Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 20.03.2022
Attenzione! Le informazioni sulla pagina sono solo per gli operatori sanitari! Le informazioni sono raccolte in fonti pubbliche e possono contenere errori significativi! Fare attenzione e ricontrollare tutte le informazioni da questa pagina!
Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
BiLi (granisetron hydrochloride) è indicato per la prevenzione di :
- Nausea e vomito associati a cicli iniziali e ripetuti di terapia del cancro emetogenico, incluso cisplatino ad alte dosi.
- Nausea e vomito associati a radiazioni, compresa l'irradiazione totale del corpo e le radiazioni addominali frazionate.
BiLi® (Granisetron Transdermal System) è indicato per la prevenzione della nausea e del vomito in pazienti che ricevono regimi chemioterapici moderatamente e / o altamente emetogenici della durata massima di 5 giorni consecutivi.
Sancuso® (Granisetron Transdermal System) è indicato per la prevenzione della nausea e del vomito in pazienti che ricevono regimi chemioterapici moderatamente e / o altamente emetogenici della durata massima di 5 giorni consecutivi.
Chemioterapia emetogenica
Il dosaggio raccomandato per adulto di BiLi orale (granisetron cloridrato) è di 2 mg una volta al giorno o 1 mg due volte al giorno. Nel regime una volta al giorno di 2 mg, due compresse da 1 mg o 10 ml di soluzione orale BiLi (granisetron) (2 cucchiaini da tè, equivalenti a 2 mg di granisetron) vengono somministrate fino a 1 ora prima della chemioterapia. Nel regime di 1 mg due volte al giorno, la prima compressa da 1 mg o una cucchiaino (5 ml) di soluzione orale BiLi (granisetron) viene somministrata fino a 1 ora prima della chemioterapia e la seconda compressa o la seconda cucchiaino (5 ml) di BiLi (granisetron) Soluzione orale, 12 ore dopo la prima. Entrambi i regimi vengono somministrati solo il giorno o i giorni in cui viene somministrata la chemioterapia. Il trattamento continuato, sebbene non in chemioterapia, non è risultato utile.
Uso nei pazienti anziani, con insufficienza renale o con compromissione epatica
Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio (vedere FARMACOLOGIA CLINICA: Farmacocinetica).
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Radiazione (irradiazione totale del corpo o radiazione addominale frazionata)
Il dosaggio raccomandato per adulti di BiLi orale (granisetron) è di 2 mg una volta al giorno. Due compresse da 1 mg o 10 ml di soluzione orale BiLi (granisetron) (2 cucchiaini da tè, equivalenti a 2 mg di granisetron) vengono assunte entro 1 ora dalla radiazione.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Usa negli anziani
Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio.
Il sistema transdermico (batch) deve essere applicato su una pelle sana, asciutta e intatta nella parte superiore del braccio esterno. BiLi non deve essere posizionato su una pelle rossa, irritata o danneggiata.
Ogni patch è confezionata in una custodia e deve essere applicata direttamente dopo l'apertura della custodia.
La patch non deve essere tagliata a pezzi.
Adulti
Applicare una singola patch sulla parte superiore del braccio esterno almeno 24 ore prima della chemioterapia. Il cerotto può essere applicato fino a un massimo di 48 ore prima della chemioterapia, a seconda dei casi. Rimuovere il cerotto almeno 24 ore dopo il completamento della chemioterapia. Il cerotto può essere indossato per un massimo di 7 giorni a seconda della durata del regime di chemioterapia.
Il sistema transdermico (batch) deve essere applicato su una pelle sana, asciutta e intatta nella parte superiore del braccio esterno. Sancuso non deve essere posizionato su una pelle rossa, irritata o danneggiata.
Ogni patch è confezionata in una custodia e deve essere applicata direttamente dopo l'apertura della custodia.
La patch non deve essere tagliata a pezzi.
Adulti
Applicare una singola patch sulla parte superiore del braccio esterno almeno 24 ore prima della chemioterapia. Il cerotto può essere applicato fino a un massimo di 48 ore prima della chemioterapia, a seconda dei casi. Rimuovere il cerotto almeno 24 ore dopo il completamento della chemioterapia. Il cerotto può essere indossato per un massimo di 7 giorni a seconda della durata del regime di chemioterapia.
BiLi (granisetron) è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al farmaco o ad uno qualsiasi dei suoi componenti.
BiLi è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al granisetron o ad uno qualsiasi dei componenti del cerotto.
Sancuso è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al granisetron o ad uno qualsiasi dei componenti del cerotto.
AVVERTENZE
Nessuna informazione fornita.
PRECAUZIONI
BiLi (granisetron) non è un farmaco che stimola la peristalsi gastrica o intestinale. Non deve essere usato al posto dell'aspirazione nasogastrica. L'uso di BiLi (granisetron) in pazienti sottoposti a chirurgia addominale o in pazienti con nausea e vomito indotti dalla chemioterapia può mascherare un ileo progressivo e / o una distensione gastrica.
Non è stata condotta un'adeguata valutazione del QT, ma è stato riportato un prolungamento del QT con BiLi (granisetron). Pertanto, BiLi (granisetron) deve essere usato con cautela nei pazienti con aritmie preesistenti o disturbi della conduzione cardiaca, poiché ciò potrebbe portare a conseguenze cliniche. I pazienti con cardiopatia, con chemioterapia cardio-tossica, con concomitanti anomalie elettrolitiche e / o con farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT sono particolarmente a rischio.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi, i ratti sono stati trattati per via orale con granisetron 1, 5 o 50 mg / kg / die (6, 30 o 300 mg / m² / giorno). La dose di 50 mg / kg / die è stata ridotta a 25 mg / kg / die (150 mg / m² / die) durante la settimana 59 a causa di tossicità. Per una persona di 50 kg di altezza media (1,46 m² di superficie corporea), queste dosi rappresentano 4, 20 e 101 volte la dose clinica raccomandata (1,48 mg / m², orale) su una superficie corporea. C'è stato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi epenomi epatocellulari nei maschi trattati con 5 mg / kg / die (30 mg / m² / giorno, 20 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) e sopra, e nelle femmine trattate con 25 mg / kg / die (150 mg / m² / giorno, 101 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea). Non è stato osservato alcun aumento dei tumori epatici alla dose di 1 mg / kg / die (6 mg / m² / die, 4 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) nei maschi e 5 mg / kg / die (30 mg / m² / giorno, 20 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) nelle femmine. In uno studio di tossicità orale di 12 mesi, il trattamento con granisetron 100 mg / kg / die (600 mg / m² / die, 405 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) ha prodotto adenomi epatocellulari nei ratti maschi e femmine mentre tali tumori non erano presenti nei ratti di controllo. Uno studio di cancerogenicità del topo di 24 mesi sul granisetron non ha mostrato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza del tumore, ma lo studio non è stato conclusivo.
A causa dei risultati del tumore negli studi sui ratti, BiLi (granisetron cloridrato) deve essere prescritto solo alla dose e per l'indicazione raccomandata (vedere INDICAZIONI E UTILIZZO, DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).
Granisetron non è risultato mutageno nel test di Ames in vitro e nel test di mutazione in avanti delle cellule del linfoma di topo e nel test del micronucleo di topo in vivo e nei test UDS dell'epatocita di ratto in vitro ed ex vivo. Tuttavia, ha prodotto un aumento significativo dell'UDS nelle cellule HeLa in vitro e una significativa maggiore incidenza di cellule con poliploidia in un test di aberrazione cromosomica dei linfociti umani in vitro.
È stato scoperto che il granisetron a dosi orali fino a 100 mg / kg / die (600 mg / m² / die, 405 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) non ha alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei ratti maschi e femmine.
Gravidanza
Effetti teratogeni
Gravidanza Categoria B .
Sono stati condotti studi sulla riproduzione su ratti in gravidanza a dosi orali fino a 125 mg / kg / die (750 mg / m² / giorno, 507 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) e conigli in gravidanza a dosi orali fino a 32 mg / kg / die (378 mg / m² / giorno, 255 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) e non hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità o danno al feto a causa del granisetron. Non ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.
Madri infermieristiche
Non è noto se il granisetron sia escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, si deve usare cautela quando BiLi (granisetron) viene somministrato a una donna che allatta.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Durante gli studi clinici, 325 pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno ricevuto compresse BiLi (granisetron); 298 avevano dai 65 ai 74 anni e 27 avevano 75 anni o più. L'efficacia e la sicurezza sono state mantenute con l'aumentare dell'età.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Gastrointestinale
L'uso di granisetron nei pazienti può mascherare un ileo progressivo e / o una distensione gastrica causata dalla condizione sottostante.
Sindrome da serotonina
Lo sviluppo della sindrome serotoninergica è stato riportato con antagonisti del recettore 5-HT3. La maggior parte dei rapporti è stata associata all'uso concomitante di farmaci serotonergici (ad es., inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), inibitori delle monoamino ossidasi, mirtazapina, fentanil, litio, tramadolo e blu di metilene per via endovenosa). Alcuni dei casi segnalati sono stati fatali. È stata anche segnalata la sindrome da serotonina che si verifica con il sovradosaggio di un altro antagonista del recettore 5-HT3. La maggior parte dei rapporti sulla sindrome serotoninergica correlati all'uso dell'antagonista del recettore 5-HT3 si sono verificati in un'unità di cura post-anestesia o in un centro di infusione.
I sintomi associati alla sindrome serotoninergica possono includere la seguente combinazione di segni e sintomi: cambiamenti dello stato mentale (ad es., agitazione, allucinazioni, delirio e coma), instabilità autonoma (ad es., tachicardia, pressione sanguigna labile, vertigini, diaforesi, rossore, ipertermia), sintomi neuromuscolari (ad es., tremore, rigidità, mioclono, iperreflessia, incoordinazione), convulsioni, con o senza sintomi gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea). I pazienti devono essere monitorati per l'emergere della sindrome serotoninergica, in particolare con l'uso concomitante di BiLi e altri farmaci serotonergici. Se si verificano sintomi di sindrome serotoninergica, interrompere BiLi e iniziare un trattamento di supporto. I pazienti devono essere informati dell'aumentato rischio di sindrome serotoninergica, specialmente se BiLi viene usato in concomitanza con altri farmaci serotonergici..
Reazioni cutanee
Negli studi clinici con BiLi, sono state riportate reazioni nel sito di applicazione che erano generalmente di intensità lieve e non hanno portato alla sospensione dell'uso. L'incidenza delle reazioni era comparabile con il placebo.
Se si verificano reazioni gravi o una reazione cutanea generalizzata (ad es. eruzione cutanea allergica, inclusi eritematoso, maculare, eruzione papulare o prurito), il cerotto deve essere rimosso.
Fonti di calore esterne
Un termoforo non deve essere applicato sopra o in prossimità del cerotto BiLi. I pazienti devono evitare un'esposizione prolungata al calore poiché la concentrazione plasmatica continua ad aumentare durante il periodo di esposizione al calore.
Esposizione alla luce solare
Il granisetron può essere influenzato dalla luce solare naturale o artificiale diretta. I pazienti devono essere informati di coprire il sito di applicazione del cerotto, ad es. con l'abbigliamento, se esiste il rischio di esposizione alla luce solare durante il periodo di usura e per 10 giorni dopo la sua rimozione a causa di una potenziale reazione cutanea.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI)
Gastrointestinale
Poiché l'uso del granisetron può mascherare un ileo progressivo e / o una distensione gastrica causata dalla condizione di base, i pazienti devono essere istruiti a informare il proprio medico se hanno dolore o gonfiore nell'addome.
Reazioni cutanee
I pazienti devono essere istruiti a rimuovere il cerotto se hanno una grave reazione cutanea o una reazione cutanea generalizzata (ad es. eruzione cutanea allergica, inclusi eritematosi, maculari, eruzione papulare o prurito). Quando i pazienti rimuovono il cerotto, devono essere istruiti a staccarlo delicatamente.
Esposizione alla luce solare
Granisetron può essere degradato dalla luce solare diretta o dall'esposizione alle lampade solari. Inoltre, un in vitro lo studio con cellule ovariche di criceto cinese suggerisce che il granisetron ha il potenziale di fotogenotossicità.
I pazienti devono essere informati di coprire il sito di applicazione del cerotto, ad es. con indumenti, se esiste il rischio di esposizione alla luce solare o ai proiettori solari durante il periodo di usura e per 10 giorni dopo la sua rimozione.
Sindrome da serotonina
Informare i pazienti della possibilità di sindrome serotoninergica con l'uso concomitante di BiLi e un altro agente serotoninergico come i farmaci per il trattamento della depressione e dell'emicrania. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico se si verificano i seguenti sintomi: cambiamenti nello stato mentale, instabilità autonoma, sintomi neuromuscolari, con o senza sintomi gastrointestinali.
Fonti di calore esterne
I pazienti devono essere informati di non applicare un termoforo sopra o vicino al cerotto BiLi. I pazienti devono evitare un'esposizione prolungata al calore poiché la concentrazione plasmatica continua ad aumentare durante il periodo di esposizione al calore.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi, i ratti sono stati trattati per via orale con granisetron 1, 5 o 50 mg / kg / die (6, 30 o 300 mg / m² / giorno). La dose di 50 mg / kg / die è stata ridotta a 25 mg / kg / die (150 mg / m² / die) durante la settimana 59 a causa di tossicità. Per una persona di 50 kg di altezza media (1,46 m² di superficie corporea), queste dosi rappresentano circa 2,6, 13 e 65 volte la dose clinica raccomandata (3,1 mg / giorno, 2,3 mg / m² / giorno, erogata dal cerotto BiLi, su una superficie corporea). C'è stato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi epenomi epatocellulari nei maschi trattati con 5 mg / kg / die (30 mg / m² / giorno, circa 13 volte la dose umana raccomandata con BiLi, su una superficie corporea) e sopra, e nelle femmine trattate con 25 mg / kg / die (150 mg / m² / giorno, circa 65 volte la dose umana raccomandata con BiLi, su una superficie corporea). Non è stato osservato alcun aumento dei tumori al fegato alla dose di 1 mg / kg / die (6 mg / m² / giorno, circa 2,6 volte la dose umana raccomandata con BiLi, su una superficie corporea) nei maschi e 5 mg / kg / giorno (30 mg / m² / giorno, circa 13 volte la dose umana raccomandata con BiLi, su una superficie corporea) nelle femmine.
In uno studio di tossicità orale di 12 mesi, il trattamento con granisetron 100 mg / kg / die (600 mg / m² / die, circa 261 volte la dose umana raccomandata con BiLi, su una superficie corporea) ha prodotto adenomi epatocellulari nei ratti maschi e femmine mentre tali tumori non sono stati trovati nei ratti di controllo. Uno studio di cancerogenicità del topo di 24 mesi sul granisetron non ha mostrato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza del tumore, ma lo studio non è stato conclusivo.
A causa dei risultati del tumore negli studi sui ratti, BiLi deve essere prescritto solo alla dose e per l'indicazione raccomandata.
Granisetron non era mutageno in un in vitro Test delle ame e test di mutazione in avanti delle cellule del linfoma del topo e in vivo test del micronucleo del topo e in vitro e saggi UDS di epatociti di ratto ex vivo. Tuttavia, ha prodotto un aumento significativo dell'UDS nelle cellule HeLa in vitro e una significativa maggiore incidenza di cellule con poliploidia in un in vitro test di aberrazione cromosomica dei linfociti umani.
Granisetron a dosi sottocutanee fino a 6 mg / kg / die (36 mg / m² / giorno, circa 16 volte la dose umana raccomandata di BiLi, su una superficie corporea) e dosi orali fino a 100 mg / kg / die (600 mg / m² / giorno, circa 261 volte la dose umana raccomandata di BiLi, su una superficie corporea) è stato scoperto che non ha alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei ratti maschi e femmine.
Fototossicità
Se testato per potenziale fotogenotossicità in vitro in una linea cellulare di ovaio di criceto cinese (CHO), a 200 e 300 mcg / ml, il granisetron ha aumentato la percentuale di cellule con aberrazione cromosomica dopo fotoirradiazione.
Granisetron non era fototossico quando testato in vitro in una linea cellulare fibroblast di topo. Quando testato in vivo nelle cavie, le patch BiLi non hanno mostrato alcun potenziale di fotoirritazione o fotosensibilità. Non sono stati condotti studi di fototossicità sull'uomo.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria B
Sono stati condotti studi sulla riproduzione con granisetron cloridrato in ratti in gravidanza a dosi endovenose fino a 9 mg / kg / die (54 mg / m² / giorno, circa 24 volte la dose umana raccomandata erogata dal cerotto BiLi, basato sulla superficie corporea) e dosi orali fino a 125 mg / kg / die (750 mg / m² / giorno, circa 326 volte la dose umana raccomandata con BiLi in base alla superficie corporea). Sono stati condotti studi sulla riproduzione in conigli in gravidanza a dosi endovenose fino a 3 mg / kg / die (36 mg / m² / giorno, circa 16 volte la dose umana con BiLi in base alla superficie corporea) e a dosi orali fino a 32 mg / kg / die (384 mg / m² / giorno, circa 167 volte la dose umana con BiLi in base alla superficie corporea). Questi studi non hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità o danno al feto a causa del granisetron. Non ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, BiLi deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.
Madri infermieristiche
Non è noto se il granisetron sia escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, si deve usare cautela quando BiLi viene somministrato a una donna che allatta.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di BiLi non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.
Uso geriatrico
Gli studi clinici su BiLi non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani. In generale, la selezione cauta del trattamento per un paziente anziano è prudente a causa della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e della malattia concomitante o di altre terapie farmacologiche.
Insufficienza renale o compromissione epatica
Sebbene non siano stati condotti studi per studiare la farmacocinetica di BiLi in pazienti con insufficienza renale o epatica, sono disponibili informazioni di farmacocinetica per il granisetron per via endovenosa.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Gastrointestinale
L'uso di granisetron nei pazienti può mascherare un ileo progressivo e / o una distensione gastrica causata dalla condizione sottostante.
Sindrome da serotonina
Lo sviluppo della sindrome serotoninergica è stato riportato con antagonisti del recettore 5-HT3. La maggior parte dei rapporti è stata associata all'uso concomitante di farmaci serotonergici (ad es., inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), inibitori delle monoamino ossidasi, mirtazapina, fentanil, litio, tramadolo e blu di metilene per via endovenosa). Alcuni dei casi segnalati sono stati fatali. È stata anche segnalata la sindrome da serotonina che si verifica con il sovradosaggio di un altro antagonista del recettore 5-HT3. La maggior parte dei rapporti sulla sindrome serotoninergica correlati all'uso dell'antagonista del recettore 5-HT3 si sono verificati in un'unità di cura post-anestesia o in un centro di infusione.
I sintomi associati alla sindrome serotoninergica possono includere la seguente combinazione di segni e sintomi: cambiamenti dello stato mentale (ad es., agitazione, allucinazioni, delirio e coma), instabilità autonoma (ad es., tachicardia, pressione sanguigna labile, vertigini, diaforesi, rossore, ipertermia), sintomi neuromuscolari (ad es., tremore, rigidità, mioclono, iperreflessia, incoordinazione), convulsioni, con o senza sintomi gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea). I pazienti devono essere monitorati per l'emergere della sindrome serotoninergica, in particolare con l'uso concomitante di Sancuso e altri farmaci serotonergici. Se si verificano sintomi di sindrome serotoninergica, interrompere Sancuso e iniziare un trattamento di supporto. I pazienti devono essere informati dell'aumentato rischio di sindrome serotoninergica, specialmente se Sancuso è usato in concomitanza con altri farmaci serotonergici..
Reazioni cutanee
Negli studi clinici con Sancuso, sono state riportate reazioni nel sito di applicazione che erano generalmente di intensità lieve e non hanno portato alla sospensione dell'uso. L'incidenza delle reazioni era comparabile con il placebo.
Se si verificano reazioni gravi o una reazione cutanea generalizzata (ad es. eruzione cutanea allergica, inclusi eritematoso, maculare, eruzione papulare o prurito), il cerotto deve essere rimosso.
Fonti di calore esterne
Un termoforo non deve essere applicato sopra o in prossimità del cerotto Sancuso. I pazienti devono evitare un'esposizione prolungata al calore poiché la concentrazione plasmatica continua ad aumentare durante il periodo di esposizione al calore.
Esposizione alla luce solare
Il granisetron può essere influenzato dalla luce solare naturale o artificiale diretta. I pazienti devono essere informati di coprire il sito di applicazione del cerotto, ad es. con l'abbigliamento, se esiste il rischio di esposizione alla luce solare durante il periodo di usura e per 10 giorni dopo la sua rimozione a causa di una potenziale reazione cutanea.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI)
Gastrointestinale
Poiché l'uso del granisetron può mascherare un ileo progressivo e / o una distensione gastrica causata dalla condizione di base, i pazienti devono essere istruiti a informare il proprio medico se hanno dolore o gonfiore nell'addome.
Reazioni cutanee
I pazienti devono essere istruiti a rimuovere il cerotto se hanno una grave reazione cutanea o una reazione cutanea generalizzata (ad es. eruzione cutanea allergica, inclusi eritematosi, maculari, eruzione papulare o prurito). Quando i pazienti rimuovono il cerotto, devono essere istruiti a staccarlo delicatamente.
Esposizione alla luce solare
Granisetron può essere degradato dalla luce solare diretta o dall'esposizione alle lampade solari. Inoltre, un in vitro lo studio con cellule ovariche di criceto cinese suggerisce che il granisetron ha il potenziale di fotogenotossicità.
I pazienti devono essere informati di coprire il sito di applicazione del cerotto, ad es. con indumenti, se esiste il rischio di esposizione alla luce solare o ai proiettori solari durante il periodo di usura e per 10 giorni dopo la sua rimozione.
Sindrome da serotonina
Consigliare ai pazienti la possibilità della sindrome serotoninergica con l'uso concomitante di Sancuso e un altro agente serotonergico come i farmaci per il trattamento della depressione e dell'emicrania. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico se si verificano i seguenti sintomi: cambiamenti nello stato mentale, instabilità autonoma, sintomi neuromuscolari, con o senza sintomi gastrointestinali.
Fonti di calore esterne
I pazienti devono essere informati di non applicare un termoforo sopra o vicino al cerotto Sancuso. I pazienti devono evitare un'esposizione prolungata al calore poiché la concentrazione plasmatica continua ad aumentare durante il periodo di esposizione al calore.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi, i ratti sono stati trattati per via orale con granisetron 1, 5 o 50 mg / kg / die (6, 30 o 300 mg / m² / giorno). La dose di 50 mg / kg / die è stata ridotta a 25 mg / kg / die (150 mg / m² / die) durante la settimana 59 a causa di tossicità. Per una persona di 50 kg di altezza media (1,46 m² di superficie corporea), queste dosi rappresentano circa 2,6, 13 e 65 volte la dose clinica raccomandata (3,1 mg / giorno, 2,3 mg / m² / giorno, erogata dal cerotto Sancuso, su una superficie corporea). C'è stato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi epenomi epatocellulari nei maschi trattati con 5 mg / kg / die (30 mg / m² / giorno, circa 13 volte la dose umana raccomandata con Sancuso, su una superficie corporea) e sopra, e nelle femmine trattate con 25 mg / kg / die (150 mg / m² / giorno, circa 65 volte la dose umana raccomandata con Sancuso, su una superficie corporea). Non è stato osservato alcun aumento dei tumori al fegato alla dose di 1 mg / kg / die (6 mg / m² / giorno, circa 2,6 volte la dose umana raccomandata con Sancuso, su una superficie corporea) nei maschi e 5 mg / kg / giorno (30 mg / m² / giorno, circa 13 volte la dose umana raccomandata con Sancuso, su una superficie corporea) nelle femmine.
In uno studio di tossicità orale di 12 mesi, il trattamento con granisetron 100 mg / kg / die (600 mg / m² / die, circa 261 volte la dose umana raccomandata con Sancuso, su una superficie corporea) ha prodotto adenomi epatocellulari nei ratti maschi e femmine mentre tali tumori non sono stati trovati nei ratti di controllo. Uno studio di cancerogenicità del topo di 24 mesi sul granisetron non ha mostrato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza del tumore, ma lo studio non è stato conclusivo.
A causa dei risultati del tumore negli studi sui ratti, Sancuso deve essere prescritto solo alla dose e per l'indicazione raccomandata.
Granisetron non era mutageno in un in vitro Test delle ame e test di mutazione in avanti delle cellule del linfoma del topo e in vivo test del micronucleo del topo e in vitro e saggi UDS di epatociti di ratto ex vivo. Tuttavia, ha prodotto un aumento significativo dell'UDS nelle cellule HeLa in vitro e una significativa maggiore incidenza di cellule con poliploidia in un in vitro test di aberrazione cromosomica dei linfociti umani.
Granisetron a dosi sottocutanee fino a 6 mg / kg / die (36 mg / m² / giorno, circa 16 volte la dose umana raccomandata di Sancuso, su una superficie corporea) e dosi orali fino a 100 mg / kg / die (600 mg / m² / giorno, circa 261 volte la dose umana raccomandata di Sancuso, su una superficie corporea) è stato scoperto che non ha alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei ratti maschi e femmine.
Fototossicità
Se testato per potenziale fotogenotossicità in vitro in una linea cellulare di ovaio di criceto cinese (CHO), a 200 e 300 mcg / ml, il granisetron ha aumentato la percentuale di cellule con aberrazione cromosomica dopo fotoirradiazione.
Granisetron non era fototossico quando testato in vitro in una linea cellulare fibroblast di topo. Quando testato in vivo nelle cavie, le patch di Sancuso non hanno mostrato alcun potenziale di fotoirritazione o fotosensibilità. Non sono stati condotti studi di fototossicità sull'uomo.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria B
Sono stati condotti studi sulla riproduzione con granisetron cloridrato in ratti in gravidanza a dosi endovenose fino a 9 mg / kg / die (54 mg / m² / giorno, circa 24 volte la dose umana raccomandata erogata dal cerotto di Sancuso, basato sulla superficie corporea) e dosi orali fino a 125 mg / kg / die (750 mg / m² / giorno, circa 326 volte la dose umana raccomandata con Sancuso in base alla superficie corporea). Sono stati condotti studi sulla riproduzione in conigli in gravidanza a dosi endovenose fino a 3 mg / kg / die (36 mg / m² / giorno, circa 16 volte la dose umana con Sancuso in base alla superficie corporea) e a dosi orali fino a 32 mg / kg / die (384 mg / m² / giorno, circa 167 volte la dose umana con Sancuso in base alla superficie corporea). Questi studi non hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità o danno al feto a causa del granisetron. Non ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, Sancuso deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.
Madri infermieristiche
Non è noto se il granisetron sia escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, si deve usare cautela quando Sancuso viene somministrato a una donna che allatta.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Sancuso non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.
Uso geriatrico
Gli studi clinici su Sancuso non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani. In generale, la selezione cauta del trattamento per un paziente anziano è prudente a causa della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e della malattia concomitante o di altre terapie farmacologiche.
Insufficienza renale o compromissione epatica
Sebbene non siano stati condotti studi per studiare la farmacocinetica di Sancuso in pazienti con insufficienza renale o epatica, sono disponibili informazioni di farmacocinetica per granisetron per via endovenosa.
Il prolungamento dell'intervallo QT è stato riportato con BiLi (vedi PRECAUZIONI e INTERAZIONI DI FARMACI).
Nausea e vomito indotti dalla chemioterapia
Oltre 3700 pazienti hanno ricevuto compresse di BiLi (granisetron) in studi clinici con terapie per il cancro emetogenico costituite principalmente da regimi di ciclofosfamide o cisplatino.
Nei pazienti che ricevono BiLi (granisetron) sono elencate le compresse da 1 mg per 1, 7 o 14 giorni o 2 mg al giorno per 1 giorno, sono elencate le esperienze avverse riportate in oltre il 5% dei pazienti con incendiazione comparativa e placebo Tabella 4.
Tabella 4 Principali eventi avversi negli studi clinici1
Percentuale di pazienti con evento | ||||
BiLi (granisetron) 1 Compresse 1 mg due volte al giorno (N = 978) | BiLi (granisetron) 1 Compresse 2 mg una volta al giorno (N = 1450) | Comparatore2 (N = 599) | Placebo (N = 185) | |
Mal di testa3 | 21% | 20% | 13% | 12% |
Costipazione | 18% | 14% | 16% | 8% |
Astenia | 14% | 18% | 10% | 4% |
Diarrea | 8% | 9% | 10% | 4% |
Dolore addominale | 6% | 4% | 6% | 3% |
Dispepsia | 4% | 6% | 5% | 4% |
1 Gli eventi avversi sono stati registrati per 7 giorni quando le compresse BiLi (granisetron) sono state somministrate in un solo giorno e per un massimo di 28 giorni quando le compresse BiLi (granisetron) sono state somministrate per 7 o 14 giorni. 2 Metoclopramide / desametasone; fenotiazine / desametasone; solo desametasone; proclorperazina. |
Altri eventi avversi riportati negli studi clinici sono stati:
Gastrointestinale: Negli studi di dosaggio di un giorno in cui sono stati raccolti eventi avversi per 7 giorni, la nausea (20%) e il vomito (12%) sono stati registrati come eventi avversi dopo il periodo di valutazione dell'efficacia di 24 ore.
Epatico: Negli studi comparativi, l'elevazione di AST e ALT (> 2 volte il limite superiore della norma) a seguito della somministrazione di compresse di BiLi (granisetron) si è verificata rispettivamente nel 5% e nel 6% dei pazienti. Queste frequenze non erano significativamente diverse da quelle osservate con i comparatori (AST: 2%; ALT: 9%).
Cardiovascolare: Ipertensione (1%); ipotensione, angina pectoris, fibrillazione atriale e sincope sono state osservate raramente.
Sistema nervoso centrale: Capogiri (5%), insonnia (5%), ansia (2%), sonnolenza (1%). Un caso compatibile con, ma non diagnostico, i sintomi extrapiramidali è stato riportato in un paziente trattato con compresse di BiLi (granisetron).
Ipersensibilità: Sono stati segnalati rari casi di reazioni di ipersensibilità, a volte gravi (ad es. Anafilassi, mancanza di respiro, ipotensione, orticaria).
Altro: Febbre (5%). Sono stati anche segnalati eventi spesso associati alla chemioterapia: leucopenia (9%), riduzione dell'appetito (6%), anemia (4%), alopecia (3%), trombocitopenia (2%).
Oltre 5000 pazienti hanno ricevuto BiLi iniettabile (granisetron) negli studi clinici.
Tabella 5 fornisce le frequenze comparative dei cinque eventi avversi comunemente riportati (≥ 3%) nei pazienti che ricevono iniezione di BiLi (granisetron), 40 mcg / kg, in studi di chemioterapia di un giorno. Questi pazienti hanno ricevuto chemioterapia, principalmente cisplatino e fluidi per via endovenosa durante il periodo di 24 ore successivo alla somministrazione di iniezione di BiLi (granisetron).
Tabella 5: principali eventi avversi negli studi clinici - Chemioterapia per un giorno
Percentuale di pazienti con evento | ||
Iniezione di BiLi (granisetron)1 40 mcg / kg (N = 1268) | Comparatore2 (N = 422) | |
Mal di testa | 14% | 6% |
Astenia | 5% | 6% |
Sonnolenza | 4% | 15% |
Diarrea | 4% | 6% |
Costipazione | 3% | 3% |
1 Gli eventi avversi sono stati generalmente registrati per 7 giorni dopo la somministrazione di iniezione di BiLi (granisetron). 2 Metoclopramide / desametasone e fenotiazine / desametasone |
In assenza di un gruppo placebo, vi è incertezza su quanti di questi eventi debbano essere attribuiti a BiLi (granisetron), ad eccezione del mal di testa, che era chiaramente più frequente rispetto ai gruppi di confronto.
Nausea e vomito indotti dalle radiazioni
Negli studi clinici controllati, gli eventi avversi riportati dai pazienti che hanno ricevuto compresse BiLi (granisetron) e radiazioni concomitanti erano simili a quelli riportati dai pazienti che hanno ricevuto compresse BiLi (granisetron) prima della chemioterapia. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati diarrea, astenia e costipazione. Il mal di testa, tuttavia, era meno diffuso in questa popolazione di pazienti.
Esperienza post-marketing
Il prolungamento dell'intervallo QT è stato riportato con BiLi (vedi PRECAUZIONI e INTERAZIONI DI FARMACI).
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
La sicurezza di BiLi è stata valutata in un totale di 404 pazienti sottoposti a chemioterapia che hanno partecipato a due studi di confronto in doppio cieco con durata del trattamento del cerotto fino a 7 giorni. I gruppi di controllo includevano un totale di 406 pazienti che hanno ricevuto una dose giornaliera di 2 mg di granisetron orale, per 1-5 giorni.
Le reazioni avverse si sono verificate nell'8,7% (35/404) dei pazienti trattati con BiLi e nel 7,1% (29/406) dei pazienti trattati con granisetron orale. La reazione avversa più comune è stata la costipazione verificatasi nel 5,4% dei pazienti nel gruppo BiLi e nel 3,0% dei pazienti nel gruppo granisetron orale.
La tabella 1 elenca le reazioni avverse verificatesi in almeno il 3% dei pazienti trattati con BiLi o granisetron orale.
Tabella 1: Incidenza di reazioni avverse in studi controllati su doppio cieco e comparatore attivo in pazienti con cancro che ricevono chemioterapia (eventi ≥ 3% in entrambi i gruppi)
Termine preferito dal sistema corporeo | BiLi TDS N = 404 (%) | Granisetron orale N = 406 (%) |
Disturbi gastrointestinali | ||
Costipazione | 5.4 | 3.0 |
Disturbi del sistema nervoso | ||
Mal di testa | 0.7 | 3.0 |
Gli antagonisti del recettore 5-HT3, come il granisetron, possono essere associati ad aritmie o anomalie ECG. Sono stati eseguiti tre ECG su 588 pazienti in uno studio randomizzato, in parallelo, in doppio cieco, in doppio manichino: al basale prima del trattamento, il primo giorno di chemioterapia e 5-7 giorni dopo l'inizio della chemioterapia. È stato osservato un prolungamento del QTcF superiore a 450 millisecondi in un totale di 11 (1,9%) pazienti dopo aver ricevuto granisetron, 8 (2,7%) su granisetron orale e 3 (1,1%) sul cerotto. In questo studio non è stato osservato alcun nuovo prolungamento del QTcF superiore a 480 millisecondi in nessun paziente. In questo studio non sono state rilevate aritmie.
Le reazioni avverse riportate negli studi clinici con altre formulazioni di granisetron includono quanto segue:
Gastrointestinale : dolore addominale, diarrea, costipazione, aumento dei livelli di ALT e AST, nausea e vomito
Cardiovascolare: Ipertensione, ipotensione, angina pectoris, fibrillazione atriale e sincope sono state osservate raramente
Sistema nervoso centrale : vertigini, insonnia, mal di testa, ansia, sonnolenza e astenia
Ipersensibilità: rari casi di reazioni di ipersensibilità, a volte gravi (ad es. sono stati segnalati anafilassi, mancanza di respiro, ipotensione, orticaria)
Altro: febbre; sono stati segnalati anche eventi spesso associati alla chemioterapia: leucopenia, riduzione dell'appetito, anemia, alopecia, trombocitopenia.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di BiLi. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di amministrazione : Reazioni al sito di applicazione (dolore, prurito, eritema, eruzione cutanea, irritazione, vescicole, ustioni, scolorimento, orticaria); cerotto non aderente)
Disturbi cardiaci : bradicardia, dolore toracico, palpitazioni, sindrome del seno malato
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
La sicurezza di Sancuso è stata valutata in un totale di 404 pazienti sottoposti a chemioterapia che hanno partecipato a due studi in doppio cieco e comparatore con durate del trattamento del cerotto fino a 7 giorni. I gruppi di controllo includevano un totale di 406 pazienti che hanno ricevuto una dose giornaliera di 2 mg di granisetron orale, per 1-5 giorni.
Le reazioni avverse si sono verificate nell'8,7% (35/404) dei pazienti trattati con Sancuso e nel 7,1% (29/406) dei pazienti trattati con granisetron orale. La reazione avversa più comune è stata la costipazione verificatasi nel 5,4% dei pazienti nel gruppo Sancuso e nel 3,0% dei pazienti nel gruppo granisetron orale.
La tabella 1 elenca le reazioni avverse verificatesi in almeno il 3% dei pazienti trattati con Sancuso o granisetron orale.
Tabella 1: Incidenza di reazioni avverse in studi controllati su doppio cieco e comparatore attivo in pazienti con cancro che ricevono chemioterapia (eventi ≥ 3% in entrambi i gruppi)
Termine preferito dal sistema corporeo | Sancuso TDS N = 404 (%) | Granisetron orale N = 406 (%) |
Disturbi gastrointestinali | ||
Costipazione | 5.4 | 3.0 |
Disturbi del sistema nervoso | ||
Mal di testa | 0.7 | 3.0 |
Gli antagonisti del recettore 5-HT3, come il granisetron, possono essere associati ad aritmie o anomalie ECG. Sono stati eseguiti tre ECG su 588 pazienti in uno studio randomizzato, in parallelo, in doppio cieco, in doppio manichino: al basale prima del trattamento, il primo giorno di chemioterapia e 5-7 giorni dopo l'inizio della chemioterapia. È stato osservato un prolungamento del QTcF superiore a 450 millisecondi in un totale di 11 (1,9%) pazienti dopo aver ricevuto granisetron, 8 (2,7%) su granisetron orale e 3 (1,1%) sul cerotto. In questo studio non è stato osservato alcun nuovo prolungamento del QTcF superiore a 480 millisecondi in nessun paziente. In questo studio non sono state rilevate aritmie.
Le reazioni avverse riportate negli studi clinici con altre formulazioni di granisetron includono quanto segue:
Gastrointestinale : dolore addominale, diarrea, costipazione, aumento dei livelli di ALT e AST, nausea e vomito
Cardiovascolare: Ipertensione, ipotensione, angina pectoris, fibrillazione atriale e sincope sono state osservate raramente
Sistema nervoso centrale : vertigini, insonnia, mal di testa, ansia, sonnolenza e astenia
Ipersensibilità: rari casi di reazioni di ipersensibilità, a volte gravi (ad es. sono stati segnalati anafilassi, mancanza di respiro, ipotensione, orticaria)
Altro: febbre; sono stati segnalati anche eventi spesso associati alla chemioterapia: leucopenia, riduzione dell'appetito, anemia, alopecia, trombocitopenia.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Sancuso. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di amministrazione : Reazioni al sito di applicazione (dolore, prurito, eritema, eruzione cutanea, irritazione, vescicole, ustioni, scolorimento, orticaria); cerotto non aderente)
Disturbi cardiaci : bradicardia, dolore toracico, palpitazioni, sindrome del seno malato
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di granisetron cloridrato. In caso di sovradosaggio, deve essere somministrato un trattamento sintomatico. È stato riportato un sovradosaggio fino a 38,5 mg di iniezione di granisetron cloridrato senza sintomi o solo l'insorgenza di un leggero mal di testa.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di granisetron. In caso di sovradosaggio, deve essere somministrato un trattamento sintomatico.
È stato riportato un sovradosaggio fino a 38,5 mg di granisetron cloridrato, come singola iniezione endovenosa, senza sintomi o solo il verificarsi di un leggero mal di testa.
Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con BiLi.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di granisetron. In caso di sovradosaggio, deve essere somministrato un trattamento sintomatico.
È stato riportato un sovradosaggio fino a 38,5 mg di granisetron cloridrato, come singola iniezione endovenosa, senza sintomi o solo il verificarsi di un leggero mal di testa.
Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con Sancuso.
L'effetto del granisetron sul prolungamento dell'intervallo QTc è stato valutato in uno studio parallelo randomizzato, in singolo cieco, positivo (moxifloxacina 400 mg) e controllato con placebo su soggetti sani. A un totale di 120 soggetti è stato somministrato il cerotto BiLi (n = 60) o il granisetron per via endovenosa (10 mcg / kg per 30 secondi; n = 60). In uno studio con capacità dimostrata di rilevare piccoli effetti, il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% per il QTc corretto per il placebo più grande, corretto al basale in base al metodo di correzione Fridericia (QTcF) per BiLi era inferiore a 10 ms. Questo studio suggerisce che BiLi non ha effetti significativi sul prolungamento dell'intervallo QT.
Nessuna evidenza di un effetto sulla prolattina plasmatica o sulle concentrazioni di aldosterone è stata trovata in studi su granisetron.
L'effetto sul tempo di transito oro-cecale a seguito dell'applicazione di BiLi non è stato studiato. L'iniezione di granisetron cloridrato non ha mostrato alcun effetto sul tempo di transito oro-cecale in soggetti sani trattati con una singola infusione endovenosa di 50 mcg / kg o 200 mcg / kg. Dosi orali singole e multiple di granisetron cloridrato hanno rallentato il transito del colon in soggetti sani.
L'effetto del granisetron sul prolungamento dell'intervallo QTc è stato valutato in uno studio parallelo randomizzato, in singolo cieco, positivo (moxifloxacina 400 mg) e controllato con placebo su soggetti sani. A un totale di 120 soggetti è stato somministrato il cerotto Sancuso (n = 60) o il granisetron per via endovenosa (10 mcg / kg per 30 secondi; n = 60). In uno studio con capacità dimostrata di rilevare piccoli effetti, il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% per il QTc corretto per il placebo più grande, corretto al basale in base al metodo di correzione Fridericia (QTcF) per Sancuso era inferiore a 10 ms. Questo studio suggerisce che Sancuso non ha effetti significativi sul prolungamento dell'intervallo QT.
Nessuna evidenza di un effetto sulla prolattina plasmatica o sulle concentrazioni di aldosterone è stata trovata in studi su granisetron.
L'effetto sul tempo di transito oro-cecale a seguito dell'applicazione di Sancuso non è stato studiato. L'iniezione di granisetron cloridrato non ha mostrato alcun effetto sul tempo di transito oro-cecale in soggetti sani trattati con una singola infusione endovenosa di 50 mcg / kg o 200 mcg / kg. Dosi orali singole e multiple di granisetron cloridrato hanno rallentato il transito del colon in soggetti sani.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Radiazione (irradiazione totale del corpo o radiazione addominale frazionata)
Il dosaggio raccomandato per adulti di BiLi orale (granisetron) è di 2 mg una volta al giorno. Due compresse da 1 mg o 10 ml di soluzione orale BiLi (granisetron) (2 cucchiaini da tè, equivalenti a 2 mg di granisetron) vengono assunte entro 1 ora dalla radiazione.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Usa negli anziani
Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio.
COME FORNITO
Compresse
Compresse bianche, triangolari, biconvesse, rivestite con film; le compresse sono incise K1 su una faccia.
1 mg Unità d'uso 2 : NDC 0004-0241-33
1 mg Pacchetto unità singola anni '20 : NDC 0004-0241-26 (destinato esclusivamente all'uso istituzionale)
Conservazione
Conservare tra 15 ° e 30 ° C (59 ° e 86 ° F). Tenere il contenitore chiuso ermeticamente. Proteggi dalla luce.
Soluzione orale
Chiaro, di colore arancione, al gusto di arancia, 2 mg / 10 ml, in bottiglie di vetro ambrato da 30 ml con chiusure a prova di bambino : NDC 0004-0237-09
Conservazione
Conservare a 25 ° C (77 ° F); escursioni consentite da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F). Tenere la bottiglia chiusa ermeticamente e conservata in posizione verticale. Proteggi dalla luce.
Distribuito da: Roche Laboratories Inc., 340 Kingsland Street, Nutley, New Jersey 07110-1199. Revisionato: settembre 2009.
Effetti collaterali e interazioni farmacologicheEFFETTI LATERALI
Il prolungamento dell'intervallo QT è stato riportato con BiLi (vedi PRECAUZIONI e INTERAZIONI DI FARMACI).
Nausea e vomito indotti dalla chemioterapia
Oltre 3700 pazienti hanno ricevuto compresse di BiLi (granisetron) in studi clinici con terapie per il cancro emetogenico costituite principalmente da regimi di ciclofosfamide o cisplatino.
Nei pazienti che ricevono BiLi (granisetron) sono elencate le compresse da 1 mg per 1, 7 o 14 giorni o 2 mg al giorno per 1 giorno, sono elencate le esperienze avverse riportate in oltre il 5% dei pazienti con incendiazione comparativa e placebo Tabella 4.
Tabella 4 Principali eventi avversi negli studi clinici1
Percentuale di pazienti con evento | ||||
BiLi (granisetron) 1 Compresse 1 mg due volte al giorno (N = 978) | BiLi (granisetron) 1 Compresse 2 mg una volta al giorno (N = 1450) | Comparatore2 (N = 599) | Placebo (N = 185) | |
Mal di testa3 | 21% | 20% | 13% | 12% |
Costipazione | 18% | 14% | 16% | 8% |
Astenia | 14% | 18% | 10% | 4% |
Diarrea | 8% | 9% | 10% | 4% |
Dolore addominale | 6% | 4% | 6% | 3% |
Dispepsia | 4% | 6% | 5% | 4% |
1 Gli eventi avversi sono stati registrati per 7 giorni quando le compresse BiLi (granisetron) sono state somministrate in un solo giorno e per un massimo di 28 giorni quando le compresse BiLi (granisetron) sono state somministrate per 7 o 14 giorni. 2 Metoclopramide / desametasone; fenotiazine / desametasone; solo desametasone; proclorperazina. |
Altri eventi avversi riportati negli studi clinici sono stati:
Gastrointestinale: Negli studi di dosaggio di un giorno in cui sono stati raccolti eventi avversi per 7 giorni, la nausea (20%) e il vomito (12%) sono stati registrati come eventi avversi dopo il periodo di valutazione dell'efficacia di 24 ore.
Epatico: Negli studi comparativi, l'elevazione di AST e ALT (> 2 volte il limite superiore della norma) a seguito della somministrazione di compresse di BiLi (granisetron) si è verificata rispettivamente nel 5% e nel 6% dei pazienti. Queste frequenze non erano significativamente diverse da quelle osservate con i comparatori (AST: 2%; ALT: 9%).
Cardiovascolare: Ipertensione (1%); ipotensione, angina pectoris, fibrillazione atriale e sincope sono state osservate raramente.
Sistema nervoso centrale: Capogiri (5%), insonnia (5%), ansia (2%), sonnolenza (1%). Un caso compatibile con, ma non diagnostico, i sintomi extrapiramidali è stato riportato in un paziente trattato con compresse di BiLi (granisetron).
Ipersensibilità: Sono stati segnalati rari casi di reazioni di ipersensibilità, a volte gravi (ad es. Anafilassi, mancanza di respiro, ipotensione, orticaria).
Altro: Febbre (5%). Sono stati anche segnalati eventi spesso associati alla chemioterapia: leucopenia (9%), riduzione dell'appetito (6%), anemia (4%), alopecia (3%), trombocitopenia (2%).
Oltre 5000 pazienti hanno ricevuto BiLi iniettabile (granisetron) negli studi clinici.
Tabella 5 fornisce le frequenze comparative dei cinque eventi avversi comunemente riportati (≥ 3%) nei pazienti che ricevono iniezione di BiLi (granisetron), 40 mcg / kg, in studi di chemioterapia di un giorno. Questi pazienti hanno ricevuto chemioterapia, principalmente cisplatino e fluidi per via endovenosa durante il periodo di 24 ore successivo alla somministrazione di iniezione di BiLi (granisetron).
Tabella 5: principali eventi avversi negli studi clinici - Chemioterapia per un giorno
Percentuale di pazienti con evento | ||
Iniezione di BiLi (granisetron)1 40 mcg / kg (N = 1268) | Comparatore2 (N = 422) | |
Mal di testa | 14% | 6% |
Astenia | 5% | 6% |
Sonnolenza | 4% | 15% |
Diarrea | 4% | 6% |
Costipazione | 3% | 3% |
1 Gli eventi avversi sono stati generalmente registrati per 7 giorni dopo la somministrazione di iniezione di BiLi (granisetron). 2 Metoclopramide / desametasone e fenotiazine / desametasone |
In assenza di un gruppo placebo, vi è incertezza su quanti di questi eventi debbano essere attribuiti a BiLi (granisetron), ad eccezione del mal di testa, che era chiaramente più frequente rispetto ai gruppi di confronto.
Nausea e vomito indotti dalle radiazioni
Negli studi clinici controllati, gli eventi avversi riportati dai pazienti che hanno ricevuto compresse BiLi (granisetron) e radiazioni concomitanti erano simili a quelli riportati dai pazienti che hanno ricevuto compresse BiLi (granisetron) prima della chemioterapia. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati diarrea, astenia e costipazione. Il mal di testa, tuttavia, era meno diffuso in questa popolazione di pazienti.
Esperienza post-marketing
Il prolungamento dell'intervallo QT è stato riportato con BiLi (vedi PRECAUZIONI e INTERAZIONI DI FARMACI).
INTERAZIONI DI FARMACI
Il granisetron non induce né inibisce il sistema enzimatico metabolizzante del farmaco del citocromo P-450 in vitro. Non sono stati condotti studi definitivi di interazione farmaco-farmaco per esaminare l'interazione farmacocinetica o farmacodinamica con altri farmaci; tuttavia, nell'uomo, l'iniezione di BiLi (granisetron) è stata somministrata in modo sicuro con farmaci che rappresentano benzodiazepine, neurolettici e farmaci antiulcera comunemente prescritti con trattamenti antiemetici. Anche l'iniezione di BiLi (granisetron) non sembra interagire con le chemioterapie del cancro emetogenico. Poiché il granisetron è metabolizzato dagli enzimi epatici che metabolizzano i farmaci del citocromo P-450, gli induttori o gli inibitori di questi enzimi possono modificare la clearance e, quindi, l'emivita del granisetron. Non sono stati condotti studi specifici di interazione in pazienti anestetizzati. Inoltre, l'attività della sottofamiglia del citocromo P-450 3A4 (coinvolta nel metabolismo di alcuni dei principali agenti analgesici narcotici) non è modificata da BiLi (granisetron) in vitro.
Negli studi microsomiali sull'uomo in vitro, il ketoconazolo ha inibito l'ossidazione dell'anello di BiLi (granisetron). Tuttavia, non è noto il significato clinico delle interazioni farmacocinetiche in vivo con ketoconazolo. In uno studio di farmacocinetica umana, l'induzione di enzimi epatici con fenobarbital ha determinato un aumento del 25% della clearance plasmatica totale di BiLi endovenoso (granisetron). Il significato clinico di questo cambiamento non è noto.
Il prolungamento dell'intervallo QT è stato riportato con BiLi (granisetron). L'uso di BiLi (granisetron) in pazienti contemporaneamente trattati con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e / o sono aritmogeni, ciò può comportare conseguenze cliniche.
Avvertenze e precauzioniAVVERTENZE
Nessuna informazione fornita.
PRECAUZIONI
BiLi (granisetron) non è un farmaco che stimola la peristalsi gastrica o intestinale. Non deve essere usato al posto dell'aspirazione nasogastrica. L'uso di BiLi (granisetron) in pazienti sottoposti a chirurgia addominale o in pazienti con nausea e vomito indotti dalla chemioterapia può mascherare un ileo progressivo e / o una distensione gastrica.
Non è stata condotta un'adeguata valutazione del QT, ma è stato riportato un prolungamento del QT con BiLi (granisetron). Pertanto, BiLi (granisetron) deve essere usato con cautela nei pazienti con aritmie preesistenti o disturbi della conduzione cardiaca, poiché ciò potrebbe portare a conseguenze cliniche. I pazienti con cardiopatia, con chemioterapia cardio-tossica, con concomitanti anomalie elettrolitiche e / o con farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT sono particolarmente a rischio.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi, i ratti sono stati trattati per via orale con granisetron 1, 5 o 50 mg / kg / die (6, 30 o 300 mg / m² / giorno). La dose di 50 mg / kg / die è stata ridotta a 25 mg / kg / die (150 mg / m² / die) durante la settimana 59 a causa di tossicità. Per una persona di 50 kg di altezza media (1,46 m² di superficie corporea), queste dosi rappresentano 4, 20 e 101 volte la dose clinica raccomandata (1,48 mg / m², orale) su una superficie corporea. C'è stato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi epenomi epatocellulari nei maschi trattati con 5 mg / kg / die (30 mg / m² / giorno, 20 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) e sopra, e nelle femmine trattate con 25 mg / kg / die (150 mg / m² / giorno, 101 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea). Non è stato osservato alcun aumento dei tumori epatici alla dose di 1 mg / kg / die (6 mg / m² / die, 4 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) nei maschi e 5 mg / kg / die (30 mg / m² / giorno, 20 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) nelle femmine. In uno studio di tossicità orale di 12 mesi, il trattamento con granisetron 100 mg / kg / die (600 mg / m² / die, 405 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) ha prodotto adenomi epatocellulari nei ratti maschi e femmine mentre tali tumori non erano presenti nei ratti di controllo. Uno studio di cancerogenicità del topo di 24 mesi sul granisetron non ha mostrato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza del tumore, ma lo studio non è stato conclusivo.
A causa dei risultati del tumore negli studi sui ratti, BiLi (granisetron cloridrato) deve essere prescritto solo alla dose e per l'indicazione raccomandata (vedere INDICAZIONI E UTILIZZO, DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).
Granisetron non è risultato mutageno nel test di Ames in vitro e nel test di mutazione in avanti delle cellule del linfoma di topo e nel test del micronucleo di topo in vivo e nei test UDS dell'epatocita di ratto in vitro ed ex vivo. Tuttavia, ha prodotto un aumento significativo dell'UDS nelle cellule HeLa in vitro e una significativa maggiore incidenza di cellule con poliploidia in un test di aberrazione cromosomica dei linfociti umani in vitro.
È stato scoperto che il granisetron a dosi orali fino a 100 mg / kg / die (600 mg / m² / die, 405 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) non ha alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei ratti maschi e femmine.
Gravidanza
Effetti teratogeni
Gravidanza Categoria B .
Sono stati condotti studi sulla riproduzione su ratti in gravidanza a dosi orali fino a 125 mg / kg / die (750 mg / m² / giorno, 507 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) e conigli in gravidanza a dosi orali fino a 32 mg / kg / die (378 mg / m² / giorno, 255 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) e non hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità o danno al feto a causa del granisetron. Non ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.
Madri infermieristiche
Non è noto se il granisetron sia escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, si deve usare cautela quando BiLi (granisetron) viene somministrato a una donna che allatta.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Durante gli studi clinici, 325 pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno ricevuto compresse BiLi (granisetron); 298 avevano dai 65 ai 74 anni e 27 avevano 75 anni o più. L'efficacia e la sicurezza sono state mantenute con l'aumentare dell'età.
Sovradosaggio e controindicazioniOVERDOSE
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di granisetron cloridrato. In caso di sovradosaggio, deve essere somministrato un trattamento sintomatico. È stato riportato un sovradosaggio fino a 38,5 mg di iniezione di granisetron cloridrato senza sintomi o solo l'insorgenza di un leggero mal di testa.
CONTRAINDICAZIONI
BiLi (granisetron) è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al farmaco o ad uno qualsiasi dei suoi componenti.
Farmacologia clinicaFARMACOLOGIA CLINICA
Granisetron è una 5-idrossitriptamina selettiva3 (5-HT3) antagonista del recettore con poca o nessuna affinità per altri recettori della serotonina, incluso 5-HT1; 5-HT1A; 5-HT1B / C; 5-HT2; per alfa1-, alfa2- o beta-adrenorecettori; per dopamina-D2; o per istamina-H1; benzodiazepina; recettori della picrotossina o degli oppioidi.
Recettori della serotonina del 5-HT3 il tipo si trova perifericamente sui terminali dei nervi vagali e centralmente nella zona di innesco del chemoreceptor dell'area postrema. Durante la chemioterapia che induce il vomito, le cellule di enterocromaffina mucosa rilasciano serotonina, che stimola il 5-HT3 recettori. Questo evoca perdite vagali e afferenti, inducendo il vomito. Studi sugli animali lo dimostrano, nel legame con il 5-HT3 recettori, granisetron blocca la stimolazione della serotonina e il successivo vomito dopo stimoli emetogenici come il cisplatino. Nel modello animale del furetto, una singola iniezione di granisetron ha impedito il vomito a causa di cisplatino ad alte dosi o il vomito arrestato entro 5-30 secondi.
Nella maggior parte degli studi sull'uomo, il granisetron ha avuto scarso effetto sulla pressione sanguigna, sulla frequenza cardiaca o sull'ECG. In altri studi non è stata trovata alcuna evidenza di un effetto sulla prolattina plasmatica o sulle concentrazioni di aldosterone.
Dopo dosi orali singole e multiple, le compresse di BiLi (granisetron) hanno rallentato il transito del colon in volontari normali. Tuttavia, BiLi (granisetron) non ha avuto alcun effetto sul tempo di transito oro-cecale in volontari normali quando somministrato come singola infusione endovenosa (IV) di 50 mcg / kg o 200 mcg / kg.
Farmacocinetica
In volontari sani e pazienti con carcinoma adulto sottoposti a chemioterapia, la somministrazione di compresse BiLi (granisetron) ha prodotto dati farmacocinetici medi mostrati nella Tabella 1.
Tabella 1: Parametri farmacocinetici (mediana [intervallo]) a seguito di compresse BiLi (granisetron cloridrato)
Peak Concentration al plasma (ng / mL) | Half-Life al plasma a fase terminale (h) | Volume di distribuzione (L / kg) | Autorizzazione totale (L / h / kg) | |
Pazienti con cancro Offerta 1 mg, 7 giorni (n = 27) | 5.99 [Da 0,63 a 30,9] | N.D .1 | N.D . | 0,52 [Da 0,09 a 7,37] |
Volontari singola dose da 1 mg (n = 39) | 3.63 [Da 0,27 a 9,14] | 6.23 [Da 0,96 a 19,9] | 3.94 [Da 1,89 a 39,4] | 0.41 [Da 0,11 a 24,6] |
1 Non determinato dopo somministrazione orale; dopo una singola dose endovenosa di 40 mcg / kg, l'emivita di fase terminale è stata determinata in 8,95 ore. N.D. Non determinato. |
Una dose di 2 mg di soluzione orale di BiLi (granisetron) è bioequivalente alla dose corrispondente di compresse di BiLi (granisetron) (1 mg x 2) e può essere utilizzata in modo intercambiabile.
Assorbimento
Quando le compresse di BiLi (granisetron) sono state somministrate con il cibo, l'AUC è stata ridotta del 5% e la Cmax è aumentata del 30% in volontari sani non a digiuno che hanno ricevuto una singola dose di 10 mg.
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 65% e il granisetron si distribuisce liberamente tra plasma e globuli rossi.
Metabolismo
Il metabolismo del granisetron comporta N-demetilazione e ossidazione dell'anello aromatico seguita da coniugazione. Studi microsomiali epatici in vitro mostrano che la principale via di metabolismo del granisetron è inibita dal ketoconazolo, suggestivo del metabolismo mediato dalla sottofamiglia del citocromo P-450 3A. Studi sugli animali suggeriscono che alcuni dei metaboliti possono anche avere 5-HT3 attività antagonista del recettore.
Eliminazione
La clearance è principalmente dovuta al metabolismo epatico. In volontari normali, circa l'11% della dose somministrata per via orale viene eliminato immodificato nelle urine in 48 ore. Il resto della dose viene escreto come metaboliti, il 48% nelle urine e il 38% nelle feci.
Sottopopolazioni
Genere
Gli effetti del genere sulla farmacocinetica delle compresse di BiLi (granisetron) non sono stati studiati. Tuttavia, dopo infusione endovenosa di BiLi (granisetron), non è stata trovata alcuna differenza nell'AUC media tra maschi e femmine, sebbene i maschi avessero una Cmax più alta in generale.
Nei pazienti anziani e pediatrici e nei pazienti con insufficienza renale o compromissione epatica, la farmacocinetica del granisetron è stata determinata in seguito alla somministrazione di BiLi per via endovenosa (granisetron).
Anziani
Gli intervalli dei parametri farmacocinetici nei volontari anziani (età media 71 anni), data una singola dose endovenosa di 40 mcg / kg di iniezione di BiLi (granisetron), erano generalmente simili a quelli dei volontari sani più giovani; i valori medi erano più bassi per la clearance e più lunghi per l'emivita negli anziani.
Pazienti con insufficienza renale
La clearance totale di granisetron non è stata influenzata nei pazienti con grave insufficienza renale che hanno ricevuto una singola dose endovenosa di 40 mcg / kg di iniezione di BiLi (granisetron).
Pazienti con compromissione epatica
Uno studio di farmacocinetica con BiLi (granisetron) per via endovenosa in pazienti con compromissione epatica a causa del coinvolgimento del fegato neoplastico ha mostrato che la clearance totale era approssimativamente dimezzata rispetto ai pazienti senza compromissione epatica. Data l'ampia variabilità dei parametri farmacocinetici osservati nei pazienti, non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione funzionale epatica.
Pazienti pediatrici
Uno studio di farmacocinetica su pazienti pediatrici con cancro (dai 2 ai 16 anni di età), dato una singola dose endovenosa di 40 mcg / kg di iniezione di BiLi (granisetron), ha mostrato che il volume di distribuzione e la clearance totale sono aumentati con l'età. Non è stata osservata alcuna relazione con l'età per il picco di concentrazione plasmatica o l'emivita plasmatica in fase terminale. Quando il volume di distribuzione e la clearance totale sono adeguati al peso corporeo, la farmacocinetica del granisetron è simile nei pazienti pediatrici e adulti con cancro.
Prove cliniche
Nausea e vomito indotti dalla chemioterapia
BiLi (granisetron) Le compresse prevengono la nausea e il vomito associati a corsi iniziali e ripetuti di terapia del cancro emetogenico, come dimostrato dai dati di efficacia 24 ore dagli studi che utilizzano chemioterapia moderatamente e altamente emetogenica.
Chemioterapia moderatamente emetogenica
Il primo studio ha confrontato BiLi (granisetron) compresse dosi da 0,25 mg a 2 mg due volte al giorno, in 930 pazienti oncologici trattati principalmente con ciclofosfamide, carboplatino e cisplatino (da 20 mg / m² a 50 mg / m²). L'efficacia si basava sulla risposta completa (cioè nessun vomito, nessuna nausea moderata o grave, nessun farmaco di salvataggio), nessun vomito e nessuna nausea. La tabella 2 riassume i risultati di questo studio.
Tabella 2: Prevenzione della nausea e vomito 24 ore post-chemioterapia1
Percentuali di pazienti Dose per compresse BiLi | ||||
Misure di efficacia | 0,25 mg due volte al giorno (N = 229) % | 0,5 mg due volte al giorno (N = 235) % | 1 mg due volte al giorno (N = 233) % | 2 mg due volte al giorno (N = 233) % |
Risposta completa2 | 61 | 70 * | 81 * † | 72 * |
Nessun vomito | 66 | 77 * | 88 * | 79 * |
No Nausea | 48 | 57 | 63 * | 54 |
1 La chemioterapia includeva ciclofosfamide orale e iniettabile, carboplatino, cisplatino (da 20 mg / m² a 50 mg / m²), dacarbazina, doxorubicina, epirubicina. 2 Nessun vomito, nessuna nausea moderata o grave, nessun farmaco di salvataggio. * Statisticamente significativo (P <0,01) vs. Offerta 0,25 mg. † Statisticamente significativo (P <0,01) vs. Offerta 0,5 mg. |
Risultati di un secondo studio randomizzato in doppio cieco che valuta BiLi (granisetron) Le compresse 2 mg una volta al giorno e BiLi (granisetron) Le compresse 1 mg due volte al giorno sono state confrontate con la proclorperazina 10 mg due volte al giorno derivata da un controllo storico. A 24 ore, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nell'efficacia tra i due regimi della compressa BiLi (granisetron). Entrambi i regimi erano statisticamente superiori al regime di controllo della proclorperazina (vedi Tabella 3).
Tabella 3: Prevenzione della nausea e vomito 24 ore post-chemioterapia1
Misure di efficacia | Percentuali di pazienti | ||
Compresse BiLi (granisetron) 1 mg due volte al giorno (n = 354) % | Compresse BiLi (granisetron) 2 mg una volta al giorno (n = 343) % | Proclorperazina2 10 mg due volte al giorno (n = 111) % | |
Risposta completa3 | 69 * | 64 * | 41 |
Nessun vomito | 82 * | 77 * | 48 |
No Nausea | 51 * | 53 * | 35 |
Controllo totale4 | 51 * | 50 * | 33 |
1 Gli agenti chemioterapici moderatamente emetogenici includevano cisplatino (da 20 mg / m² a 50 mg / m²), ciclofosfamide orale e endovenosa, carboplatino, dacarbazina, doxorubicina. 2 Controllo storico da un precedente studio BiLi (granisetron) in doppio cieco. 3 Nessun vomito, nessuna nausea moderata o grave, nessun farmaco di salvataggio. 4 Nessun vomito, nessuna nausea, nessun farmaco di salvataggio. * Statisticamente significativo (P <0,05) vs. controllo storico della proclorperazina. |
Risultati di un BiLi (granisetron) Le compresse da 2 mg da solo al giorno in un terzo studio randomizzato in doppio cieco, sono state confrontate con la proclorperazina (PCPZ), un'offerta di 10 mg, derivata da un controllo storico. I risultati di 24 ore per le compresse BiLi (granisetron) da 2 mg al giorno sono stati statisticamente superiori alla PCPZ per tutti i parametri di efficacia: risposta completa (58%), nessun vomito (79%), nessuna nausea (51%), controllo totale (49% ). Le tariffe PCPZ sono mostrate nella Tabella 3.
Chemioterapia a base di cisplatino
Il primo studio in doppio cieco ha confrontato BiLi (granisetron) Compresse 1 mg bid, rispetto al placebo (controllo storico), in 119 pazienti oncologici trattati con cisplatino ad alte dosi (dose media 80 mg / m²). A 24 ore, l'offerta BiLi (granisetron) 1 mg era significativamente (P <0,001) superiore al placebo (controllo storico) in tutti i parametri di efficacia: risposta completa (52%), nessun vomito (56%) e nessuna nausea (45%) . I tassi di placebo erano rispettivamente del 7%, 14% e 7% per i tre parametri di efficacia.
Risultati di un BiLi (granisetron) Le compresse da 2 mg una volta al giorno da sole in un secondo studio randomizzato in doppio cieco, sono state confrontate con entrambe le compresse BiLi (granisetron) 1 mg due volte al giorno e con i controlli storici del placebo. I risultati di 24 ore per le compresse di BiLi (granisetron) 2 mg una volta al giorno sono stati: risposta completa (44%), nessun vomito (58%), nessuna nausea (46%), controllo totale (40%). L'efficacia di BiLi (granisetron) compresse 2 mg una volta al giorno era paragonabile a BiLi (granisetron) compresse 1 mg due volte al giorno e statisticamente superiore al placebo. I tassi di placebo sono stati rispettivamente del 7%, 14%, 7% e 7% per i quattro parametri.
Non è stato condotto uno studio controllato che abbia confrontato l'iniezione di granisetron con la formulazione orale per prevenire la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia.
Nausea e vomito indotti dalle radiazioni
Irradiazione totale del corpo
In uno studio randomizzato in doppio cieco, 18 pazienti trattati con compresse BiLi (granisetron), 2 mg al giorno, hanno manifestato una protezione antiemetica significativamente maggiore rispetto ai pazienti di un gruppo storico di controllo negativo che hanno ricevuto una protezione convenzionale (non-5-HT3 antagonista) antiemetici. L'irradiazione totale del corpo consisteva in 11 frazioni di 120 cGy somministrate per 4 giorni, con tre frazioni per ciascuno dei primi 3 giorni e due frazioni il quarto giorno. Le compresse di BiLi (granisetron) sono state somministrate un'ora prima della prima frazione di radiazione di ogni giorno.
Il 22% (22%) dei pazienti trattati con BiLi (granisetron) Le compresse non hanno manifestato vomito o hanno ricevuto antiemetici di salvataggio durante l'intero periodo di dosaggio di 4 giorni, rispetto allo 0% dei pazienti nel gruppo storico di controllo negativo (P <0,01 ).
Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto compresse di BiLi (granisetron) hanno anche manifestato episodi emetici significativamente inferiori durante il primo giorno di radiazione e durante il periodo di trattamento di 4 giorni, rispetto ai pazienti del gruppo storico di controllo negativo. Il tempo mediano al primo episodio emetico è stato di 36 ore per i pazienti che hanno ricevuto compresse BiLi (granisetron).
Radiazione addominale frazionata
L'efficacia di BiLi (granisetron) Tablets, 2 mg al giorno, è stata valutata in uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, su 260 pazienti. Le compresse di BiLi (granisetron) sono state somministrate 1 ora prima delle radiazioni, composte da un massimo di 20 frazioni giornaliere da 180 a 300 cGy ciascuna. Le eccezioni erano i pazienti con seminoma o quelli che ricevevano irradiazione dell'addome intero che inizialmente ricevevano 150 cGy per frazione. La radiazione è stata somministrata all'addome superiore con una dimensione del campo di almeno 100 cm².
La percentuale di pazienti senza emesi e quelli senza nausea per le compresse di BiLi (granisetron), rispetto al placebo, era statisticamente significativa (P <0,0001) a 24 ore dopo la radiazione, indipendentemente dalla dose di radiazioni. BiLi (granisetron) era superiore al placebo nei pazienti che ricevevano fino a 10 frazioni giornaliere di radiazioni, ma non era superiore al placebo nei pazienti che ricevevano 20 frazioni.
I pazienti trattati con compresse di BiLi (granisetron) (n = 134) hanno avuto un tempo significativamente più lungo al primo episodio di vomito (35 giorni contro. 9 giorni, P <0,001) rispetto a quei pazienti che hanno ricevuto placebo (n = 126) e un tempo significativamente più lungo al primo episodio di nausea (11 giorni contro. 1 giorno, P <0,001). BiLi (granisetron) ha fornito una protezione significativamente maggiore dalla nausea e dal vomito rispetto al placebo.
Assorbimento
Granisetron attraversa la pelle intatta nella circolazione sistemica mediante un processo di diffusione passiva.
Dopo un'applicazione di 7 giorni di BiLi in 24 soggetti sani, è stata osservata un'elevata variabilità intersoggettiva nell'esposizione sistemica. La concentrazione massima è stata raggiunta a circa 48 ore (intervallo: 24-168 ore) dopo l'applicazione del cerotto. La Cmax media era 5,0 ng / mL (CV: 170%) e l'AUC0-168 ore media era 527 ng-hr / mL (CV: 173%).
Concentrazione plasmatica media di granisetron (media ± DS)
Sulla base della misura del contenuto residuo del cerotto dopo la rimozione, circa il 66% (SD: ± 10,9) di granisetron viene consegnato dopo l'applicazione del cerotto per 7 giorni.
Dopo l'applicazione consecutiva di due cerotti BiLi, ciascuno per sette giorni, i livelli di granisetron sono stati mantenuti durante il periodo di studio con evidenza di accumulo minimo. La concentrazione plasmatica media a 24 ore dopo l'applicazione della seconda patch era 1,5 volte superiore a causa del granisetron residuo della prima patch. Con l'aumentare della concentrazione plasmatica dopo la seconda applicazione del cerotto, la differenza è diminuita e la concentrazione plasmatica media a 48 ore era 1,3 volte superiore dopo il secondo cerotto rispetto a quella dopo il primo cerotto.
In uno studio progettato per valutare l'effetto del calore sulla consegna transdermica del granisetron da BiLi in soggetti sani, è stato applicato un cuscinetto termico che genera una temperatura media di 42 ° C (107,6 ° F) sul cerotto per 4 ore al giorno rispetto al periodo di usura di 5 giorni. L'applicazione del cuscinetto termico è stata associata ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di granisetron durante il periodo di applicazione del cuscinetto termico. L'elevata concentrazione plasmatica è diminuita dopo la rimozione del cuscinetto termico. La Cmax media con esposizione al calore intermittente era superiore del 6% rispetto al calore. Le AUC parziali medie nell'arco di 6 ore con 4 ore di applicazione del calore (AUC0-6, AUC24-30 e AUC48-54) erano rispettivamente 4,9, 1,4 e 1,1 volte più alte, con cuscinetto termico che senza cuscinetto termico. Un termoforo non deve essere applicato sopra o nelle vicinanze del cerotto BiLi.
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 65%. Granisetron si distribuisce liberamente tra plasma e globuli rossi.
Metabolismo
Il metabolismo del granisetron comporta N-demetilazione e ossidazione dell'anello aromatico seguita da coniugazione. In vitro studi microsomiali epatici mostrano che la principale via di metabolismo del granisetron è inibita dal ketoconazolo, suggestivo del metabolismo mediato dalla sottofamiglia del citocromo P-450 3A. Studi sugli animali suggeriscono che alcuni dei metaboliti possono anche avere un'attività antagonista del recettore 5-HT3.
Eliminazione
La clearance è principalmente dovuta al metabolismo epatico. Sulla base di uno studio con iniezione endovenosa, circa il 12% della dose viene escreto immodificato nelle urine di soggetti sani in 48 ore. Il resto della dose viene escreto come metaboliti, il 49% nelle urine e il 34% nelle feci.
Assorbimento
Granisetron attraversa la pelle intatta nella circolazione sistemica mediante un processo di diffusione passiva.
Dopo un'applicazione di 7 giorni di Sancuso in 24 soggetti sani, è stata osservata un'elevata variabilità intersoggettiva nell'esposizione sistemica. La concentrazione massima è stata raggiunta a circa 48 ore (intervallo: 24-168 ore) dopo l'applicazione del cerotto. La Cmax media era 5,0 ng / mL (CV: 170%) e l'AUC0-168 ore media era 527 ng-hr / mL (CV: 173%).
Concentrazione plasmatica media di granisetron (media ± DS)
Sulla base della misura del contenuto residuo del cerotto dopo la rimozione, circa il 66% (SD: ± 10,9) di granisetron viene consegnato dopo l'applicazione del cerotto per 7 giorni.
Dopo l'applicazione consecutiva di due cerotti Sancuso, ciascuno per sette giorni, i livelli di granisetron sono stati mantenuti durante il periodo di studio con evidenza di accumulo minimo. La concentrazione plasmatica media a 24 ore dopo l'applicazione della seconda patch era 1,5 volte superiore a causa del granisetron residuo della prima patch. Con l'aumentare della concentrazione plasmatica dopo la seconda applicazione del cerotto, la differenza è diminuita e la concentrazione plasmatica media a 48 ore era 1,3 volte superiore dopo il secondo cerotto rispetto a quella dopo il primo cerotto.
In uno studio progettato per valutare l'effetto del calore sulla consegna transdermica del granisetron da Sancuso in soggetti sani, è stato applicato un cuscinetto termico che genera una temperatura media di 42 ° C (107,6 ° F) sul cerotto per 4 ore al giorno rispetto al periodo di usura di 5 giorni. L'applicazione del cuscinetto termico è stata associata ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di granisetron durante il periodo di applicazione del cuscinetto termico. L'elevata concentrazione plasmatica è diminuita dopo la rimozione del cuscinetto termico. La Cmax media con esposizione al calore intermittente era superiore del 6% rispetto al calore. Le AUC parziali medie nell'arco di 6 ore con 4 ore di applicazione del calore (AUC0-6, AUC24-30 e AUC48-54) erano rispettivamente 4,9, 1,4 e 1,1 volte più alte, con cuscinetto termico che senza cuscinetto termico. Un termoforo non deve essere applicato sopra o nelle vicinanze del cerotto Sancuso.
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 65%. Granisetron si distribuisce liberamente tra plasma e globuli rossi.
Metabolismo
Il metabolismo del granisetron comporta N-demetilazione e ossidazione dell'anello aromatico seguita da coniugazione. In vitro studi microsomiali epatici mostrano che la principale via di metabolismo del granisetron è inibita dal ketoconazolo, suggestivo del metabolismo mediato dalla sottofamiglia del citocromo P-450 3A. Studi sugli animali suggeriscono che alcuni dei metaboliti possono anche avere un'attività antagonista del recettore 5-HT3.
Eliminazione
La clearance è principalmente dovuta al metabolismo epatico. Sulla base di uno studio con iniezione endovenosa, circa il 12% della dose viene escreto immodificato nelle urine di soggetti sani in 48 ore. Il resto della dose viene escreto come metaboliti, il 49% nelle urine e il 34% nelle feci.
However, we will provide data for each active ingredient