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Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 05.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
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Demovo
Esomeprazolo, Naprossene sodico
Demovo, una combinazione di naproxene ed esomeprazolo magnesio, è indicato in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni di peso di almeno 38 kg, che richiedono naproxene per il sollievo sintomatico dell'artrite e esomeprazolo magnesio per ridurre il rischio di sviluppare ulcere gastriche associate al naproxene.
Il componente naproxen di Demovo è indicato per il sollievo di segni e sintomi di:
- osteoartrite, artrite reumatoide e spondilite anchilosante negli adulti.
- artrite idiopatica giovanile (JIA) in pazienti adolescenti.
Il componente esomeprazolo magnesio di Demovo è indicato per ridurre il rischio di sviluppare ulcere gastriche associate al naproxene.
Limitazioni d'uso
- Non sostituire Demovo con i prodotti a singolo ingrediente di naprossene e esomeprazolo magnesio.
- Demovo non è raccomandato per il trattamento iniziale del dolore acuto perché l 'assorbimento del naprossene è ritardato rispetto all' assorbimento da altri prodotti contenuti naprossene.
- Gli studi controllati non vanno oltre i 6 mesi.
Importanti istruzioni per la somministrazione
- Utilizzare la dose di naprossene più bassa per la durata più breve in linea con gli obiettivi del trattamento individuale del paziente.
- Considerare attentamente i potenziali benefici e rischi di Demovo e di altre opzioni di trattamento prima di decidere di utilizzare Demovo.
- Demovo non consente la somministrazione di una dose giornaliera inferiore di esomeprazolo magno. Se una dose giornaliera totale inferiore a 40 mg di esomeprazolo è più appropriata, deve essere preso in considerazione un trattamento diverso.
- Sglutire le compresse di Demovo intere con liquido. Non dividere, masticare, schiacciare o sciogliere la compressa. Prendere Demovo almeno 30 minuti prima dei pasti.
- I pazienti devono essere istruiti che se una dose viene dimenticata, deve essere assunta il prima possibile. Tuttavia, se la dose successiva programmata è dovuta, il paziente non deve assumere la dose dimenticata e deve essere istruito a prendere la dose successiva in tempo. I pazienti devono essere istruiti a non assumere 2 dosi contemporaneamente per compensare una dose dimenticata.
- Antiacidi possono essere usati durante l'assunzione di Demovo.
Dosaggio raccomandato
Il dosaggio raccomandato di VIMVO per indicazione è mostrato nella tabella:
Indicazione | Popolazione di pazienti | Dosaggio raccomandato |
Artrite reumatoide, osteoartrite e spondilite anchilosante | Adulto | Una compressa di Demovo due volte al giorno di: 375 mg di naprossene / 20 mg di esomeprazolo o 500 mg di naprossene / 20 mg di esomeprazolo |
Artrite idiopatica giovanile in pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e di peso pari o superiore a 38 kg | Superiore a 50 kg | |
da 38 kg a meno di 50 kg | Una compressa di Demovo due volte al giorno di: 375 mg di naprossene / 20 mg di esomeprazolo |
Uso in caso di insufficienza renale o insufficienza epatica
Insufficienza renale
L'uso di prodotti contenenti naprossene non è raccomandato in pazienti con compromissione renale da moderata a grave o grave (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min).
Insufficienza epatica
Monitorare attentamente i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata e considerare una possibile riduzione della dose in base al componente naprossene di Demovo.
Demovo deve essere evitato nei pazienti con grave insufficienza epatica.
Demovo è controindicato nei seguenti pazienti:
- Ipersensibilità nota (ad es. reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee) al naprossene, all'esomeprazolo magno, ai benzimidazoli sostituiti o a qualsiasi componente del farmaco, incluso l'omeprazolo. Le reazioni di ipersensibilità all'esomeprazolo possono includere anafilassi, shock anafilattico, angioedema, broncospasmo, nefrite interstiziale acuta e orticaria.
- Storia di asma, orticaria o reazioni di tipo allergico dopo l'assunzione di aspirina o altri FANS. In questi pazienti sono state riportate reazioni anafilattiche gravi, a volte fatali, ai FANS.
- Nell'ambito della chirurgia di bypass coronarico (CABG).
- Gli iniettori della pompa protonica (PPI), incluso l'esomeprazolo magno, sono controindicati nei pazienti che ricevono prodotti contenuti rilpivirina.
AVVERTIMENTO
Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.
PRECAUZIONE
Eventi cardiovascolari trombotici
Studi clinici con diversi FANS selettivi e non selettivi COX-2 della durata massima di tre anni hanno mostrato un aumentato rischio di eventi trombotici cardiovascolari gravi (CV), incluso infarto miocardico (IM) e ictus, che possono essere fatali. Sulla base dei dati disponibili, non è chiaro che il rischio di eventi trombotici CV sia simile per tutti i FANS. L'aumento relativo degli eventi trombotici gravi CV rispetto al basale determinato dall'uso di FANS sembra essere simile in quelli con e senza malattia CV nota o fattori di rischio per la malattia CV. Tuttavia, i pazienti con malattia CV nota o fattori di rischio hanno avuto una più alta incidenza assoluta di eventi trombotici gravi CV in eccesso, a causa del loro aumento del tasso basale. Alcuni studi osservazionali hanno rilevato che questo aumento del rischio di gravi eventi trombotici CV è iniziato già nelle prime settimane di trattamento. L aumento del rischio trombotico CV è stato osservato più costantemente a dosi più elevate
Per ridurre al minimo il rischio potenziale di un evento CV avverso nei pazienti trattati con FANS, utilizzare la dose efficace più bassa per la durata più breve possibile. I medici e i pazienti devono rimanere vigili per lo sviluppo di tali eventi, durante l'intero ciclo di trattamento, anche in assenza di precedenti sintomi CV. I pazienti devono essere informati sui sintomi di eventi gravi di CV e sulle misure da adottare se si verificano.
Non ci sono prove coerenti che l 'uso concomitante di aspirina attenui l' aumento del rischio di gravi eventi trombotici CV associati all ' uso di FANS. L'uso concomitante di aspirina e un FANS, come il naprossene, aumenta il rischio di gravi eventi gastrointestinali (GI).
Stato Post Intervento chirurgico di bypass coronarico (CABG)
Due grandi studi clinici controllati su un FANS selettivo COX-2 per il trattamento del dolore nei primi 10-14 giorni successivi alla chirurgia CABG hanno riscontrato un aumento dell'incidenza di infarto miocardico e ictus. I FANS sono controindicati nell'impostazione di CABG.
Pazienti post-infarto miocardico
Studi osservazionali condotti nel Registro nazionale danese hanno dimostrato che i pazienti trattati con FANS nel periodo post-IM erano a maggior rischio di reinfarto, morte correlata al CV e mortalità per tutte le cause a partire dalla prima settimana di trattamento. In questa stessa coorte, l'incidenza di decessi nel primo anno post-infarto miocardico è stata di 20 per 100 anni persona nei pazienti trattati con FANS rispetto a 12 per 100 anni persona nei pazienti non esposti ai FANS. Sebbene il tasso assoluto di morte sia diminuito leggermente dopo il primo anno post-MI, l'aumento del rischio relativo di morte negli utenti di FANS è persistito per almeno i successivi quattro anni dopo il follow-up.
Evitare l ' uso di Demovo in pazienti con infarto miocardico recente, a meno che i benefici non siano attesi superiori al rischio di eventi trombotici CV ricorrenti. Se Demovo è usato in pazienti con infarto miocardico recente, monitorare i pazienti per i segni di ischemia cardiaca.
Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione
I FANS, incluso il naprossene, possono causare gravi eventi avversi gastrointestinali (GI) tra cui infiammazione, sanguinamento, ulcerazione e perforazione dell'esofago, dello stomaco, dell'intestino tenue o dell'intestino crasso, che possono essere fatali. Questi eventi avversi gravi possono verificarsi in qualsiasi momento, con o senza sintomi premonitori, nei pazienti trattati con FANS. Solo un paziente su cinque che sviluppa un grave evento avverso del tratto gastrointestinale superiore in terapia con FANS è sintomatico. Ulcere gastrointestinali superiori, sanguinamento grossolano o perforazione causati dai FANS si sono verificati in circa l ' 1% dei pazienti trattati per 3-6 mesi e in circa il 2% -4% dei pazienti trattati per un anno. Tuttavia, anche la terapia a breve termine con FANS non è priva di rischi
Fattori di rischio per sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione
I pazienti con anamnesi di ulcera peptica e / o sanguinamento gastrointestinale che hanno usato FANS avevano un rischio maggiore di 10 volte maggiore di sviluppare un sanguinamento gastrointestinale rispetto ai pazienti senza questi fattori di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale nei pazienti trattati con FANS includono una maggiore durata della terapia con FANS, uso concomitante di corticosteroidi orali, aspirina, anticoagulanti o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), fumo, uso di alcol, età avanzata e cattivo stato di salute generale. La maggior parte delle segnalazioni post marketing di eventi GI fatali sono in pazienti anziani o debilitati. Inoltre, i pazienti con malattia epatica avanzata e / o coagulopatia sono ad aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale
Strategie per ridurre al minimo i rischi GIÀ nei pazienti trattati con FANS:
- Utilizzare il dosaggio efficace più basso per la durata più breve possibile.
- Evitare la somministrazione di più di un FAN alla volta.
- Evitare l'uso in pazienti a rischio più elevato a meno che i benefici non superino l'aumentato rischio di sanguinamento. Per come i pazienti, così come quelli con sanguinamento gastrointestinale attivo, prendere in considerazione terapie alternative diverse dai FANS.
- Rimanere vigili per segni e sintomi di ulcerazione gastrointestinale e sanguinamento durante la terapia con FANS.
- Se si sospetta un grave evento avverso GI, avviare immediatamente la valutazione e il trattamento e interrompere Demovo fino a quando non viene escluso un grave evento avverso GI.
- Nell'ambito dell'uso concomitante di aspirina a basse dosi per la profilassi cardiaca, monitorare più da vicino i pazienti per l'aspettativa di sangue gastrointestinale.
I FANS devono essere somministrati con cautela a pazienti con anamnesi di malattia infiammatoria intestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) in quanto la loro condizione può essere esacerbata.
Epatotossicità
Aumenti di ALT o AST (tre o più volte il limite superiore della norma [ULN]) sono stati riportati in circa l ' 1% dei pazienti trattati con FANS negli studi clinici. Inoltre, sono stati riportati casi rari e talvolta fatali di grave danno epatico, tra cui ittero ed epatite fulminante fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica.
Aumenti di ALT o AST (meno di tre volte il limite superiore della norma) possono verificarsi fino al 15% dei pazienti trattati con FANS incluso il naprossene.
Informare i pazienti dei segni premonitori e dei sintomi di epatotossicità (ad es. nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, dolorabilità al quadrante superiore destro e sintomi “simil-influenzali”). Se si sviluppano segni e sintomi clinici compatibili con la malattia del fegato, o se si verificano manifestazioni sistemiche (ad esempio, eosinofilia, eruzione cutanea, ecc.), interrompere immediatamente Demovo ed eseguire una valutazione clinica del paziente.
Demovo deve essere evitato nei pazienti con grave insufficienza epatica.
Ipertensione
I FANS, incluso Demovo, possono portare a una nuova insorgenza di ipertensione o ad un peggioramento di ipertensione preesistente, entrambi i quali possono contribuire all 'aumento dell' incidenza di eventi CV.
I pazienti che assumono inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), diuretici tiazidici o diuretici dell'ansa possono avere una risposta ridotta a queste terapie quando assumono FANS.
Monitorare la pressione sanguigna (BP) durante l'inizio del trattamento con FANS e per tutto il corso della terapia.
Insufficienza cardiaca ed edema
La metanalisi di collaborazione di Coxib e dei Trialisti FANS tradizionali di studi randomizzati controllati ha dimostrato un aumento di circa due volte dei ricoveri per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati selettivi con COX-2 e nei pazienti trattati con FANS non selettivi rispetto ai pazienti trattati con placebo. In uno studio del registro nazionale danese su pazienti con insufficienza cardiaca, l'uso di FANS ha aumentato il rischio di infarto miocardico, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e morte.
Inoltre, ritenzione di liquidi ed edema sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con FANS. L'uso di naprossene può attenuare gli effetti CV di diversi agenti terapeutici usati per trattare queste condizioni mediche (ad es. diuretici, ACE inibitori o bloccanti del recettore dell'angiotensina [ARB]).
Evitare l'uso di Demovo in pazienti con insufficienza cardiaca grave a meno che i benefici non siano attesi superiori al rischio di peggioramento dello scompenso cardiaco. Se Demovo è usato in pazienti con insufficienza cardiaca grave, monitorare i pazienti per segni e sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca.
Tossicità renale e iperkaliemia
Tossicità renale
La somministrazione a lungo termine di FANS ha provocato necrosi papillare renale e altre lesioni renali. Tossicità renale è stata osservata anche in pazienti nei quali le prostaglandine renali hanno un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, la somministrazione di un FANS può causare una riduzione dose-dipendente della formazione di prostaglandine e, secondariamente, del flusso ematico renale, che può precipitare uno scompenso renale palese. I pazienti a maggior rischio di questa reazione sono quelli con funzionalità renale compromessa, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, quelli che assumono diuretici e ACE-inibitori o ARB e gli anziani. L'interruzione della terapia con FANS è stata di solito seguita dal recupero allo stato di pretrattamento
Non sono disponibili informazioni da studi clinici controllati sull'uso di Demovo in pazienti con malattia renale avanzata. Gli effetti renali di Demovo possono accelerare la progressione della disfunzione renale nei pazienti con malattia renale preesistente.
Corretto stato del volume in pazienti disidratati o ipovolemici prima di iniziare la terapia con Demovo. Monitorare la funzionalità renale in pazienti con insufficienza renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia durante l'uso di Demovo. Eviti l'uso di Demovo in pazienti con malattia renale avanzata a meno che i benefici siano attesi superiori al rischio di peggioramento dell'insufficienza renale. Se Demovo è usato in pazienti con malattia renale avanzata, monitorare i pazienti per segni di peggioramento della funzionalità renale.
Iperkaliemia
Aumenti della concentrazione sierica di potassio, inclusa iperkaliemia, sono stati riportati con l'uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza compromissione renale. In pazienti con funzionalità renale normale, questi effetti sono stati attribuiti a uno stato iporeninemico-ipoaldosteronismo.
Reazioni anafilattiche
Il naprossene è stato associato a reazioni anafilattiche in pazienti con e senza ipersensibilità nota al naprossene e in pazienti con asma aspirina-sensibile.
Cercare aiuto di emergenza se si verifica una reazione anafilattica.
Esacerbazione dell'asma correlata alla sensibilità all'aspirina
Una sottopopolazione di pazienti con asma può avere asma sensibile all'aspirina che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali, broncospasmo grave, potenzialmente fatale e / o intolleranza all'aspirina e ad altri FANS. Poiché la reattività crociata tra aspirina e altri FANS è stata riportata in tali pazienti sensibili all'aspirina, Demovo è controindicato nei pazienti con questa forma di sensibilità all'aspirina. Quando Demovo è usato in pazienti con asma preesistente (senza sensibilità nota all'aspirina), monitorare i pazienti per i cambiamenti nei segni e nei sintomi dell'asma.
Reazioni cutanee gravi
I FANS, incluso il naprossene, possono causare gravi eventi avversi cutanei come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere fatali. Questi eventi gravi possono verificarsi senza preavviso. Informare i pazienti sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e interrompere l'uso di Demovo alla prima comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Demovo è controindicato nei pazienti con precedenti gravi reazioni cutanee ai FANS.
Chiusura prematura del dotto arterioso fetale
Il naprossene può causare la chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Evitare l'uso di FANS, incluso Demovo, in donne in gravidanza a partire da 30 settimane di gestazione (terzo trimestre).
Tossicità ematologica
L'anemia si è verificata in pazienti trattati con FANS. Ciò può essere dovuto a perdita di sangue occulta o grossolana, ritenzione di liquidi o un effetto non completamente descritto sull'eritropoiesi. Se un paziente trattato con Demovo ha segni o sintomi di anemia, monitorare l'emoglobina o l'ematocrito.
I FANS, incluso Demovo, possono aumentare il rischio di eventi emorragici. Condizioni concomitanti come disturbi della coagulazione o l'uso concomitante di warfarin e altri anticoagulanti, agenti antipiastrinici (ad esempio, aspirina) e inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della serotonina norepinefrina (SNRI) possono aumentare il rischio. Monitorare questi pazienti per i segni di sanguinamento.
Mascheramento di infiammazione e febbre
L'attività farmacologica di Demovo nel ridurre l'infiammazione, e possibilmente la febbre, può diminuire l'utilità dei segni diagnostici nel rilevare le infezioni.
Monitoraggio di laboratorio
Poiché gravi emorragie gastrointestinali, epatotossicità e lesioni renali possono verificarsi senza sintomi o segni premonitori, considerare di monitorare periodicamente i pazienti in trattamento a lungo termine con FANS con un profilo CBC e chimico.
I pazienti con valori iniziali di emoglobina di 10 g o meno che devono ricevere una terapia a lungo termine devono avere valori di emoglobina determinati periodicamente.
Sanguinamento attivo
Quando si verifica un sanguinamento attivo e clinicamente significativo da qualsiasi fonte in pazienti che ricevono Demovo, il trattamento deve essere sospeso.
Uso concomitante di FANS
Demovo contiene naprossene come uno dei suoi principi attivi. Non deve essere usato con altri prodotti contenenti naprossene poiché tutti circolano nel plasma come anione naprossenico.
L'uso concomitante di Demovo con qualsiasi dose di FANS non aspirina deve essere evitato a causa del potenziale aumento del rischio di reazioni avverse.
Presenza di malignità gastrica
Negli adulti, la risposta ai sintomi gastrici con Demovo non preclude la presenza di malignità gastrica. Considerare ulteriori controlli gastrointestinali e test diagnostici in pazienti adulti che manifestano sintomi gastrici durante il trattamento con Demovo o hanno una ricaduta sintomatica dopo aver completato il trattamento. Nei pazienti più anziani, considera anche un'endoscopia.
Nefrite interstiziale acuta
Nefrite interstiziale acuta è stata osservata in pazienti che assumevano PPI incluso Demovo. Nefrite interstiziale acuta può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia PPI ed è generalmente attribuita a una reazione di ipersensibilità idiopatica. Interrompere Demovo se si sviluppa nefrite interstiziale acuta.
Diarrea associata a clostridium Difficile
Studi osservazionali pubblicati suggeriscono che la terapia con inibitori della pompa protonica (PPI) come Demovo può essere associata ad un aumentato rischio di Clostridium difficile diarrea associata, specialmente nei pazienti ospedalizzati. Questa diagnosi dovrebbe essere considerata per la diarrea che non migliora.
I pazienti devono usare la dose più bassa e la durata più breve della terapia PPI appropriata alla condizione da trattare.
Frattura ossea
Diversi studi osservazionali pubblicati suggeriscono che la terapia PPI può essere associata ad un aumentato rischio di fratture correlate all'osteoporosi dell'anca, del polso o della colonna vertebrale. Il rischio di frattura è aumentato nei pazienti che hanno ricevuto dosi elevate, definite come dosi giornaliere multiple, e terapia PPI a lungo termine (un anno o più). I pazienti devono usare la dose più bassa e la durata più breve della terapia PPI appropriata alla condizione da trattare. I pazienti a rischio di fratture correlate all'osteoporosi devono essere trattati secondo le linee guida di trattamento stabilite.
Demovo (una combinazione PPI / FANS) è approvato per l'uso due volte al giorno e non consente la somministrazione di una dose giornaliera inferiore del PPI.
Lupus eritematoso cutaneo e sistemico
Lupus eritematoso cutaneo (CLE) e lupus eritematoso sistemico (SLE) sono stati riportati in pazienti che assumevano PPI, incluso esomeprazolo. Questi eventi si sono verificati sia come nuova insorgenza che come esacerbazione della malattia autoimmune esistente. La maggior parte dei casi di lupus eritematoso indotto da PPI erano CLE.
La forma più comune di CLE riportata nei pazienti trattati con PPI è stata la CLE subacuta (SCLE) e si è verificata entro settimane o anni dopo la terapia farmacologica continua in pazienti che vanno dai neonati agli anziani. Generalmente, i risultati istologici sono stati osservati senza coinvolgimento di organi.
Il LES è riportato meno comunemente del CLE nei pazienti trattati con PPI. Il SLE associato a PPI è solitamente più mite del SLE indotto da non farmaci. L 'insorgenza del LES si è verificata in genere entro giorni o anni dall' inizio del trattamento principalmente in pazienti che vanno dai giovani adulti agli anziani. La maggior parte dei pazienti ha presentato rash, tuttavia, sono stati riportati anche artralgia e citopenia.
Evitare la somministrazione di PPI più a lungo di quanto indicato dal medico. Se i segni o sintomi coerenti con CLE o SLE sono annotati in pazienti che ricevono Demovo, interrompa il farmaco e riferisca il paziente allo specialista appropriato per valutazione. La maggior parte dei pazienti migliora con l'interruzione del PPI da solo in 4-12 settimane. I test sierologici (ad esempio, ANA) possono essere positivi e i risultati elevati dei test sierologici possono richiedere più tempo per risolversi rispetto alle manifestazioni cliniche.
Interazione con Clopidogrel
Evitare l'uso concomitante di esomeprazolo con clopidogrel. Clopidogrel è un profarmaco. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica da parte di clopidogrel è interamente dovuta ad un metabolita attivo. Il metabolismo di clopidogrel nel suo metabolita attivo può essere compromesso dall'uso concomitante di farmaci, come esomeprazolo, che inibiscono l'attività del CYP2C19. L'uso concomitante di clopidogrel con 40 mg di esomeprazolo riduce l'attività farmacologica di clopidogrel. Quando si utilizza esomeprazolo, un componente di Demovo, considerare la terapia anti-piastrinica alternativa.
Carenza di cianocobalamina (vitamina B-12)
Il trattamento quotidiano con qualsiasi farmaco che sopprime l'acido per un lungo periodo di tempo (ad esempio, più di 3 anni) può portare a malassorbimento di cianocobalamina (vitamina B-12) causato da ipo-o acloridria. In letteratura sono state riportate rare segnalazioni di carenza di cianocobalamina che si verificano con la terapia di soppressione dell'acido. Questa diagnosi deve essere presa in considerazione se si osservano sintomi clinici coerenti con carenza di cianocobalamina.
Ipomagnesemia
Ipomagnesiemia, sintomatica e asintomatica, è stata riportata raramente in pazienti trattati con PPI per almeno tre mesi, nella maggior parte dei casi dopo un anno di terapia. Gli eventi avversi gravi includono tetania, aritmie e convulsioni. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento dell'ipomagnesiemia richiedeva la sostituzione del magnesio e l'interruzione del PPI.
Per i pazienti che dovrebbero essere in trattamento prolungato o che assumono PPI con farmaci come digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio, diuretici), gli operatori sanitari possono considerare il monitoraggio dei livelli di magnesio prima dell'inizio del trattamento PPI e periodicamente.
Uso concomitante di erba di San Giovanni o Rifampicina con Demovo
I farmaci che inducono il CYP2C19 o il CYP3A4 (come l'erba di San Giovanni o la rifampicina) possono ridurre sostanzialmente le concentrazioni di esomeprazolo. Evitare l'uso concomitante di Demovo con erba di San Giovanni o rifampicina.
Interazioni con indagini diagnostiche per tumori neuroendocrini
I livelli sierici di cromogranina A (CgA) aumentano in seguito alle diminuzioni indotte dal farmaco dell'acidità gastrica. L'aumento del livello di CgA può causare risultati falsi positivi nelle indagini diagnostiche per tumori neuroendocrini. I fornitori devono interrompere temporaneamente il trattamento con esomeprazolo almeno 14 giorni prima di valutare i livelli di CgA e considerare di ripetere il test se i livelli iniziali di CgA sono elevati. Se vengono eseguite prove seriali (ad esempio per il monitoraggio), lo stesso laboratorio commerciale deve essere utilizzato per le prove, poiché gli intervalli di riferimento tra le prove possono variare.
Uso concomitante di Demovo con metotrexato
La letteratura suggerisce che l'uso concomitante di PPI con metotrexato (principalmente a dosi elevate, vedere metotrexato informazioni sulla prescrizione) può elevare e prolungare i livelli sierici di metotressato e/o del suo metabolita, portando eventualmente a tossicità del metotressato. In caso di somministrazione di alte dosi di metotressato, in alcuni pazienti può essere presa in considerazione una sospensione temporanea del PPI.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).
Informare i pazienti, le famiglie o gli operatori sanitari di quanto segue prima di iniziare la terapia con Demovo e periodicamente durante il corso della terapia in corso.
Eventi cardiovascolari trombotici
Consigliare ai pazienti di prestare attenzione per i sintomi di eventi trombotici cardiovascolari, tra cui dolore toracico, mancanza di respiro, debolezza o slurring of speech, e di segnalare immediatamente uno di questi sintomi al proprio medico.
Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione
Consigliare ai pazienti di segnalare sintomi di ulcerazioni e sanguinamento, tra cui dolore epigastrico, dispepsia, melena ed ematemesi al proprio fornitore di assistenza sanitaria. Nel contesto dell'uso concomitante di aspirina a basse dosi per la profilassi cardiaca, informare i pazienti dell'aumento del rischio e dei segni e sintomi di sanguinamento gastrointestinale.
Epatotossicità
Informare i pazienti dei segni premonitori e dei sintomi di epatotossicità (ad es. nausea, affaticamento, letargia, prurito, ittero, dolorabilità al quadrante superiore destro e sintomi “simil-influenzali”). Se questi si verificano, istruire i pazienti a interrompere Demovo e cercare una terapia medica immediata.
Insufficienza cardiaca ed edema
Consigliare ai pazienti di essere attenti per i sintomi di insufficienza cardiaca congestizia tra cui mancanza di respiro, aumento di peso inspiegabile, o edema e di contattare il proprio medico se si verificano tali sintomi.
Reazioni anafilattiche
Informare i pazienti dei segni di una reazione anafilattica (ad es. difficoltà respiratorie, gonfiore del viso o della gola). Se questi si verificano, i pazienti devono essere istruiti a cercare aiuto immediato di emergenza.
Reazioni cutanee gravi
Consigliare ai pazienti di interrompere immediatamente Demovo se sviluppano qualsiasi tipo di eruzione cutanea e contattare il proprio medico il prima possibile.
Tossicità fetale
Informare le donne incinte di evitare l'uso di Demovo e altri FANS a partire da 30 settimane di gestazione a causa del rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale.
Infertilità
Informi le femmine del potenziale riproduttivo che i NSAIDs, compreso Demovo, possono essere associati con sterilità reversibile.
Malignità gastrica
Per tornare al loro fornitore di assistenza sanitaria se hanno sintomi gastrici durante l'assunzione di Demovo o dopo aver completato il trattamento.
Nefrite interstiziale acuta
Consigliare ai pazienti di riferire al proprio fornitore di assistenza sanitaria se avvertono una diminuzione della quantità di urina o di sangue nelle urine.
Diarrea associata a clostridium Difficile
Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente e cercare assistenza per la diarrea che non migliora. Questo può essere un segno di Clostridium difficile diarrea associata.
Frattura ossea
Consigliare ai pazienti di segnalare qualsiasi segno o sintomo di osteoporosi (ad esempio, frattura ossea recente, bassa densità ossea) al proprio fornitore di assistenza sanitaria.
Lupus eritematoso cutaneo e sistemico
Consigliare ai pazienti di chiamare immediatamente il proprio operatore sanitario per qualsiasi nuovo o peggioramento dei sintomi associati al lupus eritematoso cutaneo o sistemico.
Carenza di cianocobalamina (vitamina B-12)
Consigliare ai pazienti che assumono Demovo per lunghi periodi di tempo, di riferire al proprio medico se avvertono debolezza, stanchezza o sensazione di testa leggera o battito cardiaco accelerato e respirazione o pelle pallida.
Ipomagnesemia
Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente e cercare assistenza per eventuali sintomi cardiovascolari o neurologici, tra cui palpitazioni, vertigini, convulsioni e tetania in quanto questi possono essere segni di ipomagnesiemia.
Interazioni farmacologiche
- Informare i pazienti che l'uso concomitante di Demovo con altri FANS o salicilati (ad es. diflunisal, salato) non è raccomandato a causa dell'aumentato rischio di tossicità gastrointestinale e di un aumento minimo o nullo dell'efficacia. Avvisare i pazienti che i FANS possono essere presenti nei farmaci "da banco" per il trattamento di frigoriferi, febbre o insonnia.
- Informare i pazienti di riferire al proprio medico se iniziano il trattamento con clopidogrel, Erba di San Giovanni o rifampicina, o se assumono metotressato ad alte dosi.
- Informare i pazienti di non usare aspirina a basse dosi in concomitanza con Demovo fino a quando non parlano con il loro fornitore di assistenza sanitaria.
Amministrazione
- Informare i pazienti che le compresse di Demovo devono essere deglutite intere con liquido. Le compresse non devono essere divise, masticate, frantumate o sciolte. Le compresse di Demovo devono essere assunte almeno 30 minuti prima dei pasti.
- I pazienti devono essere istruiti che se una dose viene dimenticata, deve essere assunta il prima possibile. Tuttavia, se la dose successiva programmata è dovuta, il paziente non deve assumere la dose dimenticata e deve essere istruito a prendere la dose successiva in tempo. I pazienti devono essere istruiti a non assumere 2 dosi contemporaneamente per compensare una dose dimenticata.
- Informare i pazienti che gli antiacidi possono essere usati durante l'assunzione di Demovo.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Carcinogenesi
Naprossene
Uno studio della durata di 2 anni è stato condotto nei ratti per valutare il potenziale cancerogeno del naprossene a dosi di ratto di 8, 16 e 24 mg/kg/die (0,05, 0,1 e 0,16 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo di 1500 mg/die sulla base di un confronto della superficie corporea). La dose massima utilizzata è stata 0,28 volte la dose massima raccomandata nell ' uomo. Non è stata riscontrata evidenza di tumorigenicità.
Esomeprazolo
Il potenziale cancerogeno di esomeprazolo è stato valutato utilizzando studi sull'omeprazolo, di cui l'esomeprazolo è un enantiomero. In due studi di carcinogenesi orale a 24 mesi nei ratti, omeprazolo a dosi giornaliere di 1.7, 3.4, 13.8, 44 e 140.8 mg / kg / die (circa 0.da 41 a 34.2 volte la dose umana di 40 mg/die espressa sulla base della superficie corporea) ha prodotto carcinoidi delle cellule ECL gastriche in modo dose-correlato sia nei ratti maschi che nelle femmine, l'incidenza di questo effetto è stata marcatamente maggiore nei ratti femmine, che avevano livelli ematici più elevati di omeprazolo. Carcinoidi gastrici si verificano raramente nel ratto non trattato. Inoltre, l'iperplasia delle cellule ECL era presente in tutti i gruppi trattati di entrambi i sessi. In uno di questi studi, ratti femmina sono stati trattati con 13.8 mg di omeprazolo / kg / die (circa 3.36 volte la dose umana di 40 mg / die su una base di superficie corporea) per 1 anno, poi seguita per un ulteriore anno senza il farmaco. Non sono stati osservati carcinoidi in questi ratti. Un aumento dell ' incidenza di iperplasia delle cellule ECL correlata al trattamento è stato osservato alla fine di 1 anno (94% trattati vs 10% controlli). Entro il secondo anno la differenza tra ratti trattati e di controllo era molto più piccola (46% vs 26%) ma mostrava ancora più iperplasia nel gruppo trattato. Adenocarcinoma gastrico è stato osservato in un ratto (2%). Nessun tumore simile è stato osservato nei ratti maschi o femmine trattati per 2 anni. Per questo ceppo di ratto nessun tumore simile è stato notato storicamente, ma una scoperta che coinvolge un solo tumore è difficile da interpretare. Uno studio di cancerogenicità del topo di 78 settimane di omeprazolo non ha mostrato un aumento della presenza del tumore, ma lo studio non è stato conclusivo
Mutagenesi
L'esomeprazolo è risultato negativo nel test di mutazione di Ames, nel in vivo test di aberrazione cromosomica delle cellule del midollo osseo di ratto e in vivo test del micronucleo del topo. L'esomeprazolo, tuttavia, è risultato positivo nel in vitro test di aberrazione cromosomica dei linfociti umani. L'omeprazolo è risultato positivo nel in vitro test di aberrazione cromosomica dei linfociti umani, il in vivo test di aberrazione cromosomica delle cellule del midollo osseo del topo e in vivo test del micronucleo del topo.
Compromissione della fertilità
I potenziali effetti di esomeprazolo sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive sono stati valutati utilizzando studi sull'omeprazolo. L'omeprazolo a dosi orali fino a 138 mg/kg/die nei ratti (circa 33,6 volte la dose umana di 40 mg/die in base alla superficie corporea) non ha avuto alcun effetto sulle prestazioni riproduttive degli animali parentali.
Gli studi per valutare l'impatto del naprossene sulla fertilità maschile o femminile non sono stati completati.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
L'uso di FANS, incluso Demovo, durante il terzo trimestre di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Evitare l'uso di FANS, incluso Demovo, in donne in gravidanza a partire da 30 settimane di gestazione (terzo trimestre). Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Demovo in donne in gravidanza.
Demovo contiene naprossene ed esomeprazolo magnesio. L'esomeprazolo è l'isomero S dell'omeprazolo.
Naprossene
I dati degli studi osservazionali relativi ai potenziali rischi embriofetali dell'uso di FANS nelle donne nel primo o secondo trimestre di gravidanza non sono conclusivi. Negli studi sulla riproduzione animale, il naprossene somministrato durante l'organogenesi a ratti e conigli a dosi inferiori alla dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo di 1500 mg / die non ha mostrato alcuna evidenza di danno per il feto. Sulla base di dati sugli animali, le prostaglandine hanno dimostrato di avere un ruolo importante nella permeabilità vascolare endometriale, nell'impianto di blastocisti e nella decidualizzazione. In studi su animali, la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine come il naprossene ha determinato un aumento della perdita pre - e post-impianto
Esomeprazolo
Non ci sono dati sull'esomeprazolo nell'uomo. Tuttavia, i dati epidemiologici disponibili per omeprazolo (esomeprazolo è l'isomero S di omeprazolo) non riescono a dimostrare un aumentato rischio di malformazioni congenite importanti o altri esiti avversi della gravidanza con l'uso di omeprazolo nel primo trimestre. In studi su animali con somministrazione orale di esomeprazolo magnesio nei ratti sono state osservate variazioni nella morfologia ossea nella prole di ratti trattati durante la maggior parte della gravidanza e dell'allattamento a dosi pari o superiori a circa 34 volte una dose orale umana di 40 mg di esomeprazolo o 40 mg di omeprazolo. Quando la somministrazione materna è stata limitata alla sola gestazione, non ci sono stati effetti sulla morfologia fisica ossea nella prole a qualsiasi età
I rischi di fondo stimati di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata sono sconosciuti. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è 2% al 4% e 15% al 20%, rispettivamente.
Considerazioni cliniche
Lavoro o consegna
Non ci sono studi sugli effetti di Demovo durante il travaglio o il parto. Negli studi sugli animali, i FANS, incluso il naprossene, inibiscono la sintesi delle prostaglandine, causano un parto ritardato e aumentano l'incidenza di nati morti.
Dati
Dati umani
Naprossene
Quando viene utilizzato per ritardare il parto pretermine, gli inibitori della sintesi delle prostaglandine, inclusi i FANS come il naprossene, possono aumentare il rischio di complicanze neonatali come enterocolite necrotizzante, dotto arterioso brevettato ed emorragia intracranica. Il trattamento con naprossene somministrato alla fine della gravidanza per ritardare il parto è stato associato a ipertensione polmonare persistente, disfunzione renale e livelli anormali di prostaglandina E nei neonati prematuri.
Esomeprazolo
L'esomeprazolo è l'isomero S dell'omeprazolo. Quattro studi epidemiologici hanno confrontato la frequenza di anomalie congenite tra i bambini nati da donne che hanno usato omeprazolo durante la gravidanza con la frequenza di anomalie tra i bambini di donne esposte agli antagonisti del recettore H2 o ad altri controlli.
Uno studio epidemiologico retrospettivo di coorte basato sulla popolazione del Registro delle nascite medico svedese, che copre circa il 99% delle gravidanze, dal 1995 al 1999, ha riportato su 955 neonati (824 esposti durante il primo trimestre con 39 di questi esposti oltre il primo trimestre e 131 esposti af
Le seguenti reazioni avverse sono discusse più dettagliatamente in altre sezioni dell'etichettatura:
- Eventi cardiovascolari trombotici
- Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione
- Epatotossicità
- Ipertensione
- Insufficienza cardiaca ed edema
- Tossicità renale e iperkaliemia
- Reazioni anafilattiche
- Reazioni cutanee gravi
- Tossicità ematologica
- Sanguinamento attivo
- Nefrite interstiziale acuta
- Clostridium difficile- Diarrea associata
- Frattura ossea
- Lupus eritematoso cutaneo e sistemico
- Carenza di cianocobalamina (vitamina B-12)
- Ipomagnesemia
Esperienza degli studi clinici
Esperienza negli studi clinici con Demovo
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Le reazioni avverse riportate di seguito sono specifiche per gli studi clinici con Demovo.
La sicurezza di Demovo è stata valutata in studi clinici che hanno coinvolto 2317 pazienti (di età compresa tra 27 e 90 anni) e che vanno da 3 a 12 mesi. I pazienti hanno ricevuto 500 mg/20 mg di Demovo due volte al giorno (n = 1157), 500 mg di naprossene rivestito enterico due volte al giorno (n=426) o placebo (n=246). Il numero medio di dosi di Demovo assunto nell'arco di 12 mesi è stato di 696 44.
La tabella seguente elenca tutte le reazioni avverse, indipendentemente dalla causalità, che si verificano in > 2% dei pazienti trattati con Demovo e superiori nel gruppo Demovo rispetto al controllo da due studi clinici (Studio 1 e Studio 2). Entrambi questi studi sono stati randomizzati, multi-centro, doppio cieco, studi paralleli. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (67%), bianca (86%). La maggior parte dei pazienti aveva un'età compresa tra 50 e 69 anni (83%). Circa un quarto era in aspirina a basse dosi.
Tabella 1: Reazioni avverse* nello studio 1 e nello studio 2 (studi endoscopici)
Termine preferito | Demovo 500 mg / 20 mg due volte al giorno (n=428) % | EC-Naprossene 500 mg due volte al giorno (n=426) % |
Gastrite | 17 | 14 |
Diarrea | 6 | 5 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 5 | 4 |
Flatulenza | 4 | 3 |
Mal | 3 | 1 |
Urinario | 2 | 1 |
Disgeusia | 2 | 1 |
* riportato in > 2% dei pazienti e superiore nel gruppo Demovo rispetto al controllo |
Nello studio 1 e nello studio 2, i pazienti che assumevano Demovo hanno avuto meno interruzioni premature dovute a reazioni avverse rispetto ai pazienti che assumevano naprossene rivestito con enterico da solo (7.9% vs. 12.5% rispettivamente). I motivi più comuni per l'interruzione a causa di eventi avversi nel gruppo di trattamento con Demovo sono stati il dolore addominale superiore (1.2%, n=5), ulcera duodenale (0.7%, n=3) e gastrite erosiva (0.7%, n = 3). Tra i pazienti trattati con naprossene rivestito enterico, le ragioni più comuni per l'interruzione a causa di eventi avversi sono state l'ulcera duodenale 5.4% (n=23), dispepsia 2.8% (n=12) e dolore addominale superiore 1.2% (n=5). La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di qualsiasi evento avverso del tratto gastrointestinale superiore (incluse ulcere duodenali) nei pazienti trattati con Demovo è stata del 4% rispetto al 12% dei pazienti trattati con naprossene rivestito con enterico
La tabella seguente elenca tutte le reazioni avverse, indipendentemente dalla causalità, che si verificano in > 2% dei pazienti e più in alto nel gruppo Demovo rispetto al placebo da 2 studi clinici condotti in pazienti con osteoartrosi del ginocchio (Studio 3 e Studio 4).
Tabella 2: Reazioni avverse * nello studio 3 e nello studio 4
Termine preferito | Demovo 500 mg / 20 mg due volte al giorno (n=490) % | Placebo (n=246) % |
Diarrea | 6 | 4 |
Dolore Addominale Superiore | 4 | 3 |
Sticità | 4 | 1 |
Capogiri | 3 | 2 |
Edema periferico | 3 | 1 |
* riportati in > 2% dei pazienti e più alti nel gruppo Demovo rispetto al placebo |
La percentuale di soggetti che si sono ritirati dal gruppo di trattamento con Demovo in questi studi a causa di eventi avversi emergenti dal trattamento è stata del 7%. Non ci sono stati termini preferiti in cui più dell ' 1% dei soggetti si è ritirato da qualsiasi gruppo di trattamento.
La sicurezza a lungo termine di Demovo è stata valutata in uno studio clinico in aperto su 239 pazienti, di cui 135 pazienti hanno ricevuto 500 mg/20 mg di Demovo per 12 mesi. Non sono state osservate differenze nella frequenza o nei tipi di reazioni avverse nello studio di sicurezza a lungo termine rispetto al trattamento a breve termine negli studi randomizzati controllati.
Esperienza di studi clinici con naprossene e altri FANS
Nei pazienti che assumono naprossene negli studi clinici, le esperienze avverse riportate più frequentemente in circa l ' 1% -10% dei pazienti sono:
Gastrointestinale: bruciore di stomaco, nausea, dispepsia, stomatite
Sistema nervoso centrale: sonnolenza, vertigini, vertigini
Dermatologico: prurito, eruzioni cutanee, ecchimosi, sudorazione, porpora
Sensi speciali: tinnito, disturbi visivi, disturbi dell'udito
Cardiovascolare: palpitazioni
Generale: dispnea, sete
Nei pazienti che assumevano FANS, sono state riportate anche le seguenti esperienze avverse in circa l ' 1% -10% dei pazienti.
Gastrointestinale: sanguinamento/perforazione grossolana, ulcere gastrointestinali (gastriche / duodenali), vomito
Generale: alterazione della funzionalità renale, anemia, aumento degli enzimi epatici, aumento del tempo di sanguinamento, eruzioni cutanee
Di seguito sono riportate ulteriori esperienze precedenti riportate in < 1% dei pazienti trattati con naprossene durante gli studi clinici.
Gastrointestinale: pancreatite
Epatobiliare: ittero
Emico e linfatico: melena, trombocitopenia, agranulocitosi
Sistema nervoso: incapacità di concentrazione
Dermatologico: cutanee
Nei pazienti che assumevano FANS, le seguenti esperienze opposte sono state riportate anche in < 1% dei pazienti.
Corpo nel suo complesso: febbre, infezione, sepsi, reazioni anafilattiche, alterazioni dell'appetito, morte
Cardiovascolare: ipertensione, tachicardia, sincope, aritmia, ipotensione, infarto del miocardio
Gastrointestinale: secchezza delle fauci, glossite, eruttazione
Epatobiliare: epatite, insufficienza epatica
Emico e linfatico: sanguinamento rettale, linfoadenopatia, pancitopenia
Metabolico e nutrizionale: variazioni di peso
Sistema nervoso: ansia, astenia, confusione, nervosismo, parestesia, sonnolenza, tremore, coma, allucinazioni
Respiratorio: asma, depressione respiratoria, polmonite
Dermatologico: dermatite esfoliativa
Sensi speciali: visione offuscata, congiuntivite
Urogenitale: cistite, disuria, oliguria / poliuria, proteinuria
Esperienza degli studi clinici con Esomeprazolo Magnesio
Ulteriori reazioni avverse che sono state segnalate come possibilmente o probabilmente correlate a esomeprazolo magnesio con un'incidenza < 1% sono elencate di seguito per sistema corporeo:
Corpo nel suo complesso: ingrossamento dell'addome, reazione allergica, astenia, mal di schiena, dolore toracico, dolore toracico inferiore, edema facciale, vampate di calore, affaticamento, febbre, disturbi simil-influenzali, edema generalizzato, malessere, dolore, rigori
Cardiovascolare: vampate, ipertensione, tachicardia
Endocrino: gozzo
Gastrointestinale: dispepsia, disfagia, displasia GI, dolore epigastrico, eruttazione, disturbi esofagei, gastroenterite, emorragia gastrointestinale, sintomi gastrointestinali non altrimenti specificati, singhiozzo, melena, disturbi della bocca, disturbi della faringe, disturbi del retto, aumento della gastrina sierica, disturbi della lingua, edema della lingua, stomatite ulcerosa, vomito
Audizione: mal d'orecchi, tinnito
Ematologico: anemia, anemia ipocromica, linfoadenopatia cervicale, epistassi, leucocitosi, leucopenia, trombocitopenia
Epatico: bilirubinemia, alterazione della funzionalità epatica, aumento di SGOT, aumento di SGPT
Metabolico / nutrizionale: glicosuria, iperuricemia, iponatriemia, aumento della fosfatasi alcalina, sete, carenza di vitamina B12, aumento di peso, diminuzione di peso
Scheletrico: artralgia, artrite aggravata, artropatia, crampi, sindrome da fibromialgia, ernia, polimialgia reumatica
Sistema nervoso/Psichiatrico: anoressia, apatia, aumento dell'appetito, confusione, aggravamento della depressione, ipertonia, nervosismo, ipoestesia, impotenza, insonnia, emicrania, aggravamento dell'emicrania, parestesia, disturbi del sonno, sonnolenza, tremore, vertigini, difetto del campo visivo
Riproduttivo: dismenorrea, disturbi mestruali, vaginite
Respiratorio: asma aggravato, tosse, dispnea, edema della laringe, faringite, rinite, sinusite
Pelle e appendici: acne, angioedema, dermatite, prurito, prurito ani, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, infiammazione cutanea, aumento della sudorazione, orticaria
Sensi speciali: otite media, parosmia, perdita del gusto
Urogenitale: urina anormale, albuminuria, cistite, disuria, infezione fungina, ematuria, frequenza della minzione, moniliasi, moniliasi genitale, poliuria
Visivo: congiuntivite, visione anormale
I seguenti cambiamenti di laboratorio potenzialmente clinicamente significativi negli studi clinici, indipendentemente dalla relazione con esomeprazolo magnesio, sono stati riportati in ≤ 1% dei pazienti: aumento della creatinina, acido urico, bilirubina totale, fosfatasi alcalina, ALT, AST, emoglobina, conta dei globuli bianchi, piastrine, gastrina sierica, potassio, sodio, tiroxina e ormone stimolante la tiroide. Sono state osservate diminuzioni dell'emoglobina, della conta dei globuli bianchi, delle piastrine, del potassio, del sodio e della tiroxina.
I risultati endoscopici che sono stati segnalati come reazioni avverse includono: duodenite, esofagite, stenosi esofagea, ulcerazione esofagea, varici esofagee, ulcera gastrica, ernia, polipi o noduli benigni, esofago di Barrett e scolorimento della mucosa.
Esperienza post marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Demovo. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Demovo
Corpo nel suo complesso: disturbi dell'andatura
Gastrointestinale: distensione addominale, dolore addominale, reflusso gastroesofageo, ematochezia
Lesioni, avvelenamento e complicazioni procedurali: contusione, caduta
Muscoloscheletrico e tessuto connettivo: gonfiore articolare, spasmi muscolari
Urogenitale: necrosi tubulare renale
Naprossene
Corpo nel suo complesso: edema angioneurotico, disturbi mestruali
Cardiovascolare: insufficienza cardiaca congestizia, vasculite, edema polmonare
Gastrointestinale: infiammazione, sanguinamento (a volte fatale, in particolare negli anziani), ulcerazione e ostruzione del tratto gastrointestinale superiore o inferiore, esofagite, stomatite, ematemesi, colite, esacerbazione della malattia infiammatoria intestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn)
Epatobiliare: epatite (alcuni casi sono stati fatali)
Emico e linfatico: eosinofilia, anemia emolitica, anemia aplastica
Metabolico e nutrizionale: iperglicemia, ipoglicemia
Sistema nervoso: depressione, disturbi del sonno, insonnia, malessere, mialgia, debolezza muscolare, meningite asettica, disfunzione cognitiva, convulsioni
Respiratorio: polmonite eosinofila
Dermatologico: alopecia, orticaria, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, eritema nodoso, eruzione fissa del farmaco, lichen planus, reazione pustolosa, lupus eritematoso sistemico, reazioni bollose, compresa la sindrome di Stevens-Johnson, dermatite fotosensibile, reazioni di fotosensibilità, compresi rari casi simili a porfiria cutanea tarda (pseudoporfiria) o epidermolisi bollosa. Se si verificano fragilità cutanea, vesciche o altri sintomi indicativi di pseudoporfiria, il trattamento deve essere interrotto e il paziente monitorato.
Sensi speciali: ipoacusia, opacità corneale, papillite, neurite ottica retrobulbare, papilledema
Urogenitale: nefrite glomerulare, ematuria, iperkaliemia, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, malattia renale, insufficienza renale, necrosi papillare renale, aumento della creatinina sierica
Riproduzione (femmina): infertilità
Esomeprazolo Magnesio
Sangue e linfatico: agranulocitosi
Occhio: visione offuscata
Gastrointestinale: pancreatite, colite microscopica
Epatobiliare: insufficienza epatica, epatite con o senza ittero
Sistema immunitario: reazione anafilattica/shock, lupus eritematoso sistemico
Infezioni ed infestazioni: Candidosi GI, Clostridium difficile diarrea associata
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipomagnesiemia, con o senza ipocalcemia e / o ipopotassiemia
Muscoloscheletrico e tessuto connettivo: debolezza muscolare, mialgia, frattura ossea
Sistema nervoso: encefalopatia epatica
Psichiatrico: aggressione, agitazione, allucinazione
Rene e urinario: nefrite interstiziale
Sistema produttivo e seno: ginecomastia
Respiratorio, toracico e mediastinico: broncospasmo
Cute e tessuto sottocutaneo: alopecia, eritema multiforme, fotosensibilità, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (alcune fatali), lupus eritematoso cutaneo
Non ci sono dati clinici sul sovradosaggio con Demovo.
Sovradosaggio di naprossene
I sintomi a seguito di sovradosaggio acuto da FANS sono stati in genere limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico, che sono stati generalmente reversibili con le cure di supporto. Si è verificato sanguinamento gastrointestinale. Ipertensione, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma si sono verificati ma sono stati rari.
Alcuni pazienti hanno avuto crisi epilettiche, ma non è chiaro se queste fossero o meno correlate al farmaco. Non è noto quale dose del farmaco sarebbe pericolosa per la vita. La LD50 orale del farmaco è di 500 mg/kg nei ratti, 1200 mg/kg nei topi, 4000 mg/kg nei criceti e superiore a 1000 mg/kg nei cani. Negli animali 0,5 g / kg di carbone attivo sono risultati efficaci nel ridurre i livelli plasmatici di naprossene.
Gestire i pazienti con terapia sintomatica e di supporto a seguito di un sovradosaggio di FANS. Non ci sono antidoti specifici. L'emodialisi non diminuisce la concentrazione plasmatica di naprossene a causa dell'alto grado del suo legame proteico. Considerare emesi e/o carbone attivo (da 60 a 100 grammi negli adulti, da 1 a 2 grammi per kg di peso corporeo nei pazienti pediatrici) e / o catartico osmotico in pazienti sintomatici osservati entro quattro ore dall'ingestione o in pazienti con un sovradosaggio elevato (da 5 a 10 volte il dosaggio raccomandato). Diuresi forzata, alcalinizzazione delle urine, emodialisi o emoperfusione potrebbero non essere utili a causa dell'elevato legame proteico.
Sovradosaggio di esomeprazolo
Una singola dose orale di esomeprazolo a 510 mg / kg (circa 124 volte la dose umana in base alla superficie corporea) è stata letale per i ratti. I principali segni di tossicità acuta sono stati riduzione dell'attività motoria, alterazioni della frequenza respiratoria, tremore, atassia e convulsioni cloniche intermittenti. I sintomi descritti in relazione al sovradosaggio deliberato di esomeprazolo (esperienza limitata di dosi superiori a 240 mg/die) sono transitori. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo non hanno avuto effetti positivi. Le segnalazioni di sovradosaggio con omeprazolo nell'uomo possono anche essere rilevanti. Le dosi variavano fino a 2.400 mg (120 volte la dose clinica raccomandata). Le manifestazioni erano variabili, ma includevano confusione, sonnolenza, visione offuscata, tachicardia, nausea, diaforesi, vampate di calore, cefalea, secchezza delle fauci e altre reazioni avverse simili a quelle osservate nella normale esperienza clinica (vedere foglietto illustrativo di omeprazolo-Reazioni avverse). Non è noto alcun antidoto specifico per l'esomeprazolo. Poiché l'esomeprazolo è ampiamente legato alle proteine, non è previsto che venga rimosso mediante dialisi. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto
Se si verifica una sovraesposizione, chiamare il Centro antiveleni al numero 1-800-222-1222 per informazioni aggiornate sulla gestione di avvelenamento o sovradosaggio.
Attività antisecretoria
L'effetto di Demovo sul pH intragastrico è stato determinato in 25 volontari sani in uno studio. Tre combinazioni di Demovo (naproxene 500 mg combinato con esomeprazolo 10, 20 o 30 mg) sono state somministrate due volte al giorno per 9 giorni. I risultati sono mostrati nella seguente tabella:
Tabella 5: Effetto sul pH intragastrico al giorno 9 (N=25)
10 mg | 20 mg | 30 mg | |
% Tempo pH gastrico > 4† | 41.1(3.0) | 71.5 (3.0) | 76.8 (3.0) |
Coefficiente di variazione | 55% | 18% | 16% |
† Il pH gastrico è stato misurato in un periodo di 24 ore LS Media (SE) |
Effetti della gastrina sierica
L'effetto di esomeprazolo sulle concentrazioni sieriche di gastrina è stato valutato in circa 2.700 pazienti in studi clinici fino a 8 settimane e in oltre 1.300 pazienti fino a 6-12 mesi. Il livello medio di gastrina a digiuno è aumentato in modo correlato alla dose. Questo aumento ha raggiunto un plateau entro due o tre mesi dalla terapia ed è tornato ai livelli basali entro quattro settimane dalla sospensione della terapia.
L'aumento della gastrina causa iperplasia cellulare enterocromaffina-simile e aumento dei livelli sierici di cromogranina A (CgA). L'aumento dei livelli di CgA può causare risultati falsi positivi nelle indagini diagnostiche per tumori neuroendocrini. Gli operatori sanitari devono interrompere temporaneamente il trattamento con esomeprazolo almeno 14 giorni prima di valutare i livelli di CgA e considerare di ripetere il test se i livelli iniziali di CgA sono elevati.
Enterochromaffin-like (ECL) effetti delle cellule
In oltre 1.000 pazienti trattati con esomeprazolo (10, 20 o 40 mg/die) fino a 6-12 mesi, la prevalenza di iperplasia delle cellule ECL è aumentata con il tempo e la dose. Nessun paziente ha sviluppato carcinoidi a cellule ECL, displasia o neoplasia nella mucosa gastrica.
Effetti endocrini
L'esomeprazolo non ha avuto alcun effetto sulla funzionalità tiroidea quando somministrato in dosi orali di 20 o 40 mg per 4 settimane. Altri effetti di esomeprazolo sul sistema endocrino sono stati valutati utilizzando studi sull'omeprazolo. Omeprazolo somministrato in dosi orali di 30 o 40 mg per 2-4 settimane non ha avuto alcun effetto sul metabolismo dei carboidrati, i livelli circolanti di ormone paratiroideo, cortisolo, estradiolo, testosterone, prolattina, colecistochinina o secretina.
Effetti sull'ecologia microbica gastrointestinale
La diminuzione dell'acidità gastrica dovuta a qualsiasi mezzo, inclusi gli inibitori della pompa protonica, aumenta la conta gastrica dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può portare ad un leggero aumento del rischio di infezioni gastrointestinali come Salmonella e Campylobacter e, nei pazienti ospedalizzati, forse anche Clostridium difficile.
Assorbimento
Naprossene
Allo stato stazionario dopo somministrazione di Demovo due volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche di picco di naprossene sono raggiunte in media 3 ore dopo la dose sia mattutina che serale.
La bioequivalenza tra Demovo e naprossene rivestito enterico, basata sia sull'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) sia sulla concentrazione plasmatica massima (Cmax) di naprossene, è stata dimostrata sia per le dosi da 375 mg che da 500 mg.
Il naprossene viene assorbito dal tratto gastrointestinale con un in vivo biodisponibilità del 95%.
I livelli stazionari di naprossene sono raggiunti in 4-5 giorni.
Esomeprazolo
Dopo somministrazione di Demovo due volte al giorno, l'esomeprazolo viene rapidamente assorbito con un picco di concentrazione plasmatica raggiunto in media tra 0,43 e 1,2 ore, dopo la dose mattutina e serale sia il primo giorno di somministrazione che allo steady state. Le concentrazioni plasmatiche di picco di esomeprazolo sono più elevate allo steady state rispetto al primo giorno di somministrazione di Demovo.
La figura 1 rappresenta la farmacocinetica di naprossene ed esomeprazolo dopo somministrazione di Demovo 500 mg / 20 mg.
Figura 1: Concentrazioni plasmatiche medie di naprossene ed esomeprazolo dopo somministrazione singola di Demovo (500 mg / 20 mg)
Effetto alimentare
La somministrazione di Demovo insieme ad alimenti ad alto contenuto di grassi in volontari sani non influisce sul grado di assorbimento del naprossene, ma prolunga significativamente il tmax di 10 ore e diminuisce la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di circa il 12%.
La somministrazione di Demovo insieme ad alimenti ad alto contenuto di grassi in volontari sani ritarda il tmax di esomeprazolo di 1 ora e riduce significativamente l'entità dell'assorbimento, con conseguente riduzione del 52% e del 75% dell'area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUC) e della concentrazione plasmatica di picco (Cmax), rispettivamente.
La somministrazione di Demovo 30 minuti prima dell'assunzione di cibo ad alto contenuto di grassi in volontari sani non influenza l'entità dell'assorbimento del naprossene, ma ritarda l'assorbimento di circa 4 ore e diminuisce la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di circa il 17%, ma non ha alcun effetto significativo sulla velocità o sull'entità dell'assorbimento di esomeprazolo rispetto alla somministrazione a digiuno.
La somministrazione di Demovo 60 minuti prima dell'assunzione di cibo ad alto contenuto di grassi in volontari sani non ha alcun effetto sulla velocità e sull'entità dell'assorbimento di naprossene, tuttavia, aumenta l'AUC di esomeprazolo del 25% e la Cmax del 50% rispetto alla somministrazione a digiuno. Questo aumento della Cmax di esomeprazolo non solleva un problema di sicurezza poiché il regime posologico approvato di esomeprazolo a 40 mg QD comporterebbe una Cmax più elevata.
Pertanto, Demovo deve essere assunto almeno 30 minuti prima del pasto.
Distribuzione
Naprossene
Il naprossene ha un volume di distribuzione di 0,16 L / kg. A livelli terapeutici il naprossene è superiore al 99% legato all'albumina. A dosi di naprossene superiori a 500 mg / die vi è un aumento meno che proporzionale dei livelli plasmatici dovuto ad un aumento della clearance causato dalla saturazione del legame alle proteine plasmatiche a dosi più elevate (valori medi minimi Css 36,5, 49,2 e 56,4 mg/L con dosi giornaliere di naprossene di 500, 1000 e 1500 mg, rispettivamente). L'anione naprossenico è stato trovato nel latte di donne che allattano ad una concentrazione equivalente a circa l ' 1% della concentrazione massima di naprossene nel plasma.
Esomeprazolo
Il volume apparente di distribuzione allo steady state in soggetti sani è di circa 16L. L'esomeprazolo è legato al 97% alle proteine plasmatiche.
Eliminazione
Metabolismo
Naprossene
Il naprossene è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP1A2, a 6-0-desmetil naprossene. Né il farmaco genitore né i metaboliti inducono enzimi metabolizzanti. Sia il naprossene che il naprossene 6-0-desmetil vengono ulteriormente metabolizzati nei rispettivi metaboliti coniugati con acilglucuronide. Coerentemente con l 'emivita del naprossene, l' area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica aumenta con la somministrazione ripetuta di Demovo due volte al giorno.
Esomeprazolo
L'esomeprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico CYP. La maggior parte del metabolismo di esomeprazolo dipende dal polimorfico CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossile e desmetilico di esomeprazolo. La parte rimanente dipende da un'altra specifica isoforma CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfone, il principale metabolita nel plasma. I principali metaboliti di esomeprazolo non hanno alcun effetto sulla secrezione acida gastrica.
L'area sotto la curva concentrazione-tempo dell'esomeprazolo plasmatico aumenta con la somministrazione ripetuta di Demovo. Questo aumento è dose-dipendente e si traduce in una relazione dose-AUC non lineare dopo somministrazione ripetuta. Un maggiore assorbimento di esomeprazolo con somministrazione ripetuta di Demovo probabilmente contribuisce anche alla dipendenza dal tempo e dalla dose.
Istruzione
Naprossene
Dopo somministrazione di Demovo due volte al giorno, l ' emivita media di eliminazione del naprossene è di circa 15 ore dopo la dose serale, senza alcuna variazione con la somministrazione ripetuta.
La clearance del naprossene è di 0,13 ml / min / kg. Circa il 95% del naprossene di qualsiasi dose viene escreto nelle urine, principalmente come naprossene ( < 1%), 6-0-desmetil naprossene ( < 1%) o loro coniugati (dal 66% al 92%). Piccole quantità, il 3% o meno della dose somministrata, vengono escrete nelle feci. Nei pazienti con insufficienza renale, i metaboliti possono accumularsi.
Esomeprazolo
Dopo somministrazione di Demovo due volte al giorno, l 'emivita media di eliminazione di esomeprazolo è di circa 1 ora dopo la dose mattutina e serale del giorno 1, con un' emivita di eliminazione leggermente più lunga allo steady state (1,2-1,5 ore).
Quasi l ' 80% di una dose orale di esomeprazolo viene escreto come metaboliti nelle urine, il resto nelle feci. Meno dell ' 1% del farmaco genitore si trova nelle urine.