Doloprotec

Doloprotec, una combinazione di naprossene ed esomeprazolo magnesio, è indicato nei pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni di peso di almeno 38 kg, che richiedono naprossene per il sollievo sintomatico dell'artrite e dell'esomeprazolo magnesio per ridurre il rischio di sviluppare naprossene- ulcere gastriche associate.

Il componente naprossene di Doloprotec è indicato per il sollievo di segni e sintomi di :

• artrosi, artrite reumatoide e spondilite anchilosante negli adulti.
• artrite idiopatica giovanile (JIA) nei pazienti adolescenti.

Il componente esomeprazolo magnesio di Doloprotec è indicato per ridurre il rischio di sviluppare ulcere gastriche associate al naprossene.

Limitazioni d'uso

• Non sostituire Doloprotec con i prodotti monoingredienti di naprossene ed esomeprazolo magnesio.
• Doloprotec non è raccomandato per il trattamento iniziale del dolore acuto perché l'assorbimento del naprossene è ritardato rispetto all'assorbimento da altri prodotti contenenti naprossene.
• Gli studi controllati non si estendono oltre i 6 mesi.

Importanti istruzioni di amministrazione

• Utilizzare la dose di naprossene più bassa per la durata più breve in linea con gli obiettivi del trattamento dei singoli pazienti.
• Considera attentamente i potenziali benefici e rischi di Doloprotec e di altre opzioni di trattamento prima di decidere di utilizzare Doloprotec.
• Doloprotec non consente la somministrazione di una dose giornaliera inferiore di esomeprazolo magnesio. Se una dose giornaliera totale inferiore a 40 mg di esomeprazolo è più appropriata, deve essere preso in considerazione un trattamento diverso.
• Deglutisca le compresse Doloprotec intere con liquido. Non dividere, masticare, frantumare o sciogliere il tablet. Prendere Doloprotec almeno 30 minuti prima dei pasti.
• I pazienti devono essere informati che se si dimentica una dose, deve essere assunta il prima possibile. Tuttavia, se la dose successiva programmata è dovuta, il paziente non deve assumere la dose dimenticata e deve essere istruito a prendere la dose successiva in tempo. I pazienti devono essere istruiti a non assumere 2 dosi contemporaneamente per compensare la mancata dose.
• Gli antiacidi possono essere usati durante l'assunzione di Doloprotec.

Dosaggio raccomandato

Il dosaggio raccomandato di VIMVO per indicazione è mostrato nella tabella :

Uso in menomazioni renali o compromissione epatica

Insufficienza renale

L'uso di prodotti contenenti naprossene non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave o grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml / min).

Insufficienza epatica

Monitorare attentamente i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata e considerare una possibile riduzione della dose in base al componente naprossene di Doloprotec.

Doloprotec deve essere evitato in pazienti con grave compromissione epatica.

Doloprotec è controindicato nei seguenti pazienti:

• Ipersensibilità nota (ad es., reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee) a naprossene, esomeprazolo magnesio, benzimidazoli sostituiti o ad eventuali componenti del prodotto farmaceutico, incluso omeprazolo. Le reazioni di ipersensibilità all'esomeprazolo possono includere anafilassi, shock anafilattico, angioedema, broncospasmo, nefrite interstiziale acuta e orticaria.
• Storia di asma, orticaria o reazioni di tipo allergico dopo l'assunzione di aspirina o altri FANS. In tali pazienti sono state riportate reazioni anafilattiche gravi, a volte fatali, ai FANS.
• Nell'impostazione della chirurgia del trapianto di bypass dell'arteria coronaria (CABG).
• Gli inibitori della pompa protonica (PPI), incluso l'esomeprazolo magnesio, sono controindicati nei pazienti che ricevono prodotti contenenti rilpivirina.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Eventi trombotici cardiovascolari

Gli studi clinici condotti su diversi FANS selettivi e non selettivi della COX-2 della durata massima di tre anni hanno mostrato un aumentato rischio di eventi trombotici cardiovascolari (CV) gravi, tra cui infarto del miocardio (MI) e ictus, che possono essere fatali. Basato sui dati disponibili, non è chiaro che il rischio di eventi trombotici CV sia simile per tutti i FANS. L'aumento relativo di eventi trombotici CV gravi rispetto al basale conferito dall'uso di FANS sembra essere simile in quelli con e senza malattia CV nota o fattori di rischio per la malattia CV. Tuttavia, i pazienti con malattia CV nota o fattori di rischio hanno avuto una maggiore incidenza assoluta di eventi trombotici CV gravi in eccesso, a causa della loro maggiore frequenza basale. Alcuni studi osservazionali hanno scoperto che questo aumentato rischio di eventi trombotici CV gravi è iniziato già nelle prime settimane di trattamento. L'aumento del rischio trombotico CV è stato osservato in modo più coerente a dosi più elevate.

Per ridurre al minimo il rischio potenziale di un evento CV avverso nei pazienti trattati con FANS, utilizzare la dose efficace più bassa per la durata più breve possibile. I medici e i pazienti devono rimanere vigili per lo sviluppo di tali eventi, durante l'intero corso di trattamento, anche in assenza di precedenti sintomi di CV. I pazienti devono essere informati dei sintomi di eventi CV gravi e delle misure da adottare in caso di insorgenza.

Non ci sono prove coerenti che l'uso concomitante di aspirina mitiga l'aumento del rischio di eventi trombotici CV gravi associati all'uso di FANS. L'uso concomitante di aspirina e un FANS, come il naprossene, aumenta il rischio di eventi gastrointestinali gravi (GI).

Chirurgia Status Post Coronary Artery Bypass Graft (CABG)

Due grandi studi clinici controllati su un FANS selettivo COX-2 per il trattamento del dolore nei primi 10-14 giorni successivi all'intervento CABG hanno riscontrato una maggiore incidenza di infarto del miocardio e ictus. I FANS sono controindicati nell'impostazione di CABG

Pazienti post-MI

Studi osservazionali condotti nel registro nazionale danese hanno dimostrato che i pazienti trattati con FANS nel periodo post-MI erano ad aumentato rischio di reinfarto, morte correlata al CV e mortalità per tutte le cause a partire dalla prima settimana di trattamento. In questa stessa coorte, l'incidenza della morte nel primo anno post-MI è stata di 20 per 100 anni di persona nei pazienti trattati con FANS rispetto al 12 per 100 anni di persona nei pazienti non esposti ai FANS. Sebbene il tasso assoluto di morte sia leggermente diminuito dopo il primo anno post-MI, l'aumento del rischio relativo di morte negli utenti di FANS è persistito almeno nei prossimi quattro anni dopo il follow-up.

Evitare l'uso di Doloprotec in pazienti con un IM recente a meno che i benefici non siano superiori al rischio di eventi trombotici CV ricorrenti. Se Doloprotec è usato in pazienti con un IM recente, monitorare i pazienti per segni di ischemia cardiaca.

Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione

I FANS, incluso il naprossene, possono causare gravi eventi avversi gastrointestinali (GI) tra cui infiammazione, sanguinamento, ulcerazione e perforazione dell'esofago, stomaco, intestino tenue o intestino crasso, che possono essere fatali. Questi eventi avversi gravi possono verificarsi in qualsiasi momento, con o senza sintomi di avvertimento, in pazienti trattati con FANS. Solo uno su cinque pazienti che sviluppano un grave evento avverso gastrointestinale superiore durante la terapia con FANS è sintomatico. Ulcere gastrointestinali superiori, sanguinamento grossolano o perforazione causati da FANS si sono verificate in circa l'1% dei pazienti trattati per 3-6 mesi e in circa il 2% -4% dei pazienti trattati per un anno. Tuttavia, anche la terapia con FANS a breve termine non è priva di rischi.

Fattori di rischio per sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione

I pazienti con una precedente storia di ulcera peptica e / o sanguinamento gastrointestinale che utilizzavano FANS presentavano un rischio maggiore di 10 volte maggiore di sviluppare un'emorragia gastrointestinale rispetto ai pazienti senza questi fattori di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale nei pazienti trattati con FANS includono una durata più lunga della terapia con FANS; uso concomitante di corticosteroidi orali, aspirina, anticoagulanti o inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI); fumo; uso di alcol; vecchiaia; e cattivo stato di salute generale. La maggior parte dei rapporti post-marketing di eventi gastrointestinali fatali sono su pazienti anziani o debilitati. Inoltre, i pazienti con malattia epatica avanzata e / o coagulopatia sono ad aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale.

Strategie per ridurre al minimo i rischi IG nei pazienti trattati con FANS :

• Utilizzare il dosaggio efficace più basso per la durata più breve possibile.
• Evitare la somministrazione di più FANS alla volta.
• Evitare l'uso in pazienti a rischio più elevato a meno che non si preveda che i benefici superino l'aumento del rischio di sanguinamento. Per pazienti come quelli con sanguinamento gastrointestinale attivo, prendere in considerazione terapie alternative diverse dai FANS.
• Rimanere vigile per segni e sintomi di ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale durante la terapia con FANS.
• Se si sospetta un evento avverso gastrointestinale grave, avviare prontamente la valutazione e il trattamento e interrompere Doloprotec fino a quando non viene escluso un evento avverso gastrointestinale grave.
• Nel contesto dell'uso concomitante di aspirina a basso dosaggio per la profilassi cardiaca, monitorare i pazienti più da vicino per l'evidenza di sanguinamento gastrointestinale.

I FANS devono essere somministrati con cura ai pazienti con anamnesi di malattia infiammatoria intestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché le loro condizioni possono essere esacerbate.

Epatotossicità

Aumenti di ALT o AST (tre o più volte il limite superiore del normale [ULN]) sono stati riportati in circa l'1% dei pazienti trattati con FANS negli studi clinici. Inoltre, sono stati segnalati casi rari e talvolta fatali di grave danno epatico, tra cui ittero ed epatite fulminante fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica.

Aumenti di ALT o AST (meno di tre volte ULN) possono verificarsi fino al 15% dei pazienti trattati con FANS incluso naprossene.

Informare i pazienti sui segni e sintomi di epatotossicità (ad es., nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, tenerezza del quadrante superiore destro e sintomi "simili all'influenza"). Se si sviluppano segni e sintomi clinici coerenti con la malattia del fegato o se si verificano manifestazioni sistemiche (ad es., eosinofilia, eruzione cutanea, ecc.), interrompere immediatamente Doloprotec ed eseguire una valutazione clinica del paziente.

Doloprotec deve essere evitato in pazienti con grave compromissione epatica.

Ipertensione

I FANS, incluso Doloprotec, possono portare a una nuova insorgenza di ipertensione o al peggioramento dell'ipertensione preesistente, che può contribuire all'aumentata incidenza di eventi CV.

I pazienti che assumono inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), diuretici tiazidici o diuretici dell'ansa possono avere una risposta compromessa a queste terapie durante l'assunzione di FANS.

Monitorare la pressione sanguigna (BP) durante l'inizio del trattamento con FANS e durante il corso della terapia.

Insufficienza cardiaca ed edema

La meta-analisi della collaborazione tra i trialisti di FANS e Coxib tradizionale di studi randomizzati controllati ha dimostrato un aumento di circa due volte dei ricoveri per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati selettivi con COX-2 e nei pazienti trattati con FANS non selettivi rispetto ai pazienti trattati con placebo. In uno studio del Registro nazionale danese su pazienti con insufficienza cardiaca, l'uso di FANS ha aumentato il rischio di infarto miocardico, ricovero per insufficienza cardiaca e morte.

Inoltre, in alcuni pazienti trattati con FANS sono stati osservati ritenzione idrica ed edema. L'uso del naprossene può attenuare gli effetti CV di diversi agenti terapeutici usati per trattare queste condizioni mediche (ad es., diuretici, ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell'angiotensina [ARB]).

Evitare l'uso di Doloprotec in pazienti con grave insufficienza cardiaca a meno che i benefici non siano superiori al rischio di peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Se Doloprotec è usato in pazienti con grave insufficienza cardiaca, monitorare i pazienti per segni e sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Tossicità renale e iperkaliemia

Tossicità renale

La somministrazione a lungo termine di FANS ha provocato necrosi papillare renale e altre lesioni renali. La tossicità renale è stata osservata anche in pazienti in cui le prostaglandine renali hanno un ruolo compensativo nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, la somministrazione di un FANS può causare una riduzione dose-dipendente della formazione di prostaglandine e, secondariamente, del flusso sanguigno renale, che può far precipitare la scompenso renale palese. I pazienti a maggior rischio di questa reazione sono quelli con compromissione della funzionalità renale, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, quelli che assumono diuretici e ACE-inibitori o ARB e anziani. L'interruzione della terapia con FANS è stata generalmente seguita dal recupero allo stato di pretrattamento.

Non sono disponibili informazioni da studi clinici controllati sull'uso di Doloprotec in pazienti con malattia renale avanzata. Gli effetti renali di Doloprotec possono accelerare la progressione della disfunzione renale in pazienti con malattia renale preesistente.

Stato corretto del volume in pazienti disidratati o ipovolemici prima di iniziare Doloprotec. Monitorare la funzionalità renale in pazienti con insufficienza renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia durante l'uso di Doloprotec. Evitare l'uso di Doloprotec in pazienti con malattia renale avanzata a meno che i benefici non siano superiori al rischio di peggioramento dell'insufficienza renale. Se Doloprotec è usato in pazienti con malattia renale avanzata, monitorare i pazienti per segni di peggioramento della funzionalità renale.

Iperkaliemia

Aumenti della concentrazione sierica di potassio, inclusa l'iperkaliemia, sono stati riportati con l'uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza insufficienza renale. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questi effetti sono stati attribuiti a uno stato iporeninemico-ipoaldosteronismo.

Reazioni anafilattiche

Il naprossene è stato associato a reazioni anafilattiche in pazienti con e senza nota ipersensibilità al naprossene e in pazienti con asma sensibile all'aspirina.

Cercare aiuto di emergenza in caso di reazione anafilattica.

Esacerbazione dell'asma correlata alla sensibilità dell'aspirina

Una sottopopolazione di pazienti con asma può avere asma sensibile all'aspirina che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali; broncospasmo grave, potenzialmente fatale; e / o intolleranza all'aspirina e ad altri FANS. Poiché è stata segnalata reattività crociata tra aspirina e altri FANS in tali pazienti sensibili all'aspirina, Doloprotec è controindicato nei pazienti con questa forma di sensibilità all'aspirina. Quando Doloprotec è usato in pazienti con asma preesistente (senza sensibilità all'aspirina nota), monitorare i pazienti per cambiamenti nei segni e sintomi dell'asma.

Reazioni cutanee gravi

I FANS, incluso il naprossene, possono causare gravi eventi avversi alla pelle come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che può essere fatale. Questi eventi gravi possono verificarsi senza preavviso. Informare i pazienti sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e interrompere l'uso di Doloprotec alla prima comparsa di eruzione cutanea o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Doloprotec è controindicato nei pazienti con precedenti gravi reazioni cutanee ai FANS.

Chiusura prematura del dotto fetale Arteriosus

Il naprossene può causare la chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Evitare l'uso di FANS, incluso Doloprotec, in donne in gravidanza a partire da 30 settimane di gestazione (terzo trimestre).

Tossicità ematologica

Si è verificata anemia nei pazienti trattati con FANS. Ciò può essere dovuto alla perdita di sangue occulta o grave, alla ritenzione idrica o ad un effetto incompleto descritto sull'eritropoiesi. Se un paziente trattato con Doloprotec presenta segni o sintomi di anemia, monitorare l'emoglobina o l'ematocrito.

I FANS, incluso Doloprotec, possono aumentare il rischio di eventi emorragici. Condizioni comorbose come disturbi della coagulazione o uso concomitante di warfarin e altri anticoagulanti, agenti antipiastrinici (ad es., aspirina) e inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della noradrenalina serotonina (SNRI) possono aumentare il rischio. Monitorare questi pazienti per segni di sanguinamento.

Maschera di infiammazione e febbre

L'attività farmacologica di Doloprotec nel ridurre l'infiammazione e, eventualmente, la febbre, può ridurre l'utilità dei segni diagnostici nel rilevare le infezioni.

Monitoraggio di laboratorio

Poiché possono verificarsi gravi emorragie gastrointestinali, epatotossicità e lesioni renali senza avvertimenti di sintomi o segni, prendere in considerazione il monitoraggio periodico dei pazienti in trattamento con FANS a lungo termine con un profilo CBC e chimico.

I pazienti con valori iniziali di emoglobina pari o inferiori a 10 g che devono ricevere una terapia a lungo termine devono avere valori di emoglobina determinati periodicamente.

Sanguinamento attivo

Quando si verifica un sanguinamento attivo e clinicamente significativo da qualsiasi fonte nei pazienti trattati con Doloprotec, il trattamento deve essere ritirato.

Uso concomitante di FANS

Doloprotec contiene naprossene come uno dei suoi ingredienti attivi. Non deve essere usato con altri prodotti contenenti naprossene poiché circolano tutti nel plasma come anione naprossene.

L'uso concomitante di Doloprotec con qualsiasi dose di un FANS non aspirante deve essere evitato a causa del potenziale aumento del rischio di reazioni avverse.

Presenza di malignità gastrica

Negli adulti, la risposta ai sintomi gastrici con Doloprotec non preclude la presenza di malignità gastrica. Prendere in considerazione un ulteriore follow-up gastrointestinale e test diagnostici in pazienti adulti che manifestano sintomi gastrici durante il trattamento con Doloprotec o hanno una ricaduta sintomatica dopo il completamento del trattamento. Nei pazienti più anziani, considerare anche un'endoscopia.

Nefrite interstiziale acuta

Nefrite interstiziale acuta è stata osservata in pazienti che assumevano PPI tra cui Doloprotec. La nefrite interstiziale acuta può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con PPI ed è generalmente attribuita a una reazione di ipersensibilità idiopatica. Interrompere Doloprotec se si sviluppa nefrite interstiziale acuta.

Diarrea associata al Clostridium Difficile

Studi osservazionali pubblicati suggeriscono che la terapia con inibitori della pompa protonica (PPI) come Doloprotec può essere associata ad un aumentato rischio di Clostridium difficile diarrea associata, specialmente nei pazienti ospedalizzati. Questa diagnosi deve essere presa in considerazione per la diarrea che non migliora.

I pazienti devono usare la dose più bassa e la durata più breve della terapia PPI in base alla condizione da trattare.

Frattura ossea

Numerosi studi osservazionali pubblicati suggeriscono che la terapia con PPI può essere associata ad un aumentato rischio di fratture dell'anca, del polso o della colonna vertebrale correlate all'osteoporosi. Il rischio di frattura è stato aumentato nei pazienti che hanno ricevuto dosi elevate, definite come dosi giornaliere multiple e terapia PPI a lungo termine (un anno o più). I pazienti devono usare la dose più bassa e la durata più breve della terapia PPI in base alla condizione da trattare. I pazienti a rischio di fratture correlate all'osteoporosi devono essere gestiti secondo le linee guida di trattamento stabilite.

Doloprotec (una combinazione PPI / FANS) è approvato per l'uso due volte al giorno e non consente la somministrazione di una dose giornaliera inferiore di PPI

Erythematosus lupus cutaneo e sistemico

Lupus eritematoso cutaneo (CLE) e lupus eritematoso sistemico (SLE) sono stati riportati in pazienti che assumevano PPI, incluso esomeprazolo. Questi eventi si sono verificati sia come nuova insorgenza che come esacerbazione della malattia autoimmune esistente. La maggior parte dei casi eritematosi di lupus indotti da PPI erano CLE

La forma più comune di CLE riportata nei pazienti trattati con PPI era la CLE subacuta (SCLE) e si verificava tra settimane e anni dopo pazienti in terapia farmacologica continua che andavano dai neonati agli anziani. In generale, sono stati osservati risultati istologici senza coinvolgimento degli organi.

SLE è riportato meno comunemente di CLE nei pazienti in trattamento con PPI. La LES associata a PPI è generalmente più mite della LES indotta da non farmaci. L'inizio della LES si è verificato in genere entro pochi giorni o anni dall'inizio del trattamento principalmente in pazienti che vanno dai giovani agli anziani. La maggior parte dei pazienti presentava eruzione cutanea; tuttavia, sono stati riportati anche artralgia e citopenia.

Evitare la somministrazione di PPI per un periodo superiore a quello indicato dal punto di vista medico. Se si notano segni o sintomi coerenti con CLE o SLE nei pazienti in trattamento con Doloprotec, interrompere il farmaco e sottoporre il paziente allo specialista appropriato per la valutazione. La maggior parte dei pazienti migliora con l'interruzione del PPI da solo in 4-12 settimane. Test sierologici (ad es., ANA) può essere positivo e i risultati elevati dei test sierologici possono richiedere più tempo per essere risolti rispetto alle manifestazioni cliniche.

Interazione con Clopidogrel

Evitare l'uso concomitante di esomeprazolo con clopidogrel. Clopidogrel è un profarmaco. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica da parte di clopidogrel è interamente dovuta a un metabolita attivo. Il metabolismo di clopidogrel nel suo metabolita attivo può essere compromesso dall'uso con farmaci concomitanti, come l'esomeprazolo, che inibiscono l'attività del CYP2C19. L'uso concomitante di clopidogrel con 40 mg di esomeprazolo riduce l'attività farmacologica di clopidogrel. Quando si utilizza esomeprazolo, un componente di Doloprotec, prendere in considerazione una terapia anti-piastrinica alternativa.

Carenza di cianocobalamina (vitamina B-12)

Trattamento giornaliero con qualsiasi farmaco che sopprime l'acido per un lungo periodo di tempo (ad es., più di 3 anni) può portare a malassorbimento di cianocobalamina (vitamina B-12) causata da ipo o acloridria. In letteratura sono stati riportati rari casi di carenza di cianocobalamina che si verificano con terapia di soppressione degli acidi. Questa diagnosi deve essere presa in considerazione se si osservano sintomi clinici coerenti con la carenza di cianocobalamina.

Ipomagnesiemia

L'ipomagnesiemia, sintomatica e asintomatica, è stata segnalata raramente in pazienti trattati con PPI per almeno tre mesi, nella maggior parte dei casi dopo un anno di terapia. Eventi avversi gravi includono tetania, aritmie e convulsioni. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento dell'ipomagnesiemia ha richiesto la sostituzione del magnesio e l'interruzione del PPI

Per i pazienti che dovrebbero sottoporsi a trattamento prolungato o che assumono PPI con farmaci come digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad es., diuretici), gli operatori sanitari possono prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di magnesio prima dell'inizio del trattamento PPI e periodicamente.

Uso concomitante di St. Erba di John o rifampicina con Doloprotec

Farmaci che inducono CYP2C19 o CYP3A4 (come St. L'erba o la rifampicina di John) possono ridurre sostanzialmente le concentrazioni di esomeprazolo. Evitare l'uso concomitante di Doloprotec con St. John's Wort o rifampicina.

Interazioni con indagini diagnostiche per tumori neuroendocrini

I livelli sierici di cromogranina A (CgA) aumentano in modo secondario rispetto alle diminuzioni indotte da farmaci nell'acidità gastrica. L'aumento del livello di CgA può causare risultati falsi positivi nelle indagini diagnostiche per i tumori neuroendocrini. I fornitori devono interrompere temporaneamente il trattamento con esomeprazolo almeno 14 giorni prima di valutare i livelli di CgA e considerare di ripetere il test se i livelli iniziali di CgA sono elevati. Se vengono eseguiti test seriali (ad es. per il monitoraggio), lo stesso laboratorio commerciale dovrebbe essere utilizzato per i test, poiché gli intervalli di riferimento tra i test possono variare.

Uso concomitante di Doloprotec con metotrexato

La letteratura suggerisce che l'uso concomitante di PPI con metotrexato (principalmente ad alte dosi; vedi informazioni sulla prescrizione del metotrexato) può elevare e prolungare i livelli sierici di metotrexato e / o del suo metabolita, portando probabilmente a tossicità da metotrexato. Nella somministrazione di metotrexato ad alte dosi in alcuni pazienti può essere preso in considerazione un ritiro temporaneo del PPI.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).

Informare i pazienti, le famiglie o i caregiver di quanto segue prima di iniziare la terapia con Doloprotec e periodicamente durante il corso della terapia in corso.

Eventi trombotici cardiovascolari

Consigliare ai pazienti di essere vigili per i sintomi di eventi trombotici cardiovascolari, inclusi dolore toracico, mancanza di respiro, debolezza o confusione del linguaggio e di segnalare immediatamente uno di questi sintomi al proprio medico.

Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione

Consigliare ai pazienti di segnalare i sintomi di ulcerazioni e sanguinamento, inclusi dolore epigastrico, dispepsia, melena ed ematemesi al proprio medico. Nell'impostazione dell'uso concomitante di aspirina a basso dosaggio per la profilassi cardiaca, informare i pazienti dell'aumento del rischio e dei segni e sintomi del sanguinamento gastrointestinale.

Epatotossicità

Informare i pazienti sui segni e sintomi di epatotossicità (ad es., nausea, affaticamento, letargia, prurito, ittero, tenerezza del quadrante superiore destro e sintomi "simili all'influenza"). In tal caso, istruire i pazienti a fermare Doloprotec e cercare una terapia medica immediata.

Insufficienza cardiaca ed edema

Consigliare ai pazienti di essere vigili per i sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, tra cui mancanza di respiro, aumento di peso inspiegabile o edema e di contattare il proprio medico se si verificano tali sintomi.

Reazioni anafilattiche

Informare i pazienti sui segni di una reazione anafilattica (ad es., difficoltà respiratoria, gonfiore del viso o della gola). In tal caso, i pazienti devono essere istruiti a chiedere un aiuto di emergenza immediato.

Reazioni cutanee gravi

Consigliare ai pazienti di interrompere immediatamente Doloprotec se sviluppano qualsiasi tipo di eruzione cutanea e contattare il proprio medico il prima possibile.

Tossicità fetale

Informare le donne in gravidanza per evitare l'uso di Doloprotec e altri FANS a partire dalla gestazione di 30 settimane a causa del rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale.

Infertilità

Consigliare alle femmine di potenziale riproduttivo che i FANS, incluso Doloprotec, possano essere associati a infertilità reversibile.

Malignità gastrica

Per tornare al proprio medico se hanno sintomi gastrici durante l'assunzione di Doloprotec o dopo il completamento del trattamento.

Nefrite interstiziale acuta

Consigliare ai pazienti di riferire al proprio medico se avvertono una diminuzione della quantità che urinano o hanno sangue nelle urine.

Diarrea associata al Clostridium Difficile

Consigliare ai pazienti di riferire immediatamente e cercare cure per la diarrea che non migliora. Questo potrebbe essere un segno di Clostridium difficile diarrea associata.

Frattura ossea

Consigliare ai pazienti di segnalare qualsiasi segno o sintomo di osteoporosi (ad es., recente frattura ossea, bassa densità ossea) al proprio medico.

Erythematosus lupus cutaneo e sistemico

Consigliare ai pazienti di chiamare immediatamente il proprio medico qualsiasi nuovo o peggioramento dei sintomi associati al lupus eritematoso cutaneo o sistemico.

Carenza di cianocobalamina (vitamina B-12)

Consigliare ai pazienti che assumono Doloprotec per lunghi periodi di tempo, di riferire al proprio medico se manifestano debolezza, stanchezza o stordimento o battito cardiaco accelerato e respirazione o pelle pallida.

Ipomagnesiemia

Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente e cercare cure per eventuali sintomi cardiovascolari o neurologici tra cui palpitazioni, vertigini, convulsioni e tetania in quanto questi possono essere segni di ipomagnesiemia.

Interazioni farmacologiche

• Informare i pazienti che l'uso concomitante di Doloprotec con altri FANS o salicilati (ad es., diflunisal, salsalato) non è raccomandato a causa dell'aumentato rischio di tossicità gastrointestinale e del piccolo o nessun aumento di efficacia. Avvisare i pazienti che i FANS possono essere presenti nei farmaci "over the counter" per il trattamento di raffreddori, febbre o insonnia.
• Consigliare ai pazienti di riferire al proprio medico se iniziano il trattamento con clopidogrel, St. Erba di John o rifampicina; o, se assumono metotrexato ad alte dosi.
• Informare i pazienti di non usare l'aspirina a basso dosaggio in concomitanza con Doloprotec fino a quando non parlano con il proprio medico.

Amministrazione

• Informare i pazienti che le compresse di Doloprotec devono essere deglutite intere con liquido. Le compresse non devono essere divise, masticate, frantumate o sciolte. Le compresse di Doloprotec devono essere assunte almeno 30 minuti prima dei pasti.
• I pazienti devono essere informati che se si dimentica una dose, deve essere assunta il prima possibile. Tuttavia, se la dose successiva programmata è dovuta, il paziente non deve assumere la dose dimenticata e deve essere istruito a prendere la dose successiva in tempo. I pazienti devono essere istruiti a non assumere 2 dosi contemporaneamente per compensare la mancata dose.
• Informare i pazienti che gli antiacidi possono essere usati durante l'assunzione di Doloprotec.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità

Cancerogenesi

Naprossene

Uno studio di 2 anni è stato condotto su ratti per valutare il potenziale cancerogeno del naprossene a dosi di ratto di 8, 16 e 24 mg / kg / die (0,05, 0,1 e 0,16 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo di 1500 mg / giorno basato su un confronto della superficie corporea). La dose massima utilizzata era 0,28 volte la dose umana massima raccomandata. Non è stata trovata alcuna prova di tumorigenicità.

Esomeprazolo

Il potenziale cancerogeno dell'esomeprazolo è stato valutato utilizzando studi sull'omeprazolo, di cui l'esomeprazolo è un enantiomero. In due studi di carcinogenicità orale di 24 mesi nei ratti, omeprazolo a dosi giornaliere di 1,7, 3.4, 13.8, 44 e 140,8 mg / kg / giorno (circa 0,41 a 34,2 volte la dose umana di 40 mg / die espressa su una superficie corporea) ha prodotto carcinoidi a cellule ECL gastriche in modo correlato alla dose nei ratti maschi e femmine; l'incidenza di questo effetto era notevolmente più elevata nei ratti femmine, che presentava livelli ematici più elevati di omeprazolo. I carcinoidi gastrici si verificano raramente nel ratto non trattato. Inoltre, l'iperplasia cellulare ECL era presente in tutti i gruppi trattati di entrambi i sessi. In uno di questi studi, le femmine di ratto sono state trattate con 13,8 mg di omeprazolo / kg / die (circa 3,36 volte la dose umana di 40 mg / die su una superficie corporea) per 1 anno, quindi seguite per un ulteriore anno senza il farmaco. Non sono stati visti carcinoidi in questi ratti. Alla fine di 1 anno è stata osservata una maggiore incidenza di iperplasia cellulare ECL correlata al trattamento (controlli del 94% trattati vs 10%). Entro il secondo anno la differenza tra ratti trattati e di controllo era molto più piccola (46% vs 26%) ma mostrava ancora più iperplasia nel gruppo trattato. L'adenocarcinoma gastrico è stato osservato in un ratto (2%). Nessun tumore simile è stato osservato nei ratti maschi o femmine trattati per 2 anni. Per questo ceppo di ratto non è stato notato alcun tumore simile storicamente, ma è difficile interpretare una scoperta che coinvolge un solo tumore. Uno studio di carcinogenicità del topo di 78 settimane sull'omeprazolo non ha mostrato un aumento della presenza tumorale, ma lo studio non è stato conclusivo.

Mutagenesi

Esomeprazolo è stato negativo nel test di mutazione di Ames, nel in vivo test di aberrazione cromosomica delle cellule del midollo osseo di ratto e il in vivo test del micronucleo del topo. Esomeprazolo, tuttavia, è stato positivo nel in vitro test di aberrazione dei linfociti umani. Omeprazolo è stato positivo nel in vitro test di aberrazione del cromosoma dei linfociti umani, il in vivo test di aberrazione cromosomica delle cellule del midollo osseo del topo e il in vivo test del micronucleo del topo.

Insufficienza di fertilità

I potenziali effetti dell'esomeprazolo sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive sono stati valutati usando studi sull'omeprazolo. È stato scoperto che l'omeprazolo a dosi orali fino a 138 mg / kg / die nei ratti (circa 33,6 volte la dose umana di 40 mg / die su una superficie corporea) non ha alcun effetto sulle prestazioni riproduttive degli animali parentali.

Non sono stati completati gli studi per valutare l'impatto del naprossene sulla fertilità maschile o femminile.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

L'uso di FANS, incluso Doloprotec, durante il terzo trimestre di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Evitare l'uso di FANS, incluso Doloprotec, in donne in gravidanza a partire da 30 settimane di gestazione (terzo trimestre). Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Doloprotec in donne in gravidanza.

Doloprotec contiene naprossene ed esomeprazolo magnesio. Esomeprazolo è l'isomero S dell'omeprazolo.

Naprossene

I dati provenienti da studi osservazionali sui potenziali rischi embriofetali dell'uso di FANS nelle donne nel primo o nel secondo trimestre di gravidanza sono inconcludenti. Negli studi sulla riproduzione animale, il naprossene somministrato durante l'organogenesi a ratti e conigli a dosi inferiori alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo di 1500 mg / die non ha mostrato alcuna evidenza di danno al feto. Sulla base di dati sugli animali, è stato dimostrato che le prostaglandine hanno un ruolo importante nella permeabilità vascolare endometriale, nell'impianto di blastocisti e nella decidualizzazione. Negli studi sugli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine come il naprossene ha comportato un aumento della perdita pre e post-impianto.

Esomeprazolo

Non ci sono dati umani per esomeprazolo. Tuttavia, i dati epidemiologici disponibili per l'omeprazolo (esomeprazolo è l'isomero S dell'omeprazolo) non dimostrano un aumentato rischio di malformazioni congenite maggiori o altri esiti avversi della gravidanza con l'uso di omeprazolo nel primo trimestre. Negli studi sugli animali con la somministrazione di esomeprazolo magnesio orale nei ratti sono stati osservati cambiamenti nella morfologia ossea nella prole dei ratti trattati durante la maggior parte della gravidanza e dell'allattamento a dosi pari o superiori a circa 34 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg omeprazolo. Quando la somministrazione materna era limitata alla sola gestazione, non vi erano effetti sulla morfologia del fisiale osseo nella prole a qualsiasi età.

I rischi di fondo stimati di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non sono noti. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al 20%.

Considerazioni cliniche

Lavoro o consegna

Non ci sono studi sugli effetti di Doloprotec durante il travaglio o il parto. Negli studi sugli animali, i FANS, incluso il naprossene, inibiscono la sintesi delle prostaglandine, causano parto ritardato e aumentano l'incidenza del parto morto.

Dati

Dati umani

Naprossene

Se usati per ritardare il travaglio pretermine, gli inibitori della sintesi delle prostaglandine, inclusi i FANS come il naprossene, possono aumentare il rischio di complicanze neonatali come enterocolite necrotizzante, dotto arterioso brevettato ed emorragia intracranica. Il trattamento con naprossene somministrato in tarda gravidanza per ritardare il parto è stato associato a ipertensione polmonare persistente, disfunzione renale e livelli anormali di prostaglandina E nei neonati prematuri.

Esomeprazolo

Esomeprazolo è l'isomero S dell'omeprazolo. Quattro studi epidemiologici hanno confrontato la frequenza delle anomalie congenite tra i neonati nati da donne che hanno usato omeprazolo durante la gravidanza con la frequenza delle anomalie tra i neonati di donne esposte agli antagonisti del recettore H2 o altri controlli.

Uno studio epidemiologico di coorte retrospettiva basato sulla popolazione del Registro delle nascite medico svedese, che copre circa il 99% delle gravidanze, dal 1995 al 1999, ha riportato 955 neonati (824 esposti durante il primo trimestre con 39 di questi esposti oltre il primo trimestre e 131 esposti af

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura :

• Eventi trombotici cardiovascolari
• I sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazioni
• Epatotossicità
• Ipertensione
• Insufficienza cardiaca ed edema
• Tossicità renale e iperkaliemia
• Reazioni anafilattiche
• Reazioni cutanee gravi
• Tossicità ematologica
• Sanguinamento attivo
• Nefrite interstiziale acuta
• Clostridium difficile-Diarrea associata
• Frattura ossea
• Erythematosus lupus cutaneo e sistemico
• Carenza di cianocobalamina (vitamina B-12)
• Ipomagnesiemia

Esperienza di studi clinici

Esperienza di studi clinici con Doloprotec

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono specifiche degli studi clinici con Doloprotec.

La sicurezza di Doloprotec è stata valutata in studi clinici su 2317 pazienti (dai 27 ai 90 anni) e che vanno dai 3 ai 12 mesi. I pazienti hanno ricevuto 500 mg / 20 mg di Doloprotec due volte al giorno (n = 1157), 500 mg di naprossene con rivestimento enterico due volte al giorno (n = 426) o placebo (n = 246). Il numero medio di dosi di Doloprotec assunte per 12 mesi è stato di 696 + 44.

La tabella seguente elenca tutte le reazioni avverse, indipendentemente dalla causalità, che si verificano in> 2% dei pazienti trattati con Doloprotec e più in alto nel gruppo Doloprotec rispetto al controllo di due studi clinici (Studio 1 e Studio 2). Entrambi questi studi erano studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, paralleli. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (67%), bianca (86%). La maggior parte dei pazienti aveva un'età compresa tra 50 e 69 anni (83%). Circa un quarto era su aspirina a basso dosaggio.

Tabella 1: reazioni avverse * nello studio 1 e nello studio 2 (studi endoscopici)

Nello Studio 1 e nello Studio 2, i pazienti che assumevano Doloprotec avevano meno interruzioni premature dovute a reazioni avverse rispetto ai pazienti che assumevano solo naprossene con rivestimento enterico (7,9% vs. 12,5% rispettivamente). Le ragioni più comuni per le interruzioni dovute a eventi avversi nel gruppo di trattamento Doloprotec sono state dolore addominale superiore (1,2%, n = 5), ulcera duodenale (0,7%, n = 3) e gastrite erosiva (0,7%, n = 3) . Tra i pazienti che hanno ricevuto naprossene con rivestimento enterico, le ragioni più comuni per l'interruzione a causa di eventi avversi sono state l'ulcera duodenale 5,4% (n = 23), la dispepsia 2,8% (n = 12) e il dolore addominale superiore 1,2% (n = 5). La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi gastrointestinali superiori (comprese le ulcere duodenali) nei pazienti trattati con Doloprotec è stata del 4% rispetto al 12% per i pazienti che assumevano naprossene con rivestimento enterico.

La tabella seguente elenca tutte le reazioni avverse, indipendentemente dalla causalità, che si verificano in> 2% dei pazienti e più in alto nel gruppo Doloprotec rispetto al placebo di 2 studi clinici condotti su pazienti con osteoartrite del ginocchio (Studio 3 e Studio 4).

Tabella 2: reazioni avverse * nello studio 3 e nello studio 4

La percentuale di soggetti che si sono ritirati dal gruppo di trattamento Doloprotec in questi studi a causa di eventi avversi emergenti dal trattamento è stata del 7%. Non c'erano termini preferiti in cui oltre l'1% dei soggetti si ritirasse da qualsiasi gruppo di trattamento.

La sicurezza a lungo termine di Doloprotec è stata valutata in uno studio clinico in aperto su 239 pazienti, di cui 135 pazienti hanno ricevuto 500 mg / 20 mg di Doloprotec per 12 mesi. Non ci sono state differenze di frequenza o tipi di reazioni avverse osservate nello studio sulla sicurezza a lungo termine rispetto al trattamento a breve termine negli studi randomizzati controllati.

Esperienza di studi clinici con naprossene e altri FANS

Nei pazienti che assumono naprossene negli studi clinici, le esperienze avverse riportate più frequenti tra circa l'1% e il 10% dei pazienti sono:

Gastrointestinale : bruciore di stomaco, nausea, dispepsia, stomatite

Sistema nervoso centrale : sonnolenza, vertigini, vertigini

Dermatologico: prurito, eruzioni cutanee, ecchimosi, sudorazione, porpora

Sensi speciali : acufene, disturbi visivi, disturbi dell'udito

Cardiovascolare: palpitazioni

Generale: dispnea, sete

Nei pazienti che assumono FANS, sono state riportate anche le seguenti esperienze avverse in circa l'1% -10% dei pazienti.

Gastrointestinale : sanguinamento / perforazione grossolana, ulcere gastrointestinali (gastriche / duodenali), vomito

Generale: funzionalità renale anormale, anemia, elevati enzimi epatici, aumento del tempo di sanguinamento, eruzioni cutanee

Di seguito sono riportate ulteriori esperienze avverse riportate in <1% dei pazienti che assumono naprossene durante gli studi clinici.

Gastrointestinale : pancreatite

Epatobiliare: ittero

Emico e linfatico : melena, trombocitopenia, agranulocitosi

Sistema nervoso : incapacità di concentrarsi

Dermatologico: eruzioni cutanee

Nei pazienti che assumono FANS, sono state riportate anche le seguenti esperienze avverse in <1% dei pazienti.

Corpo nel suo insieme : febbre, infezione, sepsi, reazioni anafilattiche, alterazioni dell'appetito, morte

Cardiovascolare: ipertensione, tachicardia, sincope, aritmia, ipotensione, infarto del miocardio

Gastrointestinale : secchezza delle fauci, glossite, eruttazione

Epatobiliare: epatite, insufficienza epatica

Emico e linfatico : sanguinamento rettale, linfoadenopatia, pancitopenia

Metabolico e nutrizionale : variazioni di peso

Sistema nervoso : ansia, astenia, confusione, nervosismo, parestesia, sonnolenza, tremore, coma, allucinazioni

Respiratorio: asma, depressione respiratoria, polmonite

Dermatologico: dermatite esfoliativa

Sensi speciali : visione offuscata, congiuntivite

Urogenitale: cistite, disuria, oliguria / poliuria, proteinuria

Esperienza di studi clinici con esomeprazolo magnesio

Ulteriori reazioni avverse che sono state riportate come possibilmente o probabilmente correlate al magnesio esomeprazolo con un'incidenza <1% sono elencate di seguito dal sistema corporeo :

Corpo nel suo insieme : addome ingrandito, reazione allergica, astenia, mal di schiena, dolore toracico, dolore toracico substernale, edema facciale, vampate di calore, affaticamento, febbre, disturbo simil-influenzale, edema generalizzato, malessere, dolore, rigidità

Cardiovascolare: rossore, ipertensione, tachicardia

Endocrino: gozzo

Gastrointestinale : dispepsia, disfagia, displasia IG, dolore epigastrico, eruttazione, disturbo esofageo, gastroenterite, emorragia gastrointestinale, sintomi gastrointestinali non specificati altrimenti, singhiozzo, melena, disturbi della bocca, disturbo faringeo, aumento della gastrina sierica, disturbo della lingua, edema della lingua, stomatite ulcerosa, vomito

Audizione: mal d'orecchi, acufene

Ematologico: anemia, anemia ipocromica, linfoadenopatia cervicale, epistassi, leucocitosi, leucopenia, trombocitopenia

Epatico: bilirubinemia, funzionalità epatica anormale, aumento SGOT, aumento SGPT

Metabolico / Nutrizionale : glicosuria, iperuricemia, iponatriemia, aumento della fosfatasi alcalina, sete, carenza di vitamina B12, aumento di peso, riduzione di peso

Muscoloscheletrico : artralgia, artrite aggravata, artropatia, crampi, sindrome da fibromialgia, ernia, polimialgia reumatica

Sistema nervoso / psichiatrico : anoressia, apatia, aumento dell'appetito, confusione, depressione aggravata, ipertonia, nervosismo, ipoestesia, impotenza, insonnia, emicrania, emicrania aggravata, parestesia, disturbi del sonno, sonnolenza, tremore, vertigini, difetto del campo visivo

Riproduttivo: dismenorrea, disturbo mestruale, vaginite

Respiratorio: asma aggravato, tosse, dispnea, edema di laringe, faringite, rinite, sinusite

Pelle e appendici : acne, angioedema, dermatite, prurito, prurito ani, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculo-papolare, infiammazione della pelle, aumento della sudorazione, orticaria

Sensi speciali : otite media, parosmia, perdita del gusto

Urogenitale: urina anormale, albuminuria, cistite, disuria, infezione fungina, ematuria, frequenza di minzione, moniliasi, moniliasi genitale, poliuria

Visivo: congiuntivite, visione anormale

I seguenti cambiamenti di laboratorio potenzialmente clinicamente significativi negli studi clinici, indipendentemente dalla relazione con esomeprazolo magnesio, sono stati riportati in ≤ 1% dei pazienti: aumento della creatinina, acido urico, bilirubina totale, fosfatasi alcalina, ALT, AST, emoglobina, conta dei globuli bianchi, piastrine, gastrina sierica, potassio, sodio, tiroxina e ormone stimolante della tiroide. Sono state osservate diminuzioni nell'emoglobina, nella conta dei globuli bianchi, nelle piastrine, nel potassio, nel sodio e nella tiroxina.

I risultati endoscopici che sono stati riportati come reazioni avverse includono: duodenite, esofagite, stenografia esofagea, ulcerazione esofagea, varici esofagee, ulcera gastrica, ernia, polipi benigni o noduli, esofago di Barrett e scolorimento delle mucose.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Doloprotec. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Doloprotec

Corpo nel suo insieme : disturbo dell'andatura

Gastrointestinale : distensione addominale, dolore addominale, reflusso gastroesofageo, ematochezia

Lesioni, avvelenamento e complicanze procedurali : contusione, caduta

Tessuto muscoloscheletrico e connettivo : gonfiore articolare, spasmi muscolari

Urogenitale: necrosi tubulare renale

Naprossene

Corpo nel suo insieme : edema angioneurotico, disturbi mestruali

Cardiovascolare: insufficienza cardiaca congestizia, vasculite, edema polmonare

Gastrointestinale : infiammazione, sanguinamento (a volte fatale, in particolare negli anziani), ulcerazione e ostruzione del tratto gastrointestinale superiore o inferiore, esofagite, stomatite, ematemesi, colite, esacerbazione della malattia infiammatoria intestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn)

Epatobiliare: epatite (alcuni casi sono stati fatali)

Emico e linfatico : eosinofilia, anemia emolitica, anemia aplastica

Metabolico e nutrizionale : iperglicemia, ipoglicemia

Sistema nervoso : depressione, anomalie dei sogni, insonnia, malessere, mialgia, debolezza muscolare, meningite asettica, disfunzione cognitiva, convulsioni

Respiratorio: polmonite eosinofila

Dermatologico: alopecia, orticaria, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, eritema nodoso, eruzione farmacologica fissa, lichene plano, reazione pustolosa, lupus eritematosi sistemica, reazioni bollose, inclusa sindrome di Stevens-Johnson, dermatite fotosensibile, reazioni di fotosensibilità, inclusi rari casi simili a porfiria cutanea tarda (pseudo. Se si verificano fragilità della pelle, vesciche o altri sintomi indicativi di pseudoporfiria, il trattamento deve essere interrotto e il paziente deve essere monitorato.

Sensi speciali : compromissione dell'udito, opacità corneale, papillite, neurite ottica retrobulbare, papilledema

Urogenitale: nefrite glomerulare, ematuria, iperkaliemia, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, malattia renale, insufficienza renale, necrosi papillare renale, aumento della creatinina sierica

Riproduzione (femmina) : infertilità

Esomeprazolo Magnesio

Sangue e linfatico : agranulocitosi

Occhio: visione offuscata

Gastrointestinale : pancreatite, colite microscopica

Epatobiliare: insufficienza epatica, epatite con o senza ittero

Sistema immunitario : reazione anafilattica / shock, lupus eritematoso sistemico

Infezioni e infestazioni : Candidosi GI , Clostridium difficile diarrea associata

Metabolismo e disturbi nutrizionali : ipomagnesiemia, con o senza ipocalcemia e / o ipopotassiemia

Tessuto muscoloscheletrico e connettivo : debolezza muscolare, mialgia, frattura ossea

Sistema nervoso : encefalopatia epatica

Psichiatrico: aggressività, agitazione, allucinazioni

Renale e urinario : nefrite interstiziale

Sistema riproduttivo e seno : ginecomastia

Respiratorio, toracico e mediastinico : broncospasmo

Pelle e tessuto sottocutaneo : alopecia, eritema multiforme, fotosensibilità, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (alcuni fatali), lupus eritematoso cutaneo

Non ci sono dati clinici sul sovradosaggio con Doloprotec.

Sovradosaggio di naprossene

I sintomi a seguito di sovradosaggio di FANS acuti sono stati in genere limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico, che sono stati generalmente reversibili con cure di supporto. Si è verificato un sanguinamento gastrointestinale. Ipertensione, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma si sono verificate ma erano rare.

Alcuni pazienti hanno manifestato convulsioni, ma non è chiaro se questi fossero o meno correlati al farmaco. Non si sa quale dose del farmaco sarebbe pericolosa per la vita. LD50 orale del farmaco è di 500 mg / kg nei ratti, 1200 mg / kg nei topi, 4000 mg / kg nei criceti e superiore a 1000 mg / kg nei cani. Negli animali 0,5 g / kg di carbone attivo è stato efficace nel ridurre i livelli plasmatici di naprossene.

Gestire i pazienti con cure sintomatiche e di supporto a seguito di un sovradosaggio di FANS. Non ci sono antidoti specifici. L'emodialisi non riduce la concentrazione plasmatica di naprossene a causa dell'elevato grado di legame proteico. Considera l'emesi e / o il carbone attivo (Da 60 a 100 grammi negli adulti, Da 1 a 2 grammi per kg di peso corporeo nei pazienti pediatrici) e / o catartico osmotico in pazienti sintomatici osservati entro quattro ore dall'ingestione o in pazienti con un grave sovradosaggio (Da 5 a 10 volte il dosaggio raccomandato). La diuresi forzata, l'alcalinizzazione delle urine, l'emodialisi o l'emoperfusione potrebbero non essere utili a causa dell'elevato legame proteico.

Sovradosaggio di Esomeprazolo

Una singola dose orale di esomeprazolo a 510 mg / kg (circa 124 volte la dose umana su una superficie corporea) era letale per i ratti. I principali segni di tossicità acuta sono stati la riduzione dell'attività motoria, i cambiamenti nella frequenza respiratoria, il tremore, l'atassia e le convulsioni cloniche intermittenti. I sintomi descritti in relazione al sovradosaggio deliberato di esomeprazolo (esperienza limitata di dosi superiori a 240 mg / die) sono transitori. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo non sono state necessarie. Anche le segnalazioni di sovradosaggio con omeprazolo nell'uomo possono essere rilevanti. Le dosi variavano fino a 2.400 mg (120 volte la normale dose clinica raccomandata). Le manifestazioni erano variabili, ma includevano confusione, sonnolenza, visione offuscata, tachicardia, nausea, diaforesi, rossore, mal di testa, secchezza delle fauci e altre reazioni avverse simili a quelle osservate nella normale esperienza clinica (vedere il foglietto illustrativo omeprazolo - Reazioni avverse). Non è noto alcun antidoto specifico per esomeprazolo. Poiché l'esomeprazolo è ampiamente legato alle proteine, non si prevede che venga rimosso dalla dialisi. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

In caso di sovraesposizione, chiamare il Centro di controllo del veleno al numero 1-800-222-1222 per le informazioni attuali sulla gestione dell'avvelenamento o del sovradosaggio.

Attività antisecretoria

L'effetto di Doloprotec sul pH intragastrico è stato determinato in 25 volontari sani in uno studio. Tre combinazioni Doloprotec (naproxen 500 mg combinate con esomeprazolo 10, 20 o 30 mg) sono state somministrate due volte al giorno per 9 giorni. I risultati sono mostrati nella seguente tabella:

Tabella 5: Effetto sul pH intragastrico il giorno 9 (N = 25)

Effetti di gastrina sierica

L'effetto dell'esomeprazolo sulle concentrazioni sieriche di gastrina è stato valutato in circa 2.700 pazienti in studi clinici fino a 8 settimane e in oltre 1.300 pazienti per un massimo di 6-12 mesi. Il livello medio di gastrina a digiuno è aumentato in modo dose-dipendente. Questo aumento ha raggiunto un plateau entro 2-3 mesi dalla terapia e è tornato ai livelli basali entro quattro settimane dall'interruzione della terapia.

L'aumento della gastrina provoca iperplasia cellulare simile all'enterocromaffina e un aumento dei livelli sierici di cromogranina A (CgA). L'aumento dei livelli di CgA può causare risultati falsi positivi nelle indagini diagnostiche per i tumori neuroendocrini. Gli operatori sanitari dovrebbero interrompere temporaneamente il trattamento con esomeprazolo almeno 14 giorni prima di valutare i livelli di CgA e considerare di ripetere il test se i livelli iniziali di CgA sono elevati.

Effetti cellulari simili a enterocromaffina (ECL)

In oltre 1.000 pazienti trattati con esomeprazolo (10, 20 o 40 mg / die) fino a 6-12 mesi, la prevalenza dell'iperplasia cellulare ECL è aumentata con il tempo e la dose. Nessun paziente ha sviluppato carcinoidi, displasia o neoplasia a cellule ECL nella mucosa gastrica.

Effetti endocrini

Esomeprazolo non ha avuto effetti sulla funzione tiroidea quando somministrato in dosi orali di 20 o 40 mg per 4 settimane. Altri effetti dell'esomeprazolo sul sistema endocrino sono stati valutati usando studi sull'omeprazolo. L'omeprazolo somministrato in dosi orali di 30 o 40 mg per 2-4 settimane non ha avuto effetti sul metabolismo dei carboidrati, livelli circolanti di ormone paratiroideo, cortisolo, estradiolo, testosterone, prolattina, colecistokinina o secretina.

Effetti sull'ecologia microbica gastrointestinale

La riduzione dell'acidità gastrica dovuta a qualsiasi mezzo, inclusi gli inibitori della pompa protonica, aumenta la conta gastrica dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può portare a un rischio leggermente aumentato di infezioni gastrointestinali come Salmonella e Campylobacter e, probabilmente, anche nei pazienti ospedalizzati Clostridium difficile.

Assorbimento

Naprossene

Allo stato stazionario dopo la somministrazione di Doloprotec due volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche di picco di naprossene vengono raggiunte in media 3 ore dopo la dose mattutina e serale.

La bioequivalenza tra Doloprotec e naprossene con rivestimento enterico, basata su entrambe le aree sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica (AUC) e la massima concentrazione plasmatica (Cmax) di naprossene, è stata dimostrata sia per le dosi da 375 mg che da 500 mg.

Il naprossene viene assorbito dal tratto gastrointestinale con un in vivo biodisponibilità del 95%.

I livelli di naprossene allo stato stazionario vengono raggiunti in 4-5 giorni.

Esomeprazolo

Dopo la somministrazione di Doloprotec due volte al giorno, l'esomeprazolo viene rapidamente assorbito con il picco di concentrazione plasmatica raggiunto in media da 0,43 a 1,2 ore, dopo la dose mattutina e serale sia il primo giorno di somministrazione che allo stato stazionario. Le concentrazioni plasmatiche di picco di esomeprazolo sono più elevate allo stato stazionario rispetto al primo giorno di somministrazione di Doloprotec.

La Figura 1 rappresenta la farmacocinetica di naprossene ed esomeprazolo dopo somministrazione di Doloprotec 500 mg / 20 mg.

Figura 1: concentrazioni plasmatiche medie di naprossene ed esomeprazolo dopo somministrazione di Doloprotec a dose singola (500mg / 20 mg)

Effetto alimentare

La somministrazione di Doloprotec insieme a cibi ricchi di grassi in volontari sani non influisce sull'entità dell'assorbimento del naprossene ma prolunga significativamente la tmax di 10 ore e diminuisce il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 12%.

La somministrazione di Doloprotec insieme a cibi ricchi di grassi in volontari sani ritarda la tmax dell'esomeprazolo di 1 ora e riduce significativamente l'entità dell'assorbimento, con conseguenti riduzioni del 52% e del 75% dell'area sotto la concentrazione plasmatica rispetto alla curva temporale (AUC) e picco concentrazione plasmatica (Cmax), rispettivamente.

La somministrazione di Doloprotec 30 minuti prima dell'assunzione di cibi ricchi di grassi in volontari sani non influisce sull'entità dell'assorbimento del naprossene ma ritarda l'assorbimento di circa 4 ore e diminuisce il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 17%, ma non ha alcun effetto significativo sulla velocità o sull'entità dell'assorbimento dell'esomeprazolo rispetto alla somministrazione a digiuno.

La somministrazione di Doloprotec 60 minuti prima dell'assunzione di cibi ricchi di grassi in volontari sani non ha alcun effetto sulla velocità e l'entità dell'assorbimento del naprossene; tuttavia, aumenta l'AUC dell'esomeprazolo del 25% e la Cmax del 50% rispetto alla somministrazione a digiuno. Questo aumento della Cmax dell'esomeprazolo non solleva problemi di sicurezza poiché il regime posologico approvato dell'esomeprazolo a 40 mg di QD comporterebbe una Cmax più elevata.

Pertanto, Doloprotec deve essere assunto almeno 30 minuti prima del pasto.

Distribuzione

Naprossene

Naproxen ha un volume di distribuzione di 0,16 L / kg. A livello terapeutico il naprossene è superiore al 99% legato all'albumina. A dosi di naprossene superiori a 500 mg / die si verifica un aumento meno che proporzionale dei livelli plasmatici a causa di un aumento della clearance causato dalla saturazione del legame con le proteine plasmatiche a dosi più elevate (trogolo medio Css 36.5, 49,2 e 56,4 mg / L con 500, Dosi giornaliere di naprossene da 1000 e 1500 mg, rispettivamente). L'anione naprossene è stato trovato nel latte delle donne che allattano ad una concentrazione equivalente a circa l'1% della concentrazione massima di naprossene nel plasma.

Esomeprazolo

Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario in soggetti sani è di circa 16L. L'esomeprazolo è legato al 97% alle proteine plasmatiche.

Eliminazione

Metabolismo

Naprossene

Il naprossene viene ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP1A2, al naprossene 6-0-desmetil. Né il farmaco genitore né i metaboliti inducono enzimi metabolizzanti. Sia il naprossene che il 6-0-desmetil naprossene vengono ulteriormente metabolizzati nei rispettivi metaboliti coniugati acilglucuronide. Coerentemente con l'emivita del naprossene, l'area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica aumenta con la somministrazione ripetuta di Doloprotec due volte al giorno.

Esomeprazolo

L'esomeprazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico CYP. La maggior parte del metabolismo dell'esomeprazolo dipende dal CYP2C19 polimorfico, responsabile della formazione dei metaboliti idrossilici e desmetil dell'esomeprazolo. La parte rimanente dipende da un'altra isoforma specifica CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo solfone, il principale metabolita nel plasma. I principali metaboliti dell'esomeprazolo non hanno alcun effetto sulla secrezione di acido gastrico.

L'area sotto la curva concentrazione-tempo dell'esomeprazolo plasmatico aumenta con la somministrazione ripetuta di Doloprotec. Questo aumento dipende dalla dose e provoca una relazione dose-AUC non lineare dopo somministrazione ripetuta. Un maggiore assorbimento di esomeprazolo con somministrazione ripetuta di Doloprotec probabilmente contribuisce anche alla dipendenza dal tempo e dalla dose.

Escrezione

Naprossene

Dopo la somministrazione di Doloprotec due volte al giorno, l'emivita media di eliminazione del naprossene è di circa 15 ore dopo la dose serale, senza cambiamenti con dosi ripetute.

La clearance del naprossene è di 0,13 ml / min / kg. Circa il 95% del naprossene da qualsiasi dose viene escreto nelle urine, principalmente come naprossene (<1%), 6-0-desmetil naprossene (<1%) o loro coniugati (dal 66% al 92%). Piccole quantità, il 3% o meno della dose somministrata, vengono escrete nelle feci. Nei pazienti con insufficienza renale, i metaboliti possono accumularsi.

Esomeprazolo

Dopo la somministrazione di Doloprotec due volte al giorno, l'emivita media di eliminazione dell'esomeprazolo è di circa 1 ora dopo la dose mattutina e serale del giorno 1, con un'emivita di eliminazione leggermente più lunga allo stato stazionario (1,2-1,5 ore).

Quasi l'80% di una dose orale di esomeprazolo viene escreto come metaboliti nelle urine, il resto nelle feci. Meno dell'1% del farmaco genitore si trova nelle urine.