Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 27.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Climodien
Dienogest, estradiolo
Compresse rivestite di zucchero
Contraccezione orale
Climodien® è indicato per l'uso da parte delle donne per prevenire la gravidanza.
L'efficacia di Climodien nelle donne con un indice di massa corporea (BMI) > 30 kg/m2 non è stata valutata.
Sanguinamento mestruale pesante
Climodien è anche indicato per il trattamento del sanguinamento mestruale pesante nelle donne senza patologia organica che scelgono utilizzare un contraccettivo orale come metodo contraccettivo.
Come prendere Climodien
Per ottenere la massima efficacia contraccettiva, Climodien deve essere assunto esattamente come indicato. Prendere una compressa per via orale alla stessa ora ogni giorno. Le compresse devono essere assunte nell'ordine indicato sul blister. Le compresse non devono essere saltate o l'assunzione ritardata di oltre 12 ore. Per le istruzioni del paziente per le pillole perse, vedere Etichetta paziente approvata dalla FDA.
Come iniziare Climodien
Istruire il paziente a iniziare a prendere Climodien il giorno 1 del suo ciclo mestruale (cioè il primo giorno del suo sanguinamento mestruale). Vedere Etichetta paziente approvata dalla FDA. Istruire il paziente ad utilizzare un contraccettivo non ormonale come back-up durante i primi 9 giorni.
Per le donne dopo il parto che non allattano o dopo un secondo aborto trimestre, iniziare Climodien non prima di 4 settimane dopo il parto a causa dell'aumentato rischio di tromboembolia. Se il paziente inizia con Climodien postpartum e non ha ancora avuto un periodo, valutare la possibile gravidanza e istruirla a utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo fino a quando non ha assunto Climodien per 9 giorni consecutivi. Deve essere considerata anche la possibilità di ovulazione e concepimento prima dell'inizio del trattamento.
Se il paziente sta passando da un metodo ormonale combinato come:
- Un'altra pillola
- Anello vaginale
- Patch
- Istruiscile di prendere la prima pillola giallo scuro il primo giorno del suo sanguinamento da astinenza. Non dovrebbe continuare a prendere le pillole dal suo precedente pacchetto anticoncezionale. Se non ha un'emorragia da astinenza, escludere la gravidanza prima di iniziare Climodien.
- Se in precedenza ha usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, deve iniziare a usare Climodien il giorno in cui l'anello o il cerotto vengono rimossi.
- Istruire il paziente ad utilizzare un metodo di back-up non ormonale come un conservante o spermicida per i primi 9 giorni.
Se il paziente sta passando da un metodo solo progestinico come un:
- Pillola solo progestinica
- Impianto
- Sistema intrauterino
- Iniezione
- Istruirla a prendere la prima pillola giallo scuro il giorno in cui avrebbe preso la sua prossima pillola solo progestinico o il giorno della rimozione del suo impianto o sistema intrauterino o il giorno in cui avrebbe avuto la sua prossima iniezione.
- Istruire il paziente ad utilizzare un metodo di back-up non ormonale come un conservante o spermicida per i primi 9 giorni.
Consigli in caso di disturbi gastrointestinali
In caso di vomito grave o diarrea, l'assorbimento potrebbe non essere completo e dovrebbero essere prese ulteriori misure contraccettive. Se il vomito o la diarrea si verificano entro 3-4 ore dall'assunzione di una compressa colorata, questa può essere considerata una compressa persa.
Non prescrivere Climodien a donne che sono note per avere quanto segue:
- Un alto rischio di malattie trombotiche arteriose o venose. Gli esempi includono le donne che sono noti per:
- Fumo, se sopra i 35 anni
- Avere trombosi venosa profonda o embolia polmonare, ora o in passato
- Hanno malattia cerebrovascolare
- Hanno malattia coronarica
- Hanno trombogenica valvolare o trombogenica ritmo malattie del cuore (ad esempio, subacuta endocardite batterica con malattia valvolare, o fibrillazione atriale)
- Hanno ereditato o acquisito ipercoagulopatie
- Avere ipertensione incontrollata
- Avere il diabete mellito con malattia vascolare
- Avere mal di testa con sintomi neurologici focali o avere emicrania con o senza aura se di età superiore ai 35
- Sanguinamento uterino anormale non diagnosticato
- Cancro al seno o altro cancro estrogeno-o progestinico-sensibile, ora o nel passato
- Tumori del fegato, benigni o maligni, o malattie del fegato.
- Gravidanza, perché non c'è motivo di usare COC durante la gravidanza.
AVVERTIMENTO
Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.
PRECAUZIONE
Disturbi tromboembolici e altri problemi vascolari
Interrompere Climodien se si verifica un evento trombotico arterioso o venoso (TEV).
L'uso di COC aumenta il rischio di tromboembolia venosa. Tuttavia, la gravidanza aumenta il rischio di tromboembolia venosa tanto o più rispetto all'uso di COC. Il rischio di TEV nelle donne che utilizzano COC è stato stimato da 3 a 9 per 10.000 donne-anno. Il rischio di TEV è più alto durante il primo anno di utilizzo. I dati di un ampio studio prospettico sulla sicurezza di coorte di vari COC suggeriscono che questo aumento del rischio, rispetto a quello negli utenti non COC, è maggiore durante i primi 6 mesi di utilizzo del COC. I dati di questo studio sulla sicurezza indicano che il maggior rischio di TEV è presente dopo l'avvio iniziale di un COC o il riavvio (dopo un intervallo di 4 settimane o superiore senza pillole) dello stesso COC o di un altro COC
L'uso di COC aumenta anche il rischio di trombosi arteriose come ictus e infarti del miocardio, specialmente nelle donne con altri fattori di rischio per questi eventi.
Il rischio di malattia tromboembolica a causa di contraccettivi orali scompare gradualmente dopo l'interruzione dell'uso di COC.
Se possibile, interrompere Climodien almeno 4 settimane prima e fino a 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore o altri interventi chirurgici noti per avere un rischio elevato di tromboembolia.
Inizia Climodien non prima di 4 settimane dopo il parto, nelle donne che non allattano. Il rischio di tromboembolia postpartum diminuisce dopo la terza settimana postpartum, mentre il rischio di ovulazione aumenta dopo la terza settimana postpartum.
I COC hanno dimostrato di aumentare sia il rischio relativo che attribuibile di eventi cerebrovascolari (ictus trombotico ed emorragico), sebbene, in generale, il rischio sia maggiore tra le donne più anziane (>35 anni di età), ipertese che fumano anche. I COC aumentano anche il rischio di ictus nelle donne con altri fattori di rischio sottostanti.
I contraccettivi orali devono essere usati con cautela nelle donne con fattori di rischio per malattie cardiovascolari.
Fermare Climodien se c'è perdita inspiegabile della vista, proptosi, diplopia, papilledema o lesioni vascolari retiniche. Valutare immediatamente la trombosi venosa retinica.
Carcinoma del seno e degli organi riproduttivi
Le donne che attualmente hanno o hanno avuto il cancro al seno non dovrebbero usare Climodien perché il cancro al seno è un tumore ormonallysensitive.
Ci sono prove sostanziali che i COC non aumentano l'incidenza del cancro al seno. Sebbene alcuni studi passati abbiano suggerito che i COC potrebbero aumentare l'incidenza del cancro al seno, studi più recenti non hanno confermato tali risultati.
Alcuni studi suggeriscono che i COC sono associati ad un aumento del rischio di cancro cervicale o neoplasia intraepiteliale. Tuttavia, vi è controversia sulla misura in cui questi risultati possono essere dovuti a differenze nel comportamento sessuale e ad altri fattori.
Le biopsie endometriali eseguite in un sottoinsieme di soggetti in uno studio clinico di fase 3 Climodien non hanno rivelato alcun risultato inatteso o riguardante i soggetti che assumevano COC.
Malattia del fegato
Interrompere Climodien se si sviluppa ittero. Gli ormoni steroidei possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l'interruzione dell'uso del COC fino a quando i marcatori della funzionalità epatica non ritornano alla normalità e il nesso di causalità con il COC non è stato escluso.
Gli adenomi epatici sono associati all'uso di COC. Una stima del rischio attribuibile è di 3,3 casi/100.000 utenti COC. La rottura degli adenomi epatici può causare la morte attraverso emorragia intra-addominale.
Gli studi hanno mostrato un aumentato rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare in pazienti con COC a lungo termine ( > 8 anni). Tuttavia, il rischio attribuibile di tumori del fegato negli utenti di COC è inferiore a un caso per milione di utenti.
Nelle donne con anamnesi di colestasi correlata alla gravidanza può verificarsi colestasi correlata ai contraccettivi orali. Le donne con una storia di colestasi correlata al COC possono ripresentarsi con il successivo uso di COC.
ipertensione
Per le donne con ipertensione ben controllata, monitorare la pressione sanguigna e interrompere Climodien se la pressione sanguigna aumenta in modo significativo. Le donne con ipertensione non controllata o ipertensione con malattia vascolare non dovrebbero usare COC.
È stato riportato un aumento della pressione arteriosa nelle donne che assumevano COC, e questo aumento è più probabile nelle donne anziane e con una durata prolungata dell'uso. L'incidenza di ipertensione aumenta con l'aumentare della concentrazione di progestinico.
Malattia della cistifellea
Gli studi suggeriscono un piccolo aumento del rischio relativo di sviluppare malattie della cistifellea tra gli utenti di COC.
Carboidrati e lipidi Effetti metabolici
Monitorare attentamente le donne prediabetiche e diabetiche che stanno assumendo Climodien. I COC possono ridurre la tolleranza al glucosio in modo dose-correlato.
Considerare la contraccezione alternativa per le donne con dislipidemia incontrollata. Una piccola percentuale di donne avrà cambiamenti lipidici avversi mentre su COC.
Le donne con ipertrigliceridemia, o una storia familiare della stessa, possono essere ad un rischio aumentato di pancreatite quando usando COC.
Mal
Se una donna che assume Climodien sviluppa nuovi mal di testa ricorrenti, persistenti o gravi, valutare la causa e interrompere Climodien se indicato.
Un aumento della frequenza o della gravità dell'emicrania durante l'uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può essere una ragione per l'interruzione immediata del COC.
Irregolarità sanguinanti
Sanguinamento e spotting a volte si verificano in pazienti in terapia con COC, specialmente durante i primi tre mesi di utilizzo. Se il sanguinamento persiste o si verifica dopo cicli precedentemente regolari, verificare la presenza di cause come gravidanza o malignità. Se la patologia e la gravidanza sono escluse, le irregolarità emorragiche possono risolversi nel tempo o con un cambiamento in un COC diverso.
Le donne che non sono incinte e usano Climodien, possono sperimentare amenorrea. Sulla base dei diari dei pazienti, l'amenorrea si verifica in circa il 16% dei cicli nelle donne che usano Climodien. La gravidanza deve essere esclusa in caso di amenorrea che si verifica in due o più cicli consecutivi. Alcune donne possono incontrare amenorrea o oligomenorrea dopo aver interrotto i COC, specialmente quando tale condizione era preesistente.
Sulla base dei diari dei pazienti di tre studi clinici che valutano la sicurezza e l'efficacia di Climodien per la contraccezione, il 10-23% delle donne ha avuto emorragie intracicliche per ciclo.
Uso di COC prima o durante la gravidanza iniziale
Ampi studi epidemiologici non hanno rivelato un aumento del rischio di difetti alla nascita nelle donne che hanno usato contraccettivi orali prima della gravidanza. Gli studi non suggeriscono inoltre un effetto teratogeno, in particolare per quanto riguarda le anomalie cardiache e i difetti di riduzione degli arti, se assunti inavvertitamente durante l'inizio della gravidanza. L ' uso di contraccettivi orali deve essere interrotto se la gravidanza è confermata.
La somministrazione di contraccettivi orali per indurre sanguinamento da sospensione non deve essere utilizzata come test per la gravidanza.
Depressione
Le donne con una storia di depressione devono essere attentamente osservate e Climodien interrotto se la depressione si ripresenta in misura grave.
Interferenza con i test di laboratorio
L'uso di COC può modificare i risultati di alcuni test di laboratorio, come fattori di coagulazione, lipidi, tolleranza al glucosio e proteine leganti. Le donne in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei possono aver bisogno di dosi maggiori di ormone tiroideo perché le concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroide aumentano con l'uso di COC.
Monitoraggio
Una donna che sta assumendo COC dovrebbe avere una visita annuale con il suo medico per un controllo della pressione sanguigna e per altre cure sanitarie indicate.
Interazioni farmacologiche
Le donne che assumono farmaci che sono forti induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad esempio, carbamazepina, fenitoina, rifampicina e erba di San Giovanni) non devono scegliere Climodien come contraccettivo orale durante l'uso di questi induttori e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione di questi induttori a causa della possibilità di una diminuzione dell'efficacia contraccettiva.
Altre condizioni
Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi di angioedema. Il cloasma può occasionalmente verificarsi, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con una tendenza al cloasma dovrebbero evitare l'esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l'assunzione di COC.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere "Etichettatura paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI SUL PAZIENTE). ”
- Consigliare ai pazienti che il fumo di sigaretta aumenta il rischio di gravi eventi cardiovascolari derivati dall'uso di COC e che le donne che hanno più di 35 anni e fumano non dovrebbero usare COC.
- Consigliare ai pazienti che l'aumento del rischio di TEV rispetto ai non utilizzatori di COC è maggiore dopo l'avvio iniziale di un COC o il riavvio (dopo un intervallo di 4 settimane o superiore senza pillole) dello stesso COC o di un altro COC.
- Consigliare ai pazienti che Climodien non protegge contro l'infezione da HIV (AIDS) e altre malattie sessualmente trasmissibili.
- Counsel pazienti su AVVERTENZE E PRECAUZIONI associato a COC.
- Informare i pazienti che Climodien non è indicato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con Climodien, istruire il paziente a interrompere l'assunzione.
- Consigliare ai pazienti di assumere una compressa al giorno per via orale alla stessa ora ogni giorno nell'ordine esatto indicato sul blister. Istruisci i pazienti su cosa fare nel caso in cui le pillole vengono perse. Vedere cosa devo fare se mi manca qualsiasi sezione pillole in approvato dalla FDA Etichetta del paziente.
- Consigliare alle donne che assumono forti induttori del CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni) di non scegliere Climodien come contrattuale orale a causa della possibilità di una diminuzione dell'efficacia contrattuale.
- Consigliare ai pazienti di utilizzare un metodo contrattuale alternativo o di riserva quando si utilizzano industriali enzimatici deboli o moderati con Climodien.
- Consigliare i pazienti che allattano o che desiderano allattare al seno che i COC possono ridurre la produzione di latte materno. Questo è meno probabile che si verifichi se l'allattamento al seno è ben stabile.
- Consigliare a qualsiasi paziente che inizia COC postpartum e che non ha ancora avuto un periodo, di utilizzare un metodo contrattuale aggiuntivo fino a quando non ha assunto Climodien per 9 giorni consecutivi.
- Consigliare i pazienti che possono verificarsi amenorrea. Escludere la gravidanza in caso di amenorrea in due o più cicli consecutivi.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
In uno studio di carcinogenicità della durata di 24 mesi su topi trattati per via orale con dienogest mediante sonda gastrica con dosi di 5, 15 e 50 mg/kg/die (maschi) e 10, 30 e 100 mg/kg/die (femmine), le esposizioni sistemiche nelle femmine sono state 1,1, 3,5 e 10,6 volte l'esposizione (AUC di dienogest) di donne che assumevano una dose di 3 mg. Un'incidenza statisticamente significativamente più alta di polipi stromali dell'utero è stata osservata nelle femmine trattate con 100 mg / kg. In uno studio simile in ratti trattati con 1, 3 e 10 mg/kg per 104 settimane, 0,2, 1,4 e 6,1 volte l'esposizione di donne che assumevano una dose di 3 mg, non sono state riscontrate neoplasie correlate al farmaco statisticamente significative.
Dienogest non è risultato mutageno in in vitro test di mutazione inversa nei batteri, nei test di aberrazione cromosomica in linfociti periferici umani, cellule di linfoma di topo e cellule polmonari di criceto cinese e test di sintesi del DNA non programmata (UDS) in cellule epatiche umane e di ratto. Dienogest è risultato negativo anche in un test del micronucleo nel topo in vivo, in un modello di iniziazione-promozione del fegato di ratto e in un in vitro/ test UDS in vivo in ratti femmina.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
C'è poco o nessun aumento del rischio di difetti alla nascita nelle donne che inavvertitamente usano COC durante la gravidanza precoce. Studi epidemiologici e meta-analisi non hanno rilevato un aumentato rischio di difetti congeniti genitali o non genitali (incluse anomalie cardiache e difetti di riduzione degli arti) a seguito di esposizione a COC a basse dosi prima del concepimento o durante l'inizio della gravidanza.
La somministrazione di COC per indurre sanguinamento da sospensione non deve essere utilizzata come test per la gravidanza. I COC non devono essere usati durante la gravidanza per trattare l'aborto minacciato o abituale.
Le donne che non allattano al seno possono iniziare COC non prima di quattro settimane dopo il parto.
allatta
Quando possibile, consigliare alla madre che allatta di usare altre forme di contraccezione fino a quando non ha svezzato il suo bambino. I COC contenenti estrogeni possono ridurre la produzione di latte nelle madri che allattano. Questo è meno probabile che si verifichi una volta che l'allattamento al seno è ben stabilito, tuttavia, può verificarsi in qualsiasi momento in alcune donne. Piccole quantità di steroidi contraccettivi orali e / o metaboliti sono presenti nel latte materno.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Climodien sono state stabilite nelle donne in età riproduttiva. Ci si aspetta che l'efficacia sia la stessa per gli adolescenti postpubertali di età inferiore ai 18 anni e per gli utenti di età pari o superiore ai 18 anni. L'uso di questo prodotto prima del menarca non è indicato.
Uso geriatrico
Climodien non è stato studiato in donne in postmenopausa e non è indicato in questa popolazione.
Pazienti con insufficienza renale
La farmacocinetica di Climodien non è stata studiata in soggetti con compromissione renale, ma è improbabile che si verifichi un effetto che richieda un aggiustamento della dose.
Pazienti con insufficienza epatica
La farmacocinetica di Climodien non è stata studiata in soggetti con insufficienza epatica. Gli ormoni steroidei possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l'interruzione dell'uso di COC fino a quando i marcatori della funzionalità epatica non ritornano alla normalità.
Indice di massa corporea
La sicurezza e l'efficacia di Climodien nelle donne con un BMI > 30 kg / m2 non sono state valutate.
Le seguenti gravi reazioni avverse con l'uso di COC sono discusse altrove nell'etichettatura:
- Gravi eventi cardiovascolari e ictus
- Eventi vascolari
- Malattia del fegato
Le reazioni avverse comunemente riportate dagli utilizzatori di COC sono:
- Sanguinamento uterino irregolare
- Nausea
- Tenerezza del seno
- Mal
Esperienza degli studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Studi di contraccezione e sanguinamento mestruale pesante
Un totale di 2.131 donne, di età compresa tra 18 e 54 anni, che hanno assunto almeno una dose di Climodien sono state arruolate in quattro studi clinici di fase 3. Un totale di 1.867 soggetti sono stati inclusi in due studi clinici di fase 3 con una durata del trattamento fino a 28 cicli con Climodien come contraccettivo orale e 264 soggetti nei due studi clinici di fase 3 con una durata del trattamento di 7 cicli che valutavano Climodien nel trattamento di sanguinamento mestruale pesante, prolungato e/o frequente in donne senza patologia organica.
Reazioni avverse che portano alla sospensione dello studio: L ' 11,4% delle donne ha abbandonato gli studi clinici a causa di una reazione avversa, i più frequenti effetti avversi reazioni che portano alla sospensione del trattamento sono stati disordine mestruale (metrorragia, menorragia, mestruazioni irregolari, emorragia genitale, un'emorragia vaginale, sanguinamento uterino disfunzionale) (2.3%), cambiamenti di umore (depressione, sbalzi d'umore, umore alterato, umore depresso, il disturbo distimico, piangendo) (1.2%), acne (1.1%), cefalea (tra cui emicrania) (1.1%), e il peso è aumentato (0.7 %).
Reazioni avverse comuni ( ≥ 2%): mal di testa (tra cui emicrania) (12.7%), dolore al petto, sensazione di fastidio o di tenerezza (7.0%), disturbi mestruali (metrorragia, mestruazioni irregolari, amenorrea, un'emorragia vaginale, sanguinamento uterino disfunzionale, emorragia genitale, anormale emorragia da sospensione, emorragia uterina) (6.9%), nausea o vomito (6.0%), acne (3.9%), cambiamenti di umore (depressione, sbalzi d'umore, depressione del tono dell'umore, umore alterato, incide sulla labilità, il disturbo distimico, piangendo) (3,0%) e aumento di peso (2.9%).
Reazioni avverse gravi: infarto miocardico (2 casi), cisti ovarica rotta (2 casi), trombosi venosa profonda, iperplasia nodulare focale del fegato, leiomioma uterino, colecistite acuta e colecistite acalcolica cronica.
Esperienza post marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Climodien. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Patologie vascolari: Eventi tromboembolici venosi e arteriosi (inclusi emboli polmonari, trombosi venosa profonda, trombosi cerebrale, infarto miocardico e ictus), ipertensione
Patologie epatobiliari: Malattia della colecisti, epatite
Disturbi del sistema immunitario: Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Ritenzione di liquidi, ipertrigliceridemia
Patologie del sistema nervoso: Capogiri
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Cloasma, angioedema, eritema nodoso, eritema multiforme
Patologie gastrointestinali: Sintomi gastrointestinali (ad esempio, dolore addominale)
Infezioni ed infestazioni: Candidosi vulvovaginale
Non sono stati segnalati gravi effetti negativi da sovradosaggio, inclusa l'ingestione da parte dei bambini. Il sovradosaggio può causare sanguinamento da sospensione nelle donne e nausea.
L'estrogeno in Climodien è estradiolo valerato, un profarmaco sintetico di 17ß-estradiolo. Il progestinico in Climodien è dienogest (DNG). DNG visualizza le proprietà dei derivati del 19-nortestosterone e le proprietà associate ai derivati del progesterone.
Elettrofisiologia cardiaca
L'effetto di Climodien sul prolungamento del QT è stato valutato in uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, positivo (moxifloxacina 400 mg) e negativo (placebo) controllato in soggetti sani. Un totale di 53 soggetti sono stati somministrati Climodien (contenente 3 mg dienogest e 2 mg di estradiolo valerato), dienogest 10 mg e placebo come dosi una volta al giorno per 4 giorni e moxifloxacina 400 mg come dose orale singola. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza del 90% per il più grande QTc corretto per il placebo e corretto al basale in base al metodo di correzione di Fridericia (QTcF) era inferiore a 10 msec, la soglia di preoccupazione normativa.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di estradiolo valerato, la scissione a 17β-estradiolo e acido valerico avviene durante l'assorbimento da parte della mucosa intestinale o nel corso del primo passaggio epatico. Ciò dà origine all'estradiolo e ai suoi metaboliti, all'estrone e ad altri metaboliti. Le concentrazioni sieriche massime di estradiolo di 73,3 pg/mL sono raggiunte ad una mediana di circa 6 ore (intervallo: 1,5–12 ore) e l'area sotto la curva di concentrazione di estradiolo [AUC(0–24h)] era 1301 pg·h/mL dopo singola ingestione di una compressa contenente 3 mg di estradiolo valerato a digiuno il giorno 1 del regime sequenziale di 28 giorni.
La biodisponibilità di dienogest è di circa il 91%. Le concentrazioni sieriche massime di dienogest di 91,7 ng / mL sono raggiunte ad una mediana di circa 1 ora(intervallo: 0,5–1,5 ore) e l'area sotto la curva di concentrazione di dienogest [AUC (0– 24h)] è stata di 964 ng/mL dopo somministrazione orale singola di compressa di Climodien contenente 2 mg di estradiolo valerato/3 mg dienogest a digiuno. La farmacocinetica di dienogest è proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio di 1-8 mg. Lo steady state viene raggiunto dopo 4 giorni dalla stessa dose di 2 mg di dienogest. Il rapporto medio di accumulo per l ' AUC (0–24h) è di circa 1,24.
I parametri medi di farmacocinetica plasmatica allo steady state a seguito di dosi orali ripetute di una compressa di associazione 2 mg di estradiolo valerato/3 mg dienogest in donne fertili a digiuno sono riportati nella Tabella 1.
Tabella 1: Media aritmetica (DS) Parametri farmacocinetici sierici allo Steady-state (il giorno 24) dopo dosi orali ripetute di 2 mg EV / 3 mg DNG nei giorni 8-24 del regime di 28 giorni in donne fertili a digiuno (N=15)
Parametro | Dienogest | Estradiolo | Estrone |
C | 85,2 (19,7) ng / ml | 70,5 (25,9) pg / ml | 483 (198) pg / ml |
Tmax (h)ONU | 1.5 (1-2) | 3 (1.5-12) | 4 (3-12) |
AUC (0-24h) | 828 (187) ngh / ml | 1323 (480) pg * h / ml | 7562 (3403) pg * h / ml |
t½ (h) | 12.3 (1.4) | NA | NA |
ONU Mediana (intervallo) per Tmax Cmax = Concentrazione sierica massima Tmax = Tempo per raggiungere la massima concentrazione AUC (0–24h) = Area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 h punto dati fino a 48 h post-somministrazione NA: Dati non disponibili |
Effetto alimentare
L'assunzione concomitante di cibo nelle donne ha determinato una diminuzione del 28% della Cmax di dienogest e un aumento del 23% della Cmax di estradiolo, mentre l'esposizione (AUC) sia di dienogest che di estradiolo non è cambiata.
Distribuzione
Nel siero, il 38% dell'estradiolo è legato alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), il 60% all'albumina e il 2-3% circola in forma libera. Un volume apparente di distribuzione di circa 1,2 L/kg è stato determinato dopo somministrazione endovenosa (IV).
Una frazione relativamente alta (10%) di dienogest circolante è presente nella forma libera, con circa il 90% legato non specificamente all'albumina. Dienogest non si lega a SHBG e alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Il volume di distribuzione allo steady state (Vd,ss) di dienogest è 46 L dopo la somministrazione endovenosa di 85 mcg 3Dienogest.
Metabolismo
Dopo somministrazione orale di estradiolo valerato, circa il 3% della dose è direttamente biodisponibile come estradiolo. L'estradiolo subisce un ampio effetto di primo passaggio e una parte considerevole della dose somministrata è già metabolizzata nella mucosa gastrointestinale. La famiglia CYP 3A è nota per svolgere il ruolo più importante nel metabolismo umano dell'estradiolo. Insieme al metabolismo pre-sistemico nel fegato, circa il 95% della dose somministrata per via orale viene metabolizzato prima di entrare nella circolazione sistemica. I principali metaboliti sono l'estrone e i suoi coniugati solfato o glucuronide.
Dienogest è ampiamente metabolizzato dalle vie conosciute del metabolismo steroideo (idrossilazione, coniugazione), con la formazione di metaboliti endocrinologicamente per lo più inattivi. Il CYP3A4 è stato identificato come un enzima predominante che catalizza il metabolismo di dienogest.
Escrezione
L'estradiolo ed i suoi metaboliti pricipalmente sono espelsi in urina, con circa 10% che è espelso nelle feci. L 'emivita terminale dell' estradiolo è di circa 14 ore.
Il Dienogest viene escreto principalmente per via renale sotto forma di metaboliti e il dienogest immodificato è la frazione dominante nel plasma. L ' emivita terminale di dienogest è di circa 11 ore.
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