Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol)

Brimica Genuair (aclidinium_formoterolo)

Aclidinio, formoterolo

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair è indicato come trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

Posologia

La dose raccomandata è una inalazione di Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair 340 microgrammi /12 microgrammi due volte al giorno.

Se una dose viene dimenticata, deve essere assunta il prima possibile e la dose successiva deve essere assunta all'ora abituale. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Anziano

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani.

Insufficienza renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica.

Popolazione pediatrica

Non esiste un uso rilevante di Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni di età) per l ' indicazione della BPCO.

Modo di somministrazione

Per uso inalatorio.

I pazienti devono essere istruiti su come somministrare correttamente il prodotto poiché l'inalatore Genuair può funzionare diversamente dagli inalatori che i pazienti possono aver usato in precedenza. È importante istruire i pazienti a leggere le Istruzioni per l'uso nel foglio illustrativo, che è confezionato insieme a ciascun inalatore.

Asma

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair non deve essere usato nell'asma, non sono stati condotti studi clinici su Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair nell'asma.

Broncospasmo paradossale

Negli studi clinici, non è stato osservato broncospasmo paradossale con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair alla dose raccomandata. Tuttavia, il broncospasmo paradossale è stato osservato con altre terapie inalatorie. Se ciò si verifica, il medicinale deve essere interrotto e sarà preso in considerazione un altro trattamento.

Non per uso acuto

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair non è indicato per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo.

Effetti cardiovascolari

I pazienti con un infarto del miocardio durante i 6 mesi precedenti, angina instabile, di nuova diagnosi di aritmia entro i 3 mesi precedenti, QTc (Bazett del metodo) sopra 470 msec o ospedalizzazione nei 12 mesi precedenti per l'insufficienza cardiaca funzionale classi III e IV per il “New York Heart Association” sono stati esclusi dagli studi clinici, quindi Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti.

Î2₂- agonisti adrenergici possono produrre aumenti della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna, alterazioni dell'elettrocardiogramma (ECG) come appiattimento dell'onda T, depressione del segmento ST e prolungamento dell'intervallo QTc in alcuni pazienti. Nel caso in cui si verifichino tali effetti, potrebbe essere necessario interrompere il trattamento. Lunga durata d'azione Î2₂- agonisti adrenergici devono essere usati con cautela in pazienti con anamnesi o con un prolungamento noto dell 'intervallo QTc o trattati con medicinali che influenzano l' intervallo QTc.

Effetti sistemici

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair deve essere usato con cautela nei pazienti con gravi disturbi cardiovascolari, disturbi convulsivi, tireotossicosi e feocromocitoma.

Con alte dosi di Î2 si possono osservare effetti metabolici di iperglicemia e ipopotassiemia₂- agonisti adrenergici. Negli studi clinici di fase III, la frequenza di notevoli aumenti della glicemia con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair è stata bassa (0,1%) e simile al placebo. L'ipokaliemia è solitamente transitoria e non richiede l'integrazione. Nei pazienti con BPCO grave, l 'ipopotassiemia può essere potenziata dall' ipossia e dal trattamento concomitante. L'ipokaliemia aumenta la suscettibilità alle aritmie cardiache.

A causa della sua attività anticolinergica, Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair deve essere usato con cautela nei pazienti con iperplasia prostatica sintomatica, ritenzione urinaria o glaucoma ad angolo chiuso (anche se il contatto diretto del prodotto con gli occhi è molto improbabile). La secchezza delle fauci, che è stata osservata con il trattamento anticolinergico, può a lungo termine essere associata a carie dentale.

Eccipiente

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Il verificarsi di visione offuscata o capogiro può influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La presentazione del profilo di sicurezza si basa sull'esperienza con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair e i singoli componenti.

Sintesi del profilo di sicurezza

L'esperienza di sicurezza con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair ha compreso l'esposizione in studi clinici alla dose terapeutica raccomandata per un massimo di 12 mesi e nell'esperienza post-marketing.

Le reazioni avverse associate a Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair sono state simili a quelle dei singoli componenti. Poiché Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair contiene aclidinio e formoterolo, con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair è possibile prevedere il tipo e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei componenti.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair sono state nasofaringite (7,9%) e cefalea (6,8%).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Il programma di sviluppo clinico Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair è stato condotto in pazienti con BPCO moderata o grave. Un totale di 1222 pazienti sono stati trattati con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair 340 microgrammi /12 microgrammi. Le frequenze assegnate alle reazioni avverse si basano sui tassi di incidenza grezzi osservati con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair 340 microgrammi /12 microgrammi nell'analisi aggregata di studi clinici di fase III randomizzati, controllati verso placebo della durata di almeno sei mesi, o sull'esperienza con singoli componenti.

La frequenza delle reazioni avverse è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10. 000, <1/1. 000), molto raro (<1/10. 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l ' autorizzazione del medicinale è importante. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischio / beneficio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali reazioni avverse sospette (vedere i dettagli di seguito):

Regno Unito

Schema di cartellino giallo

Sito web: www.mhra.gov.uk/yellowcard oppure cerca il cartellino giallo MHRA nel Google Play o nell'App Store di Apple.

Esistono prove limitate sulla gestione del sovradosaggio con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair. Alte dosi di Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair può portare a esagerati anticolinergici e / o Î2₂- segni e sintomi adrenergici, i più frequenti dei quali includono visione offuscata, secchezza delle fauci, nausea, spasmo muscolare, tremore, mal di testa, palpitazioni e ipertensione.

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair deve essere interrotto in caso di sovradosaggio. È indicato un trattamento di supporto e sintomatico.

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le malattie ostruttive delle vie aeree, adrenergici in combinazione con anticolinergici, codice ATC: R03AL05

Meccanismo d'azione

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair contiene due broncodilatatori: l'aclidinio è un antagonista muscarinico a lunga durata d'azione (noto anche come anticolinergico) e il formoterolo è un Î2 a lunga durata d'azione₂- agonista adrenergico. La combinazione di queste sostanze con diversi meccanismi d'azione determina un'efficacia additiva rispetto a quella ottenuta con entrambi i componenti da soli. Come conseguenza della densità differenziale dei recettori muscarinici e Î2₂- adrenocettori nelle vie aeree centrali e periferiche del polmone, gli antagonisti muscarinici dovrebbero essere più efficaci nel rilassare le vie aeree centrali e Î2₂- gli agonisti adrenergici devono essere più efficaci nel rilassamento delle vie aeree periferiche, il rilassamento delle vie aeree centrali e periferiche con il trattamento di associazione può contribuire ai suoi effetti benefici sulla funzionalità polmonare. Ulteriori informazioni su queste due sostanze sono fornite di seguito.

L'aclidinio è un antagonista competitivo e selettivo del recettore muscarinico, con un tempo di₃ recettori rispetto al M₂ recettore. M₃ i recettori mediano la contrazione della muscolatura liscia delle vie aeree. Il bromuro di aclidinio inalato agisce localmente nei polmoni per antagonizzare M₃ recettori della muscolatura liscia delle vie aeree e inducono broncodilatazione. L'aclidinio ha anche dimostrato di fornire benefici ai pazienti con BPCO in termini di riduzione dei sintomi, miglioramento dello stato di salute specifico della malattia, riduzione dei tassi di esacerbazione e miglioramenti nella tolleranza all'esercizio. Poiché il bromuro di aclidinio viene rapidamente scomposto nel plasma, il livello di effetti indesiderati anticolinergici sistemici è basso.

Formoterolo è un potente selettivo Î2₂- agonista adrenocettore. La broncodilatazione è indotta causando il rilassamento diretto della muscolatura liscia delle vie aeree come conseguenza dell'aumento dell'AMP ciclico attraverso l'attivazione dell'adenilato ciclasi. Oltre a migliorare la funzione polmonare, il formoterolo ha dimostrato di migliorare i sintomi e la qualità della vita nei pazienti con BPCO.

Effetti farmacodinamici

Studi di efficacia clinica hanno dimostrato che Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair fornisce miglioramenti clinicamente significativi nella funzione polmonare (come misurato dal volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV₁]) oltre 12 ore dopo la somministrazione.

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair ha dimostrato un rapido inizio d'azione entro 5 minuti dalla prima inalazione rispetto al placebo (p<0,0001). L 'inizio dell' azione di Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair è stato paragonabile all 'effetto dell' Î2 ad azione rapida₂- agonista formoterolo 12 microgrammi. Massimi effetti broncodilatatori (picco FEV₁) rispetto al basale sono stati evidenti fin dal primo giorno (304 ml) e sono stati mantenuti durante il periodo di trattamento di 6 mesi (326 ml).

Elettrofisiologia cardiaca

Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti di Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair sui parametri ECG (incluso l'intervallo QT) rispetto a aclidinio, formoterolo e placebo negli studi di fase III della durata da 6 a 12 mesi condotti in circa 4.000 pazienti con BPCO. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi di Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair sul ritmo cardiaco durante il monitoraggio Holter di 24 ore in un sottogruppo di 551 pazienti, di cui 114 hanno ricevuto Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair due volte al giorno.

Efficacia clinica e sicurezza

Il programma di sviluppo clinico di fase III comprendeva circa 4.000 pazienti con diagnosi clinica di BPCO e comprendeva due studi randomizzati di 6 mesi, controllati con placebo e con active (ACLIFORM-BPCO e AUGMENT), un prolungamento di 6 mesi dello studio AUGMENT e un ulteriore studio randomizzato controllato di 12 mesi. Durante questi studi, ai pazienti è stato permesso di continuare il trattamento stabile con corticosteroidi inalatori, basse dosi di corticosteroidi orali, ossigenoterapia (se inferiore a 15h/die) o metilxantine e di utilizzare salbutamolo come farmaco di salvataggio.

L'efficacia è stata valutata con misure di funzionalità polmonare, esiti sintomatici, stato di salute specifico della malattia, uso di farmaci di salvataggio e esacerbazioni. Negli studi di sicurezza a lungo termine, Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair è stato associato ad un'efficacia sostenuta quando somministrato per un periodo di trattamento di un anno senza evidenza di tachifilassi.

Effetti sulla funzione polmonare

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair 340/12 microgrammi due volte al giorno ha costantemente fornito miglioramenti clinicamente significativi della funzionalità polmonare (come valutato dal FEV₁, capacità vitale forzata e capacità inspiratoria) rispetto al placebo. Negli studi di fase III, effetti broncodilatatori clinicamente significativi sono stati osservati entro 5 minuti dalla prima dose e sono stati mantenuti durante l ' intervallo di somministrazione. Si è osservato un effetto prolungato nel tempo negli studi di fase III della durata di sei mesi e di un anno.

FEV₁ 1 ora dopo la somministrazione e il FEV di valle₁ (rispetto a aclidinio 400 microgrammi e formoterolo 12 microgrammi, rispettivamente) sono stati definiti come endpoint co-primari in entrambi gli studi registrativi di fase III della durata di 6 mesi per dimostrare i contributi broncodilatatori di formoterolo e aclidinio in Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair, rispettivamente.

Nello studio ACLIFORM-BPCO, Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair ha mostrato miglioramenti nel FEV₁ 1 ora dopo la dose rispetto a placebo e aclidinio di 299 ml e 125 ml, rispettivamente (entrambi p<0,0001) e miglioramenti nel FEV di valle₁ rispetto al placebo e al formoterolo di 143 ml e 85 ml, rispettivamente (entrambi p<0,0001). Nello studio AUGMENT, Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair ha mostrato miglioramenti nel FEV₁ 1 ora dopo la dose rispetto a placebo e aclidinio di 284 ml e 108 ml (entrambi p<0,0001), rispettivamente, e miglioramenti nel FEV di valle₁ rispetto al placebo e al formoterolo di 130 ml (p<0,0001) e 45 ml (p=0,01), rispettivamente.

Sollievo dai sintomi e benefici per lo stato di salute specifico della malattia

Dispnea e altri esiti sintomatici:

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair ha fornito un miglioramento clinicamente significativo della dispnea (valutata con l'indice di dispnea di transizione [TDI]) con un miglioramento del punteggio focale TDI a 6 mesi rispetto al placebo di 1,29 unità nello studio ACLIFORM-BPCO (p<0,0001) e di 1,44 unità nello studio AUGMENT (p<0,0001). Le percentuali di pazienti con miglioramenti clinicamente significativi nel punteggio focale TDI (definito come un aumento di almeno 1 unità) erano più alte con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair rispetto al placebo nella BPCO ACLIFORME (64,8% rispetto al 45,5%, p<0,001) e AUGMENT (58,1% rispetto al 36,6%, p<0,0001).

L'analisi aggregata di questi due studi ha mostrato che Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair è associata a miglioramenti statisticamente significativi nel punteggio focale TDI rispetto all'aclidinio (0,4 unità, p=0,016) o al formoterolo (0,5 unità, p=0,009). Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti trattati con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair ha risposto con un miglioramento clinicamente significativo del punteggio focale TDI rispetto ad aclidinio o formoterolo (61,9% rispetto rispettivamente al 55,7% e al 57,0%, p=0,056 e p=0,100).

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair migliorata quotidianamente i sintomi della BPCO come 'affanno', 'petto sintomi', 'la tosse e l'espettorato' (valutata tramite E-RS punteggio totale) generale notturne sintomi, in generale la mattina presto e sintomi i sintomi limitare la mattina presto di attività, rispetto al placebo, aclidinium e formoterolo, ma i miglioramenti non sono stati sempre statisticamente significativa. Aclidinio / formoterolo non ha ridotto in modo statisticamente significativo il numero medio di risvegli notturni dovuti alla BPCO rispetto al placebo o al formoterolo.

Qualità della vita correlata alla salute:

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair ha fornito un miglioramento clinicamente significativo dello stato di salute specifico della malattia (come valutato dal St. Questionario respiratorio di George [SGRQ]) nello studio AUGMENT, con un miglioramento del punteggio totale SGRQ rispetto al placebo di -4.35 unità (p<0.0001). La percentuale di pazienti in AUGMENT che ha ottenuto un miglioramento clinicamente significativo rispetto al basale nel punteggio totale SGRQ (definito come una diminuzione di almeno 4 unità) è stata più elevata con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair rispetto al placebo (58.2% rispetto al 38.7%, rispettivamente, p<0.001). Nello studio ACLIFORM-BPCO, è stata osservata solo una piccola diminuzione del punteggio totale SGRQ rispetto al placebo a causa di una risposta al placebo inaspettatamente elevata (p = 0.598) e le percentuali di pazienti che hanno ottenuto miglioramenti clinicamente significativi rispetto al basale sono state del 55.3% con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair e 53.2% con placebo (p=0.669)

Nell'analisi aggregata di questi due studi, Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair ha mostrato maggiori miglioramenti nel punteggio totale SGRQ rispetto a formoterolo (-1,7 unità, p=0,018) o aclidinio (-0,79 unità, p=0,273). Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti trattati con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair ha risposto con un miglioramento clinicamente significativo del punteggio totale SGRQ rispetto ad aclidinio e formoterolo (56,6% rispetto rispettivamente al 53,9% e al 52,2%, p=0,603 e p=0,270).

Riduzione delle riacutizzazioni della BPCO

Un pool di efficacia analisi dei due 6 mesi di studi di Fase III hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa del 29% nel tasso di moderata o esacerbazioni gravi (che richiedono un trattamento con antibiotici o corticosteroidi o conseguente a ricoveri ospedalieri) con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair rispetto al placebo (costo per paziente per anno: 0.29 vs 0.42, rispettivamente, p=0,036).

Inoltre, Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair ha ritardato in modo statisticamente significativo il tempo alla prima esacerbazione moderata o grave rispetto al placebo (hazard ratio=0,70, p=0,027).

Uso di farmaci di salvataggio

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair ha ridotto l'uso del farmaco di salvataggio in 6 mesi rispetto al placebo (di 0,9 sbuffi al giorno [p<0,0001]), aclidinio (di 0,4 sbuffi/giorno [p<0,001]) e formoterolo (di 0,2 sbuffi/giorno [p=0,062]).

Volumi polmonari, resistenza all'esercizio e attività fisica

L'effetto di Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair sui volumi polmonari, sulla resistenza all'esercizio e sull'attività fisica è stato studiato in uno studio clinico parallelo di 8 settimane, randomizzato, controllato con placebo in pazienti con BPCO con iperinflazione (capacità residua funzionale [FRC] >120%).

Dopo 4 settimane di trattamento Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair ha comportato un miglioramento rispetto al placebo nella variazione rispetto al basale della FRC pre-dose (di valle) mattutina, l'endpoint primario, ma la differenza non è stata statisticamente significativa (-0,125 L, IC 95%=(-0,259, 0,010), p=0,069*).

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair hanno mostrato dei miglioramenti rispetto al placebo dei volumi polmonari in 2-3 ore dopo la somministrazione (FRC=-0.366 L [95% CI=-0.515, -0.216, p<0.0001], volume residuo [RV]=-0.465 L [95% CI=-0.648, -0.281, p<0.0001] e la capacità inspiratoria [IC]= 0.293 L [95% CI=0.208, 0.378, p<0.0001]).

Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair ha anche mostrato miglioramenti nel tempo di resistenza all'esercizio rispetto al placebo dopo 8 settimane di trattamento (55 secondi [95% IC=5,6, 104,8, p=0,0292], valore basale: 456 secondi).

Dopo 4 settimane di trattamento, Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair ha migliorato il numero di passi al giorno rispetto al placebo (731 passi/giorno, IC 95%=279, 1181, p=0,0016) e ha ridotto la percentuale di pazienti inattivi (<6000 passi al giorno) [40,8% rispetto a 54,5%, p<0,0001]. Miglioramenti nel punteggio totale PROattivo sono stati osservati nei pazienti trattati con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair rispetto al placebo (p = 0,0002).

Un programma di intervento comportamentale è stato aggiunto ad entrambi i gruppi di trattamento per ulteriori 4 settimane. Il numero di fasi/die nel gruppo trattato con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair è stato mantenuto, con un effetto del trattamento rispetto al placebo di 510 fasi/die (p=0,1588) e una riduzione rispetto al placebo della percentuale di pazienti inattivi (<6000 fasi / die) (41,5% rispetto al 50,4%, p=0,1134).

* Poiché l'endpoint primario non ha raggiunto la significatività statistica, tutti i valori p per gli endpoint secondari sono testati a un livello di significatività nominale di 0,05 e non è possibile trarre alcuna inferenza statistica formale.

Popolazione pediatrica

).

Quando aclidinio e formoterolo sono stati somministrati in associazione per via inalatoria, la farmacocinetica di ciascun componente non ha mostrato differenze rilevanti rispetto a quelle osservate quando i medicinali sono stati somministrati separatamente.

Assorbimento

Dopo l'inalazione di una dose singola di Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair 340/12 microgrammi, aclidinio e formoterolo sono stati rapidamente assorbiti nel plasma, raggiungendo concentrazioni plasmatiche di picco entro 5 minuti dall'inalazione in soggetti sani e entro 24 minuti dall'inalazione in pazienti con BPCO. Le concentrazioni plasmatiche di picco allo steady state di aclidinio e formoterolo osservate nei pazienti con BPCO trattati con Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair due volte al giorno per 5 giorni sono state raggiunte entro 5 minuti dopo l'inalazione e sono state rispettivamente di 128 pg/ml e 17 pg/ml.

Distribuzione

La deposizione polmonare intera di aclidinio inalato tramite Genuair è stata in media pari a circa il 30% della dose misurata. Il legame con le proteine plasmatiche dell'aclidinio determinato in vitro molto probabilmente corrispondeva al legame proteico dei metaboliti dovuto alla rapida idrolisi dell'aclidinio nel plasma, il legame alle proteine plasmatiche era dell ' 87% per il metabolita dell'acido carbossilico e del 15% per il metabolita dell'alcol. La principale proteina plasmatica che lega l'aclidinio è l'albumina.

Il legame alle proteine plasmatiche del formoterolo è compreso tra il 61% e il 64% (34% principalmente all'albumina). Non vi è saturazione dei siti di legame nell'intervallo di concentrazione raggiunto con le dosi terapeutiche.

Biotrasformazione

L'aclidinio è rapidamente ed estesamente idrolizzato ai suoi derivati farmacologicamente inattivi dell'acido carbossilico e dell'alcool. I livelli plasmatici del metabolita acido sono circa 100 volte superiori a quelli del metabolita alcolico e del principio attivo immodificato dopo inalazione. L'idrolisi avviene sia chimicamente (non enzimaticamente) che enzimaticamente dalle esterasi, la butirrilcolinesterasi è la principale esterasi umana coinvolta nell'idrolisi. La bassa biodisponibilità assoluta dell'aclidinio inalato (<5%) è dovuta al fatto che l'aclidinio subisce un'estesa idrolisi sistemica e pre-sistemica, sia che si depositi nel polmone sia che venga ingerito. La biotrasformazione attraverso gli enzimi CYP450 svolge un ruolo minore nella clearance metabolica totale dell'aclidinio. In vitro gli studi hanno dimostrato che l'aclidinio alla dose terapeutica o i suoi metaboliti non inibiscono o inducono alcuno degli enzimi del citocromo P450 (CYP450) e non inibiscono le esterasi (carbossilesterasi, acetilcolinesterasi e butirilcolinesterasi). In vitro gli studi hanno dimostrato che l'aclidinio o i suoi metaboliti non sono substrati o inibitori della P-glicoproteina.

Il formoterolo viene eliminato principalmente dal metabolismo. La via prominente comprende la glucuronidazione diretta, con O-demethylation seguita dalla coniugazione del glucuronide che è un'ulteriore via metabolica. Gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP2A6 sono coinvolti nella O-demetilazione del formoterolo. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 a concentrazioni terapeuticamente rilevanti.

Eliminazione

In seguito all'inalazione di Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair 340/12 microgrammi, con campionamento plasmatico fino a 24 ore dopo la somministrazione, l'emivita di eliminazione terminale osservata per il bromuro di aclidinio variava da 11 a 33 ore e per il formoterolo da 12 a 18 ore.

L 'emivita effettiva media* osservata sia per l' aclidinio che per il formoterolo (in base al rapporto di accumulo) è di circa 10 ore.

*Emivita corrispondente con l'accumulo del prodotto sulla base di un regime posologico noto.

Dopo somministrazione endovenosa di aclidinio radiomarcato 400 microgrammi a soggetti sani, circa l ' 1% della dose è stata escreta come bromuro di aclidinio immodificato nelle urine. Fino al 65% della dose è stata eliminata sotto forma di metaboliti nelle urine e fino al 33% sotto forma di metaboliti nelle feci. Dopo l'inalazione di aclidinio 200 microgrammi e 400 microgrammi da parte di soggetti sani o pazienti con BPCO, l'escrezione urinaria di aclidinio immodificato è stata molto bassa a circa lo 0,1% della dose somministrata, indicando che la clearance renale gioca un ruolo minore nella clearance totale di aclidinio dal plasma.

La maggior parte di una dose di formoterolo viene trasformata dal metabolismo epatico seguito dall'eliminazione renale. Dopo inalazione, il 6% - 9% della dose consegnata di formoterol è excreted nell'urina immodificata o come coniugati diretti di formoterol.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con aclidinio / formoterolo in soggetti anziani. Poiché non sono necessari aggiustamenti posologici per i medicinali aclidinio o formoterolo nei pazienti anziani, non è richiesto alcun aggiustamento posologico per aclidinio / formoterolo nei pazienti geriatrici.

Pazienti con compromissione renale ed epatica

Non ci sono dati riguardanti l'uso specifico di aclidinio/formoterolo in pazienti con insufficienza renale o epatica. Poiché non sono necessari aggiustamenti posologici per i medicinali aclidinio o formoterolo in pazienti con insufficienza renale o epatica, non è necessario alcun aggiustamento posologico per aclidinio/formoterolo.

Gara

In seguito a ripetute inalazioni di Brimica Genuair (Aclidinium_Formoterol) Genuair 340/12 microgrammi, l'esposizione sistemica di aclidinio e formoterolo, misurata mediante AUC, è simile nei pazienti giapponesi e caucasici.

Farmaci per malattie ostruttive delle vie aeree, adrenergici in combinazione con anticolinergici, codice ATC: R03AL05

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo con aclidinio e formoterolo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

Effetti di aclidinium in studi non clinici rispetto alla tossicità per la riproduzione (fetotoxic effetti) e la fertilità (lievi diminuzioni concezione rate, il numero di corpora lutea, e pre - e post-impianto perdite) sono stati osservati soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto al massimo l'esposizione umana indicazione di scarsa rilevanza per l'uso clinico.

Il formoterolo ha mostrato una ridotta fertilità (perdite di impianto) nei ratti, nonché una diminuzione della sopravvivenza postnatale precoce e del peso alla nascita con un'elevata esposizione sistemica al formoterolo. Un leggero aumento dell'incidenza di leiomiomi uterini è stato osservato in ratti e topi, un effetto che è considerato un effetto di classe nei roditori dopo esposizione a lungo termine ad alte dosi di Î2₂- agonisti adrenorecettori.

Studi non clinici che studiavano gli effetti di aclidinio/formoterolo sui parametri cardiovascolari hanno mostrato un aumento della frequenza cardiaca e delle aritmie ad esposizioni sufficientemente superiori all'indicazione massima di esposizione nell'uomo da essere di scarsa rilevanza per l'uso clinico. Questi effetti sono noti risposte farmacologiche esagerate osservate con Î2₂-agonista.

Non pertinente.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l'uso

Guida introduttiva

Leggere queste istruzioni per l'uso prima di iniziare a usare il medicinale.

Acquisire familiarità con le parti dell'inalatore Genuair.

Prima dell'uso:

a. Prima del primo utilizzo, strappare aprire il sacchetto sigillato e rimuovere l'inalatore. Gettare via la borsa e l'essiccante.

b. Non premere il pulsante arancione finché non si è pronti a prendere una dose.

c. Estrarre il cappuccio premendo leggermente le frecce contrassegnate su ciascun lato (Figura B).

FASE 1: Preparare la dose

1.1 Guardare nell'apertura del boccaglio e assicurarsi che nulla lo stia bloccando (Figura C).

1.2 Guarda la finestra di controllo (dovrebbe essere rossa, Figura C).

1.3 Tenere l'inalatore orizzontalmente con il boccaglio rivolto verso di sé e il pulsante arancione in alto (Figura D).

1.4 Premere il pulsante arancione fino in fondo per caricare la dose (Figura E).

Quando si preme il pulsante fino in fondo, la finestra di controllo cambia da rosso a verde.

1.5 Rilasciare il pulsante arancione (Figura F).

Fermati e controlla:

1.6 Assicurarsi che la finestra di controllo sia ora verde (Figura G).

Il medicinale è pronto per essere inalato.

Vai alla FASE 2: Inspira il medicinale.

FASE 2: Inalare il medicinale

2.1 Tenga l'inalatore lontano dalla bocca e espirare completamente. Non espirare mai nell'inalatore (Figura I).

2.2 Tenere la testa in posizione verticale, mettere il boccaglio tra le labbra e chiudere le labbra strettamente attorno ad esso (Figura J).

2.3 Prendere un respiro forte e profondo attraverso la bocca. Continua a respirare il più a lungo possibile.

2.4 Tolga l'inalatore dalla bocca.

2.5 Trattenere il respiro il più a lungo possibile.

2.6 Espirare lentamente lontano dall'inalatore.

Fermati e controlla:

2.7 Assicurarsi che la finestra di controllo sia ora rossa (Figura K). Ciò significa che ha inalato correttamente il medicinale.

Reinserire il cappuccio protettivo sul boccaglio dopo ogni utilizzo (figura M), per evitare la contaminazione dell'inalatore con polvere e altri materiali. Deve scartare l'inalatore se perde il tappo.

Figura M

Informazioni aggiuntive

Cosa deve fare se accidentalmente prepara una dose?

Conservare l'inalatore con il cappuccio protettivo in posizione fino al momento di inalare il medicinale, quindi rimuovere il cappuccio e iniziare al punto 1.6.

Come funziona l'indicatore della dose?

- L'indicatore della dose mostra il numero totale di dosi rimaste nell'inalatore (Figura N).

- Al primo utilizzo, ogni inalatore contiene almeno 60 dosi, o almeno 30 dosi, a seconda delle dimensioni della confezione.

- Ogni volta che carica una dose premendo il pulsante arancione, l'indicatore della dose si sposta di una piccola quantità verso il numero successivo(50, 40, 30, 20, 10, o 0).

Quando si dovrebbe ottenere un nuovo inalatore?

Dovresti prendere un nuovo inalatore:

- Se l'inalatore sembra danneggiato o se perde il cappuccio, o

- Quando un banda rossa compare nell'indicatore della dose, ciò significa che si sta avvicinando all'ultima dose (Figura N), oppure

- Se l'inalatore è vuoto (Figura O).

Come fai a sapere che il tuo inalatore è vuoto?

Quando il pulsante arancione non ritorna nella sua posizione superiore ed è bloccato in una posizione centrale, ha raggiunto l'ultima dose (Figura O). Anche se il pulsante arancione è bloccato, l'ultima dose può ancora essere inalata. Dopo di che, l'inalatore non può essere utilizzato di nuovo e si dovrebbe iniziare a utilizzare un nuovo inalatore.

Come si deve pulire l'inalatore?

NON usare MAI acqua per pulire l'inalatore, poiché ciò potrebbe danneggiare il medicinale.

Se si desidera pulire l'inalatore, basta pulire l'esterno del boccaglio con un panno asciutto o un tovagliolo di carta.