Zoltum

PROTONIX Pour une suspension à libération retardée à usage oral et les comprimés PROTONIX à libération retardée sont indiqués pour:

Traitement à court terme de l'œsophagite érosive en relation avec la maladie de reflux gastro-œsophagien (RGO)

PROTONIX est indiqué chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de cinq ans et plus pour un traitement à court terme (jusqu'à 8 semaines) dans la cicatrisation et le soulagement symptomatique de l'œsophagite érosive (EE). Un cours PROTONIX supplémentaire de 8 semaines peut être envisagé pour les patients adultes qui n'ont pas été guéris après 8 semaines de traitement. L'innocuité du traitement sur 8 semaines chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

Maintenir la guérison de l'œsophagite érosive

PROTONIX est indiqué pour maintenir la guérison des RE et réduire les taux de rechute des symptômes de brûlures d'estomac de jour et de nuit chez les patients adultes atteints de RGO. Les études contrôlées n'ont pas duré 12 mois.

Conditions hypersecrétoires pathologiques, y compris le syndrome de Zollinger-Ellison

PROTONIX est indiqué pour le traitement à long terme des affections hypersecrétoires pathologiques, y compris le syndrome de Zollinger-Ellison.

Calendrier posologique recommandé

PROTONIX est fourni sous forme de granulés à libération retardée en boîtes pour la production de suspensions pour la prise ou sous forme de comprimés à libération retardée. Les doses recommandées sont répertoriées dans le tableau 1.max.
* * Les schémas posologiques doivent être adaptés aux besoins individuels du patient et poursuivis aussi longtemps que cela est cliniquement indiqué. Des doses allant jusqu'à 240 mg par jour ont été administrées.<br /> *** Les études contrôlées n'ont pas duré 12 mois

Instructions pour l'administration

Les instructions pour le type d'administration de chaque forme posologique sont données dans le tableau 2.max.

Comprimés PROTONIX à libération retardée

PROTONIX Les comprimés à libération retardée doivent être avalés entiers, avec ou sans nourriture dans l'estomac. Si les patients ne peuvent pas avaler un comprimé à 40 mg, deux comprimés à 20 mg peuvent être pris. La co-administration d'antiacides n'affecte pas l'absorption des comprimés à libération retardée PROTONIX.

PROTONIX Pour Suspension À prendre avec libération retardée

PROTONIX Pour la suspension buvable à libération retardée ne doit être administré que 30 minutes avant un repas pour administration orale dans du jus de pomme ou de la sauce aux pommes ou un tube nasogastrique dans du jus de pomme. Étant donné que le pH correct est requis pour la stabilité, PROTONIX Pour la suspension buvable à libération retardée ne doit pas être administré dans des liquides autres que le jus de pomme ou des aliments autres que la sauce aux pommes.

Ne divisez pas le PROTONIX à 40 mg pour l'emballage de suspension buvable à libération retardée pour obtenir une dose de 20 mg pour les patients pédiatriques qui ne peuvent pas prendre la formulation du comprimé.

PROTONIX Pour suspension buvable avec administration orale à libération retardée dans la sauce aux pommes

• Pack ouvert.
• Saupoudrer de granulés sur une cuillère à café de sauce aux pommes. N'UTILISEZ PAS UNE AUTRE NOURRITURE OU NETTOYEZ LE GRANULAT .
• Prendre moins de 10 minutes de préparation.
• Prenez une gorgée d'eau pour vous assurer que les granulés sont rincés dans l'estomac. Répétez les gorgées d'eau si nécessaire.

PROTONIX Pour suspension buvable avec administration orale à libération retardée dans le jus de pomme

• Pack ouvert.
• Granulés dans une petite tasse ou une cuillère à café avec une cuillère à café de jus de pomme vidant.
• Remuer pendant 5 secondes (les granules ne se dissolvent pas) et avaler immédiatement.
• pour garantir que la dose entière est prise, rincez le récipient une ou deux fois avec du jus de pomme pour éliminer les granulés restants. Avalez immédiatement.

PROTONIX Pour suspension buvable avec libération retardée Administration du tube nasogastrique (NG) ou du tube de gastrostomie

Chez les patients avec un tube nasogastrique ou un tube de gastrostomie, PROTONIX Pour la suspension à prendre avec libération retardée peut être administré comme suit:

• Retirez le piston du canon d'une seringue de cathéter de 60 ml. Jetez le piston.
• Connectez la pointe de la seringue à un tube de 16 mm (ou plus).
• maintenir la seringue attachée au tuyau aussi haut que possible et donner PROTONIX pour une suspension pour libération retardée pour usage oral afin d'empêcher le tuyau de se plier.
• vider le contenu de l'emballage dans le cylindre de la seringue.
• ajouter 10 ml (2 cuillères à café) de jus de pomme et taper et / ou agiter soigneusement le canon de la seringue pour rincer la seringue et le tube. Répétez au moins deux fois de plus avec la même quantité de jus de pomme (10 ml ou 2 cuillères à café) à chaque fois. Aucun granulé ne doit rester dans la seringue.

• PROTONIX est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à un composant de la formulation ou à un benzimidazole substitué. Les réactions d'hypersensibilité peuvent inclure l'anaphylaxie, le choc anaphylactique, l'œdème de Quincke, le bronchospasme, la néphrite interstitielle aiguë et l'urticaire.
• Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), y compris PROTONIX, sont contre-indiqués chez les patients recevant des produits contenant de la rilpivirine.

AVERTISSEMENTS

Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Présence de malignité gastrique

Chez l'adulte, une réaction symptomatique au traitement par PROTONIX n'exclut pas la présence de malignité gastrique. Envisagez des tests de suivi et de diagnostic supplémentaires chez les patients adultes qui répondent suboptimalement après un traitement par une IPP ou qui ont une rechute symptomatique précoce. Considérez l'endoscopie chez les personnes âgées.

Néphrite interstitielle aiguë

Une néphrite interstitielle aiguë a été observée chez des patients prenant des IPP, y compris PROTONIX. Une néphrite interstitielle aiguë peut survenir à tout moment pendant le traitement par l'IPP et est généralement attribuée à une réaction d'hypersensibilité idiopathique. Arrêtez PROTONIX si une néphrite interstitielle aiguë se développe.

Diarrhée associée à Clostridium Difficile

Des études observationnelles publiées suggèrent que la thérapie PPI telle que PROTONIX présente un risque accru Clostridium difficile une diarrhée associée peut être associée, en particulier chez les patients hospitalisés. Ce diagnostic doit être envisagé pour la diarrhée qui ne s'améliore pas.

Les patients doivent utiliser la dose la plus faible et la durée la plus courte du traitement PPI en fonction de la maladie à traiter.

Os cassés

Plusieurs études d'observation publiées suggèrent que le traitement par PPI peut être associé à un risque accru de fractures de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale liées à l'ostéoporose. Le risque de fracture a été augmenté chez les patients qui ont reçu une dose élevée définie comme plusieurs doses quotidiennes et un traitement à long terme par l'IPP (un an ou plus). Les patients doivent utiliser la dose la plus faible et la durée la plus courte du traitement PPI en fonction de la maladie à traiter. Les patients à risque de fractures liées à l'ostéoporose doivent être traités conformément aux directives de traitement établies.

Peau et lupus érythémateux disséminés

Un lupus érythémateux cutané (CLE) et un lupus érythémateux disséminé (LED) ont été rapportés chez des patients recevant des IPP, y compris du pantoprazole sodique. Ces événements se sont produits à la fois comme un nouveau départ et comme une exacerbation des maladies auto-immunes existantes. La majorité des cas érythémateux de lupus induits par les pppi étaient CLE .

La forme la plus courante de CLE rapportée chez les patients traités par des IPP était le CLE subaigu (SCLE) et s'est produite en quelques semaines ou années de traitement médicamenteux continu chez des patients allant des nourrissons aux personnes âgées. En général, des résultats histologiques sans implication des organes ont été observés.

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est signalé moins fréquemment que le CLE chez les patients recevant des IPP. Le LED associé au PPI est généralement plus doux que le LED non médicamenteux. Le LED a généralement commencé quelques jours ou années après le début du traitement, principalement chez les patients allant des garçons adultes aux personnes âgées. La majorité des patients atteints d'éruption cutanée; cependant, une arthralgie et une cytopénie ont également été rapportées.

Évitez de donner des IPP plus longtemps que ce qui est médicalement indiqué. Si les patients recevant PROTONIX présentent des signes ou des symptômes qui correspondent à CLE ou SLE, arrêtez le médicament et renvoyez le patient au spécialiste compétent pour évaluation. La plupart des patients s'améliorent avec l'arrêt de l'IPP seul en 4 à 12 semaines. Tests sérologiques (par ex. ANA) peut être positif et les résultats des tests sérologiques accrus peuvent prendre plus de temps que les manifestations cliniques.

Cyanocobalamine (vitamine B 12) - carence

En général, traitement quotidien avec des médicaments anti-acide sur une plus longue période (par ex. plus de 3 ans) peut entraîner une malabsorption de la cyanocobalamine (vitamine B-12) causée par l'hypo- ou l'achlorhydrie. De rares rapports de carence en cyanocobalamine ont été rapportés dans la littérature, qui se produit dans un traitement anti-acide. Ce diagnostic doit être pris en compte lors de l'observation des symptômes cliniques qui correspondent à une carence en cyanocobalamine.

Hypomagnésémie

Une hypomagnésémie, symptomatique et asymptomatique, a rarement été rapportée chez des patients traités par IPP pendant au moins trois mois, dans la plupart des cas après un an de traitement. Les événements indésirables graves comprennent la tétanie, les arythmies et les convulsions. Chez la plupart des patients, le traitement de l'hypomagnésémie a nécessité le remplacement du magnésium et l'arrêt de l'IPP

Chez les patients qui devraient recevoir un traitement plus long ou qui prennent des IPP avec des médicaments tels que la digoxine ou des médicaments qui peuvent provoquer une hypomagnésémie (par ex. diurétiques), les professionnels de la santé peuvent envisager de surveiller les niveaux de magnésium avant de commencer le traitement PPI et à intervalles réguliers.

Tumorigénicité

En raison de la nature chronique du RGO, PROTONIX peut être administré plus longtemps. Dans les études à long terme sur les rongeurs, le pantoprazole était cancérigène et a provoqué de rares types de tumeurs gastro-intestinales. La pertinence de ces résultats pour le développement tumoral chez l'homme est inconnue.

Trouble de l'écran urinaire pour le THC

Des tests de dépistage de l'urine faussement positifs ont été signalés chez des patients recevant des IPP, y compris PROTONIX

Utilisation simultanée de PROTONIX avec du méthotrexate

La littérature suggère que l'utilisation concomitante d'IPP avec du méthotrexate (principalement à fortes doses; voir des informations sur la prescription de méthotrexate) peut augmenter et prolonger les taux sériques de méthotrexate et / ou de son métabolite, ce qui peut entraîner des toxicités du méthotrexate. Un retrait temporaire de l'IPP peut être envisagé chez certains patients lorsqu'ils reçoivent du méthotrexate à haute dose .

Informations sur les conseils aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (Guide de médicaments ).

Effets secondaires

• Réactions d'hypersensibilité
• Néphrite interstitielle aiguë
• Clostridium difficile-Diarrhée associée
• Os cassés
• Peau et lupus érythémateux disséminés
• Carence en cyanocobalamine (vitamine B-12)
• Hypomagnésémie

Interaction avec les drogues

Demandez aux patients d'informer votre médecin de tout autre médicament que vous prenez actuellement, y compris les produits contenant de la rilpivirine, du méthotrexate à haute dose et des médicaments en vente libre.

Grossesse

Informez les patientes du potentiel reproducteur que PROTONIX peut causer des dommages fœtaux et informez votre médecin prescripteur d'une grossesse connue ou suspectée.

Administration

• Méfiez-vous des patients chez lesquels PROTONIX pour la suspension à libération retardée doit être pris et les comprimés à libération retardée PROTONIX ne doivent pas être cassés, écrasés ou mâchés.
• L'emballage de la suspension PROTONIX pour la prise est une dose fixe et ne peut pas être divisé en une dose plus petite.
• dire au patient que les comprimés PROTONIX à libération retardée doivent être avalés entiers ou sans nourriture dans l'estomac.
• Faites savoir aux patients que l'administration concomitante d'antiacides n'affecte pas l'absorption des comprimés à libération retardée PROTONIX.
• Conseiller aux patients de prendre PROTONIX environ 30 minutes avant un repas pour suspension buvable à libération retardée.
• Les patients conseillent que PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée ne doit être administré qu'en jus de pomme ou en sauce aux pommes, pas dans l'eau, d'autres liquides ou des aliments.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, les rats Sprague-Dawley ont été traités par voie orale avec des doses de pantoprazole de 0,5 à 200 mg / kg / jour, env..1 à 40 fois l'exposition sur une surface corporelle sur la base d'une personne de 50 kg dosée à 40 mg / jour. Dans le traitement de l'estomac à 0,5 à 200 mg / kg / jour, l'entérochromaffine (ECL) produit une hyperplasie cellulaire et des tumeurs neuroendocriniennes bénignes et malignes à base de dose. Dans le pré-estomac, un traitement à 50 et 200 mg / kg / jour (environ 10 à 40 fois la dose humaine recommandée en fonction des surfaces du corps) a conduit à un carcinome épidermoïde bénin et à un carcinome épidermoïde malin. Les tumeurs gastro-intestinales rares associées au traitement par pantoprazole comprenaient l'adénocarcinome du duodénum avec 50 mg / kg / jour et les polypes bénins et les adénocarcinomes du fonds gastrique avec 200 mg / kg / jour. Dans le foie, un traitement de 0,5 à 200 mg / kg / jour entraîne une augmentation dose-dépendante de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires. Dans la glande thyroïde, un traitement à 200 mg / kg / jour a entraîné une augmentation de l'incidence des adénomes et carcinomes des cellules folliculaires chez les rats mâles et femelles.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, les pêcheurs ont été traités par voie orale avec du pantoprazole à 5 à 50 mg / kg / jour, soit environ 1 à 10 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle. Dans le fond de l'estomac, un traitement de 5 à 50 mg / kg / jour a conduit à une hyperplasie des cellules de type entérochromaffine (ECL) et à des tumeurs bénignes et malignes des cellules neuroendocrines. La sélection de la dose pour cette étude n'a peut-être pas été suffisante pour évaluer pleinement le potentiel cancérogène du pantoprazole.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, les souris B6C3F1 ont été traitées par voie orale avec des doses de 5 à 150 mg / kg / jour de pantoprazole, 0,5 à 15 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle. Dans le foie, un traitement à 150 mg / kg / jour a entraîné une augmentation de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires chez les souris femelles. Un traitement de 5 à 150 mg / kg / jour produit une hyperplasie des cellules ECL de l'estomac.

Une étude de cancérogénicité p53 +/- transgénique de 26 semaines n'était pas positive.

Le pantoprazole était positif dans le in vitro tests d'aberration chromosomique des lymphocytes humains, dans l'un des deux tests de micronoyau de souris pour les effets clastogènes et dans in vitro Test de mutation avant des cellules ovariales de hamster chinois / HGPRT pour les effets mutagènes. Des résultats ambigus ont été trouvés dans le test de liaison covalente in vivo ADN du foie de rat observé. Le pantoprazole était négatif dans le in vitro Le test de mutation Ames, le in vitro test de synthèse d'ADN imprévu (UDS) avec des hépatocytes de rat, le in vitro Test de mutation du gène avancé des cellules de mammifères AS52 / GPT, le in vitro Test de mutation de la thymidine kinase avec les cellules du lymphome de souris L5178Y et le in vivo Test d'aberration chromosomique des cellules de la moelle osseuse des rats.

Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité ou la capacité de reproduction lorsque des doses orales allant jusqu'à 500 mg / kg / jour chez des rats mâles (98 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et 450 mg / kg / jour chez les rats femelles (88 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle).

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse C

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat à des doses orales de pantoprazole jusqu'à 450 mg / kg / jour (environ 88 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et chez le lapin à doses orales allant jusqu'à 40 mg / kg / jour (environ 16 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) avec administration de pantoprazole sodique pendant l'organogenèse chez les animaux gravides. Les études n'ont montré aucun signe d'altération de la fertilité ou de dommages au fœtus dus au pantoprazole.

Une étude de toxicité pour le développement pré et postnatal chez le rat avec des critères d'évaluation supplémentaires pour évaluer l'effet sur le développement osseux a été réalisée avec du pantoprazole sodique. Des doses orales de 5, 15 et 30 mg / kg / jour (environ 1, 3 et 6 fois la dose humaine de 40 mg / jour en fonction des surfaces du corps) ont été administrées aux femmes enceintes du jour de la grossesse (DG) 6 au jour de l'allaitement (LD) 21 administré. Le jour postnatal (PND 4) à PND 21, les chiots ont reçu des doses orales de 5, 15 et 30 mg / kg / jour (env..3 et exposition humaine 3,2 fois (ASC) à une dose de 40 mg). Il n'y a eu aucune découverte liée à la drogue chez les animaux maternels. Pendant la phase de dosage avant le sevrage (PND 4 à 21) les chiots ont connu une mortalité et / ou une mortalité accrues et une réduction du poids corporel et du poids corporel à 5 mg / kg / jour (à peu près la même exposition (AUC) chez l'homme, qui a reçu la dose de 40 mg) et des doses plus élevées. Dans PND 21, une longueur et un poids moyens réduits du fémur ainsi que des changements dans la masse osseuse et la géométrie du fémur ont été observés chez la progéniture à 5 mg / kg / jour (exposition approximativement égale (ASC) chez l'homme à la dose de 40 mg) et doses plus élevées. Les résultats du fémur comprenaient une zone totale plus petite, une teneur et une densité en minéraux osseux, un périoste et un endostum, et un moment d'inertie en coupe transversale. Il n'y a eu aucun changement microscopique dans le fémur distal, le tibia proximal ou les articulations d'étouffement. Les changements de paramètres osseux étaient partiellement réversibles après une phase de récupération, avec les résultats sur PND 70 pour une densité minérale osseuse corticale / sous-corticale inférieure de la métaphysique du fémur chez les chiots femelles à 5 mg / kg / jour (exposition à peu près égale (AUC) chez l'homme à la dose de 40 mg) et des doses plus élevées étaient limitées.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Conseiller les femmes enceintes sur le risque potentiel de dommages fœtaux. Étant donné que les études de reproduction animale ne prédisent pas toujours la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

Le pantoprazole et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rats. L'excrétion de pantoprazole dans le lait maternel a été démontrée dans une étude chez une mère qui allaite monoparentale après une dose orale unique de 40 mg de pantoprazole sodique. La pertinence clinique de cette découverte n'est pas connue. De nombreux médicaments excrétés dans le lait maternel peuvent avoir des effets secondaires graves chez les nourrissons qui allaitent. Compte tenu du potentiel de génicité tumorale que le pantoprazole sodique a montré dans les études de cancérogénicité rodentique, il convient de décider si l'allaitement doit être arrêté ou si le médicament doit être arrêté, en tenant compte des avantages du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de PROTONIX pour le traitement à court terme (jusqu'à huit semaines) de l'œsophagite érosive (EE) en relation avec le RGO ont été trouvées chez des patients pédiatriques âgés de 1 an à 16 ans. L'efficacité de l'EE n'a pas été établie chez les patients de moins d'un an. De plus, aucune posologie appropriée n'est disponible dans une formulation adaptée à l'âge pour les patients de moins de 5 ans. PROTONIX est donc indiqué pour le traitement à court terme de l'EE en relation avec le RGO chez les patients âgés de 5 ans et plus. L'innocuité et l'efficacité de PROTONIX à des fins pédiatriques autres que l'EE n'ont pas été établies.

1 an à 16 ans

L'utilisation de PROTONIX chez les patients pédiatriques âgés de 1 an à 16 ans pour un traitement de courte durée (jusqu'à huit semaines) EE en relation avec GERD est pris en charge par: a) extrapolation des résultats d'études adéquates et bien contrôlées, qui a soutenu l'approbation de PROTONIX pour le traitement de l'EE en relation avec le RGO chez l'adulte, et b) Sécurité -, Efficacité et études pharmacocinétiques, qui ont été réalisées chez des patients pédiatriques.

La sécurité de PROTONIX dans le traitement de l'EE en relation avec le RGO chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 16 ans a été augmentée dans trois multicentres, randomisé, études de traitement parallèle en double aveugle avec 249 patients pédiatriques, dont 8 avec EE (4 patients âgés de 1 an à 5 ans et 4 patients de 5 à 11 ans). Les enfants âgés de 1 an à 5 ans atteints d'EE diagnostiquée par endoscopie (définie comme l'hétzel endoscopique-score de dents ≥ 2) étaient une fois par jour pendant 8 semaines avec l'un des deux niveaux de dose de PROTONIX (environ 0,6 mg / kg ou 1,2 mg / kg) . Ces 4 patients atteints d'EE ont été guéris après 8 semaines (score de Hetzel-Dent de 0 ou 1) . Étant donné que l'EE est inhabituelle dans la population pédiatrique, des patients principalement pédiatriques atteints de RGO endoscopiquement prouvé ou symptomatique ont également été inclus dans ces études.

Les patients ont été traités avec un certain nombre de doses de PROTONIX une fois par jour pendant 8 semaines. Pour les résultats de sécurité, voir EFFETS CÔTÉ Étant donné que ces études pédiatriques n'avaient pas de placebo, pas de comparateur actif ou de preuve d'une réponse posologique, les études concernant les avantages cliniques de PROTONIX pour le RGO symptomatique dans la population pédiatrique n'étaient pas concluantes. L'efficacité de PROTONIX dans le traitement du RGO symptomatique chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

Bien que les données des essais cliniques soutiennent l'utilisation de PROTONIX pour le traitement à court terme de l'EE en relation avec le RGO chez les patients pédiatriques de 1 an à 5 ans, il n'y a pas de formulation posologique disponible dans le commerce adaptée aux patients de moins de 5 ans.

Dans une analyse de la population pharmacocinétique, les valeurs de clairance chez les enfants âgés de 1 à 5 ans atteints de RGO prouvée par endoscopie avaient une médiane de 2,4 L / H. Après une dose équivalente de 1,2 mg / kg (15 mg pour. 12,5 kg et 20 mg> 12,5 <25 kg), les concentrations plasmatiques de pantoprazole étaient très variables et le délai moyen pour atteindre la concentration plasmatique maximale était de 3 à 6 heures. L'ASC estimée pour les patients âgés de 1 à 5 ans était 37% plus élevée que pour les adultes ayant reçu un seul comprimé à 40 mg avec une ASC géométrique moyenne de 6,8 μg • h / ml

Nouveau-nés de moins d'un an

PROTONIX n'a pas été jugé efficace dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec 129 patients pédiatriques âgés de 1 à 11 mois. Les patients étaient inscrits s'ils avaient un RGO symptomatique en raison des antécédents médicaux et n'avaient pas répondu aux interventions non pharmacologiques dans le RGO pendant deux semaines. Les patients ont reçu PROTONIX quotidiennement en phase ouverte pendant quatre semaines, puis les patients ont été randomisés dans les mêmes parties afin de recevoir un traitement PROTONIX ou un placebo pendant les quatre semaines suivantes. L'efficacité a été évaluée en observant le délai entre la randomisation et l'arrêt de l'étude en raison de l'aggravation des symptômes pendant la phase de traitement et de retrait de quatre semaines. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre PROTONIX et le placebo dans le taux d'abandon.

Dans cette étude, les effets indésirables rapportés plus fréquemment (différence ≥ 4%) dans la population traitée par rapport à la population placebo ont augmenté CK, otite moyenne, rhinite et laryngite.

Dans une analyse de population pharmacocinétique, l'exposition systémique aux patients de moins d'un an atteints de RGO était plus élevée que chez les adultes, qui a reçu une dose unique de 40 mg (l'ASC moyenne était 103% plus élevée chez les bébés prématurés et les nouveau-nés, une dose unique de 2, Reçu 5 mg PROTONIX, et 23% plus élevé chez les nourrissons âgés de 1 à 11 mois, une dose unique d'environ 1, Reçu 2 mg / kg). Chez ces patients, la clairance apparente (CL / F) a augmenté avec l'âge (clairance médiane: 0,6 L / h, plage: 0,03 à 3,2 L / h).

Ces doses ont eu des effets pharmacodynamiques sur le pH de l'estomac, mais pas sur l'œsophage. Après administration quotidienne de 2,5 mg de PROTONIX chez les bébés prématurés et les nouveau-nés, il y a eu une augmentation du pH gastrique moyen (de 4,3 au début à 5,2 à l'état d'équilibre) et en% de temps moyen que le pH gastrique était> 4 (de 60% au début à 80% en régime permanent). Après une administration quotidienne d'env. 1,2 mg / kg PROTONIX chez les nourrissons âgés de 1 à 11 mois, le pH gastrique moyen (de 3,1 au départ à 4,2 en régime permanent) et dans le% de temps moyen, ce pH gastrique était> 4 (de 32% au début de l'étude jusqu'à 60% en régime permanent). Cependant, aucun changement significatif n'a été observé à mon pH intraésophagien ou à% du temps qui était un pH d'œsophage <4 dans les deux groupes d'âge.

Étant donné que PROTONIX ne s'est pas révélé efficace dans l'étude randomisée et contrôlée contre placebo dans ce groupe d'âge, l'utilisation de PROTONIX pour traiter le RGO symptomatique chez les nourrissons de moins d'un an n'est pas indiquée.

Données de toxicité pour les animaux

Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, les chiots ont reçu des doses orales de pantoprazole de 5, 15 et 30 mg / kg / jour (env..3 et exposition 3,2 fois (ASC) chez les enfants âgés de 6 à 11 ans à une dose de 40 mg) le jour postnatal (PND 4) à PND 21 en plus de l'exposition à la lactation du lait. Dans PND 21, la progéniture à 5 mg / kg / jour (exposition à peu près égale (AUC) chez les enfants âgés de 6 à 11 ans à la dose de 40 mg) et des doses plus élevées ont vu une longueur et un poids moyens du fémur réduits ainsi que des changements dans la masse osseuse du fémur et la géométrie observés. Les changements de paramètres osseux étaient partiellement réversibles après une phase de récupération.

Chez les nouveau-nés / adolescents (rats et chiens), les toxicités étaient similaires à celles observées chez les animaux adultes, y compris les changements d'estomac, la diminution de la masse des globules rouges, l'augmentation des lipides, l'induction enzymatique et l'hypertrophie hépatocellulaire. Une incidence accrue de cellules principales éosinophiles chez les adultes et les nouveau-nés / rats juvéniles et une atrophie des cellules principales chez les rats adultes et chez les nouveau-nés / chiens juvéniles ont été observées dans la muqueuse gastrique sonore dans des études de doses répétées. Une récupération complète à partielle de ces effets a été observée chez les animaux des deux groupes d'âge après une phase de récupération.

Application gériatrique

Dans les essais cliniques à court terme aux États-Unis, les taux de cicatrisation de l'œsophagite érosive chez 107 patients âgés (≥ 65 ans) traités par PROTONIX étaient similaires à ceux des patients de moins de 65 ans. Les taux d'incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques chez les patients âgés de 65 ans et plus étaient similaires à ceux des patients de moins de 65 ans.

Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs sur l'étiquette:

• Néphrite interstitielle aiguë
• Clostridium difficile-Diarrhée associée
• Os cassés
• Peau et lupus érythémateux disséminés
• Cyanocobalamine (vitamine B-12) - carence
• Hypomagnésémie

Expérience des études cliniques

/ H4>

Les profils d'effets indésirables de PROTONIX (pantoprazole sodique) pour la suspension buvable à libération retardée et les comprimés à libération retardée de PROTONIX (pantoprazole sodique) sont similaires.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Adultes

L'innocuité dans neuf essais cliniques comparatifs randomisés aux États-Unis chez des patients atteints de RGO comprenait 1 473 patients atteints de PROTONIX oral (20 mg ou 40 mg), 299 patients atteints de H₂ - antagonistes des récepteurs, 46 patients avec un autre PPI et 82 patients avec placebo. Les effets indésirables les plus courants sont répertoriés dans le tableau 3.

Tableau 3: Effets secondaires dans les études cliniques chez l'adulte Patients atteints de RGO avec une fréquence> 2%

	PROTONIX <br /> (n = 1473) %	Comparateurs (n = 345) %	Placebo (n = 82) %
Maux de tête	12.2	12.8	8.5
<	8.8	9.6	4.9
<	7.0	5.2	9.8
Douleur abdominale	6.2	4.1	6.1
2	4.3	3.5	2.4
Flatulence	3.9	2.9	3.7
3	3.0	2.9	1.2
Arthralgie	2.8	1.4	1.2

Les autres effets indésirables rapportés pour PROTONIX dans les études cliniques avec une fréquence ≤ 2% sont répertoriés ci-dessous par système corporel :

Corps dans son ensemble : réaction allergique, pyrexie, réaction de sensibilité à la lumière, œdème facial

Gastro-intestinal: Constipation, bouche sèche, hépatite

Hématologique : Leucopénie, thrombocytopénie

Physiologique métabolique / nutritionnelle: augmentation de la CK (créatine kinase), œdème généralisé, augmentation des triglycérides, augmentation des enzymes hépatiques

Musculo-squelettique: Myalgie

Nerveux: dépression, vertiges

Peau et membres: Urticaire, éruption cutanée, prurit

Sens spéciaux: voir flou

Patients pédiatriques

L'innocuité de PROTONIX dans le traitement de l'œsophagite érosive (EE) en relation avec le RGO a été étudiée chez des patients pédiatriques âgés de 1 an à 16 ans dans trois études cliniques. Les études de sécurité ont impliqué des patients pédiatriques atteints d'EE; cependant, comme l'EE est inhabituelle dans la population pédiatrique, 249 patients pédiatriques atteints de RGO endoscopique ou symptomatique ont également été évalués. Tous les effets secondaires adultes sur PROTONIX sont considérés comme pertinents pour les patients pédiatriques. Chez les patients âgés de 1 an à 16 ans qui ont les effets secondaires les plus fréquemment rapportés (> 4%), les effets indésirables comprennent: URI, maux de tête, fièvre, diarrhée, vomissements, éruption cutanée et douleurs abdominales.

Pour des informations de sécurité chez les patients de moins d'un an, voir Utilisation dans certaines populations Les effets indésirables supplémentaires rapportés chez PROTONIX chez les patients pédiatriques dans les études cliniques avec une fréquence ≤ 4% sont répertoriés ci-dessous par système corporel:.

Corps dans son ensemble : réaction allergique, œdème facial

Gastro-intestinal: Constipation, flatulences, nausées

Physiologique métabolique / nutritionnelle: augmentation des triglycérides, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la CK (créatine kinase)

Système musculo-squelettique: Arthralgie, myalgie

Nerveux: Vertiges, vertiges

Peau et membres: Urticaire

Les effets indésirables suivants, qui ont été observés dans les essais cliniques chez l'adulte, n'ont pas été rapportés chez les patients pédiatriques dans les essais cliniques, mais sont considérés comme pertinents pour les patients pédiatriques: réaction de photosensibilité, bouche sèche, hépatite, thrombocytopénie, œdème généralisé, dépression, démangeaisons , leucopénie et voir flou.

Syndrome de Zollinger-Ellison

Dans les études cliniques sur le syndrome de Zollinger-Ellison, des effets indésirables similaires à ceux rapportés chez 35 patients, le PROTONIX 80 mg / jour à 240 mg / jour sur une période pouvant aller jusqu'à 2 ans, qui chez les patients adultes atteints de RGO .

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été constatés lors de l'utilisation post-approbation de PROTONIX. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Ces effets secondaires sont répertoriés ci-dessous par système corporel:

Troubles et plaintes généraux : Asthénie, fatigue, malaise

Hématologique : Pancytopénie, agranulocytose

Affections hépatobiliaires: dommages hépatocellulaires qui entraînent une jaunisse et une insuffisance hépatique

Troubles du système immunitaire : Anaphylaxie (y compris choc anaphylactique), lupus érythémateux disséminé

Infections et infestation: Clostridium difficile diarrhée associée

Enquêtes: Changements de poids

Métabolisme et troubles nutritionnels : Hyponatrémie, hypomagnésémie

Troubles musculo-squelettiques: Rhabdomyolyse, os cassés

Nerveux: ageusie, dysgueusie

Troubles psychiatriques : Hallucinations, confusion, insomnie, somnolence

Troubles rénaux et urinaires: néphrite interstitielle

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: réactions dermatologiques sévères (certaines mortelles), y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (TEEN, certaines mortelles), œdème de Quincke (œdème de Quincke) et lupus érythémateux cutané

l'expérience chez les patients prenant des doses PROTONIX très élevées (plus de 240 mg) est limitée. Les rapports spontanés post-commercialisation d'un surdosage se situent généralement dans le profil de sécurité bien connu de PROTONIX .

Le pantoprazole n'est pas éliminé par hémodialyse. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et de soutien.

des doses orales uniques de pantoprazole à 709 mg / kg, 798 mg / kg et 887 mg / kg ont été fatales aux souris, aux rats et aux chiens. Les symptômes de la toxicité aiguë étaient l'hypoactivité, l'ataxie, la position pliée, les éclaboussures des membres, la position latérale, la ségrégation, le manque de réflexe auditif et les tremblements.

PROTONIX Pour une suspension retardée à prendre, 40 mg ont été présentés, comparable à PROTONIX Comprimés à libération retardée dans la suppression du MAO stimulé par la pentagastrine, chez les patients (n = 49) avec GERD et une histoire d'EE. Dans ce multicentre, L'étude de croisement pharmacodynamique était une dose orale de 40 mg de PROTONIX pour suspension buvable avec libération retardée, qui a été administré dans une cuillère à café de sauce aux pommes, par rapport à une dose orale de 40 mg de comprimés à libération retardée PROTONIX une fois par jour pendant 7 jours après l'administration de chaque formulation. Les deux médicaments ont été administrés trente minutes avant le petit déjeuner. La pentagastrine stimulée (MAO) a été évaluée de l'heure 23 à 24 en régime permanent.

Activité anti-secrète

Dans des conditions de stimulation acide maximales utilisant la pentagastrine, une diminution dose-dépendante de la production d'acide gastrique se produit après une dose unique de par voie orale (20-80 mg) ou une dose unique de pantoprazole intraveineux (20-120 mg) chez des volontaires sains. Le pantoprazole administré une fois par jour entraîne une inhibition croissante de la sécrétion d'acide gastrique. Après la dose orale initiale de 40 mg de pantoprazole, une inhibition moyenne de 51% a été atteinte en 2,5 heures. Avec une dose unique sur 7 jours, l'inhibition moyenne a été augmentée à 85%. Pantoprazole a supprimé la sécrétion d'acide de plus de 95% chez la moitié des sujets. La sécrétion d'acide était revenue à la normale dans la semaine suivant la dernière dose de pantoprazole; il n'y avait aucune preuve d'hypersécrétion de rebond.

Dans une série d'études dose-réponse, la dose orale de pantoprazole dans la plage de 20 à 120 mg a provoqué une augmentation liée à la dose du pH gastrique basal moyen et du pourcentage du pH gastrique> 3 et> 4. Le traitement par 40 mg de pantoprazole a entraîné un pH gastrique significativement plus élevé que la dose de 20 mg. Des doses supérieures à 40 mg (60, 80, 120 mg) n'ont pas entraîné d'augmentation significative supplémentaire du pH gastrique moyen. Les effets du pantoprazole sur le pH moyen d'une étude croisée en double aveugle sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5: Effet des doses quotidiennes individuelles de pantoprazole oral sur le pH intragastrique

Effets de gastrine sérique

Dans deux études en double aveugle sur la cicatrisation aiguë de l'œsophagite érosive (EE), les taux de gastrine dans le sérum à jeun ont été examinés, dans lesquels 682 patients atteints de reflux gastro-œsophagien (RGO) ont reçu 10, 20 ou 40 mg de PROTONIX jusqu'à 8 semaines. Après 4 semaines de traitement, le niveau gastrique moyen a augmenté de 7%, 35% et 72% par rapport aux valeurs de prétraitement dans les groupes de traitement 10, 20 et.. Une augmentation similaire des taux sériques de gastrine a été observée au cours de la visite de 8 semaines avec des augmentations moyennes de 3%, 26% et 84% pour les trois groupes de doses de pantoprazole. Les taux sériques moyens de gastrine sont restés dans les limites normales pendant le traitement d'entretien avec les comprimés à libération retardée PROTONIX.

Dans des études internationales à long terme avec plus de 800 patients, une augmentation de 2 à 3 fois des taux de gastrine a été observée au cours des premiers mois de traitement par le pantoprazole à des doses de 40 mg par jour pendant les études d'entretien du RGO et de 40 mg ou plus par jour chez les patients atteints de RGO réfractaire observée dans le jeûne de prétraitement. Les taux de gastrine sérique rapide sont généralement restés au départ jusqu'à 4 ans, suivi périodique dans les essais cliniques.

Après un traitement à court terme avec PROTONIX, l'augmentation des niveaux gastriques se normalise à nouveau d'au moins 3 mois.

Effets cellulaires de type entérochromaffine (ECL)

Chez 39 patients traités par pantoprazole oral de 40 mg à 240 mg par jour (40 mg à 80 mg en majorité) pendant une période allant jusqu'à 5 ans, il y a eu une augmentation modérée de la densité cellulaire ECL, à partir de la première année d'utilisation, qui après 4 ans semblait au plateau.

Dans une étude non clinique chez des rats Sprague-Dawley, une exposition à vie (24 mois) au pantoprazole à des doses de 0,5 à 200 mg / kg / jour a entraîné une augmentation liée à la dose de la prolifération des cellules ECL gastriques et de la neuroendocrine gastrique (NE) - tumeurs cellulaires. Les tumeurs des cellules gastro-NE chez le rat peuvent résulter d'une augmentation chronique des concentrations sériques de gastrine. La forte densité de cellules ECL dans l'estomac du rat rend cette espèce très sensible aux effets prolifératifs de l'augmentation des concentrations de gastrine, qui sont générés par les IPP. Cependant, aucune augmentation n'a été observée du gaz sérique après l'administration de pantoprazole à une dose de 0,5 mg / kg / jour. Dans une étude distincte, une tumeur gastrique à cellules névrales a été observée chez 1 rat femelle après 12 mois d'administration de pantoprazole à 5 mg / kg / jour et une récupération de 9 mois en dehors de la dose sans accompagner les changements prolifératifs dans la cellule ECL.

Effets endocriniens

Dans une étude pharmacologique clinique, PROTONIX 40 mg, administré une fois par jour pendant 2 semaines, n'a eu aucun effet sur les niveaux des hormones suivantes: cortisol, testostérone, triiodothyronine (T₃), Thyroxine (T₄), hormone stimulant la thyroïde, protéine liant la thyronine, hormone parathyroïdienne, insuline, glucagon, rénine, aldostérone, hormone folliculo-stimulante, hormone lutéinisante, prolactine et hormone de croissance.

Dans une étude d'un an chez des patients atteints de RGO traités par PROTONIX 40 mg ou 20 mg, il n'y a eu aucun changement dans le niveau global de T₃, T₄ et TSH .

PROTONIX Les comprimés à libération retardée sont présentés sous forme de comprimés à enrobage entérique, de sorte que l'absorption du pantoprazole ne commence qu'après que le comprimé a quitté l'estomac. La concentration sérique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration sérique (ASC) passent de 10 mg à 80 mg proportionnellement aux doses orales et intraveineuses. Le pantoprazole ne s'accumule pas et sa pharmacocinétique est inchangée à plusieurs doses quotidiennes. Après administration orale ou intraveineuse, la concentration sérique de pantoprazole diminue de façon biexponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ une heure.

Avec des métaboliseurs extensifs avec une fonction hépatique normale, qui reçoivent une dose orale du comprimé de pantoprazole à 40 mg entérique, est la concentration maximale (Cmax) 2,5 μg / ml; le temps d'atteindre la concentration maximale (tmax) est de 2,5 h et la surface totale moyenne en dessous de la concentration plasmatique par rapport à la courbe temporelle (AUC) est de 4,8 μg • h / ml (Portée 1,4 à 13,3 μg • h / mL). Après administration intraveineuse de pantoprazole à de vastes métaboliseurs, sa clairance totale est de 7,6 à 14,0 L / h et son volume de distribution apparent est de 11,0 à 23,6 L .

Cela a été montré, qu'une dose orale unique de PROTONIX Pour suspension buvable à libération retardée, 40 mg, est bioéquivalent, si vous avez des sujets sains (N = 22) quand des granulés ont été administrés, les granulés saupoudrés sur une cuillère à café de sauce aux pommes ont été mélangés avec du jus de pomme ou mélangés avec du jus de pomme, suivi d'une administration à travers un tube nasogastrique. Les paramètres plasmatiques pharmacocinétiques d'une étude croisée chez des volontaires sains sont résumés dans le tableau 6.

Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) de PROTONIX Pour la suspension Pour la prise avec libération retardée à 40 mg

Absorption

Après administration d'une dose unique ou multiple de 40 mg de comprimés PROTONIX à libération retardée, la concentration plasmatique maximale de pantoprazole a été atteinte en environ 2,5 heures et la fraude Cmax 2,5%. Le pantoprazole est soumis à un faible métabolisme de premier passage, ce qui conduit à une biodisponibilité absolue d'environ 77%. L'absorption du pantoprazole n'est pas affectée par l'administration concomitante d'antiacides.

L'administration de comprimés à libération retardée PROTONIX avec de la nourriture peut retarder l'absorption jusqu'à 2 heures ou plus; cependant, la Cmax et l'étendue de l'absorption du pantoprazole (ASC) ne sont pas modifiées. Par conséquent, les comprimés à libération retardée PROTONIX peuvent être pris quelle que soit l'heure des repas.

L'administration de granules de pantoprazole, 40 mg, avec un repas riche en graisses a retardé le temps moyen pour culminer la concentration plasmatique de 2 heures. Avec un repas riche en graisses, la Cmax et l'ASC des granulés de pantoprazole, 40 mg saupoudrés de sauce aux pommes, ont diminué de 51% ou. Par conséquent, PROTONIX doit être pris environ 30 minutes avant un repas à prendre avec une libération retardée.

Distribution

Le volume apparent de distribution du pantoprazole est d'environ 11,0-23,6 L et est principalement distribué dans le liquide extracellulaire. La liaison aux protéines sériques du pantoprazole est d'environ 98%, principalement par rapport à l'albumine.

Élimination

Métabolisme

Le pantoprazole est largement métabolisé dans le foie par le système du cytochrome P450 (CYP). Le métabolisme du pantoprazole est indépendant de la voie d'administration (intraveineuse ou orale). La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 suivie de la sulfation; d'autres voies métaboliques incluent l'oxydation par le CYP3A4. Rien n'indique que l'un des métabolites du pantoprazole ait une activité pharmacologique importante.

Élimination

Après une dose orale ou intraveineuse unique de ₁₄Pantoprazole marqué au C en métaboliseurs normaux sains, environ 71% de la dose a été excrétée dans l'urine, 18% dans les fèces étant excrétées par excrétion biliaire. Il n'y a pas eu d'excrétion rénale de pantoprazole inchangé.