48) |
E2:E1-Verhältnis | 0.42 | 0.65 | 0.65 |
*Median (Mia Max). |
Die Steady-state-serumkonzentration von estradiol wird am Tag 12 nach täglicher Anwendung von Estreva 0 erreicht.1% auf die Haut des Oberschenkels. Die mittleren (SD) serumestradiolspiegel nach einmaliger täglicher Dosierung am Tag 14 sind in Abbildung 1 dargestellt.
Abbildung 1: Mittlere (SD) estradiolkonzentrationen im Serum (Werte, die für den Ausgangswert nicht Korrigiert Wurden) am Tag 14 Nach Mehreren Tagesdosen von Estreva 0.1% 0.1%
Die Wirkung von Sonnenschutzmitteln und anderen topischen Lotionen auf die systemische Exposition von Estreva 0,1% wurde nicht bewertet. Studien, die mit topischen östrogengel-zugelassenen Produkten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Sonnenschutzmittel das Potenzial haben, die systemische Exposition topisch aufgetragener östrogengele zu verändern.
Verteilung
Die Verteilung von exogenen östrogenen ähnelt der von endogenen östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und finden sich im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und albumin gebunden ist.
Stoffwechsel
Exogene östrogene werden auf die gleiche Weise metabolisiert wie endogene östrogene. Zirkulierende östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer interkonversionen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in östron umgewandelt, und beide können in estriol umgewandelt werden, das ein hauptmetabolit im Urin ist. Östrogene unterliegen auch einer enterohepatischen Rezirkulation über Sulfat - und glucuronidkonjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von reabsorption. Bei postmenopausalen Frauen existiert ein signifikanter Anteil der zirkulierenden östrogene als sulfatkonjugate, insbesondere östronsulfat, das als zirkulierendes reservoir für die Bildung aktiverer östrogene dient.
Estradiol von Estreva 0.1% vermeidet den first pass Metabolismus und liefert östradiol zu östron Verhältnisse im steady state im Bereich von 0.42 bis 0.65.
Ausscheidung
Estradiol, östron und estriol werden zusammen mit glucuronid-und sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden. Die scheinbare Terminale Halbwertszeit für estradiol Betrug etwa 10 Stunden nach Verabreichung von Estreva 0,1%.
Verwendung In Bestimmten Populationen
In bestimmten Populationen, einschließlich Patienten mit Nieren-oder leberfunktionsstörung, wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Potenzial für Estradiolübertragung
Die Wirkung des östradioltransfers wurde bei gesunden Frauen nach der Menopause untersucht, die 1, 0 g Estreva 0, 1% (Einzeldosis) topisch auf einen Oberschenkel aufbrachten. Ein und 8 Stunden nach der gelanwendung nahmen Sie 15 Minuten lang direkten Oberschenkel-arm-Kontakt mit einem partner auf. Während bei den männlichen Probanden eine gewisse Erhöhung des östradiolspiegels gegenüber dem Ausgangswert beobachtet wurde, war der Grad der übertragbarkeit in dieser Studie nicht schlüssig.
Auswirkungen Des Waschens
Die Wirkung des Waschens an der Applikationsstelle auf die Hautoberfläche und die serumkonzentrationen von estradiol wurde bei 16 gesunden Frauen nach der Menopause nach der Anwendung von 1,0 g Estreva 0,1% auf eine 200 cm² - Fläche am Oberschenkel bestimmt. Das waschen der Applikationsstelle mit Wasser und Seife 1 Stunde nach der Anwendung entfernt alle nachweisbaren Mengen an estradiol von der Oberfläche der Haut, und führte zu einer 30 bis 38 Prozent Abnahme der durchschnittlichen Gesamt 24-Stunden-Exposition gegenüber estradiol.
il profilo di tossicità dell'estradiolo è ben consolidato. La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di carcinomi nel torace, nell'utero, nella cervice, nella vagina, nei testicoli e nel fegato, nonché la frequenza dei linfoidi e dei tumori ipofisari.
Non applicabile.
I cerotti transdermici usati devono essere piegati a metà con il lato adesivo verso l'interno e smaltiti in modo sicuro e fuori dalla portata e dalla visibilità dei bambini. Tutti i cerotti transdermici utilizzati o non utilizzati devono essere smaltiti o restituiti in farmacia secondo i requisiti locali, preferibilmente nella confezione originale.
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