Advant

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti.

Trattamento dell'ipertensione in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e <18 anni.

Trattamento di pazienti adulti con scompenso cardiaco e alterata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40%), se gli ACE-inibitori non siano tollerati nonostante terapia ottimale (o come terapia aggiuntiva agli ACE-inibitori in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, se gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi, non sono granché.

Ipertensione

Advant è indicato per il trattamento della pressione alta negli adulti e nei bambini da 1 a 17 anni per abbassare la pressione sanguigna. Abbassare la pressione sanguigna ride il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, principalmente ictus e infarti del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antipertensivi da una varietà di classi farmacologiche, compresa la classe a cui questo farmaco appartiene principalmente.

Il controllo della pressione arteriosa alta, dovrebbe essere parte di una gestione completa del rischio cardiovascolare, incluso, se del caso, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, l'esercizio fisico e l'assunzione limitata di sodio. Molti pazienti hanno bisogno di più di un farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici su obiettivi e gestione, vedere le linee guida pubblicate, come Quelle del Comitato nazionale congiunto per la prevenzione, il rilievo, la valutazione e il trattamento dell'ipertensione (JNC) del National High Blood Pressure Education Program

Numerosi farmaci antipertensivi, da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, sono stati dimostrati in studi randomizzati controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e si può concludere che è la riduzione della pressione sanguigna, e non qualche altra proprietà farmaco Logica dei farmaci, che è in gran parte a questi benefici essere responsabili . Il beneficio più grande e più consistente per l'esame cardiovascolare è stata una riduzione del rischio di ictus, ma è stata osservata anche una riduzione regolare dell'infarto miocardico e della mortalità cardiovascolare

L'aumento della pressione sistolica o diastolica causa un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento assoluto del rischio per mmHg maggiore o pressioni sanguigna più elevare, quindi anche una modesta riduzione dell'ipertensione grave può essere di notevole beneficio è . La riduzione del rischio relativo mediante Abba samento della pressione arteriosa è simile nelle popolazioni con rischio assoluto diverso, cosicché il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a rischio più asc indipendente mente dalla loro ipertensione (ad es. B. Pazienti con diabete o iperlipidemia), è più grande tali pazienti dovrebbero beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo di pressione sanguigna più bassa

Alcuni farmaci antipertensivi hanno effetti di pressione sanguigna più bassi (rispetto alla monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antipertensivi hanno ulteriori indicazioni ed effetti approvati (ad esempio in angina pectoris, insufficienza cardiaca o malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la scelta della terapia.

Advant può essere usato da solo o in associazione con altri agenti antipertensivi.

Congestizia

Advant è indicato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV) negli adulti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ≤ 40%) per ridurre la morte cardiovascolare e ridurre i ricoveri per insufficienza cardiaca. Advant ha anche un effetto aggiuntivo su questi risultati quando usato con un ACE inibitore.

Cardiologia per ipertensione

La dose iniziale raccomandata e la dose abituale di mantenimento di Advant è di 8 mg una volta al giorno.

La maggior parte dell'effetto antipertensivo si ottiene entro 4 settimane. In alcuni pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata a 16 mg una volta al giorno e ad un massimo di 32 mg una volta al giorno. La terapia deve essere regolata in base alla risposta pressoria.

Advant può anche essere amministrativo con altri agenti antipertensivi. È stato dimostrato che l ' aggiunta di idroclorotiazide a varie dosi di Advant ha un effetto antipertensivo aggiuntivo.

Anziani

Non è richiesto un aggiornamento iniziale della dose negli anziani.

Pazienti con deplezione di volume intra-vascolare

Una dose iniziale di 4 mg può essere presa in considerazione nei pazienti a rischio di ipotesi, ad esempio nei pazienti con possibile riduzione di volume.

Pazienti con insufficienza renale

La dose iniziale è di 4 mg nei pazienti con insufficienza renale, compresi i pazienti in emodialisi. La dose deve essere titolata in base alla reazione. In pazienti con compromissione renale molto grave o compromissione renale allo stadio terminale (Cl_Creatinina <15 ml/min).

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, si raccomanda una dose iniziale di 4 mg una volta al giorno. La dose può essere regolata in base alla risposta. Advant è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica e / o colestasi.

Pazienti neri

L'effetto antipertensivo di candesartan è meno pronunciato nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri. Di conseguenza, l'effetto limite di advant e la terapia concomitante può essere richiesta più spesso per il controllo della pressione arteriosa nei pazienti di colore rispetto ai pazienti non di colore.

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti da 6 a 18 anni:

La dose iniziale raccomandata è di 4 mg una volta al giorno.

- Per pazienti di peso < 50 kg: in alcuni pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata una volta al giorno fino ad un massimo di 8 mg.

- In pazienti di peso > 50 kg: in alcuni pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno e poi a 16 mg una volta al giorno, se necessario.

Dosi superiori a 32 mg non sono state studiate in pazienti pediatrici.

La maggior parte dell'effetto antipertensivo si ottiene entro 4 settimane.

Nei bambini con possibile riduzione del volume di intra-vascolare (ad es. pazienti trattati con diuretici, in particolare pazienti con funzionalità renale compromessa), il trattamento con aggi deve essere iniziato sotto stretto controllo medico e deve essere presa in considerazione una dose iniziale inferiore alla dose iniziale generale sopra menzionata.

Advant non è stato studiato nei bambini con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min / 1.73 m2.

Pazienti pediatrici neri

L'effetto antipertensivo di candesartan è meno pronunciato nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri..

Bambini di età compresa tra 1 anno e 6 anni

La sicurezza e l'efficienza nei bambini di età compresa tra 1 e <6 anni non sono state stabilite.

Advant è controllato nei bambini di età inferiore a 1 anno.

Cardiologia nell'insufficienza cardiaca

La dose iniziale raccomandata di Advant è di 4 mg una volta al giorno. La titolazione fino alla dose target di 32 mg una volta al giorno (dose massima) o la dose più alta tollerata viene eseguita raddoppiando la dose ad intervalli di almeno 2 settimane. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale incluso il monitoraggio della creatinina sierica e del potassio.

Advant può essere amministrativo insieme ad altri trattamenti per l'insufficienza cardiaca, inclusi ACE-iniettori, beta-bloccanti, diuretici e digitale, o una combinazione di questi medicinali. Advant può essere amministrato con un ACE inibitore in pazienti con insufficienza cardiaca sintetica nonostante la terapia standard ottimale per l'insufficienza cardiaca se gli antagonisti dei recettori mineralcorticoidi non sono tollerati. L'associazione di un ACE inibitore, un diuretico Risparmio gates di potassio e un advan non è raccomandata e deve essere presa in considerazione solo dopo un attento esame dei potenziali benefici e rischi.

popolazioni di pazienti speciali

Non è richiesto un aggiustamento iniziale della dose nei pazienti anziani o nei pazienti con riduzione del volume di intra-vascolare, insufficienza renale o insufficienza epatica da lieve a moderata.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Advant nei bambini tra la nascita e i 18 anni di età non sono state stabilite nel trattamento dell'insufficienza cardiaca. Non ci sono dati disponibili.

Metodo di applicazione

Applicazione orale.

Advant deve essere assunto una volta al giorno con o senza cibo.

La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.

Ipertensione negli adulti

Il dosaggio deve essere individualizzato . La risposta alla pressione arteriosa è dose-dipendente nell'intervallo da 2 a 32 mg. La dose iniziale usuale raccomandata di Advant è di 16 mg una volta al giorno in monoterapia in pazienti che non sono completamente esausti. Advant può essere amministrativo una o due volte al giorno con dosi giornaliere totali da 8 mg a 32 mg. Dosi più grandi non sembrano avere un effetto maggiore, e c'è relativamente poca esperienza con tali dosi. La maggior parte dell'effetto di Abba samento della pressione arteriosa è presente entro 2 settimane, e la massima riduzione della pressione arteriosa è generalmente raggiunta entro 4-6 settimane dopo il trattamento con Advant

Uso in pazienti con insufficienza epatica: Iniziare con 8 mg di Advant in pazienti con insufficienza epatica moderata. Le raccomandazioni posologiche non possono essere fornite per i pazienti con insufficienza epatica grave.

Advant può essere amministrativo con o senza cibo.

Se la pressione arteriosa non è controllata da Advant da solo, può essere aggiunto un diuretico. Advant può essere amministrativo insieme ad altri agenti antipertensivi.

Ipertensione pediatrica 1 < 17 anni

Advant può essere amministrato una volta al giorno o in due dosi uguali. Regolare il dosaggio in base alla risposta pressoria. Nei pazienti con possibile riduzione del volume di intra-vascolare (ad es. pazienti trattati con diuretici, in particolare pazienti con funzionalità renale compromessa), iniziare Advant sotto stretto controllo medico e prendere in considerazione la somministrazione di una dose più bassa.

Bambini 1 < 6 anni

L'intervallo di dosaggio è compreso tra 0,05 e 0,4 mg / kg al giorno. La dose iniziale raccomandata è di 0,20 mg / kg (sospensione orale).

Bambini da 6 a < 17 anni

Per quelli sotto i 50 kg, l'intervallo di dosaggio è da 2 a 16 mg al giorno. La dose iniziale raccomandata è compresa tra 4 e 8 mg. Per colore che sono più grandi di 50 kg, l'intervallo di dose è da 4 a 32 mg al giorno. La dose iniziale raccomandata è compresa tra 8 e 16 mg.

Dosi superiori a 0,4 mg / kg di peso corporeo (da 1 a 6 anni) o 32 mg (da 6 a < 17 anni) non sono state studiate nei pazienti pediatrici.

Un effetto antipertensivo è generalmente presente entro 2 settimane, con l'effetto completo generalmente raggiunto entro 4 settimane dopo il trattamento con Advant.

I bambini di età inferiore a 1 anno non devono ricevere advant contro l'ipertensione.

Tutti i pazienti pediatrici con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min/1.73 m2 non devono ricevere Advant poiché Advant non è stato studiato in questa popolazione.

Nei bambini che non possono ridurre le compresse, una sospensione orale può essere sostituita come descritto di seguito:

Preparazione di una sospensione orale

Advant sospensione orale può essere preparata in concentrazioni comprese tra 0,1 e 2,0 mg / ml. Tipicamente, una concentrazione di 1 mg / mL è adatta per la dose prescritta. Ogni dosaggio di compresse Advant può essere utilizzato nella preparazione della sospensione.

Seguire i seguenti passaggi per preparare la sospensione. Il numero di compresse e il volume del veicolo riportati di seguito forniscono 160 ml di una sospensione da 1 mg/mL.

• preparare il veicolo aggiungendo quantità uguali di Ora-Plus® (80 mL) e Ora-Sweet SF® (80 mL) o in alternativa ₁Ora-Blend SF® (160 mL).
• aggiungere una piccola quantità di sale al numero richiesto di compresse Advant (cinque compresse da 32 mg) e macinarle in una pasta liscia con un mortaio e un pestello.
• aggiungere la pasta a un recipiente di preparazione di dimensioni adeguate.
• Risciaquare la malta e pestello con il veicolo e posto nel contenitore. Ripeti, se necessario.
• preparare il volume finale aggiungendo il veicolo rimanente.
• Mescolare accuratamente.
• mettere in grandi bottiglie di PET ambra.
• Etichetta con una data di scadenza di 100 giorni e le seguenti istruzioni:

Conservare a temperatura ambiente (inferiore a 30 ° C / 86 ° F). Utilizzare entro 30 giorni dalla prima apertura. Non usare dopo la data di scadenza indicata sul flacone.

Non congelare.

Agitare bene prima di ogni utilizzo.

Insufficienza cardiaca negli adulti

La dose iniziale raccomandata per il trattamento dell'insufficienza cardiaca è di 4 mg una volta al giorno. La dose target è di 32 mg una volta al giorno, che si ottiene raddoppiando la dose in intervalli di circa due settimane come tollerato dal paziente.

Grave insufficienza epatica e / o colestasi.

Bambini sotto 1 anno.

l'uso concomitante di Advant con prodotti contenenti aliskiren è raccomandato in pazienti con diabete mellito o disfunzione renale (GFR < 60 ml / min / 1,73 m₂).

Advant è controindicato nei pazienti ipersensibili al candesartan.

non amministrare aliskiren con Advant in pazienti diabetici.

Disfunzione renale

Come con altri agenti che iniettano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti sensibili trattati con Advant ci si possono attendere cambiamenti nella funzionalità renale.

Quando Advant è usato in pazienti ipertesi con insufficienza renale, si raccomanda un monitoraggio regolare dei livelli sierici di potassio e creatinina. In pazienti con compromissione renale molto grave o compromissione renale allo stadio terminale (Cl_Creatinina < 15 ml/min). In questi pazienti, Advant deve essere attentamente titolato con un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve includere valutazioni regolari della funzionalità renale, specialmente nei pazienti anziani a partire dai 75 anni di età e nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Si raccomanda il monitoraggio della creatinina siriana e del potassio durante la titolazione della dose di Advant. Gli studi clinici con insufficienza cardiaca non hanno incluso pazienti con creatinina sierica > 265 μmol / L (>3 mg / dl).

Terapia concomitante con un ACE inibitore per insufficienza cardiaca

Ipotesi, iperkaliemia e diminuzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) possono aumentare quando Advant è usato in associazione con un ACE inibitore. Anche la tripla combinazione di un ACE-inibitore, un antagonista del ricevitore mineralcorticoid e candesartan non è raccomandata. L'uso di queste combinazioni deve essere sotto controllo medico e soggetto a frequenti e ravvicinati controlli della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli ACE-iniettori e i bloccanti del ricevitore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Emodialisi

Durante la dialisi, la pressione arteriosa può essere particolarmente sensibile alla AT a causa del ridotto volume plasmatico e dell'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.₁ il blocco del ricevitore risponde. Pertanto, Advant deve essere attentamente titolato con un attento monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti sottoposti a emodialisi.

Stenosi dell'artiglieria renale

I farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti del recettore dell'angiotensina-II (AIIRA), possono aumentare l'urea nel sangue e la creatinina sierica in un rene solitario in pazienti con stenosi bilaterale dell arteria renale o stenosi dell arteria.

Trapianto di rene

Non vi è esperienza con la somministrazione di Advant in pazienti con trapianto renale recente.

Ipotensione

Nei pazienti con insufficienza cardiaca può verificare ipotesi durante il trattamento con Advant. Può verificare anche in pazienti ipertesi con riduzione del volume intravascolare, ad esempio in pazienti trattati con diuretici ad alte dosi. Si deve usare cautela quando si inizia la terapia e si tenta di correggere l'ipovolemia.

Anestesia e chirurgia

I pazienti che sono stati trattati con antagonisti dell'angiotensina II a causa di un blocco del sistema renina-angiotensina possono manifestare ipotesi durante l'anestesia e l'intervento chirurgico. Molto raramente, l'ipotesi può essere grave, quindi può giustificare l'uso di liquidi per via endovenosa e/o vasopressori.

Stenosi della valvola aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori, deve essere prestata particolare attenzione nei pazienti con stenosi emodinamicamente rilevante della valvola aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono iniettando il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, l'uso di Advant non è raccomandato.

Iperkaliemia

L'uso concomitante di Advant con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. B. eparina), può portare ad un aumento del potassio siriano nei pazienti ipertesi. Se necessario, deve essere effettuato il monitoraggio del potassio. Advant, può verificare iperkaliemia. Si raccomanda un monitoraggio regolare del potassio siriano. La combinazione di un ACE inibitore, un diuretico risparmiatore di potassio (Z. B. Spironolattone) e advantis non è raccomandato e deve essere preso in considerazione solo dopo un'attenta considerazione dei potenziali benefici e rischi

Studium Generale

In pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono prevalentemente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (e) .gramo. Pazienti con insufficienza cardiaca grave o malattia renale sottostante, compresa la stenosi dell arteria renale), il trattamento con altri farmaci che influenzano questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente insufficienza renale acuta. La possibilità di effetti simili non può essere esclusa con AIIRA. Come con qualsiasi agente antipertensivo, un eccellente calo della pressione sanguigna in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia Cerebro vascolare ischemica può portare a infarto miocardico o ictus

L'effetto antipertensivo di candesartan può essere potenziato da altri medicinali con proprietà anti-pertensive, indipendente mente dal fatto che siano prescritti come antipertensivi o prescritti per altre indicazioni.

Gravidanza

AIIRA non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con AIIRA, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi con compreso profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del ricevitore dell ' angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono prove che l'uso concomitante di ACE-iniettori, bloccanti del ricevitore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotesi, iperkaliemia e diminuzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto non è raccomandato un doppio blocco di RAAS mediante l'uso combinato di ACE-iniettori, blocchi del ricevitore dell'angiotensina II o aliskiren.

Se la terapia a doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, questo dovrebbe essere fatto solo sotto supervisione professionale e sotto frequente monitoraggio attento della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-iniettori e i bloccanti del ricevitore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Popolazione pediatrica

Uso in pazienti pediatrici compresi i pazienti con insufficienza renale

Candesartan Krka non è stato usato nei bambini con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml / min / 1,73 m₂sotto inchiesta.

Nei bambini con possibile riduzione del volume di intra-vascolare (ad es. pazienti trattati con diuretici, in particolare pazienti con funzionalità renale compromessa) il trattamento con candesartan deve essere iniziato sotto stretto controllo medico e deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa.

Nei pazienti dopo il menarca, la possibilità di gravidanza deve essere esaminata regolarmente. Devono essere fornite informazioni appropriate e / o adottate misure per prevenire il rischio di esposizione durante la gravidanza.

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

VISUALIZZA AVVISI

Incluso come parte del precauzione Sezione.

precauzione

tossicità fetale

Gravidanza Categoria D

L'uso di farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte del feto e del neonato. Gli oligoidramnios risultati possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformità scheletriche. Possibili effetti collaterali neonatali includono ipoplasia cranica, anuria, ipotesi, insufficienza renale e morte. Se viene rilevata una gravidanza, interrompere Advant il prima possibile.

Dosi orali ≥ 10 mg di candesartan cilexetil / kg / die somministrate a ratti gravidi durante la gravidanza avanzata e proseguite durante l'allattamento sono state associate a una ridotta sopravvivenza e ad un aumento dell' incidenza di idronefrosi nella prole.

La dose di 10 mg / kg / nei ratti è circa 2,8 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo (MRHD) da 32 mg a mg / m

Morbilità nei neonati

I bambini di età inferiore a 1 anno non devono ricevere advant contro l'ipertensione. I farmaci che influenzano direttamente il sistema renina-angiotensina (RAS) possono avere un impatto sullo sviluppo dei reni immaturi.

Ipotensione

Advant può causare ipotesi sintetica. È più probabile che si verifichi ipotesi sintetica nei pazienti che hanno ridotto volume e / o sale a causa di una prolungata terapia diuretica, restrizione salina, dialisi, diarrea o vomito. I pazienti con ipotesi sintetica possono richiedere una riduzione temporanea della dose di Advant, diuretico, o entrambi, e un sollievo dal volume. La degradazione del volume e / o del sale deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Advant.

Nel programma CHARM (pazienti con insufficienza cardiaca), è stata riportata ipotesi nel 18,8% dei pazienti trattati con Advant rispetto al 9,8% dei pazienti trattati con placebo. L'incertezza di ipotesi che ha portato alla sospensione del farmaco nei pazienti trattati con Advant è stata del 4,1% rispetto al 2,0% nei pazienti trattati con placebo. Nel programma CHARM-Added, in cui candesartan o placebo sono stati somministrati in aggiunta agli ACE-iniettori, è stata riportata ipotesi nel 22,6% dei pazienti trattati con Advant, rispetto al 13,8% dei pazienti trattati con placebo.

Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa durante l'aumento della dose e successivamente periodicamente.

Chirurgia maggiore / Anestesia

Nei pazienti trattati con antagonisti del ricevitore dell'angiotensina II, incluso Advant, si può verificare ipotesi durante interventi chirurgici maggiori e anestesia, a causa di un blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente, l'ipotesi può essere grave, quindi può giustificare l'uso di liquidi per via endovenosa e/o vasopressori.

Funzionalità renale compromessa

Monitorare regolarmente la funzionalità renale nei pazienti trattati con Advant. I cambiamenti nella funzione renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, possono essere causati da farmaci che iniettano il sistema renina-angiotensina. Pazienti la cui funzionalità renale può in parte dipendere dall'attività del sistema (i) renina-angiotensina (i)) .gramo. Pazienti con stenosi dell'alimentazione renale, malattia renale cronica, insufficienza cardiaca grave o esaurimento di volume) possono essere particolarmente a rischio di sviluppo di oliguria, azotemia progressiva o insufficienza renale acuta quando trattati con Aggi. Considerare la sospensione o l'interruzione della terapia in pazienti che sviluppano una diminuzione clinica significativa della funzionalità renale con Advant

Nel programma CHARM (pazienti con insufficienza cardiaca), l'incertezza di funzionalità renale anormale (e.gramo. Aumento della creatinina) era del 12.5% nei pazienti trattati con Advant, rispetto al 6.3% nei pazienti trattati con placebo . L'incertezza di funzionalità renale anormale (e.gramo.(Aumento della creatinina), che ha portato alla sospensione del farmaco nei pazienti trattati con Advant, è stato del 6.3% rispetto al 2.9% nei pazienti trattati con placebo. Nel programma CHARM aggiunto, in cui candesartan o placebo è stato amministrativo in aggiunta agli ACE-iniettori, l'incidenza di funzionalità renale abnormal (e.gramo. aumento della creatinina) è stato del 15% nei pazienti trattati con Advant, rispetto al 9% nei pazienti trattati con placebo

Iperkaliemia

I farmaci che iniettano il sistema renina-angiotensina possono causare iperkaliemia.

L'uso simultaneo di Advant con farmaci che aumentano i livelli di potassio può aumentare il rischio di iperkaliemia.

Monitorare periodicamente il potassio sierico.

Nel programma CHARM (pazienti con insufficienza cardiaca), l'incidenza di iperkaliemia è stata del 6,3% nei pazienti trattati con Advant rispetto al 2,1% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di iperkaliemia che ha portato alla sospensione del farmaco nei pazienti trattati con Advant è stata del 2,4% rispetto allo 0,6% nei pazienti trattati con placebo. Nel programma charm-Added, in cui candesartan o placebo, sono stati somministrati in aggiunta agli ACE-iniettori, l'incidenza di iperkaliemia è stata del 9,5% nei pazienti Tati con Advant rispetto al 3,5% nei pazienti trattati con placebo occurred.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichetta del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI SUL PAZIENTE ).

Gravidanza

Le pazienti in età fertile devono essere informate sulle conseguenze dell'esposizione ad Advant durante la gravidanza. Discutare le opzioni di trattamento con le donne che pianificano una gravidanza. Chiedere ai pazienti di segnalare le gravidanze ai loro medici il primo possibile.

Tossicologia non clinica

Cancerogeni, mutageni, compromissione della fertilità

Non c'è stata evidenza di cancerogenicità quando candesartan cilexetil è stato somministrato per via orale, a topi e ratti fino a 104 settimane a dosi fino a 100 mg/kg/die. I ratti hanno ricevuto il farmaco per gavage, mentre i topi hanno ricevuto il farmaco per somministrazione dietetica. Queste dosi (massime great rate) di candesartan cilexetil hanno fornito un'esposizione sistemica a candesartan (AUCs), che è stata circa 7 volte l'esposizione nei topi e più di 70 volte l'esposizione nell'uomo alla dose massima testata raccomandata nell'uomo (32 mg) nei ratti.

Candesartan e il suo metabolita O-deetil sono risultati positivi alla genotossicità nel test di aberrazione cromosomica in vitro Criceto cinese polmone (CHL) testato. Nessuno dei due composti è stato testato nel test di mutagenesi microbica Ames o nel - in vitro - - Il test delle cellule del linfoma di topo, è risultato positivo. Candesartan (ma non il suo metabolita O-deethyl) è stato anche in vivo nel test del micro Nucleo nel topo, e in vitro nel test di mutazione del gene cho per criceti cinesi (cho) entrambi i casi sono stati valutati con risultati negativi. Candesartan cilexetil è stato testato nel test, Ames, i test di sintesi del DNA non pianificati in vitro cellule di linfoma di topo e epatociti di ratto e il in vivo Test del micro Nucleo di topo, con risultati possibili negativi. Candesartan cilexetil non è stato testato nel test di aberrazione cromosomica CHL o mutazione genica CHO.

La fertilità e la capacità produttiva non sono state influenzate negli studi su ratti maschi e femmine che ricevevano dosi orali fino a 300 mg/kg/die (83 volte la dose massima giornaliera umana di 32 mg sulla superficie corporea).

Uso in alcune popolazioni

Gravidanza

Gravidanza Categoria D

L'uso di farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte del feto e del neonato. Gli oligoidramnios risultati possono essere associati a ipoplasia polmonare fetal e deformità scheletriche. Possibili effetti collaterali neonatali includono ipoplasia cranica, anuria, ipotesi, insufficienza renale e morte. Se viene rilevata una gravidanza, interrompere Advant il prima possibile. Questi risultati sono singolarmente associati all'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che indagano le anomaly fetali dopo l'esposizione all'uso antipertensivo del primo trimestre non hanno distinto i farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina da altri agenti antipertensivi. Un'adeguata gestione dell'ipertensione materna durante la gravidanza è importante al fine di ottimizzare i risultati per la madre e il feto

Nel caso insolito che non esiste un'alternativa adatta per un particolare paziente alla terapia con farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina, la madre sottolinea il potenziale rischio per il feto. Eseguire scansioni ecografiche serial per valutare l'ambiente intraamniotico. Se si osserva oligoidramnios, smettere di Advant, a meno che non sia considerato salvavita per la madre. I test fetali possono essere appropriati in base alla settimana di gravidanza. Tuttavia, i pazienti e i medici devono essere consapevoli che l'oligoidramnios può verificarsi solo dopo che il feto ha subito lesioni irreversibili. Monitorare attentamente i bambini con una storia di esposizione in utero ad Advant per ipotesi, oliguria e iperkaliemia

Lavoro e consegna

L'effetto di Advant sul lavoro e sul parto nell'uomo non è noto.

allatta

Non è noto se candesartan sia escreto nel latte materno, ma è stato dimostrato che candesartan è contenuto nel latte di ratto. A causa del potenziale di effetti avversi sul bambino che allatta al seno, si deve decidere se la cura deve essere interrotta o interrotta da Advant, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

Neonato con una storia di esposizione in utero ad Advant

Se si verifica oliguria o ipotesi, prestare attenzione diretta al supporto della pressione sanguigna e alla perfusione renale. Possono essere necessarie trasfusioni di scambio o dialisi per invertire l'ipotesi e / o sostituire la funzionalità renale compromessa.

Gli effetti antipertensivi di Advant sono stati osservati in bambini ipertesi di età compresa tra 1 e < 17 anni in studi clinici randomizzati in doppio cieco. La farmacocinetica di Advant era compresa tra 1 e < 17 anni nei pazienti pediatrici.

I bambini di età inferiore a 1 anno non devono ricevere advant contro l'ipertensione.

Trattamento dell'ipertensione

Negli studi clinici controllati, gli effetti indesiderati sono stati lievi e transitori. L ' incidenza complessiva degli eventi avversi non era correlata alla dose o all'età. I ritiri degli eventi avversi sono stati simili per Advant (3,1%) e placebo (3,2%).

In un'analisi aggregata dei dati degli studi clinici su pazienti ipertesi, le seguenti reazioni avverse con Advant sono state definite sulla base di un'incidenza di eventi avversi con Advant superiore di almeno l' 1% a quella del placebo. Secondo questa definizione, gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati capogiri / capogiri, mal di testa e infezioni respiratorie.

La seguente tabella mostra gli effetti indesiderati derivati dagli studi clinici e dall'esperienza post-marketing.

Le frequenze utilizzate nelle table di questa sezione sono:

- Molto comune (>1/10)

- Comune (da>1/100 a < 1/10)

- Occasionalmente (>1/1, 000 - <1/100)

- Raro (>1/10,000 -<1/1,000)

- Molto raro (<1/10. 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Risultati di laboratorio

In generale, non ci sono state influenze cliniche rilevanti di Advant sulla base di variabili di laboratorio di routine. Altri iniettori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, è stata osservata una piccola diminuzione dell'emoglobina. Per i pazienti che ricevono Advant, di solito non è richiesto alcun monitoraggio di routine delle variabili di laboratorio. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale si raccomanda un monitoraggio regolare dei livelli sierici di potassio e creatinina.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di Advant è stata valutata in 255 bambini e adolescenti ipertesi di età compresa tra 6 e < 18 anni nel corso di uno studio di efficacia clinica della durata di 4 settimane e di uno studio aperto della durata di 1 anno. In quasi tutte le diverse classi di sistemi e organi, la frequenza degli eventi avversi nei bambini è nell'intervallo comune/insolito. Mentre il tipo e la gravità degli eventi avversi sono simili a quelli osservati negli adulti (vedere tabella sopra), la frequenza di tutti gli eventi avversi è più alta nei bambini e negli adolescenti, specialmente in:

- Mal di testa, vertigini, e le infezioni del tratto respiratorio superiore, sono “very common” (cioè, >1/10) nei bambini e comune (> 1/100 a < 1/10) negli adulti.

- Lancio â € œvery comune” (cioè,> 1/10) nei bambini e molto raro (<1/10.000) negli adulti.

- Questo è â € œcommon” (cioè, > 1/100 a <1/10) nei bambini e “very rare” (<1/10.000) negli adulti.

- Iperkaliemia, iponatriemia e disfunzione epatica sono non comuni (da> 1/1.000 a < 1/100) nei bambini e molto rari (<1/10. 000) negli adulti.

- Aritmia sinusale, nasofaringite, piressia sono “common” (cioè, > 1/100 a < 1/10), e dolore orofaringeo sono “very common” (cioè, >1/10) nei bambini, ma nessuno di loro è riportato negli adulti. Tuttavia, queste sono malattie infantili temporanee e diffuse.

Il profilo di sicurezza generale di Advant nei pazienti pediatrici non differisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca

Il profilo di esperienza avversa di Advant in pazienti con insufficienza cardiaca era coerente con la farmacologia del farmaco e lo stato di salute dei pazienti . Nel programma CHARM clinico, Advant in dosi fino a 32 mg (n = 3.803) è stato confrontato con placebo (n = 3.796), 21.0% del gruppo Advant e 16.l ' 1% del gruppo placebo ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati iperkaliemia, ipotesi e disfunzione renale. Questi eventi si sono verificati più frequent elements in pazienti di età superiore ai 70 anni, diabetici o persone che ricevevano altri farmaci che influenzavano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare un ACE inibitore e / o spironolattone

La seguente tabella mostra gli effetti indesiderati derivati dagli studi clinici e dall'esperienza post-marketing.

Risultati di laboratorio

Iperkaliemia, e disfunzione renale si verificano frequentemente nei pazienti trattati con Advantfür l'indicazione di insufficienza cardiaca. Si raccomanda un monitoraggio regolare della creatinina sierica e del potassio.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di sospetti effetti collaterali dopo l'approvazione del farmaco è importante. Permette il monitoraggio continuo del rapporto rischio-beneficio del farmaco. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare sospetti effetti collaterali da cartellino giallo.

Sito: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Esperienza negli studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi osservati negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Ipertensione negli adulti

Advant è stato valutato per la sicurezza in più di 3600 pazienti / soggetti, inclusi più di 3200 pazienti trattati per ipertensione. Circa 600 di questi pazienti sono stati esaminati per almeno 6 mesi e circa 200 per almeno 1 anno. In generale, il trattamento con Advant è stato ben tollerato. L ' incidenza complessiva degli eventi riportati con Advant è stata simile al placebo.

Il tasso di sospensione a causa di eventi avversi in tutti gli studi in pazienti (totale 7510) è stato del 3,3% (cioè 108 su 3260) dei pazienti trattati con Advant in monoterapia e del 3,5% (cioè 39 su 1106) dei pazienti trattati con placebo. Negli studi controllati con placebo, il 2,4% (cioè 57 su 2350) dei pazienti trattati con Advant e il 3,4% (cioè 35 su 1027) dei pazienti trattati con placebo hanno interrotto la terapia a causa di eventi avversi clinici.

Le cause più comuni di interruzione della terapia con Advant sono state cefalea (0,6%) e capogiri (0,3%).

Le reazioni avverse che si sono verificate in studi clinici controllati con placebo in almeno l ' 1% dei pazienti Tati con noto come aggi e con una maggiore incidenza di candesartan cilexetil (n = 2350) rispetto al placebo (n = 1027) sono state dolore alla schiena (3% vs 2%), capogiri (4% vs 3%), infezioni del tratto respiratorio superiore (6% vs 4%), faringite (2% vs 1%) e rinite (2% vs 1%) si è verificato.

Ipertensione pediatrica

Tra i bambini in studi clinici è 1 dei 93 bambini di età compresa tra 1 e < 6 e 3 a 240 di età compresa tra 6 e < 17 hanno manifestato un peggioramento della malattia renale. La connessione tra candesartan e un aggravamento della malattia di base non poteva essere esclusa.

Congestizia

Il profilo degli eventi avversi di Advant in pazienti adulti con insufficienza cardiaca era coerente con la farmacologia del farmaco e lo stato di salute del paziente. Nel programma CHARM, che confronta Advant in dosi giornaliere totali fino a 32 mg una volta al giorno (n=3803) con placebo (n=3796), il 21,0% dei pazienti ha rinunciato ad Advant a causa di eventi avversi rispetto al 16,1% dei pazienti trattati con placebo.

Esperienza post-marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante l'uso di Advant dopo l'approvazione. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimolante in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Molto raramente nell'esperienza post-marketing, è stato riportato quanto segue:

Digestione: Disfunzione epatica ed epatite.

Ematologico: Neutropenia, leucopenia e agranulocitosi.

Immuno-logico: Angioedema

Disturbi metabolici e nutrizionali: Iperkaliemia, Iponatriemia.

Malattie respiratorie: Tosse

Pelle e appendici: Prurito, eruzione cutanea e orticaria.

Sono stati riportati rari casi di rabdomiolisi in pazienti Tati con blocchi del ricevitore dell ' angiotensina II.

Sintomatologia

A causa di considerazioni farmacologiche, la principale manifestazione di sovrasfruttamento è probabilmente ipotesi sintetica e vertigini. In casi individuali di sovradosaggio (fino a 672 mg di Advant), il recupero del paziente è stato tranquillo.

Gestione

In caso di ipotesi sintetica, si deve iniziare un trattamento sintetico e monitorare le funzioni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non è sufficiente, il volume plasmatico deve essere aumentato mediante infusione di, ad esempio, soluzione salina isotonica. I farmaci simpaticomimetici possono essere somministrati se le misure di cui sopra non sono sufficienti.

Candesartan non viene rimosso dall'emodialisi.

In studi di tossicità acuta in topi, ratti e cani che ricevevano dosi singole fino a 2000 mg/kg di candesartan cilexetil, non è stata osservata mortalità. Nei topi trattati con singole dosi orali del metabolita primario candesartan, la dose letale minima è stata superiore a 1000 mg / kg ma inferiore a 2000 mg / kg.

La manifestazione più probabile di superamento con Advant sarebbe ipotesi, capogiri e tachicardia, bradicardia potrebbe verificarsi da stimolazione parasimpatica (vagale). In caso di ipotesi sintetica, si deve iniziare un trattamento di supporto.

Candesartan non può essere rimosso mediante emodialisi.

Trattamento: per informazioni aggiornate sul trattamento delle overdose, contattare il Centro antiveleni regionale. I numeri di telefono dei centri antiveleni certificati sono elencati nel Doctors ' Desk Reference (PDR). Quando si trattano overdose, considerare le possibilità di overdose con più farmaci, interazioni farmacologiche e farmacocinetica alterata nel paziente.

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell'angiotensina-II, carta comune, codice ATC: C09CA06.

Meccanismo d'azione

L'angiotensina II è l'ormone vasoattivo primario del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo nella fisiopatologia dell'ipertensione, dell'insufficienza cardiaca e di altre malattie cardio-vascolari. Svolge anche un ruolo nella patogenesi dell'ipertrofia e del danno dell'organo-finals. I principali effetti fisiologici dell'angiotensina II, come la vasocostrizione, la stimolazione dell'aldosterone, la regolazione dell'omeostasi del sale e dell'acqua e la stimolazione della crescita cellulare sono sul ricevitore di tipo 1 (AT₁) trasmettere.

Effetti farmaceutico dinamici

Advant è un profarmaco adatto per uso orale. Viene rapidamente convertito nel principio attivo candesartan mediante idrolisi esterno durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un AIIRA, selettivo per AT₁ Ricevitori, con stretto legame e lenta dissociazione dal ricevitore. Non ha attività agonistica.

Candesartan non inibisce l'ACE, che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non vi è alcun effetto sull'ace e nessun potenziamento della bradichinina o della sostanza P. Negli studi clinici controllati che hanno confrontato candesartan con ACE inibitori, l' incidenza della tosse è stata inferiore nei pazienti aderito Advant Tati con. Candesartan non lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importanti per la regolazione cardiovascolare. L'antagonismo dei ricevitori dell'angiotensina II (AT₁) porta ad aumenti dose-correlati nei livelli plasmatici di renina, angiotensina-I e angiotensina-II, e una diminuzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Efficacia clinica e sicurezza

Ipertensione

Nell'ipertensione, candesartan provoca una riduzione dose-dipendente e durata della pressione arteriosa. L'effetto antipertensivo si basa sulla diminuzione della resistenza periferica sistemica senza un aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non vi è evidenza di ipotesi grave o esagerata o di un effetto rebound della prima dose dopo la fine del trattamento.

Dopo somministrazione di una singola dose di Advant, l'insorgenza dell'effetto antipertensivo si verifica generalmente entro 2 ore. Con il trattamento continuo, la maggior parte della riduzione della pressione arteriosa ad ogni dose viene generalmente raggiunta entro quattro settimane e mantenuta durante il trattamento a lungo termine. Secondo una meta-analisi, l'effetto aggiuntivo medio di un aumento della dose da 16 mg a 32 mg una volta al giorno era piccolo. Considerando la variabilità interindividuale, in alcuni pazienti ci si può aspettare un effetto superiore alla media. Advant una volta al giorno fornisce una riduzione efficace e regolare della pressione arteriosa nell'arco di 24 ore con poca differenza tra l'effetto massimo e quello minimo durante l'intervallo di somministrazione. L'effetto antipertensivo e la tollerabilità di candesartan e losartan sono stati valutati in due studi randomizzati in doppio cieco per un totale di 1.268 Pazienti con ipertensione da lieve a moderata rispetto. La riduzione della pressione arteriosa di valle (sistolica / diastolica)è stata del 13.1/10.5 mmHg con Advant 32 mg una volta al giorno e 10.0/8.7 mmHg con losartan potassium 100 mg una volta al giorno (differenza nella riduzione della pressione arteriosa 3.1/1.8 mmHg, p<0.0001 / p<0.0001)

Quando Advant è usato insieme all'idroclorotiazide, la riduzione della pressione arteriosa è additiva. Un aumento dell'effetto antipertensivo si osserva anche quando Advant è combinato con amlodipina o felodipina. I farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno un effetto antipertensivo meno pronunciato nei pazienti neri (di solito in una popolazione a bassa renina) rispetto ai pazienti non neri. Questo è anche il caso di candesartan. In uno studio clinico aperto su 5.156 Pazienti con ipertensione diastolica hanno avuto un calo pressorio significativamente più basso durante il trattamento con candesartan nei neri rispetto ai non neri (14.4/10.3 mmHg vs 19.0/12.7 mmHg, p<0.0001 / p<0.0001)

Candesartan aumenta il flusso sanguigno renale e non ha alcun effetto o aumenta la velocità di filtrazione glomerulare mentre la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione sono ridotte. In uno studio clinico di 3 mesi in pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con Advant ha ridotto l'espressione urinaria di albumina (rapporto albumina / creati Nina, media 30%, IC 95% 15-42%). Attualmente non ci sono dati sull'effetto di candesartan sulla progressione verso la nefropatia diabetica.

Gli effetti di Advant 8-16 mg (canned media 12 mg) una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare in uno studio clinico randomizzato con 4.937 pazienti anziani (di età compresa tra 70 e 89 anni, 21% di età pari o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata, seguita da una media del 3.7 Anni (studio sulla conoscenza e la prognosi nelle persone anziane). I pazienti hanno ricevuto Advant o placebo con un altro trattamento antipertensivo secondo necessità. La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo candesartan e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c'è stata differenza statisticamente significativa nell'endpoint primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto miocardico non fatale). C'erano 26.7 eventi per 1000 pazienti-anno nel gruppo trattato con candesartan versus 30.0 eventi per 1000 pazienti-anno nel gruppo di controllo (rischio relativo 0.89, 95% IC 0.da 75 a 1.06, p=0,.19)

Popolazione pediatrica-ipertensione

Gli effetti antipertensivi di candesartan sono stati osservati in bambini ipertesi di età compresa tra 1 e <6 years and 6 to < 17 anni in due studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici di 4 settimane.

Nei bambini di età compresa tra 1 e < 6 anni, 93 pazienti, il 74% dei quali affetti da malattia renale, sono stati randomizzati a ricevere una dose orale di Advant suspension 0,05, 0,20 o 0,40 mg / kg una volta al giorno. Il metodo principale di analisi era quello di determinare la variazione della pressione arteriosa sistolica (SBP) in funzione della dose. La SBP e la pressione diastolica (DBP) sono ridotte da 6,0 / 5,2 a 12,0 / 11,1 mmHg rispetto al basale durante le tre dosi di Advant. Tuttavia, poiché non vi era alcun gruppo placebo, la reale entità dell'effetto della pressione arteriosa rimane incerta, il che rende difficile una valutazione finale del rapporto rischio-beneficio in questa fascia di età

Nei bambini di età compresa tra 6 e < 17 anni, 240 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o dosi basse, medie o alte di Advant in un rapporto di 1: 2: 2: 2. Per i bambini di peso < 50 kg, le dosi di Advant sono state di 2, 8 o 16 mg una volta al giorno. Nei bambini di peso > 50 kg, le dosi di Advant erano 4, 16 o 32 mg una volta al giorno. Candesartan in dosi aggregate ha ridotto SiSBP del 10.2 mmHg (P< 0.0001) p (P = 0,.0029) di 6.6 mmHg, dal basale. Nel gruppo placebo, c'è stata anche una riduzione del 3.7 mmHg in SiSBP (p = 0,.0074) e 1.80 mmHg per lato (p = 0,.0992) dalla linea di base. Nonostante il grande effetto placebo, tutte le dosi individuali di candesartan (e tutte le dosi aggregate) erano significativamente superiori al placebo. La risposta massima nell'assorbimento della pressione arteriosa nei bambini di peso inferiore e superiore a 50 kg è stata misurata rispettivamente a 8 mg e 10 mg. le dosi di 16 mg hanno raggiunto e l'effetto è continuato dopo questo punto. Di quelli arruolati, il 47% erano pazienti neri e il 29% erano donne, l'età media / DS era di 12 anni.9 /- 2.6 Anni

Nei bambini di età compresa tra 6 e < 17 anni, c'è stata una tendenza verso un effetto più basso sulla pressione sanguigna nei pazienti di colore rispetto ai pazienti non di colore.

Congestizia

Il trattamento con Advant riduce la mortalità, riduce i ricoveri ospedalieri dovuti a insufficienza cardiaca e migliora i sintomi nei pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra, come mostrato nel programma Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbilità (CHARM).

Questo placebo-controllato, in doppio cieco programma di studi in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) classe funzionale NYHA vi II IV consisteva di tre studi separati: CHARM-Alternative (n=2,028) in pazienti con LVEF ≤ 40% non trattata a causa dell'intolleranza agli ACE-inibitori (principalmente a causa della tosse, il 72%), il FASCINO Aggiunto (n=2,548) in pazienti con LVEF ≤ 40% e Tati con un ACE inibitore si è verificato e il FASCINO Conservato (n=3,023) in pazienti con LVEF > 40%. I pazienti con terapia ottimale di CHF al basale sono stati randomizzati a placebo o Advant (titolato da 4 mg o 8 mg una volta al giorno a 32 mg una volta al giorno o la dose più alta tollerata, dose media 24 mg) e per una mediana di 37.7 Mesi. Dopo 6 mesi di trattamento, il 63% dei pazienti che assumevano ancora Advant (89%) aveva la dose target di 32 mg

In CHARM alternative, l'endpoint composto di mortalità cardiovascolare o ospedalizzazione è stato significativamente ridotto nel primo CHF con candesartan rispetto al placebo (hazard ratio (HR) 0.77, 95% IC 0.67-0.89, p<0.001). Ciò corrisponde a una riduzione del rischio relativo del 23%. Pazienti con candesartan 33.0% (95%): 30.da 1 a 36.0) e pazienti placebo 40.0% (95%): 37.da 0 a 43.1) sperimentato questo endpoint, differenza assoluta 7.0% (95%): 11.2 a 2.8). Quattordici pazienti hanno dovuto essere trattati per tutta la durata dello studio, per evitare che un paziente morisse di un evento cardiovascolare o fosse ricoverato in ospedale per il trattamento dell'insufficienza cardiaca. Anche l'endpoint composto della mortalità totale o del primo ricovero in CHF è stato significativamente ridotto con candesartan HR 0.80 (IC al 95% ).70-0.92, p=0,.001). Pazienti con candesartan, 36.6% (95%): 33.da 7 a 39.7) e dei pazienti trattati con placebo 42.7% (95%): 39.da 6 a 45.8) sperimentato questo endpoint, differenza assoluta 6.0% (95%): 10.3 a 1.8). Sia le componenti di mortalità che di morbilità (ospedalizzazione in CHF) di questi endpoint, cs hanno contribuito agli effetti benefici di candesartan. Il trattamento con Advant ha determinato un miglioramento della classe funzionale NYHA (p = 0.008)

In CHARM-Added, l'endpoint composto di mortalità cardiovascolare o ospedalizzazione è stato significativamente ridotto nel primo CHF con candesartan rispetto al placebo HR 0,85 (IC 95% 0,75-0,96, p=0,011). Ciò corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 15%. Dei pazienti con candesartan il 37,9% (95% IC: da 35,2 a 40,6) e dei pazienti con placebo il 42,3% (95% IC: da 39,6 a 45,1) hanno avuto questo endpoint, differenza assoluta del 4,4% (95% IC: da 8,2 a 0,6).

Ventitré pazienti hanno dovuto essere trattati per la durata dello studio, per evitare che un paziente morisse di un evento cardiovascolare o fosse ricoverato in ospedale per il trattamento dell'insufficienza cardiaca. Anche l'endpoint composto della mortalità totale o del primo ricovero in CHF è stato significativamente ridotto con candesartan HR 0.87 (95%) 0.78-0.98, p=0,.021). Pazienti con candesartan, 42.2% (95%): 39.da 5 a 45.0) e dei pazienti trattati con placebo 46.1% (95%): 43.da 4 a 48.9) sperimentato questo endpoint, differenza assoluta 3.9% (95%): 7.8 a 0.1). Sia le componenti di mortalità che di morbilità di questi endpoint, cs hanno contribuito agli effetti benefici di candesartan. Il trattamento con Advant ha determinato un miglioramento della classe funzionale NYHA (p = 0.020)

In CHARM-Conserved, non è stata raggiunta alcuna riduzione statistica significativa dell'endpoint composto dalla mortalità cardiovascolare o dal primo ricovero in ospedale di CHF, HR 0,89, IC 95% 0,77-1,03, p=0,118).

La mortalità complessa non è risultata statisticamente significativa se esaminata separatamente in ciascuno dei tre studi CHARM. Tuttavia, è stata valutata anche la mortalità per tutte le cause, popolazione aggregata, CHARM-Alternative e CHARM-Added, HR 0,88, (95% IC 0,79-0,98, p=0,018) e tutti e tre gli studi HR 0,91 (95% IC 0,83-1,00, p=0,055).

Gli effetti positivi di candesartan sono stati coerenti indipendentemente dall'età, dal sesso e dalla terapia concomitante. Candesartan si è dimostrato efficace anche nei pazienti che assumevano beta-bloccanti e ACE-inibitori contemporaneamente, e il beneficio è stato raggiunto indipendente mente dal fatto che i pazienti assumessero o meno ACE-inibitori alla possibile destinazione per raccomandata dalle linee guida di trattamento.

Nei pazienti con CHF e funzione sistolica ventricolare sinistra depressivi (frazione di eiezione ventricolare sinistra, LVEF ≤ 40%), candesartan riduce la resistenza vascolare sistemica e la pressione del cuneo capillare polmonare, aumenta l'attività della renina plasmatica e la concentrazione azione azione di angiotensina II e abbassa i livelli di aldosterone.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

A causa di grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET (telmisartan in corso da solo e in combinazione con Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (i veterani della nefropatia nel diabete)) hanno studiato l'uso della combinazione di un ACE inibitore con un bloccante del recettore dell'angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o Cerebro vascolare o diabete mellito di tipo 2 associato a segni di danno agli organi terminali. VA NEPHRON-D è stato uno studio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato alcun effetto benefico significativo sugli esiti renali e / o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e / o, ipotesi rispetto alla monoterapia. A causa delle loro proprietà farmaceutico dinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE inibitori e bloccanti del ricevitore dell'angiotensina II.

Pertanto, gli ACE-iniettori e i bloccanti del ricevitore dell ' angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDINE (Aliskiren studio nel diabete di tipo 2 mediante endpoint cardio-vascolari e renali) era uno studio progettato per prova i benefici dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con un ACE inibitore o bloccante del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete lavori di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambi. Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa di un aumentato rischio di esiti opposti. La morte cardiovascolare e l ictus ischemico sono stati numerica mente più comuni nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo, e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più di frequente mente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo

Candesartan inibisce l'effetto pressorio dell' infusione dell ' angiotensina II dose-dipendente. Dopo 1 settimana di somministrazione testata singola con 8 mg di candesartan cilexetil, l'effetto di picco della pressione è stato iniettato di circa il 90%, con iniezione della durata di circa il 50% in 24 ore.

Le concentrazioni plasmatiche di angiotensina I e angiotensina II e l'attività della renina plasmatica (Pra) sono aumentate dose-dipendenti dopo somministrazione singola e ripetuta di candesartan cilexetil a pazienti sani, ipertesi e con insufficienza cardiaca. L'attività dell ACE non è risultata alterata in soggetti sani dopo somministrazione ripetuta di candesartan cilexetil. La somministrazione una volta al giorno fino a 16 mg di candesartan cilexetil a soggetti sani non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di aldosterone, ma è stata osservata una diminuzione della concentrazione plasmatica di aldosterone, quando 32 mg di candesartan cilexetil sono stati somministrati a pazienti ipertesi. Nonostante l'effetto di candesartan cilexetil sulla secrezione di aldosterone, è stato osservato un effetto molto piccolo sul potassio siriano

Ipertensione

Adulto

In studi a dosi multiple con pazienti ipertesi, non sono stati osservati cambiamenti clinici significativi nella funzione metabolica, inclusi i livelli sierici di colesterolo totale, trigliceridi, glucosio o acido urico. In uno studio di 12 settimane condotto su 161 pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente (tipo 2) e ipertensione non sono state osservate variazioni nei livelli di HbA1c.

Congestizia

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, candesartan

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale, Advant viene convertito nel principio attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta di candesartan è di circa il 40% dopo una soluzione orale di Advant. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse rispetto alla stessa soluzione orale è di circa il 34% con una variabilità molto bassa. La biodisponibilità assoluta stimata della compressa è quindi del 14%. La concentrazione sierica massima media (C_massimo) viene raggiunto 3-4 ore dopo l'assunzione della compressa. Le concentrazioni sieriche di Candesartan aumentano linearmente all'aumento delle dosi nell'intervallo di dosaggio terapeutico. Non sono state osservate differenze di genere nella farmacocinetica di candesartan. L'area al di sotto della concentrazione azione siriana contro - la curva temporale (AUC) di candesartan non è significativamente influenzata dal cibo.

Candesartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (oltre il 99%). Il volume apparente di distribuzione di candesartan è 0.1 l / kg.

La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.

Biotrasformazione ed eliminazione

Candesartan viene escreto principalmente immodificato attraverso le urine e la bile ed è eliminato solo in piccola parte dal metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non hanno alcun effetto sul CYP2C9 e sul CYP3A4. Sulla base di in vitro - I dati non interagirei in vivo atteso con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isozimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. L ' emivita terminale di candesartan è di circa 9 ore. Non c'è accumulo dopo dosi multiple.

La clearance plasmatica totale di candesartan è di circa 0,37 ml / min / kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml / min / kg. L'eliminazione renale di candesartan si ottiene sia mediante filtrazione glomerulare che mediante secrezione tubulare attiva. Dopo una dose orale di ₁₄Advant marcato con C, circa il 26% della dose viene escreto nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita attivo, mentre circa il 56% della dose viene recuperato nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita attivo.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Nelle persone anziane (oltre 65 anni), C_massimo e l'auc di candesartan rispetto ai soggetti giovani di circa il 50% e la risposta pressoria e la frequenza degli eventi avversi sono simili dopo una determinata dose di Advant nei pazienti giovani e anziani, rispettivamente.

In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, C_massimo e l'auc di candesartan durante la somministrazione ripetuta di circa il 50% e le corrispondenti variazioni nei pazienti con compromissione renale grave sono state rispettivamente di circa il 50% e t terminale._1/2 candesartan è stato approssimativamente raddoppiato nei pazienti con compromissione renale grave. L'auc di candesartan nei pazienti sottoposti ad emodialisi è stata simile a quella dei pazienti con grave compromissione renale.

In due studi, che hanno incluso entrambi i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, l'auc media di candesartan è aumentata di circa il 20% in uno studio e dell'80% nell'altro. Non vi è esperienza in pazienti con insufficienza epatica grave.

Popolazione pediatrica

Le proprietà farmacocinetiche di candesartan sono state valutate in bambini ipertesi di età compresa tra 1 e <6 anni e 6 a < 17 anni in due studi farmacocinetici a dose singola.

Nei bambini di età compresa tra 1 e <6 anni), 10 bambini di peso compreso tra 10 e < 25 kg hanno ricevuto una singola dose di 0,2 mg / kg, sospensione orale. Non c'è stata correlazione tra Cmax e AUC con l'età o il peso. Non sono stati raccolti dati di clearance, quindi non è nota la possibilità di una correlazione tra clearance e peso/età in questa popolazione.

Nei bambini di età compresa tra 6 e < 17 anni, 22 bambini hanno ricevuto una dose singola di compressa da 16 mg. Non c'è stata correlazione tra Cmax e AUC con l'età. Il peso sembra correlare significativamente con Cmax (p=0.012) e AUC (p = 0.011). Non sono stati raccolti dati sulla clearance, pertanto non è nota la possibilità di una correlazione tra clearance e peso/età in questa popolazione.

I bambini di età superiore ai 6 anni hanno avuto un'esposizione simile agli adulti trattati con la stessa dose.

La farmacocinetica di Advant non è stata studiata in pazienti pediatrici di età <1 anno.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di candesartan è 0.13 L / kg. Candesartan si lega fortemente all proteins plasmatiche (>99%) e non penetra nei globuli rossi. Il legame con le proteine è costante alle concentrazioni plasmatiche di candesartan ed è ben al di sopra dell'intervallo raggiunto alle dosi raccomandate. Nei ratti, candesartan ha dimostrato di attraversare la barriera emato-encefalica in modo insufficiente, se non del tutto. Inoltre è stato indicato in ratti che candesartan passa la barriera placentare ed è distribuito nel feto.

Centrale per il metabolismo ed istruzione

Poiché candesartan non è significativa mente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 e non ha alcun effetto sugli enzimi P450 a concentrazione azioni terapeutiche, non sono attese inter azioni con farmaci che iniettano o Metabo Lizzano questi enzimi.

La clearance plasmatica totale di candesartan è di 0,37 mL / min / kg, con una clearance renale di 0,19 mL / min / kg. Quando candesartan viene somministrato per via orale, circa il 26% della dose viene escreto immodificato nelle urine. Dopo una dose orale di ₁₄candesartan cilexetil marcato con C recupera circa il 33% della radioattività nelle urine e circa il 67% nelle feci. Dopo una dose endovenosa di ₁₄candesartan marcato con C recupera circa il 59% della radioattività nelle urine e circa il 36% nelle feci. L'espressione biliare contribuisce all'eliminazione di candesartan.

Adulto

Candesartan cilexetil è rapidamente e completamente bioattivo dall'idrolisi degli esteri durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale a candesartan, un antagonista was considered the actor è stato considerato l'attore selected locale del ricevitore dell'angiotensina II sottotipo AT1. Candesartan viene escreto principalmente immodificato nelle urine e nelle feci (attraverso la bile) ). È soggetto a basso metabolismo epatico mediante O-desetilazione ad un metabolismo attivo. L'emivita di eliminazione di candesartan è ca. Dopo somministrazione singola e ripetuta, la farmacocinetica di candesartan è lineare per dosi orali fino a 32 mg di candesartan cilexetil. Candesartan e il suo metabolita attivo non si accumulano nel siero con ripetute monosomministrazioni giornaliere

Dopo somministrazione di candesartan cilexetil, la biodisponibilità assoluta di candesartan è stata stimata al 15%. Dopo aver assunto la compressa, la concentrazione sierica massima (Cmax) viene raggiunta dopo 3-4 ore. Gli alimenti ad alto contenuto di grassi non influenzano la biodisponibilità di candesartan dopo la somministrazione di candesartan cilexetil.

Pediatria

Nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni, i livelli plasmatici sono superiori di 10 volte alla punta (circa 4 ore) rispetto a 24 ore dopo una singola dose.

I bambini da 1 a 6 anni, trattati con 0, 2 mg / kg hanno avuto un'esposizione simile agli adulti che hanno ricevuto 8 mg.

I bambini di età superiore ai 6 anni hanno avuto un'esposizione simile agli adulti trattati con la stessa dose.

La farmacocinetica (Cmax e AUC) non è stata alterata dall'età, dal sesso o dal peso corporeo.

La farmacocinetica di Candesartan cilexetil non è stata studiata in pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno.

Studi dose-correlati con candesartan cilexetil hanno mostrato un aumento dose-correlato delle concentrazioni plasmatiche di candesartan.

Il sistema renina-angiotensina (RAS) svolge un ruolo cruciale nello sviluppo renale. È stato dimostrato che il blocco RAS porta a uno sviluppo annuale dei reni in topi molto giovani. I bambini di età inferiore a 1 anno non possono ricevere Advant. La somministrazione di farmaci che influenzano direttamente il sistema renina-angiotensina (RAS) può alterare il normale sviluppo renale.

Geriatria e sesso

La farmacocinetica di candesartan è stata studiata negli anziani (≥65 anni) e in entrambi i sessi. La concentrazione plasmatica di candesartan era più alta negli anziani (la Cmax era circa il 50% più alta e l'AUC era circa l'80% più alta) rispetto ai soggetti più giovani trattati con la stessa dose. La farmacocinetica di candesartan è stata lineare negli anziani e candesartan e il suo metabolita attivo non si sono accumulati nel siero di questi soggetti dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno. Non è richiesto un aggiornamento iniziale della dose. Non vi è alcuna differenza nella farmacocinetica di candesartan tra soggetti di sesso maschile e femminile

Insufficienza renale

Nei pazienti ipertesi con insufficienza renale, le concentrazioni sieriche di candesartan sono aumentate. Dopo somministrazioni ripetute, l'AUC e la Cmax sono state osservate in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. La farmacocinetica di candesartan nei pazienti ipertesi sottoposti a emodialisi è simile a quella dei pazienti ipertesi con grave compromissione renale. Candesartan non può essere rimosso mediante emodialisi. Non è richiesto un aggiustamento iniziale della dose nei pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca con compromissione renale, l'AUC0-72h è stata del 36% e la Cmax è stata del 15% e del 55% più elevata nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata, rispettivamente.

Pediatria

La farmacocinetica di Advant non è stata determinata nei bambini con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di candesartan in pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata è stata confrontata con soggetti sani coerenti dopo una singola dose orale di 16 mg di candesartan cilexetil. L'aumento dell'AUC per candesartan è stato del 30% nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) e del 145% nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B). L'aumento della Cmax per candesartan è stato del 56% nei pazienti con compromissione epatica lieve e del 73% nei pazienti con compromissione epatica moderata. La farmacocinetica dopo somministrazione di candesartan cilexetil non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica grave. Non è richiesto un aggiornamento iniziale della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. Nei pazienti ipertesi con compromissione epatica moderata, si deve prendere in considerazione l'inizio di Advant a una dose più bassa

Congestizia

La farmacocinetica di candesartan è stata lineare in pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II e III) dopo dosi di candesartan cilexetil di 4, 8 e 16 mg. Dopo somministrazioni ripetute, l'AUC è stata approssimativamente raddoppiata in questi pazienti rispetto ai pazienti sani e più giovani. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza cardiaca è simile a quella dei volontari sani anziani.