Componenti:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 19.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Forme di dosaggio e punti di forza
CONTRAVE compresse a tristrato a rilascio prolungato, 8 mg / 90 mg , sono blu, rotondi, bi-convessi, rivestiti con film e impresso con "NB-890" su uno lato.
Conservazione e gestione
CONTRAVE 8 mg / 90 mg (naltrexone HCl 8 mg e bupropione HCl 90 mg) Le compresse a tre strati a rilascio prolungato sono blu, rotonde, bi-convesse compresse rivestite con film con impresso “NB-890” su un lato. Le compresse di CONTRAVE lo sono disponibile come segue :
NDC 51267-890-99 Bottiglie da 120 compresse
Conservazione
Conservare a 25 ° C (77 ° F); escursioni consentite da 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F).
Distribuito da: Orexigen Therapeutics, Inc. La Jolla, CA 92037. Revisionato: maggio 2017
CONTRAVE è indicato in aggiunta a un calorico ridotto dieta e aumento dell'attività fisica per la gestione cronica del peso negli adulti con un indice di massa corporea iniziale (BMI) di:
- 30 kg / m² o superiore (obeso) o
- 27 kg / m² o superiore (sovrappeso) in presenza di a almeno una condizione comorbida legata al peso (ad es., ipertensione, tipo 2 diabete mellito o dislipidemia).
Limitazioni d'uso
- L'effetto di CONTRAVE sulla morbilità cardiovascolare e la mortalità non è stata stabilita.
- La sicurezza e l'efficacia di CONTRAVE in combinazione con altri prodotti destinati alla perdita di peso, compresi i farmaci soggetti a prescrizione medica non sono stati stabiliti farmaci da banco e preparazioni a base di erbe.
Dosaggio raccomandato
Il dosaggio CONTRAVE deve essere intensificato in base al seguente programma :
Dose mattutina | Dose serale | |
Settimana 1 | 1 compressa | Nessuna |
Settimana 2 | 1 compressa | 1 compressa |
Settimana 3 | 2 compresse | 1 compressa |
Settimana 4 - In seguito | 2 compresse | 2 compresse |
Una dose giornaliera totale di due compresse CONTRAVE 8 mg / 90 mg due volte al giorno (32 mg / 360 mg) viene raggiunto all'inizio della settimana 4.
CONTRAVE dovrebbe essere preso per via orale al mattino e dentro la sera. Le compresse non devono essere tagliate, masticate o frantumate. Totale giornaliero non lo sono dosi superiori a 32 mg / 360 mg al giorno (due compresse due volte al giorno) consigliato. Negli studi clinici, CONTRAVE è stato somministrato durante i pasti. Però, CONTRAVE non deve essere assunto con un pasto ricco di grassi a causa di un risultato aumento significativo dell'esposizione sistemica al bupropione e al naltrexone.
I pazienti possono sviluppare un'elevata pressione sanguigna o cuore tasso durante il trattamento CONTRAVE; il rischio può essere maggiore durante l'iniziale tre mesi di terapia. Perché i pazienti con ipertensione può essere ad aumentato rischio di sviluppare la pressione sanguigna aumenti, tali pazienti devono essere monitorati per questo potenziale effetto quando iniziare il trattamento con CONTRAVE .
La risposta alla terapia deve essere valutata dopo 12 settimane a il dosaggio di mantenimento. Se un paziente non ha perso almeno il 5% del corpo basale peso, interrompere CONTRAVE, poiché è improbabile che il paziente raggiunga e sostenere una perdita di peso clinicamente significativa con il proseguimento del trattamento.
L'IMC viene calcolato dividendo il peso (in kg) per altezza (in metri) al quadrato. Un grafico BMI per determinare l'IMC in base all'altezza e al peso è fornito nella tabella 1.
Tabella 1: grafico di conversione BMI
Aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale
Nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave, il la dose giornaliera massima raccomandata per CONTRAVE è di due compresse (una compressa ciascuna mattina e sera). L'uso di CONTRAVE non è raccomandato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale. Mancano informazioni adeguate da guidare dosaggio in pazienti con insufficienza renale lieve.
Aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica, il massimo la dose giornaliera raccomandata di CONTRAVE è di una compressa al mattino.
Passaggio di un paziente da o verso un'ossidasi monoaminica Inibitore (MAOI) Antidepressivo
Dovrebbero trascorrere almeno 14 giorni tra l'interruzione di un MAOI destinato a trattare la depressione e l'inizio della terapia con CONTRAVE Al contrario, dovrebbero essere concessi almeno 14 giorni dopo l'interruzione di CONTRAVE prima avvio di un antidepressivo MAOI.
Uso concomitante con inibitori del CYP2B6
Durante l'uso concomitante con inibitori del CYP2B6 (ad es., ticlopidina o clopidogrel), la dose giornaliera massima raccomandata di CONTRAVE è due compresse (una compressa ogni mattina e sera).
CONTRAVE è controindicato in
- Ipertensione non controllata
- Disturbo da sequestro o storia di convulsioni
- Uso di altri prodotti contenenti bupropione (incluso, ma non limitato a, WELLBuTRIN, WELLBuTRIN SR, WELLBuTRIN XL e APLENZIN)
- Bulimia o anoressia nervosa, che aumentano il rischio di sequestro
- Oppioide cronico o agonista oppiaceo (ad es., metadone) o agonisti parziali (ad es., uso di buprenorfina) o ritiro acuto di oppiacei
- Pazienti sottoposti a brusca interruzione dell'alcool benzodiazepine, barbiturici e farmaci antiepilettici
- Somministrazione concomitante di monoamino ossidasi inibitori (MAOI). Dovrebbero trascorrere almeno 14 giorni tra l'interruzione di MAOI e inizio del trattamento con CONTRAVE. Vi è un aumentato rischio di reazioni ipertensive quando CONTRAVE viene usato in concomitanza con MAOI. Avvio CONTRAVERE in un paziente trattato con MAOI reversibili come linezolid o anche il blu di metilene per via endovenosa è controindicato
- Allergia nota al bupropione, al naltrexone o qualsiasi altro componente di CONTRAVE. Reazioni anafilattoidi / anafilattiche e Stevens-Johnson la sindrome è stata segnalata con bupropione
- Gravidanza
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Comportamento suicidario e idea
CONTRAVE contiene bupropione, dopamina e inibitore della ricaptazione della noradrenalina simile ad alcuni farmaci usati per il trattamento della depressione; pertanto, le seguenti precauzioni relative a questi prodotti devono essere considerati nel trattamento di pazienti con CONTRAVE
Pazienti con disturbo depressivo maggiore, sia adulti che adulti pediatrico, può sperimentare un peggioramento della depressione e / o l'emergere di ideazione e comportamento suicidari (suicidalità) o cambiamenti insoliti nel comportamento indipendentemente dal fatto che stiano assumendo o meno farmaci antidepressivi e questo rischio può persistere fino a quando si verifica una remissione significativa. Il suicidio è un rischio noto di depressione e alcuni altri disturbi psichiatrici e questi disturbi loro stessi sono i più forti predittori del suicidio. C'è stato un preoccupazione di lunga data che gli antidepressivi possano avere un ruolo nell'indurre peggioramento della depressione e comparsa di suicidalità in alcuni pazienti durante le prime fasi del trattamento.
Negli studi clinici controllati con placebo con CONTRAVE per il trattamento dell'obesità nei pazienti adulti, nessun suicidio o tentativo di suicidio sono stati riportati in studi della durata fino a 56 settimane con CONTRAVE (equivalente a dosi di bupropione di 360 mg / die). In questi stessi studi, l'idea suicidaria era riportato da 3 (0,20%) su 1.515 pazienti trattati con placebo rispetto a 1 (0,03%) di 3.239 trattati con CONTRAVE .
Analisi aggregate di studi a breve termine controllati con placebo di farmaci antidepressivi (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI] e altri) mostrano che questi farmaci aumentano il rischio di pensiero e comportamento suicidari (suicidalità) in bambini, adolescenti e giovani adulti (dai 18 ai 24 anni) con disturbo depressivo maggiore (MDD) e altri disturbi psichiatrici. A breve termine gli studi clinici non hanno mostrato un aumento del rischio di suicidalità con antidepressivi rispetto al placebo negli adulti di età superiore ai 24 anni; c'era un riduzione con antidepressivi rispetto al placebo negli adulti di età pari o superiore a 65 anni più vecchio.
Le analisi aggregate di studi controllati verso placebo di farmaci antidepressivi in bambini e adolescenti con MDD, ossessivi compulsivi disturbo (DOC) o altri disturbi psichiatrici includevano un totale di 24 studi a breve termine su nove farmaci antidepressivi su oltre 4.400 pazienti. Il analisi aggregate di studi controllati verso placebo su adulti con MDD o altro i disturbi psichiatrici includevano un totale di 295 studi a breve termine (mediana durata di due mesi) di 11 farmaci antidepressivi in oltre 77.000 pazienti. Vi è stata una notevole variazione nel rischio di suicidalità tra i farmaci, ma a tendenza verso un aumento dei pazienti più giovani per quasi tutti i farmaci studiato. Ci sono state differenze nel rischio assoluto di suicidalità in tutto il mondo diverse indicazioni, con la più alta incidenza in MDD. Le differenze di rischio (farmaco vs placebo), tuttavia, erano relativamente stabili negli strati di età e in tutto indicazioni. Queste differenze di rischio (differenza di placebo nel numero di i casi di suicidalità per 1.000 pazienti trattati) sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2: Differenze di rischio nel numero di suicidalità
Casi per gruppo di età nelle prove aggregate di antidepressivi con controllo placebo
in soggetti pediatrici e adulti
Gamma di età | Differenza farmaco-placebo nel numero di casi di suicidalità per 1.000 pazienti trattati |
Aumenti rispetto a Placebo | |
<18 | 14 casi aggiuntivi |
18 a 24 | 5 casi aggiuntivi |
Diminuzioni rispetto a Placebo | |
25 a 64 | 1 caso in meno |
> 65 | 6 casi in meno |
Non si sono verificati suicidi in nessuno degli antidepressivi studi pediatrici. Ci sono stati suicidi negli studi antidepressivi per adulti, ma il numero non era sufficiente per giungere a conclusioni sull'effetto della droga suicidio.
Non è noto se il rischio di suicidalità si estenda a uso a più lungo termine, ad es., oltre diversi mesi. Tuttavia, c'è sostanziale prove da studi controllati verso placebo su adulti con depressione che l'uso gli antidepressivi possono ritardare la ricorrenza della depressione.
Tutti i pazienti in trattamento con antidepressivi per qualsiasi indicazione deve essere monitorata in modo appropriato e osservata attentamente per peggioramento clinico, suicidalità e cambiamenti insoliti nel comportamento, in particolare durante i primi mesi di un ciclo di terapia farmacologica o in periodi di dose cambiamenti, aumenti o diminuzioni. Questo avviso si applica a CONTRAVE perché uno dei suoi componenti, il bupropione, è un membro di un antidepressivo classe.
I seguenti sintomi, ansia, agitazione, panico attacchi, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività, impulsività, sono stati segnalati akathisia (irrequietezza psicomotoria), ipomania e mania in pazienti adulti e pediatrici in trattamento con antidepressivi per maggiore disturbo depressivo e per altre indicazioni, sia psichiatrico che non psichiatrico. Sebbene un nesso causale tra l'emergere di tali sintomi e il peggioramento della depressione e / o l'emergere di impulsi suicidi non è stato stabilito, si teme che tali sintomi possano rappresentare precursori della suicidalità emergente.
Si dovrebbe prendere in considerazione la modifica terapeutica regime, compresa l'eventuale sospensione del farmaco, in pazienti il cui la depressione è persistentemente peggiore o sta vivendo una suicidalità emergente o sintomi che potrebbero essere precursori del peggioramento della depressione o della suicidalità specialmente se questi sintomi sono gravi, insorgenza improvvisa o non fanno parte i sintomi di presentazione del paziente.
Famiglie e caregiver di pazienti in trattamento antidepressivi per disturbo depressivo maggiore o altre indicazioni, entrambi psichiatrico e non psichiatrico, dovrebbe essere avvisato della necessità di monitorare pazienti per l'emergere di ansia, agitazione, irritabilità, cambiamenti insoliti nel comportamento e negli altri sintomi sopra descritti, nonché nell'emergenza di suicidalità e di segnalare immediatamente tali sintomi all'assistenza sanitaria fornitori. Tale monitoraggio dovrebbe includere l'osservazione quotidiana da parte delle famiglie e caregiver. Le prescrizioni per CONTRAVE devono essere scritte per il più piccolo quantità di compresse coerenti con una buona gestione del paziente, al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio.
Eventi avversi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel fumo Trattamento di cessazione
CONTRAVE non è approvato per il trattamento per smettere di fumare ma sono stati riportati eventi avversi neuropsichiatrici gravi nei pazienti assunzione di bupropione per smettere di fumare. Questi rapporti post-marketing hanno inclusi cambiamenti nell'umore (inclusi depressione e mania), psicosi , allucinazioni, paranoia, delusioni, ideazione omicida, aggressività, ostilità , agitazione, ansia e panico, nonché ideazione suicidaria, tentativo di suicidio e completato il suicidio. Alcuni pazienti che smettere di fumare potrebbe aver avuto sintomi di astinenza da nicotina compreso l'umore depresso. La depressione, che raramente include l'idea suicidaria, ha è stato segnalato nei fumatori sottoposti a un tentativo di smettere di fumare senza farmaco. Tuttavia, alcuni di questi eventi avversi si sono verificati in pazienti che assumevano bupropione che ha continuato a fumare.
Eventi avversi neuropsichiatrici si sono verificati nei pazienti senza e con malattia psichiatrica preesistente; alcuni pazienti hanno manifestato peggioramento delle loro malattie psichiatriche. Osservare i pazienti per l'evento di eventi avversi neuropsichiatrici. Consigliare ai pazienti e ai caregiver che il il paziente deve interrompere l'assunzione di CONTRAVE e contattare un operatore sanitario immediatamente se agitazione, umore depresso o cambiamenti nel comportamento o nel pensiero che non sono tipici per il paziente vengono osservati o se il paziente si sviluppa ideazione suicidaria o comportamento suicidario. In molti casi post-marketing, risoluzione di sintomi dopo l'interruzione del bupropione è stato riportato. Tuttavia, il i sintomi persistevano in alcuni casi, quindi, monitoraggio continuo e supporto è necessario fornire assistenza fino alla risoluzione dei sintomi.
Depressione, suicidio, tentato suicidio e suicidio l'idea è stata riportata nell'esperienza post-marketing con naltrexone utilizzato nel trattamento della dipendenza da oppioidi. Nessuna relazione causale è stata dimostrato.
Convulsioni
Il bupropione, un componente di CONTRAVE, può causare convulsioni. Il rischio di convulsioni è correlato alla dose. L'incidenza di convulsioni nei pazienti ricevere CONTRAVE negli studi clinici è stato di circa lo 0,1% contro lo 0% con placebo. CONTRAVE deve essere sospeso e non riavviato nei pazienti che manifestano a sequestro mentre viene trattato con CONTRAVE .
Il rischio di convulsioni è anche correlato a fattori del paziente situazioni cliniche e farmaci concomitanti che riducono il sequestro soglia. Considera questi rischi prima di iniziare il trattamento con CONTRAVE . CONTRAVE è controindicato nei pazienti con disturbo convulsivo, attuale o diagnosi preventiva di anoressia nervosa o bulimia o in fase di brusca interruzione di alcol, benzodiazepine, barbiturici e antiepilettici droghe. Si deve usare cautela quando si prescrive CONTRAVE a pazienti con fattori predisponenti che possono aumentare il rischio di sequestro tra cui:
- storia di trauma cranico o precedente attacco, ictus grave , malformazione artero-venosa, tumore o infezione del sistema nervoso centrale, o disturbi metabolici (ad es., ipoglicemia, iponatriemia, grave epatico compromissione e ipossia)
- uso eccessivo di alcol o sedativi, dipendenza da cocaina o stimolanti o ritiro dai sedativi
- pazienti con diabete trattati con insulina e / o orale farmaci diabetici (sulfoniluree e meglitinidi) che possono causare ipoglicemia
- somministrazione concomitante di farmaci che possono diminuire la soglia di sequestro, compresi altri prodotti di bupropione, antipsicotici antidepressivi triciclici, teofillina, steroidi sistemici
Raccomandazioni per ridurre il rischio di sequestro
Clinica l'esperienza con il bupropione suggerisce che il rischio di convulsioni può essere ridotto al minimo aderendo alle raccomandazioni posologiche raccomandate, in particolare :
- la dose giornaliera totale di CONTRAVE non supera i 360 mg del componente bupropione (ad es., quattro compresse al giorno)
- la dose giornaliera viene somministrata in dosi divise (due volte quotidiano)
- la dose viene intensificata gradualmente
- non vengono prese più di due compresse contemporaneamente
- la somministrazione concomitante di CONTRAVE con pasti ricchi di grassi è evitato
- se si dimentica una dose, un paziente deve attendere fino al successivo dose programmata per riprendere il normale programma di dosaggio
Pazienti che ricevono analgesici oppioidi
Vulnerabilità al sovradosaggio da oppiacei
CONTRAVE non deve essere somministrato ai pazienti che ricevono oppioidi cronici, dovuti al componente naltrexone, che è un recettore degli oppioidi antagonista. Se la terapia con oppiacei cronici lo è richiesto, il trattamento CONTRAVE deve essere interrotto. Nei pazienti che richiedono trattamento intermittente degli oppiacei, la terapia CONTRAVE deve essere temporaneamente possono essere necessarie dosi interrotte e inferiori di oppioidi. I pazienti dovrebbero esserlo avvisato che potrebbero essere più sensibili agli oppioidi, anche a dosi più basse, dopo Il trattamento CONTRAVE è interrotto.
Un tentativo da parte di un paziente di superare qualsiasi oppioide naltrexone il blocco amministrando grandi quantità di oppioidi esogeni è particolarmente pericoloso e può portare a un sovradosaggio fatale o oppioidi potenzialmente letali intossicazione (ad es., arresto respiratorio, collasso circolatorio). I pazienti dovrebbero essere informato delle gravi conseguenze del tentativo di superare il blocco degli oppioidi.
Ritiro di oppiacei precipitato
I sintomi di astinenza spontanea da oppioidi, che sono associati all'interruzione dell'oppioide in un individuo dipendente, lo sono scomodo, ma generalmente non si ritiene che siano gravi o necessari ricovero in ospedale. Tuttavia, quando il ritiro viene fatto precipitare bruscamente, il la sindrome da astinenza risultante può essere abbastanza grave da richiedere il ricovero in ospedale. Per prevenire l'insorgenza di un ritiro precipitato nei pazienti dipendenti su oppioidi o esacerbazione di sintomi di astinenza subclinica preesistenti, pazienti dipendenti da oppioidi, compresi quelli in trattamento per l'alcol dipendenza, dovrebbe essere privo di oppioidi (incluso il tramadolo) prima di iniziare CONTRAVE trattamento. Si consiglia un intervallo privo di oppioidi di almeno 7-10 giorni per i pazienti precedentemente dipendenti da oppioidi a breve durata d'azione e per quei pazienti la transizione dalla buprenorfina o dal metadone potrebbe richiedere fino a due settimane. I pazienti devono essere informati dei rischi associati alle precipitazioni ritiro e incoraggiato a fornire un resoconto accurato dell'ultimo uso di oppioidi.
Aumento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca
CONTRAVE può causare un aumento del sistema sistolico e / o pressione sanguigna diastolica e aumento della frequenza cardiaca a riposo. In pratica clinica con altri prodotti contenenti bupropione, ipertensione, in sono stati segnalati alcuni casi gravi e che richiedono un trattamento acuto. Il significato clinico degli aumenti della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca osservato con il trattamento CONTRAVE non è chiaro, specialmente per i pazienti con malattia cardiaca e cerebrovascolare, poiché pazienti con anamnesi di infarto del miocardio o ictus nei 6 mesi precedenti, potenzialmente letale aritmie o insufficienza cardiaca congestizia sono state escluse dalla clinica CONTRAVE prove. La pressione sanguigna e il polso devono essere misurati prima di iniziare la terapia con CONTRAVE e deve essere monitorato a intervalli regolari coerenti con consueta pratica clinica, in particolare tra i pazienti con controllo controllato ipertensione prima del trattamento. CONTRAVE non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione non controllata.
Tra i pazienti trattati con CONTRAVE in studi clinici controllati verso placebo, media pressione sistolica e diastolica era circa 1 mmHg superiore al basale nelle settimane 4 e 8, simile a basale alla settimana 12 e circa 1 mmHg al di sotto del basale tra le settimane 24 e 56. Al contrario, tra i pazienti trattati con placebo, la pressione media era circa 2-3 mmHg al di sotto del basale negli stessi punti temporali producendo differenze statisticamente significative tra i gruppi in ogni valutazione durante questo periodo. Le maggiori differenze medie tra i gruppi sono stati osservati durante le prime 12 settimane (differenza di trattamento da +1,8 a +2,4 mmHg sistolica, tutte p <0,001; Da +1,7 a +2,1 mmHg diastolico, tutte p <0,001).
Per la frequenza cardiaca, ad entrambe le settimane 4 e 8, la frequenza cardiaca media era statisticamente significativamente più alto (2,1 bpm) nel gruppo CONTRAVE rispetto con il gruppo placebo; alla settimana 52, la differenza tra i gruppi era di +1,7 bpm (p <0,001).
In un ambulatorio substudio di monitoraggio della pressione arteriosa di 182 pazienti, la variazione media rispetto al basale della pressione sistolica dopo 52 settimane di trattamento sono state -0,2 mmHg per il gruppo CONTRAVE e -2,8 mmHg per il gruppo placebo (differenza di trattamento, +2,6 mmHg, p = 0,08); il cambiamento medio in la pressione arteriosa diastolica era di + 0,8 mmHg per il gruppo CONTRAVE e -2,1 mmHg per il gruppo placebo (differenza di trattamento, +2,9 mmHg, p = 0,004).
Una percentuale maggiore di soggetti ha avuto reazioni avverse correlato alla pressione sanguigna o alla frequenza cardiaca nel gruppo CONTRAVE rispetto al gruppo placebo (rispettivamente 6,3% vs 4,2%), principalmente attribuibile a soggetti avversi reazioni di ipertensione / pressione sanguigna aumentata (5,9% vs 4,0%, rispettivamente). Questi eventi sono stati osservati in entrambi i pazienti con e senza evidenza di ipertensione preesistente. In un processo con cui sono state arruolate persone diabete, 12,0% dei pazienti nel gruppo CONTRAVE e 6,5% nel gruppo placebo ha avuto una reazione avversa correlata alla pressione sanguigna.
Reazioni allergiche
Reazioni anafilattoidi / anafilattiche caratterizzate da sintomi come prurito, orticaria, angioedema e dispnea che richiedono cure mediche il trattamento è stato riportato in studi clinici con bupropione. Inoltre, ci sono state rare segnalazioni spontanee post-marketing di eritema multiforme Sindrome di Stevens-Johnson e shock anafilattico associato al bupropione. Indicare ai pazienti di interrompere CONTRAVE e consultare un operatore sanitario se sviluppano una reazione allergica o anafilattoide / anafilattica (ad es., pelle eruzione cutanea, prurito, orticaria, dolore toracico, edema o mancanza di respiro) durante trattamento.
Artralgia, mialgia, febbre con eruzione cutanea e altri sintomi in associazione con l'ipersensibilità ritardata sono stati segnalati bupropione. Questi sintomi possono assomigliare alla malattia da siero.
Epatotossicità
Casi di epatite e fegato clinicamente significativo disfunzione è stata osservata in associazione con esposizione al naltrexone durante studi clinici sul naltrexone e nei rapporti post-marketing per i pazienti che usano naltrexone. Anche gli aumenti transitori e asintomatici della transaminasi epatica erano osservato. Quando i pazienti presentavano transaminasi elevate, c'erano spesso altre potenziali eziologie causali o contributive identificate, tra cui malattia epatica alcolica preesistente, epatite B e / o infezione da C e uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici. Anche se clinicamente una significativa disfunzione epatica non è generalmente riconosciuta come manifestazione di il ritiro di oppioidi, il ritiro di oppioidi che viene fatto precipitare bruscamente può portare a sequele sistemiche, inclusa la lesione epatica acuta.
I pazienti devono essere avvertiti del rischio di lesioni epatiche e consigliato di consultare un medico se manifestano sintomi di acuta epatite. L'uso di CONTRAVE deve essere interrotto in caso di sintomi e / o segni di epatite acuta.
Negli studi clinici CONTRAVE, non ci sono stati casi di transaminasi elevate superiori a tre volte il limite superiore della norma (ULN) in combinazione con un aumento della bilirubina superiore a due volte ULN
Attivazione di Mania
Bupropion, un componente di CONTRAVE, è un farmaco usato per il trattamento della depressione. Il trattamento antidepressivo può far precipitare una mania episodio misto o ipomanico. Il rischio sembra essere aumentato nei pazienti con disturbo bipolare o che presentano fattori di rischio per disturbo bipolare. Prima di avvio di CONTRAVE, sottoporre a screening i pazienti per una storia di disturbo bipolare e il presenza di fattori di rischio per disturbo bipolare (ad es., storia familiare di bipolare disturbo, suicidio o depressione). CONTRAVE non è approvato per l'uso nel trattamento depressione bipolare. Non è stata segnalata alcuna attivazione di mania o ipomania nel studi clinici che valutano gli effetti di CONTRAVE nei pazienti obesi; tuttavia, pazienti che ricevono farmaci antidepressivi e pazienti con anamnesi di erano il disturbo bipolare o il recente ricovero a causa di malattie psichiatriche escluso dagli studi clinici CONTRAVE.
Glaucoma ad angolo chiuso
La dilatazione pupillare che si verifica dopo l'uso di molti possono innescare farmaci antidepressivi tra cui il bupropione, un componente di CONTRAVE un attacco di chiusura angolare in un paziente con angoli anatomicamente stretti che lo fa non avere un'iridectomia brevettuale.
Potenziale rischio di ipoglicemia nei pazienti con tipo 2 Diabete mellito in terapia antidiabetica
La perdita di peso può aumentare il rischio di ipoglicemia pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con insulina e / o insulina secretagogues (ad es., sulfoniluree). Misurazione dei livelli di glucosio nel sangue prima iniziare CONTRAVE e durante il trattamento CONTRAVE è raccomandato nei pazienti con diabete di tipo 2. Diminuzione delle dosi di farmaci per antidiabetici i farmaci non dipendenti dal glucosio dovrebbero essere considerati per mitigare il rischio di ipoglicemia. Se un paziente sviluppa ipoglicemia dopo l'inizio CONTRAVERE, è necessario apportare opportune modifiche al regime antidiabetico dei farmaci.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedi Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci)
Le informazioni sul paziente vengono stampate alla fine di questo inserto. Queste informazioni e le istruzioni fornite nel Guida ai farmaci dovrebbe essere discusso con i pazienti.
I pazienti devono essere informati di assumere CONTRAVE esattamente come prescritto. I pazienti devono essere istruiti a seguire l'escalation della dose programmare e non assumere più della dose raccomandata di CONTRAVE .
I pazienti devono essere informati che CONTRAVE contiene il stesso principio attivo (bupropione) presente in alcuni antidepressivi e fumo prodotti per la cessazione (inclusi, a titolo esemplificativo, WELLBuTRIN, WELLBuTRIN SR , WELLBuTRIN XL, APLENZIN e ZYBAN) e in cui CONTRAVE non deve essere utilizzato combinazione con altri farmaci che contengono bupropione.
I pazienti devono essere informati che alcuni pazienti hanno ha sperimentato cambiamenti nell'umore (inclusi depressione e mania), psicosi , allucinazioni, paranoia, delusioni, ideazione omicida, aggressività, ostilità , agitazione, ansia e panico, nonché ideazione suicidaria, tentativo di suicidio e completato il suicidio quando si tenta di smettere di fumare durante l'assunzione di bupropione. Indicare ai pazienti di interrompere CONTRAVE e contattare un operatore sanitario se manifestano tali sintomi.
I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi gravi associato all'uso di CONTRAVE, inclusi suicidalità, convulsioni e aumento della pressione sanguigna o della frequenza cardiaca.
I pazienti devono essere informati di chiamare il proprio medico segnalare cambiamenti nuovi o improvvisi di umore, comportamento, pensieri o sentimenti.
I pazienti devono essere informati che l'assunzione di CONTRAVE può causare lieve dilatazione pupillare, che in soggetti sensibili può portare a un episodio di glaucoma ad angolo chiuso. Il glaucoma preesistente è quasi sempre glaucoma ad angolo aperto perché può essere il glaucoma ad angolo chiuso, quando diagnosticato trattato definitivamente con iridectomia. Il glaucoma ad angolo aperto non è un fattore di rischio per glaucoma ad angolo chiuso. I pazienti potrebbero voler essere esaminati per determinare se sono sensibili alla chiusura angolare e hanno una profilattica procedura (ad es., iridectomia), se sono sensibili.
I pazienti devono essere istruiti sui sintomi di ipersensibilità e interrompere CONTRAVE se hanno una grave allergia reazione a CONTRAVE .
Ai pazienti deve essere detto che CONTRAVE dovrebbe essere interrotto e non riavviato se si verificano convulsioni durante il trattamento.
I pazienti devono essere informati che l'uso eccessivo o brusca interruzione di alcol, benzodiazepine, farmaci antiepilettici o sedativi / ipnotici possono aumentare il rischio di convulsioni. I pazienti dovrebbero esserlo consigliato di ridurre al minimo o evitare l'uso di alcol.
I pazienti devono essere informati che se precedentemente utilizzati oppioidi, possono essere più sensibili alle dosi più basse di oppioidi e a rischio di sovradosaggio accidentale se usano oppioidi dopo il trattamento con CONTRAVE interrotto o temporaneamente interrotto.
I pazienti devono essere informati che, a causa del naltrexone, a componente di CONTRAVE, può bloccare gli effetti degli oppioidi, non percepiranno qualsiasi effetto se tentano di auto-amministrare qualsiasi farmaco oppioide a piccole dosi durante il CONTRAVE. Informare ulteriormente i pazienti che il tentativo di somministrare in grande dosi di qualsiasi oppioide o di bypassare il blocco mentre si è in CONTRAVE possono portare a lesioni gravi, coma o morte.
I pazienti devono essere esclusi da tutti gli oppioidi per un minimo di 7 a 10 giorni prima di iniziare CONTRAVE per evitare la precipitazione del ritiro. Consigliare ai pazienti che non devono assumere CONTRAVE se presentano sintomi di ritiro degli oppioidi.
I pazienti devono essere informati di chiamare la loro assistenza sanitaria fornitore se sperimenta un aumento della pressione sanguigna o della frequenza cardiaca.
I pazienti devono essere informati di informare la propria assistenza sanitaria fornitore se stanno prendendo o stanno pianificando di prendere qualsiasi prescrizione o droghe da banco. La preoccupazione è giustificata perché CONTRAVE e altre droghe può influenzare reciprocamente il metabolismo.
I pazienti devono essere informati di informare la propria assistenza sanitaria fornitore in caso di gravidanza, intende rimanere incinta o sta allattando durante la terapia.
Pazienti con diabete mellito di tipo 2 su antidiabetico la terapia deve essere consigliata per monitorare i livelli di glucosio nel sangue e riferire sintomi di ipoglicemia per i loro operatori sanitari.
I pazienti devono essere avvisati di deglutire le compresse di CONTRAVE intero in modo che la velocità di rilascio non venga modificata. Non masticare, dividere o frantumare compresse.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Studi per valutare la carcinogenesi, la mutagenesi o la compromissione della fertilità con i prodotti combinati in CONTRAVE non è stata condotto. I seguenti risultati provengono da studi condotti individualmente con naltrexone e bupropion. Il potenziale cancerogeno, mutageno e fertilità gli effetti del metabolita 6-beta-naltrexol non sono noti. I margini di sicurezza erano stimato utilizzando l'esposizione della superficie corporea (mg / m²) in base a un peso corporeo di 100 kg.
In uno studio di carcinogenicità di due anni su ratti con naltrexone, ci sono stati piccoli aumenti nel numero di testicoli mesoteliomi nei maschi e tumori di origine vascolare nei maschi e nelle femmine. Il incidenza di mesotelioma nei maschi trattati con naltrexone a una dose dietetica di 100 mg / kg / die (circa 50 volte la dose terapeutica raccomandata su base mg / m² per la dose di mantenimento di naltrexone per CONTRAVE) era del 6%, rispetto a a incidenza storica massima del 4%. L'incidenza di tumori vascolari nei maschi e le femmine a cui sono state somministrate dosi dietetiche di 100 mg / kg / die sono state del 4%, ma solo l'incidenza nelle femmine è stato aumentato rispetto a una massima incidenza di controllo storico del 2%. Non ci sono prove di cancerogenicità in uno studio dietetico di due anni con naltrexone nei topi maschi e femmine.
Sono stati condotti studi di cancerogenicità a vita del bupropione eseguito in ratti e topi a dosi fino a 300 e 150 mg / kg / die, rispettivamente. Queste dosi sono circa 15 e 3 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) del componente di bupropione in CONTRAVE, rispettivamente, su base mg / m². Nello studio sui ratti c'è stato un aumento delle lesioni proliferative nodulari del fegato a dosi da 100 a 300 mg / kg / die (circa 5-15 volte la MRHD di il componente bupropione in CONTRAVE su base mg / m²); dosi più basse non lo erano testato. La questione se tali lesioni possano essere o meno precursori di le neoplasie del fegato sono attualmente irrisolte. Lesioni epatiche simili non lo erano visto nello studio del topo e nessun aumento dei tumori maligni del fegato e altri organi sono stati visti in entrambi gli studi.
Vi erano prove limitate di un debole effetto genotossico di naltrexone in un test di mutazione genica in una linea cellulare di mammifero, nel Drosophila test letale recessivo e in test di riparazione del DNA non specifici con E . coli. Tuttavia, non è stata osservata alcuna evidenza di potenziale genotossico in una serie di altro in vitro test, inclusi test per la mutazione genetica in batteri, lieviti o in una seconda linea cellulare di mammifero, un test di aberrazione cromosomica e un test per danni al DNA nelle cellule umane. Il naltrexone non ha mostrato clastogenicità in un in test del micronucleo del topo vivo.
Bupropione ha prodotto una risposta positiva (da due a tre i tempi controllano il tasso di mutazione) in due dei cinque ceppi nella mutagenicità batterica di Ames test e aumento delle aberrazioni cromosomiche in uno dei tre in vivo ratto studi citogenetici sul midollo osseo.
Il naltrexone somministrato per via orale ai ratti ha causato a aumento significativo della pseudopregnancy e una diminuzione dei tassi di gravidanza in ratti a 100 mg / kg / die (circa 50 volte la MRHD del naltrexone componente in CONTRAVE su base mg / m²). Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità maschile a questo livello di dose. La rilevanza di queste osservazioni sulla fertilità umana è non conosciuto.
Uno studio sulla fertilità del bupropione nei ratti a dosi fino a 300 mg / kg / die (circa 15 volte la MRHD del componente del bupropione in CONTRAVE su base mg / m²) non ha rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità.
Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche
A concentrazioni terapeuticamente rilevanti, naltrexone e il 6-beta-naltrexol non sono i principali inibitori delle isoforme del CYP CYP1A2, CYP2B6 CYP2C8, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4. Sia naltrexone che Il 6-beta-naltrexol non sono i principali induttori delle isoforme del CYP CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.
Bupropione e suoi metaboliti (idrossibupropione , eritroidrobupropione, treoidrobupropione) sono inibitori del CYP2D6.
In vitro gli studi suggeriscono che paroxetina, sertralina , norfluoxetina, fluvoxamina e nelfinavir inibiscono l'idrossilazione di bupropione.
Bupropione (IC50 9,3 mcM) e suoi metaboliti idrossibupropione (IC50 82 mcM) e treoidrobupropione ed eritroidrobupropione (Miscela 1: 1; IC50 7,8 mcM), ha inibito il trasportatore organico renale OCT2 a livello clinicamente rilevante. Le concentrazioni sistemiche di farmaci substrati trasportato da OCT2 probabilmente aumenterà a causa della ridotta clearance renale quando somministrato in concomitanza con CONTRAVE .
Effetti di Naltrexone / Bupropion sul Farmacocinetica di altri farmaci
Interazione farmacologica tra substrati CONTRAVE e CYP2D6 (metoprololo) o altri farmaci (atorvastatina, gliburide, lisinopril, nifedipina, valsartan) è stato valutato. Inoltre, l'interazione farmacologica tra bupropione un componente di CONTRAVE e substrati del CYP2D6 (desipramina) o altri farmaci (citalopram, lamotrigina) è stato anche valutato.
Tabella 5: Effetto di Naltrexone / Bupropion
Co-somministrazione sull'esposizione sistemica di altri farmaci
Dosaggio di naltrexone / bupropione | Droga somministrata in concomitanza | |
Nome e dosi regimi | Modifica dell'esposizione sistemica | |
Avviare i seguenti farmaci all'estremità inferiore dell'intervallo di dosi durante l'uso concomitante con CONTRAVE : | ||
Bupropione 150 mg due volte al giorno per 10 giorni | Desipramine 50 mg dose singola | ↑ 5 volte AUC, ↑ Cmax 2 volte |
Bupropione 300 mg (come XL) una volta al giorno per 14 giorni | Citalopram 40 mg una volta al giorno per 14 giorni | ↑ 40% AUC, ↑ 30% Cmax |
Naltrexone / Bupropion 16 mg / 180 mg due volte al giorno per 7 giorni | Metoprololo 50 mg dose singola | ↑ 4 volte AUC, ↑ Cmax 2 volte |
Nessun aggiustamento della dose necessario per i seguenti farmaci durante l'uso concomitante con CONTRAVE : | ||
Naltrexone / Bupropion 16 mg / 180 mg dose singola | Atorvastatina 80 mg dose singola | Nessun effetto |
Naltrexone / Bupropion 16 mg / 180 mg dose singola | Glyburide 6 mg dose singola | Nessun effetto |
Naltrexone / Bupropion 16 mg / 180 mg dose singola | Lisinopril 40 mg dose singola | Nessun effetto |
Naltrexone / Bupropion 16 mg / 180 mg dose singola | Nifedipina 90 mg dose singola | Nessun effetto |
Naltrexone / Bupropion 16 mg / 180 mg dose singola | Valsartan 320 mg dose singola | Nessun effetto |
Bupropione 150 mg due volte al giorno per 12 giorni | Lamotrigina 100 mg dose singola | Nessun effetto |
Digoxin : I dati della letteratura hanno mostrato che la digossina l'esposizione è stata ridotta quando era una singola dose orale di 0,5 mg di digossina somministrato 24 ore dopo una singola dose orale di 150 mg a rilascio prolungato bupropione in volontari sani.
Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica di Naltrexone / Bupropion
Interazioni farmacologiche tra inibitori del CYP2B6 (ticlopidina , clopidogrel, prasugrel), induttori del CYP2B6 (ritonavir, lopinavir) e bupropione (uno dei componenti CONTRAVE) o tra altri farmaci (atorvastatina, gliburide, metoprololo, lisinopril, nifedipine, valsartan) e CONTRAVE hanno stato valutato. Sebbene non studiato sistematicamente, carbamazepina, fenobarbital o la fenitoina può indurre il metabolismo del bupropione.
Tabella 6: Effetto dei farmaci somministrati in concomitanza su sistemico
Esposizione di Naltrexone / Bupropion
Nome e dosi regimi | Droga somministrata in concomitanza | |
CONTRAVE Componenti | Modifica dell'esposizione sistemica | |
Non superare una compressa due volte al giorno di CONTRAVE con le seguenti droghe: | ||
Ticlopidina 250 mg due volte al giorno per 4 giorni | Bupropione | ↑ 85% AUC, ↑ 38% Cmax |
Idrossibupropione | ↓ 84% AUC, ↓ 78% Cmax | |
Clopidogrel 75 mg una volta al giorno per 4 giorni | Bupropione | ↑ 60% AUC, ↑ 40% Cmax |
Idrossibupropione | ↓ 52% AUC, ↓ 50% Cmax | |
Nessun aggiustamento della dose necessario per CONTRAVE con i seguenti farmaci : | ||
Atorvastatina 80 mg dose singola | Naltrexone | Nessun effetto |
6-beta naltrexol | Nessun effetto | |
Bupropione | Nessun effetto | |
Idrossibupropione | Nessun effetto | |
Threohydrobupropion | Nessun effetto | |
Eritroidrobupropione | Nessun effetto | |
Lisinopril 40 mg dose singola | Naltrexone | Nessun effetto |
6-beta naltrexol | Nessun effetto | |
Bupropione | Nessun effetto | |
Idrossibupropione | Nessun effetto | |
Threohydrobupropion | Nessun effetto | |
Eritroidrobupropione | Nessun effetto | |
Valsartan 320 mg dose singola | Naltrexone | Nessun effetto |
6-beta naltrexol | Nessun effetto | |
Bupropione | Nessun effetto | |
Idrossibupropione | ↓ 14% AUC, nessun effetto sulla Cmax | |
Threohydrobupropion | Nessun effetto | |
Eritroidrobupropione | Nessun effetto | |
Cimetidina 800 mg dose singola | Bupropione | Nessun effetto |
Idrossibupropione | Nessun effetto | |
Threo / Eritroidrobupropione | ↑ 16% AUC, ↑ 32% Cmax | |
Citalopram 40 mg una volta al giorno per 14 giorni | Bupropione | Nessun effetto |
Idrossibupropione | Nessun effetto | |
Threohydrobupropion | Nessun effetto | |
Eritroidrobupropione | Nessun effetto | |
Metoprololo 50 mg dose singola | Naltrexone | ↓ 25% AUC, ↓ 29% Cmax |
6-beta naltrexol | Nessun effetto | |
Bupropione | Nessun effetto | |
Idrossibupropione | Nessun effetto | |
Threohydrobupropion | Nessun effetto | |
Eritroidrobupropione | Nessun effetto | |
Nifedipina 90 mg dose singola | Naltrexone | ↑ 24% AUC, ↑ 58% Cmax |
6-beta naltrexol | Nessun effetto | |
Bupropione | Nessun effetto sull'AUC, ↑ 22% Cmax | |
Idrossibupropione | Nessun effetto | |
Threohydrobupropion | Nessun effetto | |
Eritroidrobupropione | Nessun effetto | |
Prasugrel 10 mg una volta al giorno per 6 giorni | Bupropione | ↑ 18% AUC, ↑ 14% Cmax |
Idrossibupropione | ↓ 24% AUC, ↓ 32% Cmax | |
Utilizzare CONTRAVE con cautela con i seguenti farmaci : | ||
Gliburide 6 mg dose singola * | Naltrexone | ↑ 2 volte AUC, ↑ 2 volte Cmax |
6-beta naltrexol | Nessun effetto | |
Bupropione | ↑ 36% AUC, ↑ 18% Cmax | |
Idrossibupropione | ↑ 22% AUC, ↑ 21% Cmax | |
Threohydrobupropion | Nessun effetto sull'AUC, ↑ 15% Cmax | |
Eritroidrobupropione | Nessun effetto | |
Evitare l'uso concomitante di CONTRAVE con i seguenti farmaci : | ||
Ritonavir 100 mg due volte al giorno per 17 giorni | Bupropione | ↓ 22% AUC, ↓ 21% Cmax |
Idrossibupropione | ↓ 23% AUC, nessun effetto sulla Cmax | |
Threohydrobupropion | ↓ 38% AUC, ↓ 39% Cmax | |
Eritroidrobupropione | ↓ 48% AUC, ↓ 28% Cmax | |
600 mg due volte al giorno per 8 giorni | Bupropione | ↓ 66% AUC, ↓ 62% Cmax |
Idrossibupropione | ↓ 78% AUC, ↓ 42% Cmax | |
Threohydrobupropion | ↓ 50% AUC, ↓ 58% Cmax | |
Eritroidrobupropione | ↓ 68% AUC, ↓ 48% Cmax | |
Lopinavir / Ritonavir 400 mg / 100 mg due volte al giorno per 14 giorni | Bupropione | ↓ 57% AUC, ↓ 57% Cmax |
Idrossibupropione | ↓ 50% AUC, ↓ 31% Cmax | |
Efavirenz 600 mg una volta al giorno per 2 settimane | Bupropione | ↓ 55% AUC, ↓ 34% Cmax |
Idrossibupropione | —55% AUC, —34% Nessun effetto sull'AUC, ↑ 50% Cmax | |
* I risultati sono stati confusi dall'effetto cibo dovuto a orale glucosio in associazione con il trattamento. |
Le seguenti reazioni avverse sono discusse in altri sezioni dell'etichettatura :
- Comportamento suicidario e idea
- Eventi avversi neuropsichiatrici
- Convulsioni
- Aumento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca
- Reazioni allergiche
- Glaucoma ad angolo chiuso
Esperienza di studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti ampiamente condizioni variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati nella pratica.
CONTRAVE è stato valutato per la sicurezza in cinque bidoni studi controllati verso placebo su 4.754 pazienti in sovrappeso o obesi (3.239 pazienti trattati con CONTRAVE e 1.515 pazienti trattati con placebo) per un trattamento periodo fino a 56 settimane. La maggior parte dei pazienti è stata trattata con CONTRAVE 32 mg / 360 mg dose giornaliera totale. Inoltre, alcuni pazienti sono stati trattati con altri dosi giornaliere di combinazione incluso naltrexone fino a 50 mg e bupropione fino a 400 mg. Tutte le materie hanno ricevuto farmaci da studio oltre alla dieta e all'esercizio fisico consulenza. Uno studio (N = 793) ha valutato i pazienti che partecipano a un'intensa programma di modifica comportamentale e un altro studio (N = 505) hanno valutato i pazienti con diabete di tipo 2. In questi studi randomizzati, controllati verso placebo, 2.545 i pazienti hanno ricevuto CONTRAVE 32 mg / 360 mg per una durata media del trattamento di 36 settimane (mediana, 56 settimane). Le caratteristiche del paziente di base includevano un'età media di 46 anni, 82% donne, 78% bianco, 25% con ipertensione, 13% con diabete di tipo 2 56% con dislipidemia, 25% con BMI superiore a 40 kg / m² e inferiore al 2% con malattia coronarica. Il dosaggio è stato avviato e aumentato settimanalmente a raggiungere la dose di mantenimento entro 4 settimane.
Negli studi clinici CONTRAVE, il 24% dei soggetti trattati CONTRAVE e il 12% dei soggetti trattati con placebo ha interrotto il trattamento perché di un evento avverso. Le reazioni avverse più frequenti che portano a l'interruzione con CONTRAVE è stata nausea (6,3%), mal di testa (1,7%) e vomito (1,1%).
Reazioni avverse comuni
Reazioni avverse segnalate da maggiori di o pari al 2% dei pazienti e sono stati riportati più frequentemente dai pazienti trattati con CONTRAVE rispetto al placebo, sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3: reazioni avverse segnalate da Obese o
Pazienti in sovrappeso con un'incidenza (%) pari a almeno il 2% tra i pazienti trattati
con CONTRAVE e più comune che con Placebo
Reazione avversa | CONTRAVE 32 mg / 360 mg N = 2545 % |
Placebo N = 1515 % |
Nausea | 32.5 | 6.7 |
Costipazione | 19.2 | 7.2 |
Mal di testa | 17.6 | 10.4 |
Vomito | 10.7 | 2.9 |
Vertigini | 9.9 | 3.4 |
Insonnia | 9.2 | 5.9 |
Bocca asciutta | 8.1 | 2.3 |
Diarrea | 7.1 | 5.2 |
Ansia | 4.2 | 2.8 |
Vampata di calore | 4.2 | 1.2 |
Affaticamento | 4.0 | 3.4 |
Tremore | 4.0 | 0.7 |
Dolore addominale superiore | 3.5 | 1.3 |
Gastroenterite virale | 3.5 | 2.6 |
Influenza | 3.4 | 3.2 |
Acufene | 3.3 | 0.6 |
Infezione del tratto urinario | 3.3 | 2.8 |
Ipertensione | 3.2 | 2.2 |
Dolore addominale | 2.8 | 1.4 |
Iperidrosi | 2.6 | 0.6 |
Irritabilità | 2.6 | 1.8 |
Aumento della pressione sanguigna | 2.4 | 1.5 |
Disgeusia | 2.4 | 0.7 |
Eruzione cutanea | 2.4 | 2.0 |
Sforzo muscolare | 2.2 | 1.7 |
Palpitazioni | 2.1 | 0.9 |
Altre reazioni avverse
Sono state riportate le seguenti reazioni avverse aggiuntive in meno del 2% dei pazienti trattati con CONTRAVE ma con un'incidenza a almeno il doppio di quello del placebo :
Disturbi cardiaci : tachicardia, miocardica infarto
Patologie dell'orecchio e del labirinto : vertigini, movimento malattia
Disturbi gastrointestinali : dolore addominale inferiore eruttazione, gonfiore delle labbra, ematochezia, ernia
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di amministrazione : sentirsi nervosi, sentirsi anormali, astenia, sete, sentirsi caldi
Disturbi epatobiliari : colecistite
Infezioni e infestazioni : polmonite, infezione da stafilococco, infezione renale
Indagini: aumento della creatinina nel sangue, aumento enzimi epatici, diminuzione dell'ematocrito
Disturbi del metabolismo e della nutrizione : disidratazione
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : intervertebrale sporgenza del disco, dolore alla mascella
Disturbi del sistema nervoso : disturbo in attenzione, letargia, tremore intenzionale, disturbo dell'equilibrio, compromissione della memoria , amnesia, menomazione mentale, presyncope
Disturbi psichiatrici : sogni anormali , nervosismo, dissociazione (sensazione di spazio), tensione, agitazione, sbalzi d'umore
Disturbi renali e urinari : urgenza di minzione
Disturbi del sistema riproduttivo e del seno : vaginale emorragia, mestruazioni irregolari, disfunzione erettile, secchezza vulvovaginale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : alopecia
Disturbi psichiatrici e del sonno
Nelle prove controllate di un anno di CONTRAVE, la proporzione di pazienti che hanno riportato una o più reazioni avverse correlate a psichiatria e i disturbi del sonno erano più elevati nel gruppo CONTRAVE 32/360 mg rispetto al placebo gruppo (22,2% e 15,5%, rispettivamente). Questi eventi sono stati ulteriormente classificati in disturbi del sonno (13,8% CONTRAVE, 8,4% placebo), depressione (6,3% CONTRAVE , 5,9% di placebo) e ansia (6,1% di CONTRAVE, 4,4% di placebo). Pazienti di 65 anni anni o più hanno manifestato più disturbi psichiatrici e del sonno avversi reazioni nel gruppo CONTRAVE (28,6%) rispetto al placebo (6,3%), sebbene la dimensione del campione in questo sottogruppo era piccola (56 CONTRAVE, 32 placebo); il la maggior parte di questi eventi sono stati insonnia (10,7% CONTRAVE, 3,1% placebo) e depressione (7,1% CONTRAVE, 3,1% placebo).
Reazioni avverse neurocognitive
Reazioni avverse che coinvolgono attenzione, vertigini e la sincope si è verificata più spesso in soggetti randomizzati a CONTRAVE 32/360 mg gruppo rispetto al placebo (rispettivamente 15,0% e 5,5%). Il più comune le reazioni avverse correlate alla cognizione sono state disturbi dell'attenzione (2,5% CONTRAVE , 0,6% di placebo). Le reazioni avverse che coinvolgono vertigini e sincope sono state maggiori comune nei pazienti trattati con CONTRAVE (10,6%) rispetto ai trattati con placebo pazienti (3,6%); le vertigini hanno rappresentato quasi tutti questi eventi segnalati (10,4% CONTRAVE, 3,4% di placebo). Le vertigini erano la ragione principale per l'interruzione per lo 0,9% e lo 0,3% dei pazienti nei gruppi CONTRAVE e placebo, rispettivamente.
Aumenti della creatinina sierica
Negli studi controllati di un anno di CONTRAVE, più grandi sono stati aumenti medi della creatinina sierica dal basale all'endpoint di prova osservato nel gruppo CONTRAVE rispetto al gruppo placebo (0,07 mg / dL e 0,01 mg / dL, rispettivamente) e dal basale al valore massimo durante follow-up (0,15 mg / dL e 0,07 mg / dL, rispettivamente). Aumenti del siero creatinina che ha superato il limite superiore della normalità ed era anche maggiore di o pari al 50% in più rispetto al basale si è verificato nello 0,6% dei soggetti trattati CONTRAVE rispetto allo 0,1% che riceve placebo. An in vitro interazione farmaco-farmaco lo studio ha dimostrato che il bupropione e i suoi metaboliti inibiscono il catione organico trasportatore 2 (OCT2), che è coinvolto nella secrezione tubolare della creatinina suggerendo che l'aumento osservato della creatinina sierica può essere il risultato di Inibizione OCT2.
Basato su in vitro risultati e guida della FDA per la droga Interaction Studies, i rapporti del valore Cmax e IC50 gratuiti (non associato) di bupropione e idrossibupropione erano ben al di sotto di 0,1 suggerendo un farmaco-farmaco interazione tra CONTRAVE e substrato OCT2 a causa del bupropione e l'idrossibupropione è improbabile. Il rapporto per il treoidrobupropione e la miscela di metabolita eritroidrobupropione era 0,29, suggerendo un farmaco-farmaco interazione tra CONTRAVE e OCT2 a causa di treidrobupropione e l'eritroidrobupropione è possibile.
Esperienza post-marketing
Ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante uso post approvazione di CONTRAVE. Perché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile farlo in modo affidabile stimare la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
- Perdita di coscienza, malessere
Esperienza umana
Non esiste esperienza clinica con sovradosaggio con CONTRAVE. La massima dose giornaliera di CONTRAVE somministrata negli studi clinici conteneva 50 mg di naltrexone e 400 mg di bupropione. Le implicazioni cliniche più gravi di overdose CONTRAVE sono probabilmente quelli correlati al sovradosaggio di bupropione.
Sovradosaggio fino a 30 grammi o più di bupropione (equivalente fino a 83 volte la dose giornaliera raccomandata di CONTRAVE 32 mg / 360 mg) sono stati riportati. Il sequestro è stato riportato in circa un terzo di tutto casi. Altre reazioni gravi riportate con overdose di bupropione da solo includevano allucinazioni, perdita di coscienza, tachicardia sinusale ed ECG cambiamenti come disturbi della conduzione (incluso il prolungamento dell'intervallo QRS) o aritmie. Febbre, rigidità muscolare, rabdomiolisi, ipotensione, stupore, coma e insufficienza respiratoria sono state riportate principalmente quando il bupropione faceva parte di overdose multiple di droga.
Sebbene la maggior parte dei pazienti si sia ripresa senza sequele, decessi associati a overdose di bupropione da solo sono stati riportati in pazienti ingerire grandi dosi di farmaco. Convulsioni multiple incontrollate, bradicardia in questi sono stati segnalati insufficienza cardiaca e arresto cardiaco prima della morte pazienti.
Esiste un'esperienza limitata con il sovradosaggio di naltrexone monoterapia nell'uomo. In uno studio, soggetti che hanno ricevuto 800 mg di naltrexone giornaliero (equivalente a 25 volte la dose giornaliera raccomandata di CONTRAVE 32 mg / 360 mg) per un massimo di una settimana non ha mostrato evidenza di tossicità.
Esperienza animale
Nel topo, nel ratto e nella cavia, i LD50 orali per naltrexone era compreso tra 1.100 e 1.550 mg / kg; 1.450 mg / kg; e 1.490 mg / kg ; rispettivamente. Alte dosi di naltrexone (generalmente maggiori o uguali a 1.000 mg / kg) ha prodotto salivazione, depressione / ridotta attività, tremori e convulsioni. Mortalità negli animali a causa della somministrazione di naltrexone ad alte dosi di solito era dovuto a convulsioni croniche-toniche e / o insufficienza respiratoria.
Gestione del sovradosaggio
Se si verifica un'esposizione eccessiva, chiamare il centro antiveleni al numero 1-800-222-1222. Non ci sono antidoti noti per CONTRAVE. In caso di an overdose, fornire cure di supporto, compresa una stretta supervisione medica e monitoraggio. Considera la possibilità di overdose multipla di droga. Garantire un vie aeree, ossigenazione e ventilazione adeguate. Monitora il ritmo cardiaco e vitale segni. L'induzione dell'emesi non è raccomandata.
Combinato, bupropione e naltrexone aumentarono la cottura tasso di neuroni ipotalamici pro-opiomelanocortina (POMC) in vitro, che sono associato alla regolazione dell'appetito. La combinazione di bupropione e naltrexone ha anche ridotto l'assunzione di cibo quando iniettato direttamente nel ventrale area tegmentale del circuito mesolimbico nei topi, un'area associata regolamentazione dei percorsi di ricompensa.
Assorbimento
Naltrexone
Dopo somministrazione orale singola di CONTRAVE (due 8 mg compresse di naltrexone / 90 mg di bupropione) per soggetti sani, picco medio la concentrazione di naltrexone (Cmax) era 1,4 ng / mL, tempo alla concentrazione di picco (Tmax) era di 2 ore e l'entità dell'esposizione (AUC0-inf) era di 8,4 ng • ora / ml .
Bupropione
Dopo somministrazione orale singola di CONTRAVE (due 8 mg compresse di naltrexone / 90 mg di bupropione) per soggetti sani, media bupropione di picco la concentrazione (Cmax) era di 168 ng / mL, il tempo alla concentrazione di picco (Tmax) era di tre ore e l'entità dell'esposizione (AUC0-inf) era di 1.607 ng • ora / ml
Effetto alimentare sull'assorbimento
Quando CONTRAVE è stato somministrato con un pasto ricco di grassi, il AUC e Cmax per naltrexone sono aumentate rispettivamente di 2,1 e 3,7 volte e l'AUC e la Cmax per il bupropione sono aumentate rispettivamente di 1,4 volte e 1,8 volte. Allo stato stazionario, l'effetto alimentare ha aumentato l'AUC e la Cmax per il naltrexone di 1,7 volte e 1,9 volte, rispettivamente, e aumento dell'AUC e della Cmax per il bupropione rispettivamente di 1,1 volte e 1,3 volte. Pertanto, CONTRAVE non deve essere preso con pasti ricchi di grassi a causa dei conseguenti aumenti significativi del bupropione e esposizione sistemica al naltrexone.
Distribuzione
Naltrexone
Il naltrexone è legato al 21% alle proteine plasmatiche. La media apparente il volume di distribuzione allo stato stazionario per naltrexone (Vss / F) è di 5.697 litri.
Bupropione
Il bupropione è legato all'84% alle proteine plasmatiche. La media apparente il volume di distribuzione allo stato stazionario per bupropione (Vss / F) è di 880 litri.
Metabolismo ed escrezione
Naltrexone
Il principale metabolita del naltrexone è il 6-beta-naltrexol. Si ritiene che l'attività del naltrexone sia il risultato sia del genitore che il metabolita 6-beta-naltrexol. Sebbene meno potente, il 6-beta-naltrexol è eliminato più lentamente e quindi circola a concentrazioni molto più elevate rispetto a naltrexone. Il naltrexone e il 6-beta-naltrexol non sono metabolizzati dal citocromo Enzimi P450 e in vitro gli studi indicano che non esiste alcun potenziale per inibizione o induzione di importanti isozimi.
Il naltrexone e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente da il rene (dal 53% al 79% della dose). Escrezione urinaria di naltrexone immodificato rappresenta meno del 2% di una dose orale. Escrezione urinaria di invariato e il 6-beta-naltrexol coniugato rappresenta il 43% di una dose orale. Il renale la clearance per naltrexone varia da 30 a 127 ml / min, suggerendo che renale l'eliminazione avviene principalmente mediante filtrazione glomerulare. La clearance renale per 6-beta-naltrexol varia da 230 a 369 ml / min suggerendo un ulteriore rene meccanismo secretorio tubolare. L'escrezione fecale è una via di eliminazione minore.
Dopo somministrazione orale singola di compresse CONTRAVE per i soggetti sani, l'emivita media di eliminazione (T½) era di circa 5 ore per naltrexone. Dopo due volte la somministrazione giornaliera di CONTRAVE , il naltrexone non si è accumulato e la sua cinetica è apparsa lineare. Tuttavia, in confronto con naltrexone, 6-beta-naltrexol si accumula in misura maggiore (rapporto di accumulo ~ 3).
Bupropione
Il bupropione viene ampiamente metabolizzato con tre attivi metaboliti: idrossibupropione, treoidrobupropione ed eritroidrobupropione. I metaboliti hanno emivite di eliminazione più lunghe rispetto al bupropione e accumularsi in misura maggiore. Dopo la somministrazione di bupropione, più di Il 90% dell'esposizione è il risultato di metaboliti. In vitro i risultati lo suggeriscono CYP2B6 è il principale isozima coinvolto nella formazione di idrossibupropione mentre gli isozimi del citocromo P450 non sono coinvolti nella formazione dell'altro metaboliti attivi. Il bupropione e i suoi metaboliti inibiscono il CYP2D6. Plasma il legame proteico dell'idrossibupropione è simile a quello del bupropione (84%) mentre gli altri due metaboliti hanno circa la metà del legame.
Dopo somministrazione orale di 200 mg di 14Cupropione nell'uomo, l'87% e il 10% della dose radioattiva sono stati recuperati nelle urine e feci, rispettivamente. La frazione della dose orale di bupropione viene escreta invariato è stato dello 0,5%, una scoperta coerente con l'ampio metabolismo di bupropione.
Dopo somministrazione orale singola di compresse CONTRAVE a soggetti sani, l'emivita media di eliminazione (T½) è stata di circa 21 ore per bupropione. Dopo somministrazione due volte al giorno di CONTRAVE, metaboliti di bupropione, e in misura minore bupropione invariato, si accumula e raggiunge concentrazioni allo stato stazionario in circa una settimana.