Componenti:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 04.04.2022
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Forme di dosaggio e punti di forza
DULERA è un inalatore di dose dosata pressurizzato che lo è disponibile in 2 punti di forza.
DULERA 100 mcg / 5 mcg eroga 100 mcg di mometasone furoato e 5 mcg di formoterolo fumarato diidrato per azionamento.
DULERA 200 mcg / 5 mcg eroga 200 mcg di mometasone furoato e 5 mcg di formoterolo fumarato diidrato per azionamento.
DULERA è disponibile in due punti di forza e fornito nel seguenti dimensioni del pacchetto (Tabella 6) :
Tabella 6
Pacchetto | NDC |
DULERA 100 mcg / 5 mcg 120 inalazioni | 0085-7206-01 |
DULERA 100 mcg / 5 mcg 60 inalazioni (pacchetto istituzionale) | 0085-7206-07 |
DULERA 200 mcg / 5 mcg 120 inalazioni | 0085-4610-01 |
DULERA 200 mcg / 5 mcg 60 inalazioni (pacchetto istituzionale) | 0085-4610-05 |
Ogni dosaggio è fornito come a contenitore in alluminio pressurizzato con attuatore in plastica blu integrato un contatore della dose e un tappo di polvere verde. Ogni contenitore da 120 inalazione ha una rete peso di riempimento di 13 grammi e ogni contenitore per inalazione di 60 ha un peso di riempimento netto di 8,8 grammi. Ogni contenitore viene inserito in un cartone. Ogni cartone contiene 1 contenitore e una guida ai farmaci.
Inizialmente lo farà il contatore della dose visualizzare le attivazioni "64" o "124". Dopo l'adescamento iniziale con 4 azionamenti il contatore della dose leggerà "60" o "120" e l'inalatore è ora pronto per l'uso.
Conservazione e gestione
Il contenitore DULERA dovrebbe essere solo essere utilizzato con l'attuatore DULERA. L'attuatore DULERA non deve essere utilizzato con qualsiasi altro prodotto farmaceutico per inalazione. Gli attuatori di altri prodotti non dovrebbero esserlo utilizzato con il contenitore DULERA.
Il contenitore non dovrebbe essere rimosso dall'attuatore perché la quantità corretta di farmaci potrebbe non essere dimesso; il contatore della dose potrebbe non funzionare correttamente; il reinserimento può causare il contatore della dose per contare per 1 e scaricare un soffio.
La quantità corretta di i farmaci in ogni inalazione non possono essere garantiti dopo il numero etichettato di sono state utilizzate le attuazioni dal contenitore, anche se l'inalatore potrebbe non esserlo sentirsi completamente vuoto e potrebbe continuare a funzionare. L'inalatore dovrebbe essere scartato quando è stato utilizzato il numero etichettato di azionamenti (il contatore della dose leggerà "0").
Conservare in camera controllata temperatura 20-25 ° C (68-77 ° F); escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F).
L'inalatore a 120 inalazioni lo fa non richiede un orientamento di archiviazione specifico. Per l'inalatore a 60 inalazioni, dopo adescamento, conservare l'inalatore con il boccaglio verso il basso o in orizzontale posizione.
Per i migliori risultati, il contenitore deve essere a temperatura ambiente prima dell'uso. Agitare bene e rimuovere il cappuccio da il bocchino dell'attuatore prima dell'uso. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Evitare di spruzzare negli occhi.
Sommario sotto pressione: non farlo puntura. Non utilizzare o conservare vicino al calore o alla fiamma aperta. Esposizione a temperature oltre 120 ° F può causare lo scoppio. Non gettare mai il contenitore nel fuoco o nell'inceneritore.
Prodotto per: Merck Sharp & Dohme Corp., un filiale di MERCK & CO. INC., Whitehouse Station, NJ 08889, USA. Prodotto di: 3M Health Care Ltd., Loughborough, Regno Unito. Revisionato: giugno 2017
Trattamento dell'asma
DULERA è indicato per il trattamento dell'asma in pazienti di età pari o superiore a 12 anni.
Beta2-adrenergico a lunga durata d'azione aumentano gli agonisti, come il formoterolo, uno dei principi attivi di DULERA il rischio di morte per asma. Dati disponibili da clinici controllati gli studi suggeriscono che LABA aumenta il rischio di ricovero per asma pazienti pediatrici e adolescenti. Pertanto, nel trattamento di pazienti con asma, DULERA deve essere usato solo per pazienti non adeguatamente controllati con un farmaco per il controllo dell'asma a lungo termine come un corticosteroide per via inalatoria o la cui gravità della malattia merita chiaramente inizio del trattamento con un corticosteroide per via inalatoria e LABA. Una volta il controllo dell'asma viene raggiunto e mantenuto, valutare il paziente regolarmente intervalli e terapia di riduzione (ad es., interrompere DULERA) se possibile senza perdita del controllo dell'asma e mantenere il paziente con un controllo dell'asma a lungo termine farmaci, come un corticosteroide per via inalatoria. Non usare DULERA per i pazienti il cui asma è adeguatamente controllato a dosi basse o medie inalate corticosteroidi.
Importante limitazione d'uso
- DULERA NON è indicato per il sollievo del broncospasmo acuto.
Informazioni sull'amministrazione
DULERA deve essere somministrato due volte in due inalazioni tutti i giorni (mattina e sera) per via orale inalata (vedi Istruzioni per l'uso del paziente nella Guida ai farmaci). Agitare bene prima di ogni inalazione. Dopo ogni dose, il paziente deve essere avvisato di risciacquare la sua bocca con acqua senza deglutire.
Il cappuccio dal bocchino dell'attuatore dovrebbe essere rimosso prima di usare DULERA .
DULERA deve essere innescato prima di utilizzarlo per la prima volta rilasciando 4 spruzzi di prova in aria, lontano dal viso, agitando bene prima di ogni spray. Nei casi in cui l'inalatore non è stato utilizzato per più di 5 giorni, innescare nuovamente l'inalatore rilasciando 4 spruzzi di prova in aria, via dal viso, tremando bene prima di ogni spruzzo.
Il contenitore DULERA deve essere utilizzato solo con DULERA attuatore. L'attuatore DULERA non deve essere usato con nessun altro farmaco per inalazione Prodotto. Gli attuatori di altri prodotti non devono essere utilizzati con DULERA contenitore.
Dosaggio raccomandato
Adulti e adolescenti 12 anni e più vecchi
Il dosaggio è di 2 inalazioni due volte al giorno di DULERA 100 mcg / 5 mcg o DULERA 200 mcg / 5 mcg. Il dosaggio massimo raccomandato è due inalazioni di DULERA 200 mcg / 5 mcg due volte al giorno (dosaggio massimo giornaliero 800 mcg / 20 mcg).
Quando si sceglie la forza di dosaggio iniziale di DULERA, considerare la gravità della malattia dei pazienti, in base al loro precedente asma terapia, incluso il dosaggio per via inalatoria di corticosteroidi, nonché i pazienti attuale controllo dei sintomi di asma e rischio di esacerbazione futura.
Il beneficio massimo non può essere raggiunto per 1 settimana o più a lungo dopo l'inizio del trattamento. I singoli pazienti possono sperimentare una variabile tempo di insorgenza e grado di sollievo dei sintomi. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente dopo 2 settimane di terapia con due inalazioni di DULERA 100 mcg / 5 mcg due volte al giorno (mattina e sera), aumentando il dosaggio a due inalazioni di DULERA 200 mcg / 5 mcg due volte al giorno (mattina e sera) possono fornire ulteriore controllo dell'asma.
Non utilizzare più di due inalazioni due volte al giorno del forza prescritta di DULERA poiché alcuni pazienti hanno maggiori probabilità di sperimentare effetti avversi con dosi più elevate di formoterolo. Se i sintomi insorgono tra dosi, un beta2-agonista a breve durata d'azione per inalazione deve essere assunto immediatamente sollievo.
Se un regime posologico precedentemente efficace di DULERA fallisce per fornire un adeguato controllo dell'asma, dovrebbe essere il regime terapeutico rivalutazioni e opzioni terapeutiche aggiuntive, ad es., sostituendo la forza attuale di DULERA con una maggiore resistenza, aggiungendo ulteriore corticosteroide per via inalatoria, o l'avvio di corticosteroidi orali deve essere considerato.
Status Asthmaticus
DULERA è controindicato nel trattamento primario di status asmatico o altri episodi acuti di asma in cui misure intensive sono richiesti.
Ipersensibilità
DULERA è controindicato nei pazienti con noto ipersensibilità al mometasone furoato, al formoterolo fumarato o ad uno qualsiasi dei ingredienti in DULERA .
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Morte legata all'asma
Beta a lunga durata d'azione2-agonisti adrenergici, come il formoterolo, uno dei principi attivi di DULERA, aumenta il rischio di morte legata all'asma. I dati attualmente disponibili sono inadeguati per determinare se uso concomitante di corticosteroidi per via inalatoria o altro asma a lungo termine i farmaci di controllo mitigano l'aumento del rischio di morte per asma da LABA I dati disponibili provenienti da studi clinici controllati suggeriscono che LABA aumenta il rischio di ricovero per asma in pazienti pediatrici e adolescenti. Pertanto, nel trattamento di pazienti con asma, i medici devono solo prescrivere DULERA per pazienti con asma non adeguatamente controllati con asma a lungo termine controllare i farmaci, come un corticosteroide per via inalatoria o la cui gravità della malattia garantisce chiaramente l'inizio del trattamento con entrambi i corticosteroidi per via inalatoria e LABA. Una volta raggiunto e mantenuto il controllo dell'asma, valutare il paziente all'indirizzo intervalli regolari e terapia di riduzione (ad es., interrompere DULERA) se possibile senza perdita del controllo dell'asma e mantenere il paziente su un asma a lungo termine controllare i farmaci, come un corticosteroide per via inalatoria. Non usare DULERA per pazienti il cui asma è adeguatamente controllato a dosi basse o medie inalate corticosteroidi.
Uno studio statunitense di 28 settimane controllato con placebo che confronta il la sicurezza del salmeterolo con placebo, ciascuna aggiunta alla normale terapia per l'asma, ha mostrato un aumento delle morti per asma in pazienti in trattamento con salmeterolo (13 / 13.176 in pazienti trattati con salmeterolo vs. 3 / 13.179 nei pazienti trattati con placebo; RR 4.37, IC al 95% 1,25, 15,34). Questa scoperta con salmeterolo è considerato un effetto di classe dei LABA, incluso il formoterolo, uno dei attivi ingredienti in DULERA. Nessuno studio adeguato per determinare se il tasso di la morte per asma è aumentata con DULERA è stata condotta.
Gli studi clinici con formoterolo hanno suggerito un livello superiore incidenza di gravi esacerbazioni dell'asma nei pazienti che hanno ricevuto formoterolo fumarato rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo. Le dimensioni di questi studi erano non adeguato per quantificare con precisione le differenze nell'asma grave tassi di esacerbazione tra gruppi di trattamento.
Deterioramento delle malattie e degli episodi acuti
DULERA non deve essere iniziato rapidamente nei pazienti episodi di asma deteriorati o potenzialmente letali. DULERA ha non è stato studiato in pazienti con asma in grave deterioramento. L'iniziazione di DULERA in questa impostazione non è appropriato.
Aumento dell'uso della beta inalata a breve durata d'azione2-agonisti è un marker di asma in deterioramento. In questa situazione, il paziente richiede rivalutazione immediata con rivalutazione del regime di trattamento, dando particolare considerazione della possibile necessità di sostituire la forza attuale di DULERA con una maggiore resistenza, aggiungendo ulteriore corticosteroide per via inalatoria o iniziando corticosteroidi sistemici. I pazienti non devono usare più di 2 inalazioni due volte quotidiano (mattina e sera) di DULERA .
DULERA non è indicato per il sollievo dei sintomi acuti cioè., come terapia di salvataggio per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo. An beta per inalazione a breve durata d'azione2-agonista, non DULERA, dovrebbe essere usato per alleviare sintomi acuti come mancanza di respiro. Quando si prescrive DULERA, il il medico deve inoltre fornire al paziente un inalato, a breve durata d'azione beta2-agonista (ad es., albuterolo) per il trattamento dei sintomi acuti, nonostante uso regolare due volte al giorno (mattina e sera) di DULERA .
Quando si inizia il trattamento con DULERA, i pazienti che hanno sta assumendo beta orale o per via inalatoria a breve durata d'azione2-agonisti su base regolare (per esempio., 4 volte al giorno) deve essere istruito per interrompere l'uso regolare di queste droghe.
Uso eccessivo di DULERA e utilizzo con altre azioni lunghe Beta2-Agonisti
Come con altri farmaci per inalazione contenenti beta2-adrenergico agenti, DULERA non deve essere usato più spesso di quanto raccomandato, a dosi più elevate di quanto raccomandato o in combinazione con altri farmaci contenenti beta a lunga durata d'azione2-agonisti, come può derivare un sovradosaggio. Clinicamente significativo effetti cardiovascolari e decessi sono stati segnalati in associazione con uso eccessivo di farmaci simpaticomimetici per via inalatoria. I pazienti che usano DULERA devono non utilizzare una beta aggiuntiva a lunga durata d'azione2-agonista (ad es., salmeterolo, formoterolo fumarato, arformoterolo tartrato) per qualsiasi motivo, compresa la prevenzione di broncospasmo indotto dall'esercizio fisico (BEI) o trattamento dell'asma.
Effetti locali
Negli studi clinici, lo sviluppo di localizzato si sono verificate infezioni della bocca e della faringe con Candida albicans pazienti trattati con DULERA. Se si sviluppa la candidosi orofaringea, dovrebbe farlo essere trattato con un locale o un sistema sistemico appropriato (ad es., orale) terapia antifungina pur rimanendo in trattamento con la terapia con DULERA, ma a volte con la terapia Potrebbe essere necessario interrompere DULERA. Consigliare ai pazienti di sciacquare la bocca dopo inalazione di DULERA .
Immunosoppressione
Persone che usano droghe che sopprimono il immune il sistema è più suscettibile alle infezioni rispetto agli individui sani.
Il vaiolo e il morbillo, ad esempio, possono avere di più corso grave o addirittura fatale in bambini sensibili o adulti che usano corticosteroidi. In tali bambini o adulti che non hanno avuto queste malattie o che non sono adeguatamente immunizzati, è necessario prestare particolare attenzione per evitare esposizione. Come la dose, la via e la durata della somministrazione di corticosteroidi non è noto il rischio di sviluppare un'infezione diffusa. Il contributo della malattia di base e / o precedente trattamento con corticosteroidi a anche il rischio non è noto. Se esposto alla varicella, profilassi con varicella zoster immune globulina (VZIG) o immunoglobulina endovenosa aggregata (IVIG) può essere indicato. Se esposto al morbillo, profilassi con pool l'immunoglobulina intramuscolare (IG) può essere indicata. (Vedere il rispettivo foglietti illustrativi per informazioni complete sulla prescrizione di VZIG e IG) Se. la varicella si sviluppa, può essere preso in considerazione il trattamento con agenti antivirali.
DULERA deve essere usato con cautela, se non del tutto, in pazienti con infezione da tubercolosi attiva o quiescente del respiratorio infezioni fungine, batteriche, virali o parassitarie sistemiche non trattate; o herpes simplex oculare.
Trasferimento di pazienti da corticosteroide sistemico Terapia
È necessaria particolare attenzione per i pazienti che lo sono trasferito da corticosteroidi sistemicamente attivi a DULERA a causa di decessi a causa di insufficienza surrenalica si sono verificati in pazienti asmatici durante e dopo il trasferimento da corticosteroidi sistemici a meno sistemicamente disponibili corticosteroidi per via inalatoria. Dopo l'astinenza da corticosteroidi sistemici, a sono necessari un numero di mesi per il recupero di ipotalamo-ipofisi-adrenale (HPA) funzione.
Pazienti che sono stati precedentemente mantenuti con 20 mg o più al giorno di prednisone (o suo equivalente) può essere più sensibile in particolare quando i loro corticosteroidi sistemici sono stati quasi completamente ritirato. Durante questo periodo di soppressione dell'HPA, i pazienti possono presentare segni e sintomi di insufficienza surrenalica se esposti a traumi, interventi chirurgici o infezione (in particolare gastroenterite) o altre condizioni associate grave perdita di elettroliti. Sebbene DULERA possa migliorare il controllo dei sintomi dell'asma durante questi episodi, nelle dosi raccomandate fornisce meno del normale quantità fisiologiche di corticosteroidi per via sistemica e NON fornisce il attività mineralocorticoide necessaria per far fronte a queste emergenze.
Durante periodi di stress o grave attacco d'asma i pazienti che sono stati ritirati dai corticosteroidi sistemici dovrebbero esserlo incaricato di riprendere immediatamente i corticosteroidi orali (in dosi elevate) e di farlo contattare i propri medici per ulteriori istruzioni. Anche questi pazienti dovrebbero esserlo incaricato di portare un documento di identità medica indicante che potrebbero aver bisogno corticosteroidi sistemici supplementari durante periodi di stress o gravi attacco d'asma.
I pazienti che richiedono corticosteroidi sistemici devono essere svezzati lentamente dall'uso sistemico di corticosteroidi dopo il trasferimento a DULERA. Polmone funzione (FEV1 o PEF), l'uso di beta-agonisti e i sintomi dell'asma dovrebbero essere attentamente monitorato durante la sospensione di corticosteroidi sistemici. Inoltre per monitorare segni e sintomi di asma, i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza surrenalica come affaticamento, pigrizia, debolezza nausea e vomito e ipotensione.
Trasferimento di pazienti dalla terapia sistemica con corticosteroidi a DULERA può smascherare condizioni allergiche precedentemente soppresse dal sistemico terapia con corticosteroidi, ad es., rinite, congiuntivite, eczema, artrite e condizioni eosinofiliche.
Durante il ritiro dai corticosteroidi orali, alcuni i pazienti possono manifestare sintomi di corticosteroidi sistemicamente attivi ritiro, ad es., dolori articolari e / o muscolari, pigrizia e depressione nonostante il mantenimento o persino il miglioramento della funzione respiratoria.
Ipercorticismo e soppressione surrenale
Il mometasone furoato, un componente di DULERA, sarà spesso d'aiuto controllare i sintomi dell'asma con una minore soppressione della funzione HPA rispetto a dosi orali terapeuticamente equivalenti di prednisone. Dal momento che il mometasone furoato viene assorbito nella circolazione e può essere sistemicamente attivo a livelli più alti dosi, gli effetti benefici di DULERA nel ridurre al minimo la disfunzione dell'HPA possono essere previsto solo quando i dosaggi raccomandati non vengono superati e i singoli pazienti sono titolati alla dose efficace più bassa.
A causa della possibilità di assorbimento sistemico di corticosteroidi per via inalatoria, devono essere osservati pazienti trattati con DULERA attentamente per qualsiasi evidenza di effetti sistemici di corticosteroidi. Particolare cura deve essere assunto osservando i pazienti dopo l'intervento o durante i periodi di stress per prove di risposta surrenale inadeguata.
È possibile che effetti sistemici di corticosteroidi siano tali come possono apparire ipercorticismo e soppressione surrenalica (inclusa la crisi surrenale) in un piccolo numero di pazienti, in particolare quando si trova il mometasone furoato somministrato a dosi superiori a quelle raccomandate per periodi di tempo prolungati. Se si verificano tali effetti, il dosaggio di DULERA deve essere ridotto lentamente coerente con le procedure accettate per ridurre i corticosteroidi sistemici e per la gestione dei sintomi di asma.
Interazioni farmacologiche con forte citocromo P450 3A4 Inibitori
Si deve usare cautela quando si considera il somministrazione concomitante di DULERA con ketoconazolo e altri CYP3A4 noti inibitori (ad es., ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir , itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, saquinavir, telitromicina) perché effetti avversi correlati all'aumento dell'esposizione sistemica al mometasone furoato può verificarsi.
Broncospasmo paradossale e sintomi delle vie aeree superiori
DULERA può produrre broncospasmo indotto per inalazione con un aumento immediato del respiro sibilante dopo la somministrazione che può essere pericoloso per la vita. Se si verifica un broncospasmo indotto per inalazione, deve essere trattato immediatamente con un broncodilatatore inalato a breve durata d'azione. DULERA deve essere sospeso immediatamente e istituita una terapia alternativa.
Reazioni di ipersensibilità immediata
Dopo possono verificarsi reazioni di ipersensibilità immediata somministrazione di DULERA, come dimostrato da casi di orticaria, rossore, dermatite allergica e broncospasmo.
Effetti del sistema nervoso centrale e cardiovascolare
È stata associata un'eccessiva stimolazione beta-adrenergica convulsioni, angina, ipertensione o ipotensione, tachicardia con tassi in aumento a 200 battiti / min, aritmie, nervosismo, mal di testa, tremore, palpitazione , nausea, vertigini, affaticamento, malessere e insonnia. Pertanto, DULERA dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari, in particolare insufficienza coronarica, aritmie cardiache e ipertensione.
Il formoterolo fumarato, un componente di DULERA, può produrre a effetto cardiovascolare clinicamente significativo in alcuni pazienti misurato da frequenza cardiaca, pressione sanguigna e / o sintomi. Sebbene tali effetti siano rari dopo somministrazione di DULERA alle dosi raccomandate, se si verificano, il farmaco potrebbe essere necessario interrompere. Inoltre, sono stati segnalati beta-agonisti produrre cambiamenti ECG, come appiattimento dell'onda T, prolungamento del QTc intervallo e depressione del segmento ST. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto. Sono state segnalate vittime in associazione con un uso eccessivo di farmaci simpaticomimetici per inalazione.
Riduzione della densità minerale ossea
Sono state diminuzioni della densità minerale ossea (BMD) osservato con somministrazione a lungo termine di prodotti contenenti inalati corticosteroidi, incluso mometasone furoato, uno dei componenti di DULERA . Il significato clinico di piccoli cambiamenti nella BMD rispetto a lungo termine i risultati, come la frattura, non sono noti. Pazienti con importanti fattori di rischio per diminuzione del contenuto di minerali ossei, come immobilizzazione prolungata, famiglia storia di osteoporosi o uso cronico di farmaci che possono ridurre la massa ossea (per esempio., anticonvulsivanti e corticosteroidi) devono essere monitorati e trattati con standard di cura stabiliti.
In uno studio in doppio cieco di 2 anni su 103 maschi e femmine pazienti con asma di età compresa tra 18 e 50 anni precedentemente sottoposti a broncodilatatore terapia (Baseline FEV1 85% -88% previsto), trattamento con mometasone furoato l'inalatore di polvere secca 200 mcg due volte al giorno ha comportato riduzioni significative BMD della colonna lombare (LS) alla fine del periodo di trattamento rispetto al placebo. Il cambiamento medio da Baseline a Endpoint nella BMD della colonna lombare era -0,015 (-1,43%) per il gruppo furoato di mometasone rispetto a 0,002 (0,25%) per il gruppo placebo. In un altro studio in doppio cieco di 2 anni su 87 maschi e femmine pazienti con asma di età compresa tra 18 e 50 anni precedentemente sottoposti a broncodilatatore terapia (Baseline FEV1 82% -83% previsto), trattamento con mometasone furoato 400 mcg due volte al giorno non hanno dimostrato cambiamenti statisticamente significativi nel lombare BMD della colonna vertebrale alla fine del periodo di trattamento rispetto al placebo. La media il passaggio da Baseline a Endpoint nella BMD della colonna lombare è stato -0,018 (-1,57%) per il gruppo furoato di mometasone rispetto a -0,006 (-0,43%) per il placebo gruppo.
Effetto sulla crescita
I corticosteroidi per via orale per via inalatoria, incluso DULERA, possono causare una riduzione della velocità di crescita quando somministrato a pazienti pediatrici. Monitorare la crescita dei pazienti pediatrici che ricevono DULERA di routine (ad es., via stadiometria). Per ridurre al minimo gli effetti sistemici dell'inalazione orale i corticosteroidi, incluso DULERA, titolano la dose di ciascun paziente al minimo dosaggio che controlla efficacemente i suoi sintomi.
Glaucoma e cataratta
Glaucoma, aumento della pressione intraoculare e cataratta sono stati segnalati a seguito dell'uso della somministrazione a lungo termine di inalazione corticosteroidi, incluso mometasone furoato, un componente di DULERA . Pertanto, è garantito un attento monitoraggio nei pazienti con un cambiamento nella vista o con una storia di aumento della pressione intraoculare, glaucoma e / o cataratta .
Condizioni coesistenti
DULERA, come altri farmaci contenenti simpaticomimetici ammine, deve essere usato con cautela nei pazienti con aneurisma feocromocitoma, disturbi convulsivi o tirotossicosi; e in pazienti che sono insolitamente sensibili alle ammine simpaticomimetiche. Dosi dei relativi beta2-agonista albuterolo, se somministrato per via endovenosa, è stato segnalato aggravare il diabete mellito preesistente e la chetoacidosi.
Ipokaliemia e iperglicemia
Beta2i farmaci -agonisti possono produrre significativi ipopotassiemia in alcuni pazienti, possibilmente attraverso lo shunt intracellulare, che ha il potenziale per produrre effetti cardiovascolari avversi. La diminuzione in il potassio sierico è generalmente transitorio, non richiede integrazione. Clinicamente sono stati osservati cambiamenti significativi nella glicemia e / o nel potassio sierico raramente durante gli studi clinici con DULERA alle dosi raccomandate.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida alla medicina).
Morte legata all'asma
I pazienti devono essere informati che il formoterolo, uno dei ingredienti attivi in DULERA, aumenta il rischio di morte per asma. In pazienti pediatrici e adolescenti, il formoterolo può aumentare il rischio di ricovero in ospedale. Dovrebbero anche essere informati che i dati non lo sono adeguato per determinare se l'uso concomitante di corticosteroidi per via inalatoria, il altri componenti di DULERA o altri mitigati della terapia a lungo termine per il controllo dell'asma o elimina questo rischio.
Non per sintomi acuti
DULERA non è indicato per alleviare i sintomi acuti di asma e dosi extra non devono essere utilizzate a tale scopo. I sintomi acuti dovrebbero essere trattato con un beta inalato, a breve durata d'azione2-agonista (il fornitore di assistenza sanitaria deve prescrivere al paziente tali farmaci e istruire il paziente come dovrebbe essere usato).
I pazienti devono essere istruiti a consultare un medico immediatamente se sperimentano uno dei seguenti elementi:
- Se i loro sintomi peggiorano
- Riduzione significativa della funzione polmonare come indicato dal medico
- Se hanno bisogno di più inalazioni di breve durata beta2-agonista del solito
I pazienti devono essere informati di non aumentare la dose o frequenza di DULERA. Il dosaggio giornaliero di DULERA non deve superare due inalazioni due volte al giorno. Se perdono una dose, devono essere istruiti a prendere la loro dose successiva nello stesso momento in cui lo fanno normalmente. DULERA fornisce broncodilatazione fino a 12 ore.
I pazienti non devono interrompere o ridurre la terapia con DULERA senza guida medico / fornitore poiché i sintomi possono ripresentarsi dopo l'interruzione.
Non utilizzare beta aggiuntive ad azione prolungata2-Agonisti
Quando ai pazienti viene prescritto DULERA, altri a lunga durata d'azione beta2-agonisti non dovrebbero essere usati.
Rischi associati alla terapia con corticosteroidi
Effetti locali : I pazienti devono essere informati che infezioni localizzate con Candida albicans si sono verificate in bocca e faringe in alcuni pazienti. Se si sviluppa la candidosi orofaringea, dovrebbe essere trattata locale o sistemico appropriato (ad es., orale) terapia antifungina mentre è fermo continuare con la terapia con DULERA, ma a volte potrebbe essere necessario che la terapia con DULERA lo sia temporaneamente interrotto sotto stretto controllo medico. Risciacquare la bocca si consiglia l'inalazione dopo l'inalazione.
Immunosoppressione: Pazienti che sono in stato di gravidanza dosi immunosoppressori di corticosteroidi devono essere avvertite per evitare l'esposizione alla varicella o al morbillo e, se esposti, consultare il proprio medico senza ritardo. I pazienti devono essere informati del potenziale peggioramento dell'esistente tubercolosi, infezioni fungine, batteriche, virali o parassitarie o oculari herpes simplex.
Ipercorticismo e soppressione surrenale: Pazienti deve essere informato che DULERA può causare effetti sistemici di corticosteroidi ipercorticismo e soppressione surrenalica. Inoltre, i pazienti dovrebbero esserlo ha indicato che durante e si sono verificati decessi dovuti a insufficienza surrenalica dopo il trasferimento da corticosteroidi sistemici. I pazienti devono affumicare lentamente da corticosteroidi sistemici se trasferiti a DULERA .
Riduzione della densità minerale ossea: Pazienti che sono a maggior rischio di riduzione della BMD dovrebbe essere informato che l'uso di i corticosteroidi possono comportare un rischio aggiuntivo e devono essere monitorati e, se del caso, essere trattato per questa condizione.
Velocità di crescita ridotta: I pazienti dovrebbero esserlo informato che possono causare corticosteroidi per via orale inalati, un componente di DULERA una riduzione della velocità di crescita quando somministrata a pazienti pediatrici. I medici devono seguire da vicino la crescita dei pazienti pediatrici che assumono corticosteroidi per qualsiasi via.
Glaucoma e cataratta: Uso a lungo termine di inalazione i corticosteroidi possono aumentare il rischio di alcuni problemi agli occhi (glaucoma o cataratta); devono essere considerati regolari esami oculistici.
Rischi associati alla terapia beta-agonista
I pazienti devono essere informati con quel trattamento beta2-agonisti possono portare a eventi avversi che includono palpitazioni, torace dolore, frequenza cardiaca rapida, tremore o nervosismo.
Istruzioni per l'uso
I pazienti devono essere istruiti su quanto segue:
- Leggi il Guida ai farmaci prima dell'uso e seguire il Istruzioni per l'uso con attenzione.
- I pazienti devono essere ricordati a :
- Rimuovere il cappuccio dal boccaglio dell'attuatore prima uso.
- Non rimuovere il contenitore dall'attuatore.
- Non lavare l'inalatore in acqua. Il bocchino dovrebbe essere pulito con un panno secco dopo ogni 7 giorni di utilizzo.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Furoato di mometasone: In una cancerogenicità di 2 anni studio su ratti Sprague Dawley®, il mometasone furoato non ha dimostrato statisticamente aumento significativo dell'incidenza di tumori a dosi per inalazione fino a 67 mcg / kg (circa 14 volte la MRHD su base AUC). Tra 19 mesi studio di cancerogenicità su topi CD-1 svizzeri, il mometasone furoato ha dimostrato di no aumento statisticamente significativo dell'incidenza di tumori all'inalazione dosi fino a 160 mcg / kg (circa 9 volte la MRHD su base AUC).
Il furoato di mometasone ha aumentato le aberrazioni cromosomiche in un in vitro Saggio di cellule ovariche di criceto cinese, ma non ha avuto questo effetto un in vitro Saggio di cellule polmonari di criceto cinese. Il furoato di mometasone non lo era mutageno nel test di Ames o nel test del linfoma di topo e non era clastogenico un in vivo test del micronucleo di topo, un'aberrazione cromosomica del midollo osseo di ratto test o un test di aberrazione cromosomica a cellule germinali maschili di topo. Mometasone il furoato non ha inoltre indotto la sintesi del DNA non programmata in vivo nel ratto epatociti.
Negli studi riproduttivi sui ratti, compromissione della fertilità non è stato prodotto da dosi sottocutanee fino a 15 mcg / kg (circa 8 volte MRHD su base AUC).
Formoterol fumarato: Il potenziale cancerogeno di il formoterolo fumarato è stato valutato in acqua potabile di 2 anni e dietetico studi su ratti e topi. Nei ratti, l'incidenza di leiomiomi ovarici è stata aumentato a dosi di 15 mg / kg e oltre nello studio sull'acqua potabile e a 20 mg / kg nello studio dietetico, ma non a dosi dietetiche fino a 5 mg / kg (AUC esposizione circa 265 volte l'esposizione umana all'MRHD). Nella dieta studio, l'incidenza di tumori benigni ovarici a cellule di theca è stata aumentata a dosi di 0,5 mg / kg e oltre (l'esposizione all'AUC alla dose bassa di 0,5 mg / kg era circa 27 volte l'esposizione umana all'MRHD). Questa scoperta non lo era osservato nello studio sull'acqua potabile, né è stato visto nei topi (vedi sotto).
Nei topi, l'incidenza di adenomi subcapsulari surrenali e i carcinomi sono stati aumentati nei maschi a dosi di 69 mg / kg e superiori nel studio dell'acqua potabile, ma non a dosi fino a 50 mg / kg (esposizione AUC circa 350 volte l'esposizione umana all'MRHD) nello studio dietetico. Il l'incidenza di epatocarcinomi è stata aumentata nello studio dietetico a dosi di 20 e 50 mg / kg nelle femmine e 50 mg / kg nei maschi, ma non a dosi fino a 5 mg / kg in maschi o femmine (esposizione AUC circa 35 volte l'esposizione umana presso l'MRHD). Anche nello studio dietetico, l'incidenza di leiomiomi uterini e il leiomiosarcoma è stato aumentato a dosi di 2 mg / kg e oltre (esposizione AUC alla dose bassa di 2 mg / kg era circa 14 volte l'esposizione umana al MRHD). Sono stati aumentati i leiomiomi del tratto genitale femminile dei roditori dimostrato in modo simile con altri farmaci beta-agonisti.
Il formoterolo fumarato non era mutageno o clastogenico i seguenti test: test di mutagenicità nelle cellule batteriche e dei mammiferi analisi cromosomiche nelle cellule di mammiferi, test di riparazione della sintesi del DNA non programmati negli epatociti di ratto e nei fibroblasti umani, test di trasformazione nei mammiferi fibroblasti e test del micronucleo in topi e ratti.
Gli studi sulla riproduzione nei ratti non hanno rivelato alcuna compromissione fertilità a dosi orali fino a 3 mg / kg (circa 1200 volte la MRHD su a base mcg / m²).
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
DULERA: effetti teratogeni
Gravidanza Categoria C
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su DULERA, solo mometasone furoato o formoterolo fumarato solo in donne in gravidanza. Studi sulla riproduzione animale di mometasone furoato e formoterolo in topi, ratti , e / o conigli hanno rivelato prove di teratogenicità e altro effetti tossici sullo sviluppo. Perché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivo della risposta umana, DULERA deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Furoato di mometasone: effetti teratogeni
Quando somministrato a topi, ratti e conigli in gravidanza il furoato di mometasone ha aumentato le malformazioni fetali e ha ridotto la crescita fetale (misurato da pesi fetali inferiori e / o ossificazione ritardata). Distocia e complicanze correlate sono state osservate anche quando era furoato di mometasone somministrato a ratti in ritardo nella gestazione. Tuttavia, esperienza con orale i corticosteroidi suggeriscono che i roditori sono più inclini agli effetti teratogeni dall'esposizione a corticosteroidi rispetto all'uomo.
In uno studio sulla riproduzione del topo, il mometasone sottocutaneo il furoato produceva palatoschisi a circa un terzo del massimo dose giornaliera raccomandata (MRHD) su base mcg / m² e riduzione del feto sopravvivenza a circa 1 volta l'MRHD. Non è stata osservata tossicità a circa un decimo della MRHD su base mcg / m².
In uno studio sulla riproduzione dei ratti, il mometasone furoato prodotto ernia ombelicale a dosi cutanee topiche circa 6 volte la MRHD su a base mcg / m² e ritardi nell'ossificazione a circa 3 volte la MRHD su a base mcg / m².
In un altro studio, i ratti hanno ricevuto dosi sottocutanee di mometasone furoato durante la gravidanza o in ritardo nella gestazione. Animali trattati ha avuto un lavoro prolungato e difficile, meno nascite vive, peso alla nascita inferiore e ridotto la sopravvivenza precoce del cucciolo a una dose circa 8 volte superiore alla MRHD un'area sotto la base della curva (AUC). Effetti simili non sono stati osservati a circa 4 volte MRHD su base AUC.
Nei conigli, il furoato di mometasone ha causato molteplici malformazioni (ad es., zampe anteriori flessibili, agenesi della cistifellea, ernia ombelicale idrocefalia) a dosi cutanee topiche circa 3 volte la MRHD su a base mcg / m². In uno studio orale, il furoato di mometasone ha aumentato i riassorbimenti e ha causato malformazioni del palatoschisi e / o della testa (idrocefalia e testa a cupola) a una dose inferiore alla MRHD basata sull'AUC. Alla dose circa 2 volte il MRHD basato su AUC, la maggior parte delle cucciolate sono state interrotte o riassorbite.
Effetti non teratogeni
L'ipoadrenalismo può verificarsi nei neonati nati da donne ricevere corticosteroidi durante la gravidanza. Neonati nati da madri che prendono dosi sostanziali di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere monitorate per i segni di ipoadrenalismo.
Formoterolo fumarato: effetti teratogeni
Formoterolo fumarato somministrato durante l'organogenesi non ha causato malformazioni nei ratti o nei conigli dopo somministrazione orale. Se somministrato ai ratti durante l'organogenesi, dosi orali di circa 80 volte l'MRHD su base mcg / m² e sopra l'ossificazione ritardata del feto e dosi di circa 2400 volte la MRHD su base mcg / m² e oltre diminuzione del peso fetale. Il formoterolo fumarato ha dimostrato di causare parto morto e mortalità neonatale a dosi orali di circa 2400 volte la MRHD su a base mcg / m² e oltre nei ratti che ricevono il farmaco durante la fase avanzata di gravidanza. Questi effetti, tuttavia, non sono stati prodotti alla dose di circa 80 volte la MRHD su base mcg / m².
In un altro laboratorio di prova, è stato dimostrato che il formoterolo lo è teratogeno nei ratti e nei conigli. È stata osservata ernia ombelicale, una malformazione nei feti di ratto a dosi orali circa 1200 volte e superiori alla MRHD su base mcg / m². La brachygnathia, una malformazione scheletrica, è stata osservata nei feti dei ratti a una dose orale circa 6100 volte la MRHD su base mcg / m². In un altro studio su ratti, non sono stati osservati effetti teratogeni a dosi per inalazione fino a circa 500 volte la MRHD su base mcg / m². Cisti subcapsulari sul il fegato è stato osservato nei feti di coniglio a una dose orale di circa 49.000 volte l'MRHD su base mcg / m². Non sono stati osservati effetti teratogeni a livello orale dosi fino a circa 3000 volte la MRHD su base mcg / m².
Lavoro e consegna
Non ci sono studi umani adeguati e ben controllati che hanno studiato gli effetti di DULERA durante il travaglio e il parto.
Perché i beta-agonisti possono potenzialmente interferire contrattilità uterina, DULERA deve essere usato durante il travaglio solo se il potenziale il beneficio giustifica il potenziale rischio.
Madri infermieristiche
DULERA: Non è noto se DULERA sia escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, la cautela dovrebbe essere esercitato quando DULERA viene somministrato a una donna che allatta.
Dal momento che non ci sono dati da umani ben controllati studi sull'uso di DULERA sulle madri che allattano, sulla base dei dati per il singoli componenti, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere DULERA, tenendo conto dell'importanza di DULERA per il madre.
Mometasone Furoate: Non è noto se mometasone il furoato viene escreto nel latte materno. Tuttavia, vengono escreti altri corticosteroidi nel latte materno.
Formoterolo fumarato: Negli studi riproduttivi in ratti, il formoterolo è stato escreto nel latte. Non è noto se il formoterolo viene escreto nel latte materno.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di DULERA sono state stabilito in pazienti di età pari o superiore a 12 anni in 3 studi clinici fino a 52 anni settimane di durata. Nei 3 studi clinici, 101 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati trattati con DULERA. I pazienti di questa fascia d'età hanno dimostrato efficacia risultati simili a quelli osservati nei pazienti di età pari o superiore a 18 anni. Là non c'erano evidenti differenze nel tipo o nella frequenza delle reazioni avverse al farmaco riportato in questa fascia di età rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 18 anni. Risultati simili di efficacia e sicurezza sono stati osservati in altri 22 pazienti Da 12 a 17 anni che sono stati trattati con DULERA in un altro studio clinico. La sicurezza e l'efficacia di DULERA non sono state stabilite nei bambini di meno di 12 anni.
Studi clinici controllati hanno dimostrato che inalato i corticosteroidi possono causare una riduzione della velocità di crescita nei pazienti pediatrici. In questi studi, la riduzione media della velocità di crescita è stata di circa 1 cm all'anno (intervallo da 0,3 a 1,8 all'anno) e sembra dipendere dalla dose e durata dell'esposizione. Questo effetto è stato osservato in assenza di laboratorio evidenza di soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-adrenale (HPA), suggerendo che la velocità di crescita è un indicatore più sensibile del corticosteroide sistemico esposizione in pazienti pediatrici rispetto ad alcuni test comunemente usati dell'asse HPA funzione. Gli effetti a lungo termine di questa riduzione della velocità di crescita associata con corticosteroidi per via orale inalati, incluso l'impatto sull'adulto finale altezza, sono sconosciuti. Il potenziale per "recuperare" la crescita che segue l'interruzione del trattamento con corticosteroidi per via orale non è stata adeguatamente studiato.
La crescita di bambini e adolescenti che ricevono per via orale i corticosteroidi per via inalatoria, incluso DULERA, devono essere monitorati di routine (ad es., v
EFFETTI LATERALI
L'uso di LABA può comportare quanto segue:
- Gravi eventi legati all'asma - ricoveri ospedalieri , intubazioni e morte.
- Effetti cardiovascolari e del sistema nervoso centrale.
L'uso sistemico e locale di corticosteroidi può provocare a seguire:
- Candida albicans infezione
- Immunosoppressione
- Ipercorticismo e soppressione surrenalica
- Effetti della crescita in pediatria
- Glaucoma e cataratta
Perché gli studi clinici sono condotti ampiamente condizioni variabili, tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di a il farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Esperienza di studi clinici
I dati di sicurezza descritti di seguito si basano su 3 clinici studi che hanno randomizzato 1913 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma, incluso 679 pazienti esposti a DULERA per 12-26 settimane e 271 pazienti esposti per 1 anno. DULERA è stato studiato in due studi controllati verso placebo e attivi (n = 781 e n = 728, rispettivamente) e in una sperimentazione di sicurezza di 52 settimane a lungo termine (n = 404). In gli studi clinici da 12 a 26 settimane, la popolazione aveva un'età compresa tra 12 e 84 anni, il 41% maschio e 59% femmina, 73% caucasici, 27% non caucasici. I pazienti ne hanno ricevuti due inalazioni due volte al giorno di DULERA (100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg), mometasone MDI furoato (100 mcg o 200 mcg), MDI formoterolo (5 mcg) o placebo. Nel studio di sicurezza a lungo termine di 52 settimane per comparatore attivo, la popolazione aveva 12 anni a 75 anni con asma, 37% maschio e 63% femmina, 47% caucasici, 53% non caucasici e ha ricevuto due inalazioni due volte al giorno di DULERA 100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg o un comparatore attivo.
L'incidenza delle reazioni avverse emergenti dal trattamento associato a DULERA nella Tabella 2 di seguito si basa su dati aggregati da 2 studi clinici della durata compresa tra 12 e 26 settimane in pazienti di età pari o superiore a 12 anni trattato con due inalazioni due volte al giorno di DULERA (100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg), mometasone furoato MDI (100 mcg o 200 mcg), formoterolo MDI (5mcg) o placebo.
Tabella 2: reazioni avverse emergenti dal trattamento in
Gruppi DULERA che si verificano con un'incidenza ≥3% e più comunemente di
Placebo
Reazioni avverse | DULERA * | Mometasone Furoate * | Formoterolo * | Placebo * n = 196 n (%) |
||
100 mcg / 5 mcg n = 424 n (%) |
200 mcg / 5 mcg n = 255 n (%) |
100 mcg n = 192 n (%) |
200 mcg n = 240 n (%) |
5 mcg n = 202 n (%) |
||
Nasofaringite | 20 (4.7) | 12 (4.7) | 15 (7.8) | 13 (5.4) | 13 (6.4) | 7 (3.6) |
Sinusite | 14 (3.3) | 5 (2.0) | 6 (3.1) | 4 (1.7) | 7 (3.5) | 2 (1.0) |
Mal di testa | 19 (4.5) | 5 (2.0) | 10 (5.2) | 8 (3.3) | 6 (3.0) | 7 (3.6) |
Durata media dell'esposizione (giorni) | 116 | 81 | 165 | 79 | 131 | 138 |
* Tutti i trattamenti sono stati somministrati come due inalazioni due volte al giorno. |
La candidosi orale è stata segnalata in studi clinici presso un'incidenza dello 0,7% nei pazienti che usano DULERA 100 mcg / 5 mcg, 0,8% nei pazienti utilizzando DULERA 200 mcg / 5 mcg e 0,5% nel gruppo placebo.
Esperienza di sperimentazione clinica a lungo termine
In uno studio di sicurezza a lungo termine su pazienti di 12 anni e più vecchio trattato per 52 settimane con DULERA 100 mcg / 5 mcg (n = 141), DULERA 200 mcg / 5 mcg (n = 130) o un comparatore attivo (n = 133), i risultati di sicurezza in generale sono stati simile a quelli osservati negli studi controllati più brevi di 12-26 settimane. No sono stati osservati decessi correlati all'asma. La disfonia è stata osservata ad un livello superiore frequenza nello studio di trattamento a lungo termine con un'incidenza riportata di 7/141 (5%) pazienti trattati con DULERA 100 mcg / 5 mcg e 5/130 (3,8%) pazienti trattati DULERA 200 mcg / 5 mcg. Nessun cambiamento clinicamente significativo nella chimica del sangue sono state osservate ematologia o ECG.
Esperienza post-marketing
Durante le seguenti reazioni avverse sono state riportate uso post-approvazione di DULERA o uso post-approvazione con mometasone per via inalatoria fumarato di furoato o inalato di formoterolo. Perché vengono riportate queste reazioni volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Disturbi cardiaci: angina pectoris, aritmie cardiache, per esempio., fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari, tachiaritmia Immune disturbi del sistema: reazioni di ipersensibilità immediate e ritardate, incluso reazione anafilattica, angioedema, ipotensione grave, eruzione cutanea, prurito
Indagini: elettrocardiogramma QT prolungato, sangue aumento della pressione (inclusa ipertensione)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipopotassiemia iperglicemia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: asma aggravamento, che può includere tosse, dispnea, respiro sibilante e broncospasmo
INTERAZIONI DI FARMACI
Negli studi clinici, somministrazione concomitante di DULERA e altri farmaci, come la beta a breve durata d'azione2-agonista e intranasale i corticosteroidi non hanno determinato un aumento della frequenza dei farmaci avversi reazioni. Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica con DULERA Le interazioni farmacologiche della combinazione dovrebbero riflettere quelle del singoli componenti.
Inibitori del citocromo P450 3A4
La via principale del metabolismo dei corticosteroidi , incluso mometasone furoato, un componente di DULERA, è tramite citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4 (CYP3A4). Dopo somministrazione orale di ketoconazolo, a forte inibitore del CYP3A4, la concentrazione plasmatica media di inalazione orale furoato di mometasone aumentato. Somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 può inibire il metabolismo e aumentare l'esposizione sistemica a mometasone furoato. Si deve usare cautela quando si considera il somministrazione concomitante di DULERA con ketoconazolo a lungo termine e altri noti forti Inibitori del CYP3A4 (ad es., ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir , itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, saquinavir, telitromicina).
Agenti adrenergici
Se devono essere somministrati ulteriori farmaci adrenergici qualsiasi via, devono essere usati con cautela perché farmacologicamente possono essere prevedibili effetti simpatici del formoterolo, un componente di DULERA potenziato.
Derivati di xantina
Il trattamento concomitante con derivati della xantina può potenziare qualsiasi effetto ipokalemico del formoterolo, un componente di DULERA .
Diuretici
Il trattamento concomitante con diuretici può potenziare il possibile effetto ipokalemico degli agonisti adrenergici. L'ECG cambia e / o ipopotassiemia che può derivare dalla somministrazione di non-potassio-sparing i diuretici (come i diuretici dell'ansa o della tiazide) possono essere aggravati acutamente da beta-agonisti, specialmente quando è la dose raccomandata del beta-agonista superato. Sebbene il significato clinico di questi effetti non sia noto si consiglia cautela nella somministrazione concomitante di DULERA con sparo di potassio diuretici.
Inibitori dell'ossidasi monoaminica, antidepressivi triciclici e Farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc
DULERA deve essere somministrato con cautela ai pazienti in trattamento con inibitori della monoamino ossidasi, antidepressivi triciclici, macrolidi o farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc o entro 2 settimane da interruzione di tali agenti, a causa dell'azione del formoterolo, un componente di DULERA, sul sistema cardiovascolare può essere potenziato da questi agenti. I farmaci che sono noti per prolungare l'intervallo QTc hanno un rischio maggiore di aritmie ventricolari.
Antagonisti del recettore beta-adrenergico
Antagonisti del recettore beta-adrenergico (beta-bloccanti) e il formoterolo può inibire l'effetto reciproco quando somministrato contemporaneamente. I beta-bloccanti non solo bloccano gli effetti terapeutici della beta2-agonisti, come formoterolo, un componente di DULERA, ma può produrre broncospasmo grave in pazienti con asma. Pertanto, i pazienti con asma non dovrebbero normalmente esserlo trattato con beta-bloccanti. Tuttavia, in determinate circostanze, ad es., come profilassi dopo infarto del miocardio, potrebbe non essere accettabile alternative all'uso di beta-bloccanti in pazienti con asma. In questo impostazione, i beta-bloccanti cardioselettivi potrebbero essere considerati, sebbene deve essere somministrato con cautela.
Idrocarburi alogenati
Esiste un elevato rischio di aritmie nei pazienti in trattamento concomitante con anestesia con idrocarburi alogenati.
DULERA: effetti teratogeni
Gravidanza Categoria C
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su DULERA, solo mometasone furoato o formoterolo fumarato solo in donne in gravidanza. Studi sulla riproduzione animale di mometasone furoato e formoterolo in topi, ratti , e / o conigli hanno rivelato prove di teratogenicità e altro effetti tossici sullo sviluppo. Perché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivo della risposta umana, DULERA deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Furoato di mometasone: effetti teratogeni
Quando somministrato a topi, ratti e conigli in gravidanza il furoato di mometasone ha aumentato le malformazioni fetali e ha ridotto la crescita fetale (misurato da pesi fetali inferiori e / o ossificazione ritardata). Distocia e complicanze correlate sono state osservate anche quando era furoato di mometasone somministrato a ratti in ritardo nella gestazione. Tuttavia, esperienza con orale i corticosteroidi suggeriscono che i roditori sono più inclini agli effetti teratogeni dall'esposizione a corticosteroidi rispetto all'uomo.
In uno studio sulla riproduzione del topo, il mometasone sottocutaneo il furoato produceva palatoschisi a circa un terzo del massimo dose giornaliera raccomandata (MRHD) su base mcg / m² e riduzione del feto sopravvivenza a circa 1 volta l'MRHD. Non è stata osservata tossicità a circa un decimo della MRHD su base mcg / m².
In uno studio sulla riproduzione dei ratti, il mometasone furoato prodotto ernia ombelicale a dosi cutanee topiche circa 6 volte la MRHD su a base mcg / m² e ritardi nell'ossificazione a circa 3 volte la MRHD su a base mcg / m².
In un altro studio, i ratti hanno ricevuto dosi sottocutanee di mometasone furoato durante la gravidanza o in ritardo nella gestazione. Animali trattati ha avuto un lavoro prolungato e difficile, meno nascite vive, peso alla nascita inferiore e ridotto la sopravvivenza precoce del cucciolo a una dose circa 8 volte superiore alla MRHD un'area sotto la base della curva (AUC). Effetti simili non sono stati osservati a circa 4 volte MRHD su base AUC.
Nei conigli, il furoato di mometasone ha causato molteplici malformazioni (ad es., zampe anteriori flessibili, agenesi della cistifellea, ernia ombelicale idrocefalia) a dosi cutanee topiche circa 3 volte la MRHD su a base mcg / m². In uno studio orale, il furoato di mometasone ha aumentato i riassorbimenti e ha causato malformazioni del palatoschisi e / o della testa (idrocefalia e testa a cupola) a una dose inferiore alla MRHD basata sull'AUC. Alla dose circa 2 volte il MRHD basato su AUC, la maggior parte delle cucciolate sono state interrotte o riassorbite.
Effetti non teratogeni
L'ipoadrenalismo può verificarsi nei neonati nati da donne ricevere corticosteroidi durante la gravidanza. Neonati nati da madri che prendono dosi sostanziali di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere monitorate per i segni di ipoadrenalismo.
Formoterolo fumarato: effetti teratogeni
Formoterolo fumarato somministrato durante l'organogenesi non ha causato malformazioni nei ratti o nei conigli dopo somministrazione orale. Se somministrato ai ratti durante l'organogenesi, dosi orali di circa 80 volte l'MRHD su base mcg / m² e sopra l'ossificazione ritardata del feto e dosi di circa 2400 volte la MRHD su base mcg / m² e oltre diminuzione del peso fetale. Il formoterolo fumarato ha dimostrato di causare parto morto e mortalità neonatale a dosi orali di circa 2400 volte la MRHD su a base mcg / m² e oltre nei ratti che ricevono il farmaco durante la fase avanzata di gravidanza. Questi effetti, tuttavia, non sono stati prodotti alla dose di circa 80 volte la MRHD su base mcg / m².
In un altro laboratorio di prova, è stato dimostrato che il formoterolo lo è teratogeno nei ratti e nei conigli. È stata osservata ernia ombelicale, una malformazione nei feti di ratto a dosi orali circa 1200 volte e superiori alla MRHD su base mcg / m². La brachygnathia, una malformazione scheletrica, è stata osservata nei feti dei ratti a una dose orale circa 6100 volte la MRHD su base mcg / m². In un altro studio su ratti, non sono stati osservati effetti teratogeni a dosi per inalazione fino a circa 500 volte la MRHD su base mcg / m². Cisti subcapsulari sul il fegato è stato osservato nei feti di coniglio a una dose orale di circa 49.000 volte l'MRHD su base mcg / m². Non sono stati osservati effetti teratogeni a livello orale dosi fino a circa 3000 volte la MRHD su base mcg / m².
L'uso di LABA può comportare quanto segue:
- Gravi eventi legati all'asma - ricoveri ospedalieri , intubazioni e morte.
- Effetti cardiovascolari e del sistema nervoso centrale.
L'uso sistemico e locale di corticosteroidi può provocare a seguire:
- Candida albicans infezione
- Immunosoppressione
- Ipercorticismo e soppressione surrenalica
- Effetti della crescita in pediatria
- Glaucoma e cataratta
Perché gli studi clinici sono condotti ampiamente condizioni variabili, tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di a il farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Esperienza di studi clinici
I dati di sicurezza descritti di seguito si basano su 3 clinici studi che hanno randomizzato 1913 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma, incluso 679 pazienti esposti a DULERA per 12-26 settimane e 271 pazienti esposti per 1 anno. DULERA è stato studiato in due studi controllati verso placebo e attivi (n = 781 e n = 728, rispettivamente) e in una sperimentazione di sicurezza di 52 settimane a lungo termine (n = 404). In gli studi clinici da 12 a 26 settimane, la popolazione aveva un'età compresa tra 12 e 84 anni, il 41% maschio e 59% femmina, 73% caucasici, 27% non caucasici. I pazienti ne hanno ricevuti due inalazioni due volte al giorno di DULERA (100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg), mometasone MDI furoato (100 mcg o 200 mcg), MDI formoterolo (5 mcg) o placebo. Nel studio di sicurezza a lungo termine di 52 settimane per comparatore attivo, la popolazione aveva 12 anni a 75 anni con asma, 37% maschio e 63% femmina, 47% caucasici, 53% non caucasici e ha ricevuto due inalazioni due volte al giorno di DULERA 100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg o un comparatore attivo.
L'incidenza delle reazioni avverse emergenti dal trattamento associato a DULERA nella Tabella 2 di seguito si basa su dati aggregati da 2 studi clinici della durata compresa tra 12 e 26 settimane in pazienti di età pari o superiore a 12 anni trattato con due inalazioni due volte al giorno di DULERA (100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg), mometasone furoato MDI (100 mcg o 200 mcg), formoterolo MDI (5mcg) o placebo.
Tabella 2: reazioni avverse emergenti dal trattamento in
Gruppi DULERA che si verificano con un'incidenza ≥3% e più comunemente di
Placebo
Reazioni avverse | DULERA * | Mometasone Furoate * | Formoterolo * | Placebo * n = 196 n (%) |
||
100 mcg / 5 mcg n = 424 n (%) |
200 mcg / 5 mcg n = 255 n (%) |
100 mcg n = 192 n (%) |
200 mcg n = 240 n (%) |
5 mcg n = 202 n (%) |
||
Nasofaringite | 20 (4.7) | 12 (4.7) | 15 (7.8) | 13 (5.4) | 13 (6.4) | 7 (3.6) |
Sinusite | 14 (3.3) | 5 (2.0) | 6 (3.1) | 4 (1.7) | 7 (3.5) | 2 (1.0) |
Mal di testa | 19 (4.5) | 5 (2.0) | 10 (5.2) | 8 (3.3) | 6 (3.0) | 7 (3.6) |
Durata media dell'esposizione (giorni) | 116 | 81 | 165 | 79 | 131 | 138 |
* Tutti i trattamenti sono stati somministrati come due inalazioni due volte al giorno. |
La candidosi orale è stata segnalata in studi clinici presso un'incidenza dello 0,7% nei pazienti che usano DULERA 100 mcg / 5 mcg, 0,8% nei pazienti utilizzando DULERA 200 mcg / 5 mcg e 0,5% nel gruppo placebo.
Esperienza di sperimentazione clinica a lungo termine
In uno studio di sicurezza a lungo termine su pazienti di 12 anni e più vecchio trattato per 52 settimane con DULERA 100 mcg / 5 mcg (n = 141), DULERA 200 mcg / 5 mcg (n = 130) o un comparatore attivo (n = 133), i risultati di sicurezza in generale sono stati simile a quelli osservati negli studi controllati più brevi di 12-26 settimane. No sono stati osservati decessi correlati all'asma. La disfonia è stata osservata ad un livello superiore frequenza nello studio di trattamento a lungo termine con un'incidenza riportata di 7/141 (5%) pazienti trattati con DULERA 100 mcg / 5 mcg e 5/130 (3,8%) pazienti trattati DULERA 200 mcg / 5 mcg. Nessun cambiamento clinicamente significativo nella chimica del sangue sono state osservate ematologia o ECG.
Esperienza post-marketing
Durante le seguenti reazioni avverse sono state riportate uso post-approvazione di DULERA o uso post-approvazione con mometasone per via inalatoria fumarato di furoato o inalato di formoterolo. Perché vengono riportate queste reazioni volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Disturbi cardiaci: angina pectoris, aritmie cardiache, per esempio., fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari, tachiaritmia Immune disturbi del sistema: reazioni di ipersensibilità immediate e ritardate, incluso reazione anafilattica, angioedema, ipotensione grave, eruzione cutanea, prurito
Indagini: elettrocardiogramma QT prolungato, sangue aumento della pressione (inclusa ipertensione)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipopotassiemia iperglicemia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: asma aggravamento, che può includere tosse, dispnea, respiro sibilante e broncospasmo
Segni e sintomi
DULERA: DULERA contiene entrambi i mometasone furoato e formoterolo fumarato; pertanto, i rischi associati al sovradosaggio per i singoli componenti descritti di seguito si applicano a DULERA .
Mometasone Furoate: Può verificarsi un sovradosaggio cronico in segni / sintomi di ipercorticismo. Dosi singole orali fino a 8000 mcg di mometasone il furoato è stato studiato su volontari umani senza reazioni avverse segnalato.
Formoterolo fumarato: I segni attesi e i sintomi con sovradosaggio di formoterolo sono quelli dell'eccessivo beta-adrenergico stimolazione e / o occorrenza o esagerazione di uno dei seguenti segni e sintomi: angina, ipertensione o ipotensione, tachicardia, con tassi fino a 200 battiti / min., aritmie, nervosismo, mal di testa, tremore, convulsioni, muscoli crampi, secchezza delle fauci, palpitazioni, nausea, vertigini, affaticamento, malessere ipopotassiemia, iperglicemia e insonnia. Può anche verificarsi acidosi metabolica. L'arresto cardiaco e persino la morte possono essere associati a un sovradosaggio di formoterolo.
La dose minima acuta per inalazione di formoterolo il fumarato nei ratti è di 156 mg / kg (circa 63.000 volte la MRHD su base mcg / m²). Le dosi orali letali mediane in criceti, ratti e topi cinesi forniscono pari multipli superiori dell'MRHD .
Trattamento
DULERA: Il trattamento del sovradosaggio consiste in interruzione di DULERA insieme all'istituzione di sintomi appropriati e / o terapia di supporto. L'uso giudizioso di un beta-recettore cardioselettivo il bloccante può essere preso in considerazione, tenendo presente che tali farmaci possono produrre broncospasmo. Non ci sono prove sufficienti per determinare se la dialisi è benefico per il sovradosaggio di DULERA. Si raccomanda il monitoraggio cardiaco nei casi di sovradosaggio.
Effetti cardiovascolari
DULERA: In una dose singola, in doppio cieco studio crossover controllato con placebo su 25 pazienti con asma, dose singola trattamento di 10 mcg di formoterolo fumarato in associazione con 400 mcg di mometasone il furoato consegnato tramite DULERA 200 mcg / 5 mcg è stato confrontato con il formoterolo fumarato 10 mcg MDI, formoterolo fumarato 12 mcg inalatore di polvere secca (DPI; dose nominale di formoterolo fumarato consegnato 10 mcg) o placebo. Il grado di la broncodilatazione a 12 ore dopo la somministrazione di DULERA era simile al formoterolo fumarato consegnato da solo tramite MDI o DPI .
ECG e campioni di sangue per glucosio e potassio erano ottenuto prima della somministrazione e dopo la dose. Nessuna tendenza al ribasso del potassio sierico è stato osservato e i valori erano nell'intervallo normale e sembravano simili attraverso tutti i trattamenti per il periodo di 12 ore. Apparve la glicemia media simile tra tutti i gruppi per ogni punto temporale. Non c'erano prove di ipopotassiemia significativa o iperglicemia in risposta al trattamento con formoterolo.
Nessuna modifica rilevante della frequenza cardiaca o delle variazioni dei dati ECG sono stati osservati con DULERA nel processo. Nessun paziente aveva un QTcB (QTc corretto con la formula di Bazett) ≥ 500 msec durante il trattamento.
In uno studio crossover monodose che ha coinvolto 24 sani soggetti, dose singola di formoterolo fumarato 10, 20 o 40 mcg in combinazione con 400 mcg di furoato di mometasone consegnato tramite DULERA sono stati valutati per sicurezza (ECG, cambiamenti di potassio nel sangue e glucosio). ECG e campioni di sangue per glucosio e potassio sono stati ottenuti al basale e dopo la dose. Diminuzione nella media il potassio sierico era simile in tutti e tre i gruppi di trattamento (circa 0,3 mmol / L) e i valori erano nell'intervallo normale. Nessun clinicamente significativo sono stati osservati aumenti dei valori medi di glucosio nel sangue o della frequenza cardiaca. Nessun soggetto ha avuto un QTcB> 500 msec durante il trattamento.
Tre studi attivi e controllati verso placebo (studio durata compresa tra 12, 26 e 52 settimane) ha valutato 1913 pazienti di 12 anni età e più con l'asma. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi valori di potassio e glucosio, segni vitali o parametri ECG nei pazienti ricevere DULERA .
Effetti dell'asse HPA
Gli effetti del furoato di mometasone per via inalatoria somministrato via DULERA sulla funzione surrenale sono stati valutati in due studi clinici in pazienti con asma. La funzione dell'asse HPA è stata valutata con cortisolo plasmatico 24 ore su 24 AUC. Sebbene entrambe queste prove abbiano un design in aperto e contengano un numero limitato di soggetti per braccio di trattamento, risultati di questi studi presi insieme soppressione dimostrata dell'AUC del cortisolo plasmatico 24 ore su 24 per DULERA 200 mcg / 5 mcg rispetto al placebo coerente con gli effetti sistemici noti dell'inalazione corticosteroide.
In 42 giorni, in aperto, placebo e controllato attivo studio 60 pazienti con asma di età pari o superiore a 18 anni sono stati randomizzati a ricevere due inalazioni due volte al giorno di 1 dei seguenti trattamenti: DULERA 100 mcg / 5 mcg, DULERA 200 mcg / 5 mcg, fluticasone propionato / salmeterolo xinafoato 230 mcg / 21 mcg o placebo. Al giorno 42, la variazione media rispetto alla linea di base AUC del cortisolo plasmatico (0-24 ore) era inferiore dell'8%, 22% e 34% rispetto al placebo per DULERA 100 mcg / 5 mcg (n = 13), DULERA 200 mcg / 5 mcg (n = 15) e fluticasone propionato / salmeterolo xinafoato 230 mcg / 21 mcg (n = 16) gruppi di trattamento , rispettivamente.
In uno studio di sicurezza in aperto di 52 settimane, analisi primaria dell'AUC plasmatica di cortisolo 24 ore è stata eseguita su 57 pazienti con asma che ha ricevuto 2 inalazioni due volte al giorno di DULERA 100 mcg / 5 mcg, DULERA 200 mcg / 5 mcg, fluticasone propionato / salmeterolo xinafoato 125/25 mcg o fluticasone propionato / salmeterolo xinafoato 250/25 mcg. Alla settimana 52, il plasma medio AUC del cortisolo (0-24 ore) era del 2,2%, 29,6%, 16,7% e 32,2% inferiore rispetto al basale per DULERA 100 mcg / 5 mcg (n = 18), DULERA 200 mcg / 5 mcg (n = 20), fluticasone propionato / salmeterolo xinafoato 125/25 mcg (n = 8) e fluticasone gruppi di trattamento propionato / salmeterolo xinafoato 250/25 mcg (n = 11) , rispettivamente.
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Effetti dell'asse HPA
Il potenziale effetto del mometasone furoato attraverso un secco l'inalatore di polvere (DPI) sull'asse HPA è stato valutato in uno studio di 29 giorni. Un totale di 64 pazienti adulti con asma da lieve a moderato sono stati randomizzati in uno dei 4 gruppi di trattamento: mometasone furoato DPI 440 mcg due volte al giorno, mometasone furoato DPI 880 mcg due volte al giorno, prednisone orale 10 mg una volta al giorno o placebo. La concentrazione sierica di cortisolo post-cosyntropin di stimolazione post-cosyntropin al giorno 29 era 23,2 mcg / dl per il gruppo mometasone furoato DPI 440 mcg due volte al giorno e 20,8 mcg / dl per il gruppo mometasone furoato DPI 880 mcg due volte al giorno, rispetto a 14,5 mcg / dl per il gruppo prednisone orale 10 mg e 25 mcg / dl per il gruppo placebo. La differenza tra mometasone furoato DPI 880 mcg due volte ogni giorno (il doppio della dose massima raccomandata) e il placebo era statisticamente significativo.
Assorbimento
Furoato di mometasone: soggetti sani: Il sistemico esposizioni al mometasone furoato da DULERA rispetto al mometasone furoato consegnato tramite DPI sono stati confrontati. Dopo inalazione orale di dosi singole e multiple del DULERA, il mometasone furoato è stato assorbito in soggetti sani con mediana Valori di Tmax compresi tra 0,50 e 4 ore. Dopo somministrazione a dose singola dose superiore a quella raccomandata di DULERA (4 inalazioni di DULERA 200 mcg / 5 mcg) in soggetti sani, i valori di Cmax e AUC (0-12 ore) della media aritmetica (CV%) per MF erano 67,8 (49) pg / mL e 650 (51) pg • ora / mL, rispettivamente mentre il stime corrispondenti dopo 5 giorni di somministrazione BID di DULERA 800 mcg / 20 mcg erano 241 (36) pg / mL e 2200 (35) pg • ora / mL. Esposizione al mometasone furoato aumentato con l'aumento della dose per inalazione di DULERA 100 mcg / 5 mcg a 200 mcg / 5 McG. Hanno dimostrato studi che utilizzano la somministrazione orale di farmaci etichettati e non etichettati che la biodisponibilità sistemica orale del mometasone furoato è trascurabile (<1%).
Lo studio di cui sopra ha dimostrato che l'esposizione sistemica al mometasone furoato (basato sull'AUC) era circa il 52% e il 25% inferiore il giorno 1 e giorno 5, rispettivamente, dopo somministrazione di DULERA rispetto al mometasone furoato tramite un DPI .
Pazienti per l'asma: A seguito di inalazione orale di dosi singole e multiple di DULERA, il mometasone furoato è stato assorbito pazienti con asma con valori mediani di Tmax compresi tra 1 e 2 ore. Seguendo somministrazione monodose di DULERA 400 mcg / 10 mcg, media aritmetica (CV%) I valori di Cmax e AUC (0-12 ore) per MF erano 20 (88) pg / mL e 170 (94) pg • ora / mL , rispettivamente mentre le stime corrispondenti a seguito della somministrazione BID di DULERA 400 mcg / 10 mcg allo stato stazionario erano 60 (36) pg / mL e 577 (40) pg • hr / mL .
Formoterolo fumarato: soggetti sani: Quando DULERA è stato somministrato a soggetti sani, il formoterolo è stato assorbito con valori mediani di Tmax che vanno da 0,167 a 0,5 ore. In uno studio a dose singola con DULERA 400 mcg / 10 mcg in soggetti sani, Cmax e AUC per aritmetica media (CV%) per formoterolo erano 15 (50) pmol / L e 81 (51) pmol * h / L, rispettivamente. Nell'intervallo di dosi da 10 a 40 mcg per formoterolo da DULERA, l'esposizione al formoterolo era dose proporzionale.
Pazienti per l'asma: Quando è stato somministrato DULERA pazienti con asma, il formoterolo è stato assorbito con valori mediani di Tmax compresi da 0,58 a 1,97 ore. In uno studio a dose singola con DULERA 400 mcg / 10 mcg in pazienti con asma, media aritmetica (CV%) Cmax e AUC (0-12 ore) per il formoterolo era rispettivamente 22 (29) pmol / L e 125 (42) pmol * h / L. Seguendo somministrazione di dosi multiple di DULERA 400 mcg / 10 mcg, allo stato stazionario media aritmetica (CV%) Cmax e AUC (0-12 ore) per formoterolo erano 41 (59) pmol / L e 226 (54) pmol * hr / L .
Distribuzione
Furoato di mometasone: Basato sullo studio che impiega a 1000 mcg di dose inalata di polvere per inalazione di mometasone furoato tritata in esseri umani, nessun accumulo apprezzabile di mometasone furoato nel sangue rosso sono state trovate cellule. Dopo una dose endovenosa di 400 mcg di mometasone furoato, le concentrazioni plasmatiche hanno mostrato un declino bifasico, con uno stato stazionario medio volume di distribuzione di 152 litri. Il in vitro legame proteico per è stato riportato che il mometasone furoato è compreso tra il 98% e il 99% (in un intervallo di concentrazione di 5 a 500 ng / mL).
Formoterol fumarato: Il legame del formoterolo a proteine plasmatiche umane in vitro era dal 61% al 64% a concentrazioni da 0,1 a 100 ng / mL. Attacco all'albumina sierica umana in vitro era dal 31% al 38% su un intervallo di 5 a 500 ng / mL. Le concentrazioni di formoterolo utilizzate per valutare il plasma il legame con le proteine era superiore a quelli raggiunti nel plasma dopo inalazione di una singola dose da 120 mcg.
Metabolismo
Furoato di mometasone: Gli studi lo hanno dimostrato il mometasone furoato viene metabolizzato principalmente ed estensivamente nel fegato di tutti specie investigate e sottopone a un ampio metabolismo a più metaboliti. Gli studi in vitro hanno confermato il ruolo primario del fegato umano citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) nel metabolismo di questo composto, tuttavia, n sono stati identificati i principali metaboliti. Il fegato umano CYP3A4 metabolizza il mometasone furoato a 6-beta idrossi mometasone furoato.
Formoterol fumarato: Il formoterolo viene metabolizzato principalmente mediante glucuronidazione diretta a fenolica o alifatica gruppo idrossile e O-demetilazione seguiti dalla coniugazione con glucuronide a o gruppi idrossilici fenolici. Percorsi minori comportano la coniugazione del solfato di formoterolo e deformilazione seguiti dalla coniugazione del solfato. Il più la via prominente comporta la coniugazione diretta nel gruppo idrossilico fenolico. Il secondo percorso principale prevede l'O-demetilazione seguita dalla coniugazione a il gruppo fenolico 2'-idrossile. Quattro isozimi del citocromo P450 (CYP2D6, CYP2C19 , CYP2C9 e CYP2A6) sono coinvolti nell'odemetilazione del formoterolo. Formoterolo non ha inibito gli enzimi CYP450 a concentrazioni terapeuticamente rilevanti. Alcuni i pazienti possono essere carenti di CYP2D6 o 2C19 o entrambi. Se una carenza in uno o entrambi questi isozimi producono un'esposizione sistemica elevata a il formoterolo o gli effetti avversi sistemici non sono stati adeguatamente esplorati.
Escrezione
Furoato di mometasone: A seguito di un endovenoso dosaggio, l'emivita terminale è stata segnalata in circa 5 ore. Seguendo il dose inalata di mometasone furoato tritato da 1000 mcg, la radioattività è escreto principalmente nelle feci (una media del 74%) e in piccola parte nel urina (media dell'8%) fino a 7 giorni. Nessuna radioattività è stata associata furoato di mometasone immodificato nelle urine. Il mometasone furoato assorbito è eliminato dal plasma ad una velocità di circa 12,5 ml / min / kg, indipendentemente da dose. La t½ efficace per mometasone furoato in seguito a inalazione con DULERA è stato di 25 ore in soggetti sani e in pazienti con asma.
Formoterol fumarato: Dopo somministrazione orale di 80 mcg di formoterolo fumarato radiomarcato in 2 soggetti sani, dal 59% al 62% della radioattività è stata eliminata nelle urine e dal 32% al 34% nelle feci per un periodo di 104 ore. In uno studio per inalazione orale con DULERA, renale la clearance del formoterolo dal sangue era di 217 ml / min. In studi a dose singola , i valori medi di t½ per formoterolo nel plasma erano 9,1 ore e 10,8 ore da i dati di escrezione urinaria. L'accumulo di formoterolo nel plasma dopo la somministrazione di dosi multiple era coerente con l'aumento previsto con a farmaco con un terminale t½ di 9-11 ore.
Dopo dosi singole inalate comprese tra 10 e 40 mcg per i soggetti sani del QM QFP, dal 6,2% al 6,8% della dose di formoterolo era escreto nelle urine invariato. Gli enantiomeri (R, R) e (S, S) hanno tenuto conto rispettivamente, per il 37% e il 63% del formoterolo recuperato nelle urine. Da tassi di escrezione urinaria misurati in soggetti sani, il terminale medio sono state determinate le emivite di eliminazione per gli enantiomeri (R, R) e (S, S) 13 e 9,5 ore, rispettivamente. La proporzione relativa dei due enantiomeri è rimasto costante nell'intervallo di dosi studiato.