Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 17.03.2022
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Aplenzina
Forme di dosaggio e dosaggi
Le compresse a rilascio prolungato di APLENZIN, 174 mg di bupropione bromidrato, sono di colore da bianco a biancastro, compresse rotonde stampate con "BR" su "174".
Le compresse a rilascio prolungato di APLENZIN, 348 mg di bupropione bromidrato, sono di colore da bianco a biancastro, compresse rotonde stampate con "BR" su "348".
Le compresse a rilascio prolungato di APLENZIN, 522 mg di bupropione bromidrato, sono di colore da bianco a biancastro, compresse rotonde stampate con "BR" su "522".
Stoccaggio e manipolazione
APLENZINA® Compresse a rilascio prolungato, 174 mg di bupropione bromidrato, sono di colore da bianco a biancastro, compresse rotonde stampate con " BR " su " 174 " in flaconi da 30 compresse (NDC 0187-5810-30).
APLENZINA® Compresse a rilascio prolungato, 348 mg di bupropione bromidrato, sono di colore da bianco a biancastro, compresse rotonde stampate con " BR " su " 348 " in flaconi da 30 compresse (NDC 0187-5811-30).
APLENZINA® Compresse a rilascio prolungato, 522 mg di bupropione bromidrato, sono di colore da bianco a biancastro, compresse rotonde stampate con " BR " su " 522 " in flaconi da 30 compresse (NDC 0187-5812-30).
Conservare a 25°C (77 ° F), escursioni consentite a 15 ° a 30 ° C (59° a 86°F).
Prodotto per: Valeant Pharmaceuticals North America LLC, Bridgewater, NJ 08807 USA. Rivisto: Maggio 2017.
Disturbo depressivo maggiore
APLENZINA® (bupropion hydrobromide extended-release tablets) è indicato per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (MDD), come definito dal Manuale diagnostico e statistico (DSM).
L'efficacia della formulazione a rilascio immediato di bupropione è stata stabilita in due studi clinici controllati di 4 settimane e in uno studio ambulatoriale controllato di 6 settimane su pazienti adulti con MDD. L'efficacia della formulazione a rilascio prolungato di bupropione nel trattamento di mantenimento della MDD è stata stabilita in uno studio a lungo termine (fino a 44 settimane) controllato con placebo in pazienti che avevano risposto al bupropione in uno studio di 8 settimane sul trattamento acuto.
Disturbo affettivo stagionale
APLENZIN è indicato per la prevenzione di episodi depressivi maggiori stagionali in pazienti con diagnosi di disturbo affettivo stagionale (SAD).
L'efficacia delle compresse a rilascio prolungato di bupropione cloridrato nella prevenzione degli episodi depressivi maggiori stagionali è stata stabilita in 3 studi controllati con placebo in pazienti ambulatoriali adulti con una storia di MDD con un modello stagionale autunno-inverno come definito nel DSM.
Istruzioni generali per l'uso
Per ridurre al minimo il rischio di convulsioni, aumentare gradualmente la dose.
APLENZIN deve essere ingerito intero e non schiacciato, diviso o masticato. APLENZIN deve essere somministrato al mattino e può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Dosi giornaliere equivalenti di APLENZINA (bupropione bromidrato) e bupropione cloridrato
Vedere Tabella 1 per dosi giornaliere equivalenti di APLENZINA (bupropione bromidrato) e bupropione cloridrato.
Tabella 1: Dosi giornaliere equivalenti di APLENZINA (bupropione bromidrato) e bupropione cloridrato
APLENZINA (Bupropione bromidrato) | Bupropione cloridrato |
522 mg | 450 mg |
348 mg | 300 mg |
174 mg | 150 mg |
Dosaggio per disturbo depressivo maggiore (MDD)
La dose iniziale raccomandata per MDD è di 174 mg una volta al giorno al mattino. Dopo 4 giorni di somministrazione, la dose può essere aumentata fino alla dose target di 348 mg una volta al giorno al mattino.
È generalmente convenuto che gli episodi acuti di depressione richiedono diversi mesi o più di trattamento antidepressivo oltre la risposta nell'episodio acuto. Non è noto se la dose di APLENZINA necessaria per il trattamento di mantenimento sia identica alla dose che ha fornito una risposta iniziale. Riesaminare periodicamente la necessità di un trattamento di mantenimento e la dose appropriata per tale trattamento.
Dosaggio per disturbo affettivo stagionale (SAD)
La dose iniziale raccomandata per il SAD è di 174 mg una volta al giorno. Dopo 7 giorni di somministrazione, la dose può essere aumentata fino alla dose target di 348 mg una volta al giorno al mattino. Dosi superiori a 300 mg di bupropione HCl a rilascio prolungato (equivalenti a APLENZINA 348 mg) non sono state valutate negli studi SAD.
Per la prevenzione degli episodi stagionali di MDD associati a SAD, iniziare APLENZIN in autunno, prima dell'inizio dei sintomi depressivi. Continuare il trattamento durante la stagione invernale. Taper e interrompere APLENZIN all'inizio della primavera. Per i pazienti trattati con 348 mg al giorno, ridurre la dose a 174 mg una volta al giorno prima di interrompere l'APLENZINA. Individualizzare i tempi di inizio e la durata del trattamento deve essere individualizzata, in base al modello storico del paziente di episodi stagionali di MDD.
Per interrompere l'APLENZINA, ridurre la dose
Quando si interrompe il trattamento in pazienti trattati con APLENZINA 348 mg una volta al giorno, ridurre la dose a 174 mg una volta al giorno prima della sospensione.
Aggiustamento posologico in pazienti con insufficienza epatica
Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh: da 7 a 15), la dose massima è 174 mg ogni alterni. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio Child-Pugh: da 5 a 6), considerare la possibilità di ridurre la dose e/o la frequenza di somministrazione.
Aggiustamento posologico in pazienti con insufficienza renale
Considerare di ridurre la dose e/o la frequenza di APLENZINA in pazienti con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 90 mL / min).
Passaggio di un paziente a o da un antidepressivo inibitore della monoamino ossidasi (IMAO)
Devono trascorrere almeno 14 giorni tra la sospensione di un IMAO destinato a trattare la depressione e l'inizio della terapia con APLENZINA. Al contrario, devono essere consentiti almeno 14 giorni dopo l'interruzione di APLENZIN prima di iniziare un antidepressivo IMAO.
Uso di APLENZINA con IMAO reversibili come Linezolid o Blu di metilene
Non inizi APLENZINA in un paziente in trattamento con un IMAO reversibile come linezolid o blu di metilene per via endovenosa. Le interazioni farmacologiche possono aumentare il rischio di reazioni ipertensive. In un paziente che richiede un trattamento più urgente di una condizione psichiatrica, devono essere presi in considerazione interventi non farmacologici, incluso il ricovero in ospedale.
In alcuni casi, un paziente già in terapia con APLENZINA può richiedere un trattamento urgente con linezolid o blu di metilene per via endovenosa. Se non sono disponibili alternative accettabili al trattamento con linezolid o blu di metilene per via endovenosa e i potenziali benefici del trattamento con linezolid o blu di metilene per via endovenosa sono giudicati superiori ai rischi di reazioni ipertensive in un particolare paziente, l'APLENZINA deve essere immediatamente interrotta e può essere somministrato linezolid o blu di metilene per via endovenosa. Il paziente deve essere monitorato per 2 settimane o fino a 24 ore dopo l'ultima dose di linezolid o blu di metilene per via endovenosa, a seconda di quale dei due casi si verifichi per primo. La terapia con APLENZINA può essere ripresa 24 ore dopo l'ultima dose di linezolid o blu di metilene per via endovenosa
Il rischio di somministrare blu di metilene per via non endovenosa (come compresse orali o per iniezione locale) o in dosi endovenose molto inferiori a 1 mg per kg con APLENZINA non è chiaro. Il medico dovrebbe, tuttavia, essere consapevole della possibilità di un'interazione farmacologica con tale uso.
- APLENZIN è controindicato nei pazienti con un disturbo convulsivo.
- APLENZIN è controllato nei pazienti con una diagnosi attuale o precedente di bulimia o anoressia nervosa in quanto è stata osservata una maggiore incidenza di convulsioni in tali pazienti trattati con APLENZIN.
- APLENZIN è controindicato nei pazienti sottoposti a brusca interruzione di alcol, benzodiazepine, barbiturici e farmaci antiepilettici.
- L'uso degli IMAO (destinati al trattamento dei disturbi psichiatrici) in concomitanza con APLENZINA o entro 14 giorni dall'interruzione del trattamento con APLENZINA è controllato. C'è un aumentato rischio di reazioni ipertensive quando APLENZIN è usato in concomitanza con IMAO. Anche l'uso di APLENZIN entro 14 giorni dall'interruzione del trattamento con un IMAO è controindicato. L ' assunzione di APLENZINA in un paziente trattato con IMAO reversibili come linezolid o blu di metilene per via endovenosa è controindicata.
- APLENZIN è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al bupropione o ad altri ingredienti di APLENZINA. Sono state riportate reazioni anafilattoidi/anafilattiche e Sindromi di Stevens-Johnson.
AVVERTIMENTO
Incluso come parte del "PRECAUZIONE" Sezione
PRECAUZIONE
Pensieri e comportamenti suicidi in bambini, adolescenti e giovani adulti
I pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD), sia adulti che pediatrici, possono sperimentare un peggioramento della loro depressione e / o l'emergere di ideazione e comportamento suicidario (suicidio) o cambiamenti insoliti nel comportamento, indipendentemente dal fatto che stiano assumendo farmaci antidepressivi o meno, e questo rischio può persistere fino a quando non si verifica una remissione significativa. Il suicidio è un rischio noto di depressione e alcuni altri disturbi psichiatrici, e questi disturbi stessi sono i più forti predittori del suicidio. C'è stata una preoccupazione di lunga data che gli antidepressivi possono avere un ruolo nell'indurre il peggioramento della depressione e l'emergere di suicidio in alcuni pazienti durante le prime fasi del trattamento
Analisi raggruppate di studi a breve termine controllati con placebo di farmaci antidepressivi (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI] e altri) mostrano che questi farmaci aumentano il rischio di pensiero e comportamento suicidario (suicidio) in bambini, adolescenti e giovani adulti (età 18-24) con disturbo depressivo maggiore (MDD) e altri disturbi psichiatrici. Gli studi a breve termine non hanno mostrato un aumento del rischio di suicidio con antidepressivi rispetto al placebo negli adulti oltre i 24 anni, c'è stata una riduzione con antidepressivi rispetto al placebo negli adulti di età pari o superiore a 65 anni.
Le analisi raggruppate di studi controllati con placebo in bambini e adolescenti con MDD, disturbo ossessivo compulsivo (OCD) o altri disturbi psichiatrici hanno incluso un totale di 24 studi a breve termine di 9 farmaci antidepressivi in oltre 4400 pazienti. Le analisi raggruppate di studi controllati con placebo in adulti con MDD o altri disturbi psichiatrici hanno incluso un totale di 295 studi a breve termine (durata mediana di 2 mesi) di 11 farmaci antidepressivi in oltre 77.000 pazienti. C'era una notevole variazione del rischio di suicidio tra i farmaci, ma una tendenza verso un aumento nei pazienti più giovani per quasi tutti i farmaci studiati. Ci sono state differenze nel rischio assoluto di suicidio tra le diverse indicazioni, con la più alta incidenza nella MDD. Le differenze di rischio (droga vs. placebo), tuttavia, erano relativamente stabili all'interno degli strati di età e tra le indicazioni. Queste differenze di rischio (differenza farmaco-placebo nel numero di casi di suicidio per 1000 pazienti trattati) sono fornite in Tabella 2.
Tabella 2: Differenze di rischio nel numero di casi di suicidio per gruppo di età negli studi combinati controllati con placebo su antidepressivi in pazienti pediatrici e adulti
Gamma di età | Differenza farmaco-Placebo nel numero di casi di suicidio per 1000 pazienti trattati |
Aumenti rispetto al placebo | |
<18 anni | 14 casi aggiuntivi |
18-24 anni | 5 casi aggiuntivi |
Diminuisce rispetto al placebo | |
25-64 anni | 1 meno caso |
≥65 anni | 6 meno casi |
Nessun suicidio si è verificato in nessuna delle prove pediatriche. Ci sono stati suicidi nelle prove per adulti, ma il numero non lo era sufficiente per raggiungere qualsiasi conclusione sull'effetto della droga sul suicidio.
Non è noto se il rischio di suicidio si estenda all'uso a lungo termine, cioè oltre diversi mesi. Tuttavia, ci sono prove sostanziali da studi di mantenimento controllati con placebo in adulti con depressione che l'uso di antidepressivi può ritardare il ripetersi della depressione.
Tutti i pazienti trattati con antidepressivi per qualsiasi indicazione devono essere monitorati in modo appropriato e osservati attentamente per peggioramento clinico, suicidio e cambiamenti insoliti nel comportamento, specialmente durante i primi mesi di un ciclo di terapia farmacologica, o in momenti di variazioni di dose, aumenti o diminuzioni.
I seguenti sintomi, ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività, impulsività, acatisia (irrequietezza psicomotoria), ipomania e mania, sono stati segnalati in pazienti adulti e pediatrici in trattamento con antidepressivi per il disturbo depressivo maggiore, come pure per altre indicazioni, sia psichiatriche e non psichiatrico. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale tra l'emergere di tali sintomi e il peggioramento della depressione e/o l'emergere di impulsi suicidi, vi è la preoccupazione che tali sintomi possano rappresentare precursori del suicidio emergente.
La considerazione dovrebbe essere data alla modifica del regime terapeutico, inclusa, eventualmente, la sospensione del farmaco, in pazienti la cui depressione è costantemente peggio, o che hanno riscontrato emergenti suicidalità o sintomi che potrebbero essere precursori di un peggioramento della depressione o suicidalità, soprattutto se questi sintomi sono gravi, il brusco esordio, o non facevano parte del paziente, che presentano i sintomi.
Le famiglie e i caregiver dei pazienti trattati con antidepressivi per il disturbo depressivo maggiore, o di altre indicazioni, sia psichiatriche e non psichiatrico, devono essere avvisati della necessità di monitorare i pazienti per la comparsa dei di agitazione, irritabilità, cambiamenti insoliti nel comportamento, e gli altri sintomi descritti sopra, così come l'emergere di suicidalità, e di riferire questi sintomi subito fornitori di assistenza sanitaria. Tale monitoraggio dovrebbe includere l'osservanza quotidiana da parte delle famiglie e degli operatori sanitari. Le prescrizioni per APLENZIN devono essere scritte per la più piccola quantità di compresse coerenti con una buona gestione del paziente, al fine di ridurre il rischio di sovrasfruttamento
Eventi avversi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel trattamento della cessazione del fumo
APLENZIN non è approvato per il trattamento di cessazione di fumo, tuttavia, bupropion HCl a rilascio prolungato è approvato per questo uso. Sono stati riportati gravi eventi avversi neuropsichiatrici in pazienti che assumevano bupropione per smettere di fumare. Questi rapporti post-marketing hanno incluso cambiamenti di umore (tra cui depressione e mania), psicosi, allucinazioni, paranoia, deliri, ideazione omicida, aggressività, ostilità, agitazione, ansia e panico, così come ideazione suicidaria, tentativo di suicidio e suicidio completato. Alcuni pazienti che hanno smesso di fumare potrebbero aver manifestato sintomi di astinenza da nicotina, incluso l'umore depresso. Depressione, raramente inclusa ideazione suicidaria, è stata riportata nei fumatori sottoposti a un tentativo di smettere di fumare senza farmaci. Tuttavia, alcuni di questi eventi avversi si sono verificati in pazienti che assumevano bupropione che continuavano a fumare
Eventi avversi neuropsichiatrici si sono verificati in pazienti senza e con malattia psichiatrica preesistente, alcuni pazienti hanno manifestato un peggioramento delle loro malattie psichiatriche. Osservare i pazienti per il verificarsi di eventi avversi neuropsichiatrici. Informare i pazienti e gli operatori sanitari che il paziente deve interrompere l'assunzione di APLENZIN e contattare immediatamente un operatore sanitario se si osservano agitazione, umore depresso o cambiamenti nel comportamento o nel pensiero che non sono tipici per il paziente, o se il paziente sviluppa ideazione suicidaria o comportamento suicidario. L'operatore sanitario deve valutare la gravità degli eventi avversi e la misura in cui il paziente sta beneficiando del trattamento, e prendere in considerazione le opzioni tra cui continuare il trattamento sotto un monitoraggio più attento o interrompere il trattamento. In molti casi post-marketing è stata riportata la risoluzione dei sintomi dopo la sospensione del bupropione. Tuttavia, i sintomi persistevano in alcuni casi, pertanto, il monitoraggio continuo e la terapia di supporto devono essere forniti fino alla risoluzione dei sintomi
Sequestro
L'APLENZINA può causare convulsioni. Il rischio di convulsioni è correlato alla dose. La dose non deve superare i 522 mg una volta al giorno. Aumentare gradualmente la dose. Interrompere l'APLENZINA e non riprendere il trattamento se il paziente presenta una crisi epilettica.
Il rischio di convulsioni è anche correlato a fattori del paziente, situazioni cliniche e farmaci concomitanti che abbassano la soglia convulsiva. Considerare questi rischi prima di iniziare il trattamento con APLENZINA. APLENZIN è controindicato nei pazienti con un disturbo convulsivo o condizioni che aumentano il rischio di convulsioni (e.gr., trauma cranico severo, malformazione artero-venosa, tumore del SNC o infezione del SNC, colpo severo, anoressia nervosa o bulimia, o interruzione brusca di alcool, benzodiazepine, barbiturici e droghe antiepilettiche. Le seguenti condizioni possono anche aumentare il rischio di convulsioni: uso concomitante di altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva (e.gr., altri prodotti di bupropione, antipsicotici, antidepressivi triciclici, teofillina e corticosteroidi sistemici), disordini metabolici (e.gr., ipoglicemia, iponatriemia, insufficienza epatica grave e ipossia), o uso di droghe illecite (e.gr., cocaina) o abuso o abuso di farmaci da prescrizione come stimolanti del SNC. Ulteriori condizioni predisponenti includono diabete mellito trattato con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina, uso di farmaci anoressizzanti, uso eccessivo di alcol, benzodiazepine, sedativi / ipnotici o oppiacei
Incidenza di convulsioni con uso di bupropione
L'incidenza delle crisi con APLENZINA non è stata formalmente valutata negli studi clinici. Negli studi con bupropione HCl a rilascio prolungato fino a 300 mg al giorno (equivalente a APLENZINA 348 mg al giorno) l'incidenza delle crisi è stata di circa lo 0,1% (1/1000 pazienti). In un ampio studio prospettico di follow-up, l'incidenza delle crisi è stata approssimativamente dello 0,4% (13/3200) con bupropione HCl a rilascio immediato nell'intervallo da 300 mg a 450 mg al giorno (equivalente a APLENZINA da 348 mg a 522 mg al giorno).
Ulteriori dati accumulati per il bupropione a rilascio immediato suggeriscono che l'incidenza stimata delle crisi aumenta di quasi dieci volte tra 450 e 600 mg/die (equivalente a APLENZINA 522 mg e 696 mg al giorno). Il rischio di convulsioni può essere ridotto se la dose di APLENZINA non supera i 522 mg una volta al giorno e la velocità di titolazione è graduale.
Ipertensione
Il trattamento con APLENZINA può causare aumento della pressione sanguigna e ipertensione. Valutare la pressione sanguigna prima di iniziare il trattamento con APLENZINA e monitorare periodicamente durante il trattamento. Il rischio di ipertensione aumenta se APLENZINA viene utilizzata in concomitanza con IMAO o altri farmaci che aumentano l'attività dopaminergica o noradrenergica.
I dati di uno studio comparativo della formulazione a rilascio prolungato di bupropione HCl, del sistema transdermico alla nicotina (NTS), della combinazione di bupropione a rilascio prolungato più NTS e del placebo come aiuto alla cessazione del fumo suggeriscono una maggiore incidenza di ipertensione emergente dal trattamento nei pazienti trattati con la combinazione di bupropione a rilascio prolungato e NTS. In questo processo, 6.l ' 1% dei soggetti trattati con la combinazione di bupropione a rilascio prolungato e NTS presentava ipertensione emergente dal trattamento rispetto al 2.5%, 1.6% e 3.1% dei soggetti trattati rispettivamente con bupropione a rilascio prolungato, NTS e placebo. La maggior parte di questi soggetti presentava evidenza di ipertensione preesistente. Tre soggetti (1.2%) trattati con la combinazione di bupropione a rilascio prolungato e NTS e 1 soggetto (0.4%) trattati con NTS hanno interrotto il trattamento in studio a causa di ipertensione rispetto a nessuno dei soggetti trattati con bupropione a rilascio prolungato o placebo. Il monitoraggio della pressione arteriosa è raccomandato nei pazienti che ricevono la combinazione di bupropione e nicotina sostitutiva
Nei 3 studi di bupropione HCl a rilascio prolungato nel disturbo affettivo stagionale, ci sono stati significativi aumenti della pressione sanguigna. L'ipertensione è stata riportata come reazione avversa per il 2% del gruppo bupropione (11/537) e nessuno nel gruppo placebo (0/511). Negli studi SAD, 2 pazienti trattati con bupropione hanno interrotto lo studio perché sviluppavano ipertensione. Nessuno del gruppo placebo ha interrotto a causa di ipertensione. L'aumento medio della pressione arteriosa sistolica è stato dell 1.3 mmHg nel gruppo bupropione e 0.1 mmHg nel gruppo placebo. La differenza era statisticamente significativa (p = 0.013). L'aumento medio della pressione diastolica è stato dello 0.8 mmHg nel gruppo bupropione e 0.1 mmHg nel gruppo placebo. La differenza non era statisticamente significativa (p = 0.075). Negli studi SAD, l ' 82% dei pazienti è stato trattato con 300 mg al giorno e il 18% con 150 mg al giorno. La dose giornaliera media era di 270 mg al giorno. La durata media dell'esposizione al bupropione è stata di 126 giorni
In uno studio clinico con bupropione a rilascio immediato in soggetti con MDD con insufficienza cardiaca congestizia stabile (N=36), bupropione è stato associato ad una esacerbazione di ipertensione preesistente in 2 soggetti, portando alla sospensione del trattamento con bupropione. Non ci sono studi controllati che valutino la sicurezza del bupropione in pazienti con una storia recente di infarto miocardico o malattia cardiaca instabile.
Attivazione della mania / Ipomania
Il trattamento antidepressivo può far precipitare un episodio maniacale, misto o ipomanico. Il rischio sembra essere aumentato nei pazienti con disturbo bipolare o che hanno fattori di rischio per il disturbo bipolare. Prima di iniziare l'APLENZINA, i pazienti sottoposti a screening per una storia di disturbo bipolare e la presenza di fattori di rischio per il disturbo bipolare (ad esempio, storia familiare di disturbo bipolare, suicidio o depressione). APLENZIN non è approvato per il trattamento della depressione bipolare.
Psicosi e altre reazioni neuropsichiatriche
I pazienti depressi trattati con bupropione hanno avuto una varietà di segni e sintomi neuropsichiatrici, tra cui deliri, allucinazioni, psicosi, disturbi della concentrazione, paranoia e confusione. Alcuni di questi pazienti avevano una diagnosi di disturbo bipolare. In alcuni casi, questi sintomi sono diminuiti dopo la riduzione della dose e / o la sospensione del trattamento. Interrompere l'APLENZINA se si verificano queste reazioni.
Glaucoma ad angolo chiuso
Glaucoma ad angolo chiuso: La dilatazione pupillare che si verifica dopo l'uso di molti farmaci antidepressivi tra cui APLENZINA può innescare un attacco ad angolo chiuso in un paziente con angoli anatomicamente stretti che non ha un iridectomia brevetto.
Reazioni di ipersensibilità
Durante gli studi clinici con bupropione si sono verificate reazioni anafilattoidi / anafilattiche. Le reazioni sono state caratterizzate da prurito, orticaria, angioedema e dispnea, che richiedono un trattamento medico. Inoltre, ci sono state rare segnalazioni spontanee post-marketing di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e shock anafilattico associati a bupropione. Istruire i pazienti a interrompere l'APLENZINA e consultare un medico se sviluppano una reazione allergica o anafilattoide / anafilattica (ad esempio, eruzione cutanea, prurito, orticaria, dolore toracico, edema e mancanza di respiro) durante il trattamento.
Ci sono segnalazioni di artralgia, mialgia, febbre con eruzione cutanea e altri sintomi di malattia da siero indicativi di ipersensibilità ritardata.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).
Informare i pazienti, le loro famiglie e i loro operatori sanitari sui benefici e sui rischi associati al trattamento con APLENZIN e consigliarli nel suo uso appropriato.
Una guida ai farmaci per il paziente su "Farmaci antidepressivi, depressione e altre gravi malattie mentali e pensieri o azioni suicidi", "Smettere di fumare, smettere di fumare farmaci, cambiamenti nel pensiero e nel comportamento, depressione e pensieri o azioni suicidi" e " Quali altre informazioni importanti dovrei sapere su APLENZIN?"è disponibile per APLENZIN. Istruisci i pazienti, le loro famiglie e i loro caregiver a leggere la Guida ai farmaci e aiutarli a comprenderne il contenuto. Ai pazienti dovrebbe essere data l'opportunità di discutere il contenuto della Guida ai farmaci e di ottenere risposte a qualsiasi domanda possano avere. Il testo completo della Guida ai farmaci è ristampato alla fine di questo documento
Informare i pazienti riguardo ai seguenti problemi e di avvisare il loro prescrittore se questi si verificano durante l'assunzione di APLENZIN.
Pensieri e comportamenti suicidi
Istruire i pazienti, le loro famiglie e/o ai loro assistenti prestare attenzione alla comparsa di ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività, impulsività, acatisia (irrequietezza psicomotoria), ipomania, mania, altri cambiamenti insoliti nel comportamento, peggioramento della depressione e ideazione suicidaria, soprattutto all'inizio, durante il trattamento con antidepressivi e quando il dosaggio viene regolato verso l'alto o il basso. Consigliare alle famiglie e agli operatori sanitari dei pazienti di osservare l'emergere di tali sintomi su base giornaliera, poiché i cambiamenti possono essere bruschi. Tali sintomi devono essere segnalati al medico prescrittore del paziente o al personale sanitario, specialmente se sono gravi, improvvisi o non fanno parte dei sintomi che presentano il paziente. Sintomi come questi possono essere associati ad un aumentato rischio di pensiero e comportamento suicidari e indicano la necessità di un monitoraggio molto attento e possibilmente cambiamenti nel farmaco
Eventi avversi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel trattamento della cessazione del fumo
Sebbene APLENZIN non sia indicato per il trattamento di cessazione di fumo, contiene lo stesso principio attivo come ZYBAN® che è approvato per questo uso. Informare i pazienti che alcuni pazienti hanno sperimentato cambiamenti di umore (tra cui depressione e mania), psicosi, allucinazioni, paranoia, deliri, ideazione omicida, aggressività, ostilità, agitazione, ansia e panico, così come ideazione suicidaria e suicidio quando si tenta di smettere di fumare durante l'assunzione di bupropione. Istruire i pazienti a interrompere l'APLENZINA e contattare un operatore sanitario se manifestano tali sintomi.
Gravi reazioni allergiche
Educare i pazienti sui sintomi di ipersensibilità e di interrompere l'APLENZINA se hanno una grave reazione allergica.
Sequestro
Istruire i pazienti a interrompere e non riavviare APLENZINA se si verificano crisi epilettiche durante il trattamento. Informare i pazienti che l'uso eccessivo o la brusca interruzione di alcol, benzodiazepine, farmaci antiepilettici o sedativi/ipnotici possono aumentare il rischio di convulsioni. Consigliare ai pazienti di ridurre al minimo o evitare l'uso di alcol.
Glaucoma ad angolo chiuso
I pazienti devono essere informati che l'assunzione di APLENZINA può causare una lieve dilatazione pupillare, che in individui sensibili può portare ad un episodio di glaucoma ad angolo chiuso. Il glaucoma preesistente è quasi sempre glaucoma ad angolo aperto perché il glaucoma ad angolo chiuso, una volta diagnosticato, può essere trattato definitivamente con iridectomia. Il glaucoma ad angolo aperto non è un fattore di rischio per il glaucoma ad angolo chiuso. I pazienti possono desiderare essere esaminati per determinare se sono suscettibili alla chiusura di angolo e hanno una procedura profilattica (per esempio, iridectomy), se sono suscettibili.
Prodotti contenenti bupropione
Educare i pazienti che APLENZIN contiene lo stesso principio attivo (bupropion) trovati in ZYBAN, che viene utilizzato come un aiuto per smettere di fumare trattamento, e che APLENZIN non deve essere utilizzato in combinazione con ZYBAN o di eventuali altri farmaci che contengono il bupropione cloridrato (come WELLBUTRIN XL, la formulazione a rilascio prolungato, WELLBUTRIN SR, la formulazione a rilascio prolungato, e WELLBUTRIN, la formula a rilascio immediato). Inoltre, ci sono una serie di prodotti generici bupropion HCl per le formulazioni immediate, sostenute e a rilascio prolungato.
Potenziale di compromissione cognitiva e motoria
Avvisare i pazienti che qualsiasi farmaco attivo sul SNC come le compresse di APLENZINA può compromettere la loro capacità di eseguire compiti che richiedono giudizio o capacità motorie e cognitive. Informare i pazienti che fino a quando non sono ragionevolmente certi che le compresse di APLENZIN non influiscono negativamente sulle loro prestazioni, dovrebbero astenersi dal guidare un'automobile o utilizzare macchinari complessi e pericolosi. Il trattamento con APLENZINA può portare a una ridotta tolleranza all'alcol.
Farmaci concomitanti
Consigliare ai pazienti di informare il proprio medico se stanno assumendo o pianificano di assumere farmaci da prescrizione o da banco, perché le compresse di APLENZINA e altri farmaci possono influenzare il metabolismo reciproco.
Gravidanza
Consigliare alle pazienti di informare il proprio medico se iniziano una gravidanza o intendono iniziare una gravidanza durante la terapia.
Precauzioni per le madri che allattano
Comunicare con il paziente e l'operatore sanitario pediatrico per quanto riguarda l'esposizione del bambino al bupropione attraverso il latte umano. Istruire i pazienti a contattare immediatamente l'operatore sanitario del bambino se notano alcun effetto collaterale nel bambino che li riguarda o è persistente.
Informazioni sull'amministrazione
Istruire i pazienti a deglutire le compresse di APLENZIN intere in modo che la velocità di rilascio non venga alterata. Istruisca i pazienti se saltano una dose, di non prendere una compressa supplementare per compensare la dose dimenticata e di prendere la compressa successiva all'ora regolare a causa del rischio dose-correlato di convulsioni. Istruire i pazienti che le compresse di APLENZIN devono essere deglutite intere e non frantumate, divise o masticate. APLENZIN può essere assunto con o senza cibo.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Studi di carcinogenicità a vita sono stati condotti in ratti e topi a dosi fino a 300 e 150 mg/kg/die di bupropione cloridrato, rispettivamente. Queste dosi sono circa 7 e 2 volte la dose umana massima raccomandata (MRHD), rispettivamente, su un mg / m2 base. Nello studio sul ratto c'è stato un aumento delle lesioni proliferative nodulari del fegato a dosi da 100 a 300 mg / kg / die di bupropione cloridrato (approssimativamente da 2 a 7 volte la MRHD su un mg / m2 base), le dosi più basse non sono state testate. La questione se tali lesioni possano essere o meno precursori di neoplasie del fegato è attualmente irrisolta. Nello studio sui topi non sono state osservate lesioni epatiche simili e in entrambi gli studi non è stato osservato alcun aumento dei tumori maligni del fegato e di altri organi.
Il bupropione ha prodotto una risposta positiva (da 2 a 3 volte il tasso di mutazione di controllo) in 2 ceppi su 5 in un test di mutagenicità batterica Ames, ma è risultato negativo in un altro. Il bupropione ha prodotto un aumento delle aberrazioni cromosomiche in 1 su 3 in vivo studi citogenetici sul midollo osseo nel ratto.
Uno studio sulla fertilità nei ratti a dosi fino a 300 mg/kg/die non ha rivelato alcuna evidenza di compromissione della fertilità.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria C
Riepilogo dei rischi
I dati provenienti da studi epidemiologici che includevano donne in gravidanza esposte al bupropione nel primo trimestre non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite. Tutte le gravidanze indipendentemente dall'esposizione al farmaco hanno un tasso di fondo del 2% al 4% per le malformazioni principali e del 15% al 20% per la perdita di gravidanza. Non è stata riscontrata alcuna chiara evidenza di attività teratogena negli studi sullo sviluppo riproduttivo condotti su ratti e conigli. Tuttavia, nei conigli, sono state osservate incidenze leggermente aumentate di malformazioni fetali e variazioni scheletriche a dosi approssimativamente uguali alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) e pesi fetali maggiori e diminuiti sono stati osservati a dosi due volte la MRHD e superiori. APLENZIN deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto
Considerazioni cliniche
Considerare il rischio di depressione non trattata quando si interrompe o si modifica il trattamento con farmaci antidepressivi durante la gravidanza e il postpartum.
Dati umani
I dati di un registro internazionale delle gravidanze con bupropione (675 esposizioni al primo trimestre) e di uno studio retrospettivo di coorte utilizzando lo United Healthcare database (1.213 esposizioni al primo trimestre) non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni nel complesso.
Non è stato osservato un aumento del rischio di malformazioni cardiovascolari in generale dopo esposizione a bupropione durante il primo trimestre. Il tasso prospetticamente osservato di malformazioni cardiovascolari in gravidanze con esposizione a bupropione nel primo trimestre dal Registro internazionale della gravidanza è stato 1.3% (9 malformazioni cardiovascolari / 675 esposizioni materne al bupropione nel primo trimestre), che è simile al tasso di base di malformazioni cardiovascolari (circa 1%). Dati dal database United Healthcare e uno studio caso-controllato (6.853 bambini con malformazioni cardiovascolari e 5.753 con malformazioni non cardiovascolari) dallo studio nazionale di prevenzione dei difetti alla nascita (NBDPS) non ha mostrato un aumento del rischio di malformazioni cardiovascolari in generale dopo l'esposizione a bupropione durante il primo trimestre
I risultati dello studio sull'esposizione al bupropione durante il primo trimestre e sul rischio di ostruzione del tratto di deflusso ventricolare sinistro (LVOTO) sono incoerenti e non consentono conclusioni sulla possibile associazione. Il database United Healthcare mancava di potenza sufficiente per valutare questa associazione, il NBDPS ha rilevato un aumento del rischio per LVOTO (n = 10, aggiustato O = 2,6, IC al 95% 1,2, 5,7) e lo studio di controllo dei casi di epidemiologia Slone non ha riscontrato un aumento del rischio per LVOTO.
I risultati dello studio sull'esposizione al bupropione durante il primo trimestre e il rischio di difetto del setto ventricolare (VSD) sono incoerenti e non consentono conclusioni su una possibile associazione. Lo studio epidemiologico Slone ha rilevato un aumento del rischio di VSD dopo esposizione materna al bupropione del primo trimestre (n = 17, aggiustato O = 2,5, IC al 95%: 1,3, 5,0) ma non ha riscontrato un aumento del rischio per altre malformazioni cardiovascolari studiate (incluso LVOTO come sopra). Lo studio NBDPS e United Healthcare Database non ha trovato un'associazione tra l'esposizione materna al bupropione del primo trimestre e la VSD.
Per i risultati di LVOTO e VSD, gli studi sono stati limitati dal numero limitato di casi esposti, dai risultati incoerenti tra gli studi e dal potenziale di risultati casuali derivanti da confronti multipli negli studi di controllo dei casi.
Dati sugli animali
Negli studi condotti su ratti e conigli, bupropione è stato somministrato per via orale a dosi fino a 450 e 150 mg/kg/die, rispettivamente (circa 11 e 7 volte la MRHD, rispettivamente, su un mg / m2 base), durante il periodo di organogenesi. Nessuna chiara evidenza di attività teratogena è stata trovata in entrambe le specie, tuttavia, nei conigli, sono state osservate incidenze leggermente aumentate di malformazioni fetali e variazioni scheletriche alla dose più bassa testata (25 mg / kg / die, approssimativamente uguale alla MRHD su un mg / m2 base) e maggiore. È stata osservata una diminuzione del peso fetale a 50 mg / kg e oltre. Quando ai ratti è stato somministrato bupropione a dosi orali fino a 300 mg / kg / die (circa 7 volte la MRHD su un mg / m2 base) prima dell'accoppiamento e durante la gravidanza e l'allattamento, non sono stati osservati effetti avversi apparenti sullo sviluppo della prole.
allatta
Il bupropione e i suoi metaboliti sono presenti nel latte umano. In uno studio sull'allattamento condotto su dieci donne, i livelli di bupropione somministrato per via orale e dei suoi metaboliti attivi sono stati misurati nel latte espresso. L'esposizione media giornaliera del lattante (assumendo 150 ml/kg di consumo giornaliero) al bupropione e ai suoi metaboliti attivi è stata del 2% della dose materna aggiustata per il peso corporeo. Prestare attenzione quando APLENZIN viene somministrato a una donna che allatta.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Quando si considera l'uso di APLENZINA in un bambino o un adolescente, bilanciare i rischi potenziali con le necessità cliniche.
Uso geriatrico
Dei circa 6000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici con bupropione cloridrato a rilascio prolungato compresse (studi sulla depressione e sulla cessazione del fumo), 275 avevano ≥65 anni e 47 avevano ≥75 anni. Inoltre, diverse centinaia di pazienti di età ≥65 anni hanno partecipato a studi clinici utilizzando la formulazione a rilascio immediato di bupropione cloridrato (studi sulla depressione). Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani. L " esperienza clinica riportata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa
Il bupropione è ampiamente metabolizzato nel fegato in metaboliti attivi, che vengono ulteriormente metabolizzati ed escreti dai reni. Il rischio di reazioni avverse può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una ridotta funzionalità renale, può essere necessario considerare questo fattore nella selezione della dose, può essere utile monitorare la funzionalità renale.
Insufficienza renale
Considerare una riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di APLENZINA in pazienti con compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare: <90 ml / min). Il bupropione e i suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e possono accumularsi in tali pazienti in misura maggiore del solito. Monitorare attentamente le reazioni avverse che potrebbero indicare un'elevata esposizione a bupropione o metaboliti.
Insufficienza epatica
Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh: da 7 a 15), la dose massima di APLENZINA è di 174 mg a giorni alterni. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio Child-Pugh: da 5 a 6), considerare la possibilità di ridurre la dose e/o la frequenza di somministrazione.
Potenziale per altri farmaci di influenzare APLENZINA
In vitro gli studi indicano che il bupropione viene metabolizzato principalmente a idrossibupropione dal CYP2B6. Pertanto, esiste il potenziale per le interazioni farmacologiche tra APLENZINA e farmaci che sono inibitori o induttori del CYP2B6. Inoltre, in vitro gli studi suggeriscono che paroxetina, sertralina, norfluoxetina, fluvoxamina e nelfinavir inibiscono l'idrossilazione del bupropione.
Iniettori del CYP2B6
Ticlopidina, Clopidogrel: In uno studio su volontari sani di sesso maschile, clopidogrel 75 mg una volta al giorno o ticlopidina 250 mg due volte al giorno hanno aumentato l'esposizione (Cmax e AUC) di bupropione del 40% e del 60% per clopidogrel, del 38% e dell ' 85% per ticlopidina, rispettivamente. Le esposizioni di idrossibupropione sono diminuite.
Prasugrel: In soggetti sani, prasugrel ha aumentato i valori di Cmax e AUC del bupropione del 14% e del 18%, rispettivamente, e ha ridotto i valori di Cmax e AUC di idrossibupropione del 32% e del 24%, rispettivamente.
Cimetidina: Dopo somministrazione orale di bupropione 300 mg con e senza cimetidina 800 mg in 24 giovani volontari sani di sesso maschile, la farmacocinetica di bupropione e idrossibupropione non è stata influenzata. Tuttavia, ci sono stati aumenti del 16% e del 32% dell'AUC e della Cmax, rispettivamente, delle parti combinate di treoidrobupropione ed eritroidrobupropione.
Citalopram: Citalopram non ha influenzato la farmacocinetica del bupropione e dei suoi tre metaboliti.
Industriali del CYP2B6
Ritonavir e Lopinavir: In uno studio su volontari sani, ritonavir 100 mg due volte al giorno ha ridotto l ' AUC e la Cmax di bupropione del 22% e del 21%, rispettivamente. L 'esposizione del metabolita idrossibupropione è diminuita del 23%, il treidribupropione è diminuito del 38% e l' eritroidribupropione è diminuito del 48%. In un secondo studio su volontari sani, ritonavir 600 mg due volte al giorno ha ridotto l ' AUC e la Cmax di bupropione rispettivamente del 66% e del 62%. L 'esposizione del metabolita dell' idrossibupropione è diminuita del 78%, il threoidrobupropione è diminuito del 50% e l ' eritroidrobupropione è diminuito del 68%.
In un altro studio su volontari sani, lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno ha ridotto dell ' AUC e della Cmax del bupropione del 57%. L ' AUC e la Cmax del metabolita idrossibupropione sono diminuite rispettivamente del 50% e del 31%.
Efavirenz: In uno studio condotto su volontari sani, efavirenz 600 mg una volta al giorno per 2 settimane ha ridotto l ' AUC e la Cmax di bupropione di circa il 55% e il 34%, rispettivamente. L 'AUC dell' idrossibupropione è rimasta invariata, mentre la Cmax dell ' idrossibupropione è aumentata del 50%.
Carbamazepina, Fenobarbital, fenitoina: Pur non essendo studiati sistematicamente, questi farmaci possono indurre il metabolismo del bupropione.
Potenziale per l'APLENZINA di influenzare altri farmaci
I dati sugli animali hanno indicato che il bupropione può essere un induttore di enzimi che metabolizzano i farmaci negli esseri umani. In uno studio su 8 volontari maschi sani, dopo una somministrazione di 14 giorni di bupropione 100 mg tre volte al giorno, non vi è stata evidenza di induzione del proprio metabolismo. Tuttavia, ci può essere il potenziale per le alterazioni clinicamente importanti dei livelli ematici dei farmaci coadministered.
Farmaci metabolizzati dal CYP2D6
In vitro bupropione e idrossibupropione sono inibitori del CYP2D6. In uno studio clinico su 15 soggetti di sesso maschile (di età compresa tra 19 e 35 anni) che erano metabolizzatori estensivi del CYP2D6, bupropione somministrato come 150 mg due volte al giorno seguito da una dose singola di 50 mg di desipramina ha aumentato la Cmax, l'AUC e il T1/2 di desipramina in media di circa 2, 5 e 2 volte, rispettivamente. L'effetto è stato presente per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di bupropione. L'uso concomitante di bupropione con altri farmaci metabolizzati dal CYP2D6 non è stato formalmente studiato.
Citalopram: Sebbene il citalopram non sia metabolizzato principalmente dal CYP2D6, in uno studio il bupropione ha aumentato la Cmax e l'AUC del citalopram del 30% e del 40%, rispettivamente.
Lamotrigina: Dosi orali multiple di bupropione non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica della dose singola di lamotrigina in 12 volontari sani.
Gravidanza Categoria C
Riepilogo dei rischi
I dati provenienti da studi epidemiologici che includevano donne in gravidanza esposte al bupropione nel primo trimestre non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite. Tutte le gravidanze indipendentemente dall'esposizione al farmaco hanno un tasso di fondo del 2% al 4% per le malformazioni principali e del 15% al 20% per la perdita di gravidanza. Non è stata riscontrata alcuna chiara evidenza di attività teratogena negli studi sullo sviluppo riproduttivo condotti su ratti e conigli. Tuttavia, nei conigli, sono state osservate incidenze leggermente aumentate di malformazioni fetali e variazioni scheletriche a dosi approssimativamente uguali alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) e pesi fetali maggiori e diminuiti sono stati osservati a dosi due volte la MRHD e superiori. APLENZIN deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto
Considerazioni cliniche
Considerare il rischio di depressione non trattata quando si interrompe o si modifica il trattamento con farmaci antidepressivi durante la gravidanza e il postpartum.
Dati umani
I dati di un registro internazionale delle gravidanze con bupropione (675 esposizioni al primo trimestre) e di uno studio retrospettivo di coorte utilizzando lo United Healthcare database (1.213 esposizioni al primo trimestre) non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni nel complesso.
Non è stato osservato un aumento del rischio di malformazioni cardiovascolari in generale dopo esposizione a bupropione durante il primo trimestre. Il tasso prospetticamente osservato di malformazioni cardiovascolari in gravidanze con esposizione a bupropione nel primo trimestre dal Registro internazionale della gravidanza è stato 1.3% (9 malformazioni cardiovascolari / 675 esposizioni materne al bupropione nel primo trimestre), che è simile al tasso di base di malformazioni cardiovascolari (circa 1%). Dati dal database United Healthcare e uno studio caso-controllato (6.853 bambini con malformazioni cardiovascolari e 5.753 con malformazioni non cardiovascolari) dallo studio nazionale di prevenzione dei difetti alla nascita (NBDPS) non ha mostrato un aumento del rischio di malformazioni cardiovascolari in generale dopo l'esposizione a bupropione durante il primo trimestre
I risultati dello studio sull'esposizione al bupropione durante il primo trimestre e sul rischio di ostruzione del tratto di deflusso ventricolare sinistro (LVOTO) sono incoerenti e non consentono conclusioni sulla possibile associazione. Il database United Healthcare mancava di potenza sufficiente per valutare questa associazione, il NBDPS ha rilevato un aumento del rischio per LVOTO (n = 10, aggiustato O = 2,6, IC al 95% 1,2, 5,7) e lo studio di controllo dei casi di epidemiologia Slone non ha riscontrato un aumento del rischio per LVOTO.
I risultati dello studio sull'esposizione al bupropione durante il primo trimestre e il rischio di difetto del setto ventricolare (VSD) sono incoerenti e non consentono conclusioni su una possibile associazione. Lo studio epidemiologico Slone ha rilevato un aumento del rischio di VSD dopo esposizione materna al bupropione del primo trimestre (n = 17, aggiustato O = 2,5, IC al 95%: 1,3, 5,0) ma non ha riscontrato un aumento del rischio per altre malformazioni cardiovascolari studiate (incluso LVOTO come sopra). Lo studio NBDPS e United Healthcare Database non ha trovato un'associazione tra l'esposizione materna al bupropione del primo trimestre e la VSD.
Per i risultati di LVOTO e VSD, gli studi sono stati limitati dal numero limitato di casi esposti, dai risultati incoerenti tra gli studi e dal potenziale di risultati casuali derivanti da confronti multipli negli studi di controllo dei casi.
Dati sugli animali
Negli studi condotti su ratti e conigli, bupropione è stato somministrato per via orale a dosi fino a 450 e 150 mg/kg/die, rispettivamente (circa 11 e 7 volte la MRHD, rispettivamente, su un mg / m2 base), durante il periodo di organogenesi. Nessuna chiara evidenza di attività teratogena è stata trovata in entrambe le specie, tuttavia, nei conigli, sono state osservate incidenze leggermente aumentate di malformazioni fetali e variazioni scheletriche alla dose più bassa testata (25 mg / kg / die, approssimativamente uguale alla MRHD su un mg / m2 base) e maggiore. È stata osservata una diminuzione del peso fetale a 50 mg / kg e oltre. Quando ai ratti è stato somministrato bupropione a dosi orali fino a 300 mg / kg / die (circa 7 volte la MRHD su un mg / m2 base) prima dell'accoppiamento e durante la gravidanza e l'allattamento, non sono stati osservati effetti avversi apparenti sullo sviluppo della prole.
Le seguenti reazioni avverse sono discusse più dettagliatamente in altre sezioni dell'etichettatura:
- Pensieri e comportamenti suicidi in bambini, adolescenti e giovani adulti
- Eventi avversi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel trattamento della cessazione del fumo
- Sequestro
- Ipertensione
- Attività di mania o ipomania
- Psicosi e altri eventi neuropsichiatrici
- Glaucoma ad angolo chiuso
- Reazioni di ipersensibilità
Esperienza degli studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Reazioni avverse comunemente osservate in studi clinici controllati con bupropione a rilascio prolungato Hydrochloride
Le reazioni avverse che si sono verificate in almeno il 5% dei pazienti trattati con bupropione HCl a rilascio prolungato (300 mg e 400 mg al giorno) e ad una velocità almeno doppia rispetto al placebo sono elencate di seguito.
300 mg/die di bupropione HCl a rilascio prolungato (equivalente a 348 mg / die): anoressia, secchezza delle fauci, eruzione cutanea, sudorazione, tinnito e tremore.
400 mg/die di bupropione HCl a rilascio prolungato (equivalente a APLENZINA 464 mg / die): dolore addominale, agitazione, ansia, vertigini, secchezza delle fauci, insonnia, mialgia, nausea, palpitazioni, faringite, sudorazione, tinnito e frequenza urinaria.
APLENZINA è bioequivalente a bupropione HCl a rilascio prolungato, che ha dimostrato di avere una biodisponibilità simile sia alla formulazione a rilascio immediato di bupropione che alla formulazione a rilascio prolungato di bupropione. Le informazioni incluse nella presente sottosezione e nella sottosezione 6.2 si basano principalmente sui dati provenienti da studi clinici controllati con le formulazioni a rilascio prolungato e a rilascio prolungato di bupropione cloridrato.
Disturbo depressivo maggiore
Reazioni avverse che hanno portato alla sospensione del trattamento con Bupropione HCl a rilascio immediato, Bupropione HCl a rilascio prolungato e Bupropione HCl a rilascio prolungato in studi sul disturbo depressivo maggiore
Negli studi clinici controllati con placebo con bupropione HCl a rilascio prolungato, 4%, 9% e 11% dei gruppi placebo, 300 mg/die e 400 mg/die, rispettivamente, hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse specifiche che portano all'interruzione del trattamento in almeno l ' 1% dei gruppi trattati con 300 mg/die o 400 mg/die e ad una velocità almeno doppia rispetto al placebo sono elencate in Tabella 3.
Tabella 3: Interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse negli studi clinici controllati con placebo sulla MDD
Termine reazione avversa | Placebo (n = 385) |
Bupropione HCl a rilascio prolungato 300 mg / die* (n = 376) |
Bupropione HCl a rilascio prolungato 400 mg / die** (n=114) |
Eruzione | 0.0% | 2.4% | 0.9% |
Nausea | 0.3% | 0.8% | 1.8% |
Agitazione | 0.3% | 0.3% | 1.8% |
Emicrania | 0.3% | 0.0% | 1.8% |
* Equivalente a 348 mg/die di bupropione HBr ** Equivalente a 464 mg/die di bupropione HBr |
Negli studi clinici con bupropione HCl a rilascio immediato, il 10% dei pazienti e dei volontari ha interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa. Le reazioni che hanno determinato l'interruzione del trattamento (oltre a quelle sopra elencate per la formulazione a rilascio prolungato) hanno incluso vomito, convulsioni e disturbi del sonno.
Reazioni avverse che si verificano con un'incidenza >1% in pazienti trattati con Bupropione HCl a rilascio immediato o Bupropione HCl a rilascio prolungato nella MDD
Tabella 4 riassume le reazioni avverse verificatesi in studi clinici controllati con placebo in pazienti trattati con bupropione HCl a rilascio prolungato 300 mg / die e 400 mg/die. Queste includono reazioni che si sono verificate nel gruppo trattato con 300 mg o 400 mg con un'incidenza pari o superiore all ' 1% e sono state più frequenti rispetto al gruppo trattato con placebo.
Tabella 4: Reazioni avverse negli studi clinici controllati con placebo in pazienti con MDD
Sistema corporeo / Reazione avversa | Placebo (n = 385) |
Bupropione HCl a rilascio prolungato 300 mg / die* (n = 376) |
Bupropione HCl a rilascio prolungato 400 mg / die** (n=114) |
Corpo (Generale) | |||
Mal | 23% | 26% | 25% |
Infezione | 6% | 8% | 9% |
Dolore addominale | 2% | 3% | 9% |
Astenia | 2% | 2% | 4% |
Dolore toraco | 1% | 3% | 4% |
Dolore | 2% | 2% | 3% |
Febbre | - | 1% | 2% |
Cardiovascolare | |||
Palpitazioni | 2% | 2% | 6% |
Flushing | - | 1% | 4% |
Emicrania | 1% | 1% | 4% |
Vampate di calore | 1% | 1% | 3% |
Digestivo | |||
Bocca secca | 7% | 17% | 24% |
Nausea | 8% | 13% | 18% |
Sticità | 7% | 10% | 5% |
Diarrea | 6% | 5% | 7% |
Anoressia | 2% | 5% | 3% |
Vomito | 2% | 4% | 2% |
Disfagia | 0% | 0% | 2% |
Scheletrico | |||
Mialgia | 3% | 2% | 6% |
Artralgia | 1% | 1% | 4% |
Artrite | 0% | 0% | 2% |
Contrazione | - | 1% | 2% |
Sistema nervoso | |||
Insonnia | 6% | 11% | 16% |
Capogiri | 5% | 7% | 11% |
Agitazione | 2% | 3% | 9% |
Ansia | 3% | 5% | 6% |
Tremore | 1% | 6% | 3% |
Nervosismo | 3% | 5% | 3% |
Sonnolenza | 2% | 2% | 3% |
Irritabilità | 2% | 3% | 2% |
La memoria è diminuita | 1% | - | 3% |
Parestesia | 1% | 1% | 2% |
Stimolazione del sistema nervoso centrale | 1% | 2% | 1% |
Respiratorio | |||
Faringite | 2% | 3% | 11% |
Sinusitis | 2% | 3% | 1% |
Aumento della tosse | 1% | 1% | 2% |
Pelle | |||
Sudorazione | 2% | 6% | 5% |
Eruzione | 1% | 5% | 4% |
Prurito | 2% | 2% | 4% |
Orticaria | 0% | 2% | 1% |
Sensi speciali | |||
Acufene | 2% | 6% | 6% |
Gusto perversione | - | 2% | 4% |
Visione offuscata o diplopia | 2% | 3% | 2% |
Urogenitale | |||
Frequenza urinaria | 2% | 2% | 5% |
Urgenza urinaria | 0% | - | 2% |
Emorragia vaginale† | - | 0% | 2% |
Urinario | - | 1% | 0% |
* Equivalente a 348 mg/die di bupropione HBr ** Equivalente a 464 mg/die di bupropione HBr † Incidenza basata sul numero di pazienti di sesso femminile. - Il trattino indica le reazioni avverse che si verificano in più di 0 ma meno dello 0,5% dei pazienti. |
Le seguenti ulteriori reazioni avverse si è verificato in studi clinici controllati di bupropion HCl a rilascio immediato (da 300 a 600 mg al giorno) e con un'incidenza di almeno l ' 1% più frequentemente nel gruppo trattato con placebo sono stati: aritmia cardiaca (5% vs 4%), ipertensione (4% vs 2%), ipotensione (3% vs 2%), tachicardia (11% vs 9%), appetito aumentato (4% vs 2%), dispepsia (3% vs 2%), mestruale reclami (5% vs 1%), acatisia (2% vs 1%), alterazioni della qualità del sonno (4% vs 2%), disturbo sensoriale (4% vs 3%), confusione (8% vs 5%), diminuzione della libido (3% vs 2%), ostilità (6% vs 4%), disturbo uditivo (5% vs 3%), e gustative disturbo (3% vs 1%).
Disturbo affettivo stagionale
Negli studi clinici controllati con placebo nel SAD, il 9% dei pazienti trattati con bupropione HCl a rilascio prolungato e il 5% dei pazienti trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione del trattamento in almeno l ' 1% dei pazienti trattati con bupropione e ad un tasso numericamente superiore al tasso placebo sono state insonnia (2% vs. <1%) e cefalea (1% vs. <1%).
Tabella 5 riassume le reazioni avverse verificatesi in pazienti trattati con bupropione HCl a rilascio prolungato fino a circa 6 mesi in 3 studi clinici controllati con placebo. Questi includono reazioni che si sono verificate con un'incidenza del 2% o più e sono state più frequenti rispetto al gruppo placebo.
Tabella 5: Reazioni avverse in uno studio controllato con placebo in pazienti con SAD
Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito | Placebo (n=511) |
Bupropione HCl a rilascio prolungato (n=537) |
Disturbi gastrointestinali | ||
Bocca secca | 15% | 26% |
Nausea | 8% | 13% |
Sticità | 2% | 9% |
Flatulenza | 3% | 6% |
Dolore addominale | <1% | 2% |
Patologie del sistema nervoso | ||
Mal | 26% | 34% |
Capogiri | 5% | 6% |
Tremore | <1% | 3% |
Infezioni ed infestazioni | ||
Nasofaringite | 12% | 13% |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 8% | 9% |
Sinusitis | 4% | 5% |
Disturbi psichiatrici | ||
Insonnia | 13% | 20% |
Ansia | 5% | 7% |
Sogni anormali | 2% | 3% |
Agitazione | <1% | 2% |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
Mialgia | 2% | 3% |
Dolore alle estremita | 2% | 3% |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
Tosse | 3% | 4% |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
Senso di nervosismo | 2% | 3% |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
Eruzione | 2% | 3% |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
Diminuzione dell'appetito | 1% | 4% |
Patologie dell ' apparato riproduttivo e della mammella | ||
Dismenorrea | <1% | 2% |
Patologie dell ' orecchio e del labirinto | ||
Acufene | <1% | 3% |
Patologie vascolari | ||
Ipertensione | 0% | 2% |
Cambiamenti nel peso corporeo
Tabella 6 presenta l'incidenza delle variazioni del peso corporeo (≥5 libbre) negli studi MDD a breve termine utilizzando bupropione HCl a rilascio prolungato. C'è stata una diminuzione del peso corporeo dose-correlata.
Tabella 6: Incidenza di aumento di peso o perdita di peso (≥5 libbre) negli studi MDD con Bupropione HCl
Rilascio prolungato
Variazione di peso | Bupropione HCl a rilascio prolungato 300 mg / die* (n = 339) |
Bupropione HCl a rilascio prolungato 400 mg / die** (n=112) |
Placebo (n = 347) |
Guadagnato > 5 libbre | 3% | 2% | 4% |
Perso > 5 libbre | 14% | 19% | 6% |
* Equivalente a 348 mg/die di bupropione HBr ** Equivalente a 464 mg/die di bupropione HBr |
Tabella 7 presenta l'incidenza delle variazioni del peso corporeo (≥5 libbre) nei 3 studi SAD che utilizzano bupropion HCl a rilascio prolungato. Una percentuale più elevata di soggetti nel gruppo bupropione (23%) ha avuto una perdita di peso ≥5 libbre, rispetto al placebo gruppo (11%). Questi erano studi relativamente a lungo termine (fino a 6 mesi).
Tabella 7: Incidenza di aumento di peso o perdita di peso (≥5 libbre) negli studi SAD con Bupropione HCl
Variazione di peso | Bupropione HCl a rilascio prolungato da 150 a 300 mg / die (n=537) |
Placebo (n=511) |
Guadagnato > 5 libbre | 11% | 21% |
Perso > 5 libbre | 23% | 11% |
Esperienza post marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di APLENZIN. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Corpo (Generale)
Brividi, edema facciale, edema, edema periferico, dolore toracico muscolo-scheletrico, fotosensibilità e malessere.
Cardiovascolare
Ipotensione posturale, ictus, vasodilatazione, sincope, blocco atrioventricolare completo, extrasistoli, infarto miocardico, flebite ed embolia polmonare.
Digestivo
Disfunzione epatica, bruxismo, reflusso gastrico, gengivite, glossite, aumento della salivazione, ittero, ulcere della bocca, stomatite, sete, edema della lingua, colite, esofagite, emorragia gastrointestinale, emorragia gengivale, epatite, perforazione intestinale, danno epatico, pancreatite e ulcera gastrica.
Endocrino
Iperglicemia, ipoglicemia e sindrome di inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.
Emico e linfatico
Ecchimosi, anemia, leucocitosi, leucopenia, linfoadenopatia, pancitopenia e trombocitopenia. Quando bupropione è stato co-somministrato con warfarin, sono state osservate alterazioni del PT e/o dell'INR, associate a complicanze emorragiche o trombotiche.
Metabolico e nutrizionale
Glicosuria.
Scheletrico
Crampi alle gambe, febbre / rabdomiolisi e debolezza muscolare.
Sistema nervoso
Anormale coordinamento, depersonalizzazione, labilità emotiva, ipercinesia, ipertonia, hypesthesia, vertigini, amnesia, atassia, derealizzazione, anormale elettroencefalogramma (EEG), l'aggressività, acinesia, afasia, coma, disartria, discinesia, distonia, euforia, sindrome extrapiramidale, ipocinesia, aumento della libido, della nevralgia neuropatia, ideazione paranoide, irrequietezza, tentativo di suicidio, e smascherare la discinesia tardiva.
Respiratorio
Broncospasmo e polmonite.
Pelle
Rash maculopapulare, alopecia, angioedema, dermatite esfoliativa e irsutismo.
Sensi speciali
Anormalità dell'alloggio, occhio secco, sordità, aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso e midriasi.
Urogenitale
Impotenza, poliuria, disturbi della prostata, eiaculazione anormale, cistite, dispareunia, disuria, ginecomastia, menopausa, erezione dolorosa, salpingite, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria e vaginite.
Esperienza di sovradosaggio nell'uomo
Sono stati riportati casi di sovradosaggio fino a 30 grammi o più di bupropione. Il sequestro è stato segnalato in circa un terzo di tutti i casi. Altre reazioni gravi riportate con sovradosaggio di bupropione da solo includevano allucinazioni, perdita di coscienza, tachicardia sinusale e alterazioni dell'ECG come disturbi della conduzione o aritmie. Febbre, rigidità muscolare, rabdomiolisi, ipotensione, stupore, coma e insufficienza respiratoria sono stati riportati principalmente quando il bupropione faceva parte di overdose multiple.
Sebbene la maggior parte dei pazienti si sia ripresa senza sequele, sono stati riportati decessi associati a overdose di bupropione da solo in pazienti che hanno ingerito grandi dosi del farmaco. In questi pazienti sono state riportate convulsioni multiple non controllate, bradicardia, insufficienza cardiaca e arresto cardiaco prima della morte.
Gestione del sovradosaggio
Consultare un centro antiveleni certificato per una guida e una consulenza aggiornate. I numeri di telefono per i centri antiveleni certificati sono elencati nel Physicians ' Desk Reference (PDR). Chiamare 1-800-222-1222 o fare riferimento a www.poison.org.
Non sono noti antidoti per il bupropione. In caso di sovradosaggio, fornire assistenza di supporto, compresa una stretta supervisione medica e monitoraggio. Considerare la possibilità di overdose multipla.
Il bupropione è una miscela racemica. L ' attività farmacologica e la farmacocinetica dei singoli enantiomeri non sono state studiate.
Dopo somministrazione cronica di APLENZINA 348 mg compresse una volta al giorno, il picco medio di concentrazione plasmatica allo steady-state e l'area sotto la curva di bupropione sono stati rispettivamente di 134,3 (±38,2) ng/mL e 1409 (±346) ng•h/mL. Le concentrazioni plasmatiche di bupropione allo Steady-state sono state raggiunte entro 8 giorni. L ' emivita di eliminazione (±DS) del bupropione dopo una singola dose è di 21,3 (±6,7) ore.
In uno studio di confronto tra 10 giorni dosaggio con APLENZIN 348 mg una volta al giorno e bupropione HCl a rilascio prolungato 300 mg una volta al giorno, (dopo 3 giorni di titolazione con bupropione HCl a rilascio prolungato 150 mg una volta al giorno), APLENZIN il picco di concentrazione plasmatica e l'area sotto la curva per il bupropione e la 3 metaboliti (hydroxybupropion, threohydrobupropion, e erythrohydrobupropion) sono stati equivalente al bupropione HCl a rilascio prolungato 300 mg, con media da 8 a 14% in meno.
In uno studio a dose singola sono state valutate due compresse di APLENZINA 174 mg una volta al giorno e una compressa di APLENZINA 348 mg una volta al giorno. L'equivalenza è stata dimostrata per la concentrazione plasmatica di picco e l'area sotto la curva per il bupropione e i 3 metaboliti.
Uno studio a dosi multiple ha confrontato la somministrazione di 14 giorni con compresse di APLENZINA 522 mg una volta al giorno con la somministrazione di tre compresse di APLENZINA 174 mg una volta al giorno, dopo una titolazione di 3 giorni con una compressa di APLENZINA 174 mg una volta al giorno e una successiva titolazione di 5 giorni con due compresse di APLENZINA 174 mg una volta al giorno. L'equivalenza è stata dimostrata per la concentrazione plasmatica di picco e l'area sotto la curva per il bupropione e i 3 metaboliti.
Questi risultati dimostrano che le compresse di APLENZIN 174 mg, 348 mg e 522 mg sono proporzionali alla dose.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale singola di compresse di APLENZINA a volontari sani, il tempo mediano al picco delle concentrazioni plasmatiche di bupropione è stato di circa 5 ore. La presenza di cibo non ha influenzato la concentrazione di picco e il tempo di picco della concentrazione plasmatica di bupropione, l'area sotto la curva è stata aumentata del 19%.
Distribuzione
In vitro i test hanno dimostrato che il bupropione è legato all ' 84% alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni fino a 200 mcg/mL. L'entità del legame proteico del metabolita idrossibupropione è simile a quella del bupropione, mentre l'entità del legame proteico del metabolita treoidrobupropione è circa la metà di quella del bupropione.
Metabolismo
Il bupropione è ampiamente metabolizzato negli esseri umani. Tre metaboliti sono attivi: idrossibupropione, che si forma attraverso l'idrossilazione del terz-gruppo butilico di bupropione e gli isomeri dell'amino-alcool threohydrobupropion ed erythrohydrobupropion, che sono formati via la riduzione del gruppo carbonilico. In vitro i risultati suggeriscono che il CYP2B6 è il principale isoenzima coinvolto nella formazione di idrossibupropione, mentre gli enzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nella formazione di treidrobupropione. L'ossidazione della catena laterale del bupropione determina la formazione di un coniugato di glicina dell'acido meta-clorobenzoico, che viene quindi escreto come principale metabolita urinario. La potenza e la tossicità dei metaboliti rispetto al bupropione non sono state completamente caratterizzate. Tuttavia, è stato dimostrato in un test di screening antidepressivo nei topi che l'idrossibupropione è la metà potente come il bupropione, mentre il threoidrobupropione e l'eritroidrobupropione sono 5 volte meno potenti del bupropione. Ciò può essere di importanza clinica, poiché le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti sono altrettanto elevate o superiori a quelle del bupropione
Dopo somministrazione cronica in volontari sani, il picco di concentrazione plasmatica di idrossibupropione si è verificato circa 6 ore dopo la somministrazione di APLENZINA. Le concentrazioni plasmatiche di picco di idrossibupropione erano circa 9 volte il livello di picco del farmaco progenitore allo steady state. L 'emivita di eliminazione dell' idrossibupropione è di circa il 24.3 (±4.9) ore, e la sua AUC allo stato stazionario è di circa 15.6 volte quello di bupropione. I tempi di concentrazione di picco per i metaboliti eritroidrobupropione e threoidrobupropione sono simili a quelli dell'idrossibupropione. Tuttavia, l 'emivita di eliminazione dell' eritroidrobupropione e del treidrobupropione è più lunga, circa il 31.1(±7.8) e 50.8 (±8.5) ore, rispettivamente, e le AUC allo steady-state sono state 1.5 e 6.8 volte quella di bupropione, rispettivamente
Il bupropione e i suoi metaboliti presentano una cinetica lineare dopo somministrazione cronica di 300 mg-450 mg/die di bupropione cloridrato (equivalenti rispettivamente a 348 mg e 522 mg di APLENZINA).
Eliminazione
Dopo somministrazione orale di 200 mg di 14C-bupropione nell 'uomo, l' 87% e il 10% della dose radioattiva erano recuperato nelle urine e nelle feci, rispettivamente. Solo lo 0,5% della dose orale è stato escreto come bupropione immodificato.
Più 2017.