Zirabev

Cancer colorectal métastatique

ZIRABEV, en combinaison avec la chimiothérapie intraveineuse à base de fluorouracile est indiquée pour le premier ou traitement de deuxième intention des patients atteints de cancer colorectal métastatique (mCRC).

ZIRABEV, en combinaison avec à base de fluoropyrimidine-irinotécan ou de fluoropyrimidine-oxaliplatine la chimiothérapie est indiquée pour le traitement de deuxième intention des patients atteints de mCRC qui ont progressé dans un régime contenant des produits de bévacizumab de première ligne.

Limitations d'utilisation

ZIRABEV n'est pas indiqué pour traitement adjuvant du cancer du côlon .

Première ligne non squameuse Cancer du poumon non à petites cellules

ZIRABEV, en combinaison avec le carboplatine et le paclitaxel sont indiqués pour le traitement de première ligne de patients non résécables, localement avancés, récurrents ou métastatiques cancer du poumon non à petites cellules non squameux (CBNPC).

Glioblastome récurrent

ZIRABEV est indiqué pour le traitement du glioblastome récurrent (GBM) chez l'adulte.

Carcinome à cellules rénales métastatiques

ZIRABEV, en combinaison avec interféron alfa, est indiqué pour le traitement des cellules rénales métastatiques carcinome (mRCC).

Persistant, récurrent ou métastatique Cancer du col utérin

ZIRABEV, en combinaison avec paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan, est indiqué pour le traitement des patients atteints de col de l'utérus persistant, récurrent ou métastatique cancer.

Administration importante Information

N'administrez ZIRABEV que lorsque au moins 28 jours après la chirurgie et la plaie est complètement guérie.

Cancer colorectal métastatique

La posologie recommandée lorsque ZIRABEV est administré en association avec du fluorouracile intraveineux la chimiothérapie est:

• 5 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines en association avec bolus-IFL
• 10 mg / kg par voie intraveineuse tous les 2 semaines en association avec FOLFOX4.

5 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines ou 7,5 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en association avec la fluoropyrimidine-irinotécan- ou chimiothérapie à base de fluoropyrimidine-oxaliplatine chez les patients qui ont progressé sur un régime contenant des produits de bevacizumab de première ligne.

Cancer du poumon non à petites cellules non squameux de première ligne

La posologie recommandée est de 15 mg / kg par voie intraveineuse tous les 3 semaines en association avec le carboplatine et le paclitaxel.

Glioblastome récurrent

La posologie recommandée est de 10 mg / kg par voie intraveineuse tous les 2 semaines.

Carcinome à cellules rénales métastatiques

La posologie recommandée est de 10 mg / kg par voie intraveineuse tous les 2 semaines en association avec l'interféron alfa.

Cancer du col utérin persistant, récurrent ou métastatique

La posologie recommandée est de 15 mg / kg par voie intraveineuse tous les 3 semaines en association avec le paclitaxel et le cisplatine ou en association avec paclitaxel et topotécan.

Modifications posologiques pour les effets indésirables

Le tableau 1 décrit les modifications posologiques pour des raisons spécifiques effets indésirables. Aucune réduction de dose pour ZIRABEV n'est recommandée.

Tableau 1: Modifications posologiques des effets indésirables

Préparation et administration

Préparation

• Utilisez un aseptique approprié technique.
• Inspectez visuellement le flacon de particules et décoloration avant préparation et administration. Jeter le flacon si la solution est trouble, décoloré ou contient des particules.
• Prélever la quantité nécessaire de ZIRABEV et diluer dans un volume total de 100 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP. NE PAS ADMINISTRE OU MÉLANGER AVEC SOLUTION DEXTROSE
• Jeter toute portion inutilisée restante dans un flacon, car le produit ne contient aucun conservateur.
• Stockez la solution ZIRABEV diluée entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F) jusqu'à 8 heures.
• Aucune incompatibilité entre Des sacs ZIRABEV et polychlorure de vinyle ou polyoléfine ont été observés.

Administration

• Administrer comme intraveineux perfusion.
• Première perfusion: Administrer la perfusion sur 90 minutes.
• Infusions suivantes: Administrer la deuxième perfusion sur 60 minutes si la première perfusion est tolérée. Administrer toutes les perfusions suivantes sur 30 minutes si la deuxième perfusion sur 60 minutes est tolérée.

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Perforations gastro-intestinales et fistules

Perforation gastro-intestinale grave et parfois mortelle est survenu à une incidence plus élevée chez les patients recevant des produits à base de bevacizumab par rapport aux patients sous chimiothérapie. L'incidence variait de 0,3% à 3% dans les études cliniques, avec l'incidence la plus élevée chez les patients avec a histoire du rayonnement pelvien antérieur. La perforation peut être compliquée par abcès intra-abdominal, formation de fistules et nécessité de détourner ostomies. La majorité des perforations se sont produites dans les 50 jours suivant la première dose .

Fistules graves (y compris trachéo-œsophagiennes, bronchopleurale, biliaire, vaginale, rénale et vésicale) s'est produite à un niveau plus élevé incidence chez les patients recevant des produits à base de bevacizumab par rapport aux patients recevoir une chimiothérapie. L'incidence variait de <1% à 1,8% études cliniques, avec l'incidence la plus élevée chez les patients atteints de cancer du col de l'utérus. La majorité des fistules sont survenues dans les 6 mois suivant la première dose. Les patients qui développent une fistule vaginale gastro-intestinale peut également avoir un intestin obstruction et nécessite une intervention chirurgicale, ainsi qu'une ostomie divertissante.

Arrêtez chez les patients qui développent un gastro-intestinal perforation, fistule trachéo-œsophagienne ou toute fistule de grade 4. Arrêtez-vous patients avec formation de fistule impliquant n'importe quel organe interne.

Complications de chirurgie et de guérison des plaies

Dans une étude clinique contrôlée dans laquelle le bevacizumab était non administré dans les 28 jours suivant les interventions chirurgicales majeures, l'incidence de les complications de cicatrisation, y compris les complications graves et mortelles, étaient de 15% chez les patients atteints de mCRC qui ont subi une intervention chirurgicale pendant la réception du bevacizumab et 4% chez les patients qui n'ont pas reçu de bevacizumab. Dans une étude clinique contrôlée en patients atteints de GBM rechuté ou récurrent, l'incidence des événements cicatrisants était de 5% chez les patients ayant reçu du bevacizumab et de 0,7% chez les patients qui ne l'ont pas fait recevoir le bevacizumab .

Arrêtez ZIRABEV chez les patients présentant une cicatrisation des plaies complications nécessitant une intervention médicale. Retenir pendant au moins 28 jours avant la chirurgie élective. Ne pas administrer pendant au moins 28 jours après chirurgie et jusqu'à ce que la plaie soit complètement guérie.

La fasciite nécrosante, y compris les cas mortels, l'a été rapportés chez les patients recevant du bévacizumab généralement secondaire à la cicatrisation des plaies complications, perforation gastro-intestinale ou formation de fistule. Arrêtez ZIRABEV chez les patients qui développent une fasciite nécrosante.

Hémorragie

Les produits à base de bevacizumab peuvent entraîner deux modèles distincts de saignement: hémorragie mineure, qui est le plus souvent une épistaxis de grade 1, et hémorragie grave, qui dans certains cas a été mortelle. Grave ou fatale hémorragie, y compris hémoptysie, saignement gastro-intestinal, hématémèse, SNC hémorragie, épistaxis et saignements vaginaux sont survenus jusqu'à 5 fois plus fréquemment chez les patients recevant du bevacizumab par rapport aux patients recevant chimiothérapie seule. Dans toutes les études cliniques, l'incidence des grades 3 à 5 les événements hémorragiques variaient de 0,4% à 7% chez les patients recevant du bevacizumab .

Une hémorragie pulmonaire grave ou mortelle s'est produite dans 31% des cas patients atteints de CBNPC squameux et 4% des patients atteints de CBNPC non squameux recevoir du bévacizumab avec une chimiothérapie par rapport à aucun des patients recevoir la chimiothérapie seule.

N'administrez pas ZIRABEV aux patients ayant des antécédents récents d'hémoptysie de ½ cuillère à café ou plus de sang rouge. Arrêtez chez les patients qui développer une hémorragie de grade 3-4.

Événements thromboemboliques artériels

Événements thromboemboliques artériels graves, parfois mortels (AT), y compris l'infarctus cérébral, les attaques ischémiques transitoires, le myocarde l'infarctus et l'angine de poitrine sont survenus à une incidence plus élevée chez les patients recevant bevacizumab par rapport aux patients sous chimiothérapie. En clinique études, l'incidence de l'ATE de grade 3-5 était de 5% chez les patients recevant bevacizumab avec chimiothérapie par rapport à ≤ 2% chez les patients recevant chimiothérapie seule; l'incidence la plus élevée est survenue chez les patients atteints de GBM. Le le risque de développer une ATE a été augmenté chez les patients ayant des antécédents artériels thromboembolie, diabète ou ≥ 65 ans .

Arrêtez chez les patients qui développent une ATE sévère. Le la sécurité de la réinitialisation des produits à base de bevacizumab après la résolution d'un ATE ne l'est pas connu.

Événements thromboemboliques veineux

Un risque accru d'événements thromboemboliques veineux (TEV) a été observé dans toutes les études cliniques . En étude GOG-0240, TEV de grade 3-4, est survenu chez 11% des patients recevant du bevacizumab chimiothérapie comparée à 5% des patients recevant une chimiothérapie seule. Dans EORTC 26101, l'incidence de la TEV de grade 3-4 était de 5% chez les patients recevant bevacizumab avec chimiothérapie contre 2% chez les patients sous chimiothérapie seul.

Cesser ZIRABEV chez les patients atteints d'une TEV de grade 4 y compris l'embolie pulmonaire.

Hypertension

Une hypertension sévère s'est produite à une incidence plus élevée patients recevant des produits à base de bevacizumab par rapport aux patients recevant chimiothérapie seule. Dans toutes les études cliniques, l'incidence des grades 3 à 4 l'hypertension variait de 5% à 18%.

Surveillez la pression artérielle toutes les deux à trois semaines pendant traitement par ZIRABEV. Traitez avec une thérapie antihypertenseur appropriée et surveiller régulièrement la pression artérielle. Continuez à surveiller la pression artérielle régulièrement intervalles chez les patients souffrant d'hypertension induite par ZIRABEV ou exacerbée après arrêt de ZIRABEV. Retenir ZIRABEV chez les patients souffrant d'hypertension sévère qui n'est pas contrôlé par la gestion médicale; reprendre une fois contrôlé avec gestion médicale. Arrêtez chez les patients qui développent une crise hypertensive ou encéphalopathie hypertensive.

Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur

Le syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) l'était rapporté chez <0,5% des patients dans les études cliniques. Le début de les symptômes sont survenus de 16 heures à 1 an après la première dose. PRES est un trouble neurologique pouvant présenter des maux de tête, des convulsions, une léthargie , confusion, cécité et autres troubles visuels et neurologiques. Doux à une hypertension sévère peut être présente. L'imagerie par résonance magnétique est nécessaire confirmer le diagnostic de PRES .

Arrêtez ZIRABEV chez les patients qui développent des PRES Les symptômes disparaissent ou s'améliorent généralement quelques jours après l'arrêt du bevacizumab produits, bien que certains patients aient connu des séquelles neurologiques en cours. L'innocuité de la réinitialisation des produits à base de bevacizumab chez les patients ayant développé des PRES n'est pas connu.

Blessure rénale et protéinurie

L'incidence et la gravité de la protéinurie étaient plus élevées patients recevant des produits à base de bevacizumab par rapport aux patients recevant une chimiothérapie. Grade 3 (défini comme la jauge d'urine 4+ ou> 3,5 grammes de protéines pour 24 heures) à la 4e année (définie comme le syndrome néphrotique) variait de 0,7% à 7% études cliniques.

L'incidence globale de la protéinurie (tous grades) était seulement correctement évalué dans l'étude BO17705, dans lequel l'incidence était de 20%. L'apparition médiane de la protéinurie était de 5,6 mois (15 jours à 37 mois) après initiation du bevacizumab. Le délai médian de résolution était de 6,1 mois (IC à 95%: 2,8, 11.3). La protéinurie n'a pas disparu chez 40% des patients après un suivi médian de 11,2 mois et nécessité l'arrêt du bevacizumab chez 30% des patients qui a développé une protéinurie .

Dans une analyse exploratoire et groupée des patients sur sept études cliniques randomisées, 5% des patients recevant du bevacizumab avec chimiothérapie expérimentée de grade 2-4 (définie comme la jauge d'urine 2+ ou plus ou > 1 gramme de protéines par 24 heures ou syndrome néphrotique) protéinurie. Grades 2-4 protéinurie résolues chez 74% des patients. Le bévacizumab a été relancé à 42% des patients. Sur les 113 patients qui ont réinitialisé le bévacizumab, 48% ont connu un deuxième épisode de protéinurie de grade 2-4.

Le syndrome néphrotique est survenu chez <1% des patients recevoir du bévacizumab dans des études cliniques, dans certains cas avec une fatalité résultat. Dans une série de cas publiée, biopsie rénale de 6 patients avec la protéinurie a montré des résultats compatibles avec la microangiopathie thrombotique. Résultats d'une analyse rétrospective de 5805 patients ayant reçu du bevacizumab avec la chimiothérapie et 3713 patients ayant reçu une chimiothérapie seule ont montré plus élevé taux de taux élevés de créatinine sérique (entre 1,5 et 1,9 fois la ligne de base niveaux) chez les patients ayant reçu du bevacizumab. Les niveaux de créatinine sérique ne l'ont pas fait revenir à la ligne de base chez environ un tiers des patients qui ont reçu bevacizumab.

Surveiller la protéinurie par analyse d'urine de jauge pour le développement ou aggravation de la protéinurie avec des urinoirs série pendant ZIRABEV thérapie. Les patients avec une jauge d'urine de 2+ ou plus doivent subir évaluation plus approfondie avec une collecte d'urine de 24 heures. Retenir pour la protéinurie supérieur ou égal à 2 grammes par 24 heures et reprendre en moins de 2 grammes par 24 heures. Arrêtez chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.

Les données d'une étude de sécurité post-commercialisation ont montré une mauvaise posture corrélation entre l'UPCR (Urine Protein / Creatinine Ratio) et 24 heures d'urine protéine (corrélation Pearson 0,39 (IC à 95%: 0,17, 0,57)).

Réactions liées à la perfusion

Réactions liées à la perfusion rapportées à travers la clinique les études et l'expérience post-commercialisation incluent l'hypertension, les crises hypertensives associés aux signes et symptômes neurologiques, respiration sifflante, désaturation en oxygène, Hypersensibilité de grade 3, douleur thoracique, maux de tête, rigueurs et diaphorèse. Dans études cliniques, des réactions liées à la perfusion avec la première dose sont survenues dans <3% des patients et des réactions sévères sont survenues chez 0,2% des patients.

Diminuez le taux de perfusion pour les effets légers et cliniques réactions insignifiantes liées à la perfusion. Interrompez la perfusion chez les patients avec des réactions cliniquement significatives liées à la perfusion et envisager de reprendre à un taux plus lent après la résolution. Arrêtez chez les patients qui développent un réaction sévère liée à la perfusion et administrer un traitement médical approprié (par ex., épinéphrine, corticostéroïdes, antihistaminiques intraveineux, bronchodilatateurs et / ou oxygène).

Toxicité embryo-fœtale

Basé sur son mécanisme d'action et ses découvertes animales les études, les produits à base de bevacizumab peuvent causer des dommages fœtaux lorsqu'ils sont administrés femmes enceintes. Des malformations congénitales ont été observées avec l'administration du bevacizumab aux lapines gravides pendant l'organogenèse tous les 3 jours à la dose aussi faible qu'une dose clinique de 10 mg / kg.

De plus, les modèles animaux relient l'angiogenèse et le VEGF et VEGFR2 aux aspects critiques de la reproduction féminine, développement embryo-fœtal, et développement postnatal. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour a fœtus. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ZIRABEV et pendant 6 mois après la dernière dose .

Échec ovarien

L'incidence de l'insuffisance ovarienne était de 34% contre. 2% en femmes préménopausées recevant du bevacizumab avec une chimiothérapie par rapport à ceux qui reçoivent une chimiothérapie seule pour le traitement adjuvant d'une tumeur solide. Après l'arrêt du bevacizumab, récupération de la fonction ovarienne en tout temps des points au cours de la période post-traitement ont été démontrés chez 22% des femmes recevoir du bevacizumab. La récupération de la fonction ovarienne est définie comme la reprise de règles, un test de grossesse β-HCG sérique positif ou un taux de FSH <30 mUI / mL pendant la période de post-traitement. Effets à long terme du bevacizumab les produits sur la fertilité sont inconnus. Informer les femelles du potentiel reproducteur de le risque d'insuffisance ovarienne avant le début de ZIRABEV .

Insuffisance cardiaque congestive (CHF)

ZIRABEV n'est pas indiqué pour une utilisation à base d'anthracycline chimiothérapie. L'incidence de la dysfonction ventriculaire gauche de grade ≥ 3 était 1% chez les patients recevant du bévacizumab contre 0,6% des patients recevant chimiothérapie seule. Parmi les patients ayant reçu un traitement antérieur à l'anthracycline le taux de CHF était de 4% pour les patients recevant du bevacizumab avec une chimiothérapie contre 0,6% pour les patients recevant une chimiothérapie seule.

Chez les patients non traités auparavant atteints d'une tumeur maligne hématologique, l'incidence de la CHF et la baisse de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ont été augmentés chez les patients recevant du bévacizumab à base d'anthracycline chimiothérapie par rapport aux patients recevant un placebo avec la même chimiothérapie régime. La proportion de patients avec une baisse de la FEVG par rapport à la valeur initiale de ≥ 20% ou une baisse par rapport à l'inclusion de 10% à <50%, était de 10% chez les patients recevoir du bévacizumab avec une chimiothérapie contre 5% chez les patients recevant chimiothérapie seule. Il était temps d'apparition de la dysfonction ventriculaire gauche ou CHF était de 1 à 6 mois après la première dose chez au moins 85% des patients et était résolu chez 62% des patients ayant développé une CHF dans le bras bevacizumab contre 82% dans le bras placebo. Arrêtez ZIRABEV chez les patients qui se développent CHF.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude n'a été menée pour évaluer le potentiel de produits à base de bevacizumab pour la cancérogénicité ou la mutagénicité.

Les produits à base de bevacizumab peuvent altérer la fertilité. Femme singes cynomolgus traités avec 0,4 à 20 fois la dose humaine recommandée de le bevacizumab a montré un développement folliculaire arrêté ou un corps lutéa absent ainsi que des diminutions liées à la dose des poids ovariens et utérins, endométriaux prolifération et nombre de cycles menstruels. Après 4 ou 12 semaines période de récupération, une tendance suggérait une réversibilité. Après le Période de récupération de 12 semaines, l'arrêt de maturation folliculaire n'a plus été observé mais le poids ovarien était encore modérément diminué. Endométrial réduit la prolifération n'a plus été observée au moment de la récupération de 12 semaines; cependant, diminution du poids utérin, absence de corps jaune et nombre réduit de les cycles menstruels sont restés évidents.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Basé sur les résultats des études animales et leur mécanisme d'action, les produits à base de bevacizumab peuvent provoquer lésions fœtales chez les femmes enceintes. Des rapports post-commercialisation limités décrivent des cas de malformations fœtales avec utilisation des produits à base de bevacizumab pendant la grossesse; cependant, ces rapports sont insuffisants pour déterminer les risques associés aux médicaments. En animal études de reproduction, administration intraveineuse de bevacizumab à une femme enceinte lapins tous les 3 jours pendant l'organogenèse à des doses d'environ 1 à 10 fois la dose clinique de 10 mg / kg a produit des résorptions fœtales, une diminution de la maternelle et prise de poids fœtale et multiples malformations congénitales, y compris cornée opacités et ossification anormale du crâne et du squelette, y compris le membre et défauts phalangiens . De plus, les modèles animaux sont liés angiogenèse et VEGF et VEGFR2 aux aspects critiques de la reproduction féminine, développement embryo-fœtal et développement postnatal. Conseillez les femmes enceintes de le risque potentiel pour un fœtus.

Dans la population générale des États-Unis, le contexte estimé risque de malformations congénitales majeures et de fausse couche chez les personnes cliniquement reconnues les grossesses sont respectivement de 2% à 4% et de 15% à 20%.

Données

Données animales

Lapins gravides dosés de 10 mg / kg à 100 mg / kg bevacizumab (environ 1 à 10 fois la dose clinique de 10 mg / kg) chacun trois jours pendant la période d'organogenèse (jour de gestation 6-18) exposés diminution du poids corporel maternel et fœtal et augmentation du nombre de fœtaux résorptions. Il y a eu des augmentations liées à la dose du nombre de portées contenant des fœtus présentant tout type de malformation (42% pour la dose de 0 mg / kg, 76% pour la dose de 30 mg / kg et de 95% pour la dose de 100 mg / kg) ou des altérations fœtales (9% pour la dose de 0 mg / kg, 15% pour la dose de 30 mg / kg et 61% pour les 100 mg / kg dose). Des déformations squelettiques ont été observées à tous les niveaux de dose, avec certains anomalies, y compris la méningocèle, observées uniquement à la dose de 100 mg / kg. Effets tératogènes inclus: ossification réduite ou irrégulière dans le crâne , mâchoire, colonne vertébrale, côtes, tibia et os des pattes; fontanel, côte et patte arrière déformations; opacité cornéenne; et des phalanges d'obstacles absentes.

Allaitement

Résumé des risques

Aucune donnée n'est disponible concernant la présence de les produits à base de bevacizumab dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité, ou les effets sur la production laitière. L'IgG humaine est présente dans le lait maternel, mais les données publiées suggèrent que les anticorps du lait maternel n'entrent pas dans le néonatal et circulation infantile en quantités substantielles. En raison du potentiel de effets indésirables graves chez les nourrissons allaités des produits à base de bevacizumab conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par ZIRABEV et pendant 6 mois après la dernière dose.

Femmes et mâles du potentiel reproducteur

Contraception

Femmes

Les produits à base de bevacizumab peuvent causer des dommages fœtaux lorsque administré à une femme enceinte . Conseiller les femelles en potentiel reproductif d'utiliser une contraception efficace pendant traitement par ZIRABEV et pendant 6 mois après la dernière dose.

Infertilité

Femmes

Les produits à base de bévacizumab augmentent le risque d'insuffisance ovarienne et peut altérer la fertilité. Informer les femelles du potentiel reproducteur du risque d'insuffisance ovarienne avant la première dose de ZIRABEV. Effets à long terme de les produits à base de bevacizumab sur la fertilité ne sont pas connus.

Dans une étude clinique portant sur 179 femmes préménopausées randomisées recevoir une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab, l'incidence de l'ovaire l'échec était plus élevé chez les patients ayant reçu du bevacizumab avec une chimiothérapie (34%) par rapport aux patients ayant reçu une chimiothérapie seule (2%). Après avoir arrêté bevacizumab avec chimiothérapie, récupération de la fonction ovarienne survenue dans 22% des cas ces patients .

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité des produits à base de bevacizumab les patients pédiatriques n'ont pas été établis. Dans les rapports de littérature publiés, des cas d'ostéonécrose non mandibulaire ont été observés chez des patients sous le âge de 18 ans ayant reçu du bevacizumab. Les produits Bevacizumab ne sont pas approuvés destiné aux patients de moins de 18 ans.

Aucune activité antitumorale n'a été observée chez les huit pédiatriques patients atteints de GBM en rechute qui ont reçu du bevacizumab et de l'irinotécan. Ajout de le bevacizumab au niveau des soins n'a pas amélioré la survie sans événement chez les patients pédiatriques inscrits dans deux études cliniques randomisées, une en élevé gliome de grade (n = 121) et un dans le rhabdomyosarcome métastatique ou sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcome (n = 154).

Basé sur l'analyse pharmacocinétique de population des données de 152 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de cancer (7 mois à 21 ans d'âge), la clairance du bevacizumab normalisée par le poids corporel en pédiatrie était comparable à celui des adultes.

Données sur la toxicité chez les animaux juvéniles

Singes cynomolgus juvéniles avec plaques de croissance ouvertes a présenté une dysplasie physeale après une exposition de 4 à 26 semaines entre 0,4 et 20 fois la dose humaine recommandée (sur la base de mg / kg et de l'exposition). L'incidence et la gravité de la dysplasie physeale était liée à la dose et était partiellement réversible à l'arrêt du traitement.

Utilisation gériatrique

Dans une analyse exploratoire et groupée de 1745 patients de cinq études randomisées et contrôlées, 35% des patients avaient ≥ 65 ans. L'incidence globale de l'ATE a été augmentée chez tous les patients recevant bevacizumab avec chimiothérapie par rapport à ceux recevant une chimiothérapie seul, quel que soit l'âge; cependant, l'augmentation de l'incidence de l'ATE a été plus élevé chez les patients ≥ 65 ans (8% contre. 3%) par rapport aux patients < 65 ans (2% contre. 1%) .

Effets de ZIRABEV sur d'autres drogues

Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'irinotécan ou de son métabolite actif SN38, interféron alfa, carboplatine ou du paclitaxel a été observé lorsque le bevacizumab a été administré en association avec ces médicaments; cependant, 3 des 8 patients recevant du bévacizumab avec du paclitaxel et le carboplatine avait une exposition plus faible au paclitaxel après quatre cycles de traitement (au jour 63) que ceux du jour 0, tandis que les patients recevant du paclitaxel et le carboplatine seul présentait une exposition au paclitaxel plus importante au jour 63 qu'au jour 0.

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage :

• Perforations gastro-intestinales et fistules .
• Complications de chirurgie et de guérison des plaies .
• Hémorragie .
• Événements thromboemboliques artériels .
• Événements thromboemboliques veineux .
• Hypertension .
• Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur .
• Blessures rénales et protéinurie .
• Réactions liées à la perfusion .
• Échec ovarien .
• Insuffisance cardiaque congestive .

Expérience des essais cliniques

Parce que les études cliniques sont menées sous de nombreuses études conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques de un médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données de sécurité dans les avertissements et les précautions et décrites ci-dessous reflètent l'exposition au bevacizumab chez 4134 patients, y compris ceux avec mCRC (AVF2107g, E3200), NSCLC non squameux (E4599), GBM (EORTC 26101), mRCC (BO17705) et le cancer du col de l'utérus (GOG-0240), y compris les études contrôlées, ou autres cancers à la dose et au calendrier recommandés pour une médiane de 6 à 23 doses. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les patients recevant bevacizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie à un taux> 10%, étaient épistaxis, maux de tête, hypertension, rhinite, protéinurie, altération du goût, peau sèche, hémorragie rectale, trouble lacrymogène, maux de dos et exfoliation dermatite.

Dans toutes les études cliniques, le bevacizumab a été arrêté 8% à 22% des patients en raison d'effets indésirables .

Cancer colorectal métastatique

En combinaison avec bolus IFL

L'innocuité du bevacizumab a été évaluée chez 392 patients qui a reçu au moins une dose de bevacizumab en double aveugle étude à contrôle actif (AVF2107g), qui a comparé le bévacizumab (5 mg / kg tous les 2 semaines) avec bolus-IFL au placebo avec bolus IFL chez les patients avec mCRC . Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) en placebo avec bolus IFL, bevacizumab avec bolus IFL ou bevacizumab avec fluorouracile et leucovorine. La démographie de la population de la sécurité était similaire à la démographie de la population d'efficacité. Tous les effets indésirables de grade 3-4 et effets indésirables sélectionnés de grade 1-2 (c.-à-d., hypertension, protéinurie, événements thromboemboliques) ont été collectés dans toute la population étudiée. Averse les réactions sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2: Effets indésirables de grade 3-4 survenant à Incidence plus élevée (≥ 2%) chez les patients recevant du bévacizumab vs. Placebo in Étudiez AVF2107g

En combinaison avec FOLFOX4

La sécurité du bevacizumab était évalué chez 521 patients dans une étude ouverte et contrôlée par l'activité (E3200) en patients qui ont déjà été traités avec de l'irinotécan et du fluorouracile pour thérapie initiale pour mCRC. Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) à FOLFOX4 , bevacizumab (10 mg / kg toutes les 2 semaines avant FOLFOX4 le jour 1) avec FOLFOX4, ou bevacizumab seul (10 mg / kg toutes les 2 semaines). Le bevacizumab a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La démographie de la sécurité la population était similaire à la démographie de la population d'efficacité.

Grades 3-5 sélectionnés non hématologique et hématologique de grade 4-5 survenant à une incidence plus élevée (≥2%) chez les patients recevant du bevacizumab avec FOLFOX4 par rapport à FOLFOX4 seul fatigue (19% contre. 13%), diarrhée (18% contre. 13%), neuropathie sensorielle (17% contre. 9%), nausées (12% contre. 5%), vomissements (11% contre. 4%), déshydratation (10% contre. 5%), hypertension (9% contre. 2%), douleurs abdominales (8% contre. 5%), hémorragie (5% contre. 1%), autre neurologique (5% contre. 3%), iléus (4% contre. 1%) et maux de tête (3% contre. 0%). Ces données sont susceptibles de sous-estimer les véritables taux d'effets indésirables dus les mécanismes de notification.

Première ligne non squameuse Cancer du poumon non à petites cellules

La sécurité du bevacizumab était évalué comme traitement de première ligne chez 422 patients atteints de CBNPC non résécable qui a reçu au moins une dose de bevacizumab dans une étiquette ouverte contrôlée active essai multicentrique (E4599) . Naïf en chimiothérapie patients atteints de CBNPC non squameux localement avancé, métastatique ou récurrent ont été randomisés (1: 1) pour recevoir six cycles de 21 jours de paclitaxel et carboplatine avec ou sans bevacizumab (15 mg / kg toutes les 3 semaines). Après achèvement ou à l'arrêt de la chimiothérapie, les patients ont été randomisés pour recevoir le bevacizumab a continué de recevoir le bevacizumab seul jusqu'à la maladie progression ou jusqu'à toxicité inacceptable. L'essai a exclu les patients avec histologie squameuse prédominante (tumeurs de type cellulaire mixte uniquement), métastases du SNC , hémoptysie macroscopique (½ cuillère à café ou plus de sang rouge), angine instable, ou recevoir une anticoagulation thérapeutique. La démographie de la sécurité la population était similaire à la démographie de la population d'efficacité.

Seulement 3-5e année non hématologique et des effets indésirables hématologiques de grade 4-5 ont été collectés. 3e à 5e année effets indésirables non hématologiques et hématologiques de grade 4-5 survenant à a incidence plus élevée (≥2%) chez les patients recevant du bévacizumab avec du paclitaxel et le carboplatine par rapport aux patients recevant une chimiothérapie seule l'étaient neutropénie (27% contre. 17%), fatigue (16% contre. 13%), hypertension (8% contre. 0,7%), infection sans neutropénie (7% contre. 3%), thromboembolie veineuse (5% contre. 3%), neutropénie fébrile (5% contre. 2%), pneumonite / infiltrats pulmonaires (5% contre. 3%), infection par une neutropénie de grade 3 ou 4 (4% contre. 2%), hyponatrémie (4% contre. 1%), maux de tête (3% contre. 1%) et protéinurie (3% contre. 0%).

Glioblastome récurrent

La sécurité du bevacizumab a été évaluée dans un multicentrique étude randomisée en ouvert (EORTC 26101) chez des patients atteints de GBM récurrent après radiothérapie et témozolomide dont 278 patients ont reçu au moins une dose de bevacizumab et sont considérées comme évaluables en matière de sécurité . Les patients ont été randomisés (2: 1) pour recevoir du bevacizumab (10 mg / kg toutes les 2 semaines) avec de la lomustine ou de la lomustine seule jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La démographie de la population de la sécurité était similaire à la démographie de la population d'efficacité. Dans le bevacizumab avec bras lomustine, 22% des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables contre 10% des patients du bras lomustine. Chez les patients recevant bevacizumab avec de la lomustine, le profil d'effets indésirables était similaire à celui-ci observé dans d'autres indications approuvées.

Carcinome à cellules rénales métastatiques

L'innocuité du bevacizumab a été évaluée chez 337 patients qui a reçu au moins une dose de bevacizumab dans un multicentrique, en double aveugle étude (BO17705) chez des patients atteints de mRCC. Patients ayant subi une néphrectomie ont été randomisés (1: 1) pour recevoir soit du bévacizumab (10 mg / kg toutes les 2 semaines) ou placebo avec interféron alfa . Les patients l'étaient traités jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La démographie de la population de sécurité était similaire à la démographie de l'efficacité population.

Effets indésirables de grade 3-5 survenant à un niveau supérieur l'incidence (> 2%) était la fatigue (13% contre. 8%), asthénie (10% contre. 7%), protéinurie (7% contre. 0%), hypertension (6% contre. 1%; y compris l'hypertension et crise hypertensive) et hémorragie (3% contre. 0,3%; y compris l'épistaxis, petit hémorragie intestinale, rupture de l'anévrisme, hémorragie de l'ulcère gastrique, gingival saignement, hémoptysie, hémorragie intracrânienne, hémorragie intestinale importante, hémorragie des voies respiratoires et hématome traumatique). Les effets indésirables le sont présenté dans le tableau 3.

Tableau 3: Effets indésirables de grade 1 à 5 survenant à Incidence plus élevée (≥ 5%) des patients recevant du bévacizumab contre. Placebo avec l'interféron Alfa dans l'étude BO17705

Les effets indésirables suivants ont été signalés à 5 fois incidence plus élevée chez les patients recevant du bevacizumab avec de l'interféron-alfa par rapport aux patients recevant un placebo avec de l'interféron-alfa et non représentés dans le tableau 3: saignement gingival (13 patients contre. 1 patient); rhinite (9 vs. 0); vision floue (8 contre. 0); gingivite (8 contre. 1); reflux gastro-œsophagien (8 contre. 1); acouphènes (7 contre. 1); abcès dentaire (7 contre. 0); ulcération de la bouche (6 vs. 0); acné (5 contre. 0); surdité (5 contre. 0); gastrite (5 vs. 0); douleur gingivale (5 vs. 0) et l'embolie pulmonaire (5 contre. 1).

Cancer du col utérin persistant, récurrent ou métastatique

L'innocuité du bevacizumab a été évaluée chez 218 patients qui a reçu au moins une dose de bevacizumab dans une étude multicentrique (GOG-0240) chez les patients atteints d'un cancer du col de l'utérus persistant, récurrent ou métastatique . Les patients ont été randomisés (1: 1: 1: 1) pour recevoir du paclitaxel et cisplatine avec ou sans bevacizumab (15 mg / kg toutes les 3 semaines) ou paclitaxel et topotécan avec ou sans bevacizumab (15 mg / kg toutes les 3 semaines). Le la démographie de la population de la sécurité était similaire à la démographie du population d'efficacité.

Effets indésirables de grade 3-4 survenant à un niveau supérieur incidence (≥2%) chez 218 patients recevant du bévacizumab avec chimiothérapie par rapport à 222 patients recevant une chimiothérapie seule étaient des douleurs abdominales (12% vs. 10%), hypertension (11% contre. 0,5%), thrombose (8% contre. 3%), diarrhée (6% contre. 3%), fistule anale (4% contre. 0%), proctalgie (3% contre. 0%), infection des voies urinaires (8% contre. 6%), cellulite (3% contre. 0,5%), fatigue (14% contre. 10%), hypokaliémie (7% vs. 4%), hyponatrémie (4% contre. 1%), déshydratation (4% contre. 0,5%), neutropénie (8% vs. 4%), lymphopénie (6% contre. 3%), maux de dos (6% contre. 3%) et la douleur pelvienne (6% vs. 1%). Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Effets indésirables de grade 1-4 survenant à Incidence plus élevée (≥ 5%) chez les patients recevant du bévacizumab avec Chimiothérapie vs. Chimiothérapie seule dans l'étude GOG-0240

Immunogénicité

Comme pour tous les thérapeutiques protéines, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection des anticorps la formation dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée des anticorps (y compris la neutralisation anticorps) la positivité dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs y compris la méthodologie de test, la manipulation des échantillons, le calendrier de collecte des échantillons médicaments concomitants et maladie sous-jacente. Pour ces raisons, comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le bevacizumab dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou dans d'autres bevacizumab les produits peuvent être trompeurs.

Dans les études cliniques pour traitement adjuvant d'une tumeur solide, 0,6% (14/2233) des patients ont été testés positifs pour les anticorps anti-bévacizumab émergents détectés par un dosage électrochémiluminescent (ECL). Parmi ces 14 patients, trois testé positif pour neutraliser les anticorps contre le bevacizumab à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique (ELISA). La signification clinique de ceux-ci les anticorps anti-bevacizumab ne sont pas connus.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation des produits à base de bevacizumab. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un relation causale avec l'exposition au médicament.

Général: Polysérosite

Cardiovasculaire: Hypertension pulmonaire, mésentérique occlusion veineuse

Gastro-intestinal: Ulcère gastro-intestinal, Nécrose intestinale, ulcération anastomotique

Hémique et lymphatique: Pancytopénie

Affections hépatobiliaires: Perforation de la vésicule biliaire

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs: Ostéonécrose de la mâchoire

Rénal: Microangiopathie thrombotique rénale (manifestée comme protéinurie sévère)

Respiratoire: Perforation du septum nasal

Aucune information fournie

Mécanisme d'action

Les produits à base de bevacizumab lient le VEGF et empêcher l'interaction du VEGF avec ses récepteurs (Flt-1 et KDR) sur le surface des cellules endothéliales. L'interaction du VEGF avec ses récepteurs mène à la prolifération des cellules endothéliales et à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins in vitro modèles d'angiogenèse. Administration des produits à base de bevacizumab les modèles de xénotransplantation du cancer du côlon chez les souris nues (athymiques) ont provoqué une réduction de croissance microvasculaire et inhibition de la progression de la maladie métastatique.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de le bevacizumab a été évalué à l'aide d'un test qui mesure le bévacizumab sérique total concentrations (c.-à-d., le test n'a pas fait de distinction entre le bevacizumab libre et bevacizumab lié au ligand VEGF). Basé sur une pharmacocinétique de population analyse de 491 patients ayant reçu 1 à 20 mg / kg de bévacizumab chaque semaine toutes les 2 semaines, ou toutes les 3 semaines, la pharmacocinétique du bevacizumab est linéaire et le temps prévu pour atteindre plus de 90% de la concentration à l'état d'équilibre est de 84 jours. Le taux d'accumulation après une dose de 10 mg / kg de bevacizumab une fois toutes les 2 semaines est de 2,8.

Les simulations de population des expositions au bevacizumab fournissent a concentration minimale médiane de 80,3 mcg / mL au jour 84 (10e, 90e centile: 45, 128) après une dose de 5 mg / kg une fois toutes les deux semaines.

Distribution

La moyenne (% coefficient de variation (CV%)) le volume central de distribution est de 2,9 (22%) L .

Élimination

La clairance moyenne (CV%) est 0,23 (33) L / jour. La demi-vie estimée est de 20 jours (11 à 50 jours).

Populations spécifiques

La clairance du bevacizumab varié par le poids corporel, le sexe et le fardeau tumoral. Après correction du poids corporel, les mâles avaient une clairance du bevacizumab plus élevée (0,26 L / jour contre. 0,21 L / jour) et a volume central de distribution plus important (3,2 L contre. 2,7 L) que les femelles. Les patients avec une charge tumorale plus élevée (à la valeur médiane ou supérieure de la surface tumorale) avait un clairance du bevacizumab plus élevée (0,25 L / jour contre. 0,20 L / jour) que les patients charges tumorales inférieures à la médiane. Dans l'étude AVF2107g, il n'y avait aucune preuve d'une efficacité moindre (rapport de risque pour la survie globale) chez les hommes ou les patients avec une charge tumorale plus élevée traitée avec le bévacizumab par rapport aux femelles et patients avec une faible charge tumorale.

Toxicologie animale et / ou pharmacologie

Les lapins traités au bevacizumab présentaient une plaie réduite capacité de guérison. En utilisant l'incision cutanée pleine épaisseur et l'épaisseur partielle modèles circulaires de lésions cutanées, la posologie du bevacizumab a entraîné des réductions de résistance à la traction des plaies, diminution de la granulation et réépithélialisation, et temps retardé pour la fermeture de la plaie.

Études cliniques

Cancer colorectal métastatique

Étudiez AVF2107g

L'innocuité et l'efficacité du bevacizumab ont été évaluées dans un étude en double aveugle et contrôlée par un actif (AVF2107g (NCT00109070)) chez 923 patients avec mCRC non traité auparavant qui a été randomisé (1: 1: 1) avec un placebo avec bolus-IFL (irinotécan 125 mg / m², fluorouracile 500 mg / m² et leucovorine 20 mg / m² administré une fois par semaine pendant 4 semaines toutes les 6 semaines), le bévacizumab (5 mg / kg toutes les 2 semaines) avec bolus-IFL ou bévacizumab (5 mg / kg toutes les 2 semaines) avec du fluorouracile et leucovorine. Inscription au bevacizumab avec du fluorouracile et de la leucovorine le bras a été arrêté, après l'inscription de 110 patients conformément au conception adaptative spécifiée par protocole. Le bévacizumab a été maintenu jusqu'à la maladie progression ou toxicité inacceptable ou pour une durée maximale de 96 semaines. Le principal la mesure des résultats était la survie globale (OS).

L'âge médian était de 60 ans; 60% étaient des hommes, 79% l'étaient Blanc, 57% avaient un statut de performance ECOG de 0, 21% avaient une primaire rectale et 28% ont reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure. Le site dominant de la maladie était extra-abdominal chez 56% des patients et était le foie chez 38% des patients.

L'ajout de bevacizumab a amélioré la survie à travers sous-groupes définis par l'âge (<65 ans, ≥ 65 ans) et le sexe. Les résultats sont présenté dans le tableau 5 et la figure 1.

Tableau 5: Résultats d'efficacité dans l'étude AVF2107g

Figure 1: Kaplan-Meier Courbes pour la durée de survie dans le cancer colorectal métastatique en étude AVF2107g

Parmi les 110 patients randomisé en bevacizumab avec du fluorouracile et de la leucovorine, le système d'exploitation médian était de 18,3 mois, la survie médiane sans progression (PFS) était de 8,8 mois, réponse globale le taux (ORR) était de 39% et la durée médiane de réponse était de 8,5 mois.

Étude E3200

L'innocuité et l'efficacité du bevacizumab ont été évaluées une étude randomisée, ouverte et contrôlée par des actifs (E3200 (NCT00025337)) en 829 patients qui ont déjà été traités avec de l'irinotécan et du fluorouracile pour thérapie initiale pour la maladie métastatique ou comme traitement adjuvant. Les patients l'étaient randomisé (1: 1: 1) en FOLFOX4 (Jour 1: oxaliplatine 85 mg / m² et leucovorine 200 mg / m² simultanément, puis bolus de 400 mg / m² de fluorouracile suivi de 600 mg / m² en continu ; Jour 2: leucovorine 200 mg / m², puis bolus de fluorouracile 400 mg / m² suivi de 600 mg / m² en continu; toutes les 2 semaines), bévacizumab (10 mg / kg toutes les 2 semaines précédentes à FOLFOX4 le jour 1) avec FOLFOX4, ou bevacizumab seul (10 mg / kg tous les 2 semaines). Le bevacizumab a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou inacceptable toxicité. La principale mesure du résultat était OS

Le bras bévacizumab seul a été fermé à l'accumulation après inscription de 244 des 290 patients prévus à la suite d'un intérim prévu analyse par le comité de suivi des données sur la base de preuves de diminution survie par rapport à FOLFOX4 seul.

L'âge médian était de 61 ans; 60% étaient des hommes, 87% l'étaient Blanc, 49% avaient un statut de performance ECOG de 0, 26% ont reçu un rayonnement antérieur traitement et 80% ont reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure, 99% ont reçu auparavant irinotécan avec ou sans fluorouracile pour les maladies métastatiques, et 1% reçu irinotécan et fluorouracile antérieurs comme traitement adjuvant.

L'ajout de bevacizumab à FOLFOX4 a entraîné une augmentation significative survie plus longue par rapport à FOLFOX4 seul; OS médian était de 13,0 mois contre. 10,8 mois (rapport de risque (HR) 0,75 (IC à 95%: 0,63, 0,89), valeur p de 0,001 test de log-rank stratifié) avec un bénéfice clinique vu dans les sous-groupes définis par âge (<65 ans, ≥ 65 ans) et sexe. PFS et ORR basés sur l'évaluation de l'investigateur était plus élevée chez les patients recevant du bevacizumab avec FOLFOX4.

Étude TRC-0301

L'activité du bevacizumab avec du fluorouracile (en bolus ou perfusion) et la leucovorine a été évaluée dans une étude à un seul bras (TRC-0301 (NCT00066846)) enrôlant 339 patients atteints de mCRC avec progression de la maladie après la chimiothérapie à base d'irinotécan et d'oxaliplatine. Soixante-treize pour cent des patients ont reçu du bolus simultané fluorouracile et leucovorine. Une la réponse partielle objective a été vérifiée chez les 100 premiers patients évaluables un ORR de 1% (IC à 95%: 0%, 5,5%).

Étude ML18147

L'innocuité et l'efficacité du bevacizumab ont été évaluées une étude prospective, randomisée, ouverte, multinationale et contrôlée (ML18147 (NCT00700102)) chez 820 patients atteints de mCRC histologiquement confirmé qui en avaient progressé sur un régime contenant du bevacizumab de première ligne. Les patients l'étaient exclus s'ils ont progressé dans les 3 mois suivant le lancement de la première ligne chimiothérapie et s'ils ont reçu du bevacizumab pendant moins de 3 consécutifs mois dans le réglage de première ligne. Les patients ont été randomisés (1: 1) dans les 3 mois après l'arrêt du bevacizumab en tant que traitement de première intention à recevoir chimiothérapie à base de fluoropyrimidine-irinotécan ou fluoropyrimidine-oxaliplatine avec ou sans bevacizumab (5 mg / kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg / kg toutes les 3 semaines). Le choix du traitement de deuxième intention dépendait de la première ligne chimiothérapie. Le traitement de deuxième intention a été administré jusqu'à maladie évolutive ou toxicité inacceptable. La principale mesure des résultats était OS. Un résultat secondaire la mesure était ORR .

L'âge médian était de 63 ans (21 à 84 ans); 64% l'étaient masculin, 52% avaient un statut de performance ECOG de 1, 44% avaient une performance ECOG 0, 58% ont reçu un traitement à base d'irinotécan en tant que traitement de première intention, 55% a progressé dans le traitement de première ligne en 9 mois et 77% ont reçu leur dernier dose de bevacizumab en tant que traitement de première ligne dans les 42 jours suivant sa randomisation. Les schémas de chimiothérapie de deuxième intention étaient généralement équilibrés entre chaque bras.

L'ajout de bevacizumab à base de fluoropyrimidine la chimiothérapie a entraîné une prolongation statistiquement significative du système d'exploitation et PFS. Il n'y avait pas de différence significative dans l'ORR. Les résultats sont présentés dans le tableau 6 et figure 2.

Tableau 6: Résultats d'efficacité dans l'étude ML18147

Figure 2: Kaplan-Meier Courbes pour la durée de survie dans le cancer colorectal métastatique en étude ML18147

Manque d'efficacité à Adjuvant Traitement du cancer du côlon

Manque d'efficacité du bevacizumab en complément de la chimiothérapie standard pour le traitement adjuvant du côlon le cancer a été déterminé dans deux cliniques multicentriques randomisées, ouvertes études.

La première étude (BO17920 (NCT00112918)) a été menée chez 3451 patients présentant des stades II et III à haut risque cancer du côlon, qui avait subi une intervention chirurgicale pour un cancer du côlon à intention curative. Les patients ont été randomisés pour recevoir du bevacizumab à une dose équivalente à 2,5 mg / kg / semaine selon un calendrier de 2 semaines avec FOLFOX4 (N = 1155), ou sur a Horaire de 3 semaines avec XELOX (N = 1145) ou FOLFOX4 seul (N = 1151). Le principal la mesure des résultats était la survie sans maladie (DFS) chez les patients de stade III cancer du côlon.

L'âge médian était de 58 ans; 54% étaient des hommes, 84% étaient blancs et 29% étaient ≥ 65 ans. Quatre-vingt-trois pour cent avait une maladie de stade III.

L'ajout de bevacizumab à la chimiothérapie n'a pas amélioré le DFS. Par rapport à FOLFOX4 seul, la proportion des patients de stade III présentant une récidive de la maladie ou un décès dû à la maladie la progression était numériquement plus élevée pour les patients recevant du bevacizumab avec FOLFOX4 ou avec XELOX. Les rapports de danger pour DFS étaient de 1,17 (IC à 95% : 0,98, 1,39) pour le bévacizumab avec FOLFOX4 contre FOLFOX4 seul et 1,07 (IC à 95% : 0,90, 1,28) pour le bevacizumab avec XELOX contre FOLFOX4 seul. Les rapports de danger pour OS étaient 1,31 (IC à 95%: 1,03, 1,67) et 1,27 (IC à 95%: 1, 1,62) pour le comparaison du bevacizumab avec FOLFOX4 contre FOLFOX4 seul et bevacizumab avec XELOX contre FOLFOX4 seul, respectivement. Manque d'efficacité similaire pour le DFS a été observé dans les bras contenant du bevacizumab par rapport à FOLFOX4 seul la cohorte de stade II à haut risque.

Dans une deuxième étude (NSABP-C-08 (NCT00096278)), patients avec un cancer du côlon de stade II et III qui avait subi une intervention chirurgicale curative intention, ont été randomisés pour recevoir soit du bevacizumab administré à une dose équivalent à 2,5 mg / kg / semaine avec mFOLFOX6 (N = 1354) ou mFOLFOX6 seul (N = 1356). L'âge médian était de 57 ans, 50% étaient des hommes et 87% des blancs. Soixante-quinze pour cent avait une maladie de stade III. Le principal résultat a été le DFS chez les patients de stade III. Le HR pour DFS était de 0,92 (IC à 95%: 0,77, 1,10). Le système d'exploitation n'a pas été considérablement amélioré avec l'ajout de bevacizumab à mFOLFOX6 (HR 0,96 (IC à 95%: 0,75, 1,22)).

Cancer du poumon non à petites cellules non squameux de première ligne (NSCLC)

Étude E4599

L'innocuité et l'efficacité du bevacizumab en première ligne traitement des patients atteints de progrès local, métastatique ou récurrent le NSCLC non squameux a été étudié en un seul, grand, randomisé étude multicentrique à contrôle actif et en ouvert (E4599 (NCT00021060)). Un total sur 878 patients naïfs de chimiothérapie avec des avancés locaux, métastatiques ou les NSCLC récurrents non squameux ont été randomisés (1: 1) pour recevoir six cycles de 21 jours de paclitaxel (200 mg / m²) et de carboplatine (ASC 6) avec ou sans bevacizumab 15 mg / kg. Après avoir terminé ou arrêté la chimiothérapie, les patients randomisé pour recevoir le bevacizumab a continué à recevoir le bevacizumab seul jusqu'à ce que progression de la maladie ou jusqu'à toxicité inacceptable. L'essai a exclu les patients avec histologie squameuse prédominante (tumeurs de type cellulaire mixte uniquement), CNS métastases, hémoptysie macroscopique (½ cuillère à café ou plus de sang rouge), instables angine de poitrine ou recevant une anticoagulation thérapeutique. La principale mesure du résultat a été durée de survie.

L'âge médian était de 63 ans; 54% étaient des hommes, 43% étaient ≥ 65 ans et 28% avaient une perte de poids ≥ 5% à l'entrée dans l'étude. Onze pour cent l'avaient fait maladie récurrente. Sur les 89% de NSCLC nouvellement diagnostiqués, 12% avaient le stade IIIB avec épanchement pleural malin et 76% avaient une maladie de stade IV.

Le système d'exploitation était statistiquement significativement plus long pour les patients recevoir du bévacizumab avec du paclitaxel et du carboplatine par rapport à ceux-ci recevoir la chimiothérapie seule. Le système d'exploitation médian était de 12,3 mois contre. 10,3 mois (HR 0,80 (IC à 95%: 0,68, 0,94), valeur p finale de 0,013, test de log-rank stratifié). Sur la base d'une évaluation de l'investigateur qui n'a pas été vérifiée indépendamment, les patients aurait une SSP plus longue avec du bevacizumab avec du paclitaxel et carboplatine par rapport à la chimiothérapie seule. Les résultats sont présentés dans la figure 3.

Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier pour la durée de survie dans le cancer du poumon non à petites cellules non squameux de première ligne dans l'étude E4599

Dans une analyse exploratoire dans les sous-groupes de patients, l'impact du bevacizumab sur le système d'exploitation était moins robuste les sous-groupes suivants: femmes (HR 0,99 (IC à 95%: 0,79, 1,25)), patients ≥ 65 ans (HR 0,91 (IC à 95%: 0,72, 1,14)) et patients avec un poids ≥ 5% perte à l'entrée dans l'étude (HR 0,96 (IC à 95%: 0,73, 1,26)).

Étude BO17704

L'innocuité et l'efficacité de bevacizumab chez les patients présentant des effets localement avancés, métastatiques ou récurrents le NSCLC non squameux, qui n'avait pas reçu de chimiothérapie antérieure, a été étudié une autre étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (BO17704 (NCT00806923)). Au total, 1043 patients ont été randomisés (1: 1: 1) pour recevoir cisplatine et gemcitabine avec placebo, bévacizumab 7,5 mg / kg ou bévacizumab 15 mg / kg. La principale mesure des résultats était la SSP. La mesure des résultats secondaires était la SG

L'âge médian était de 58 ans; 36% étaient des femmes et 29% étaient ≥ 65 ans. Huit pour cent étaient récurrents maladie et 77% avaient une maladie de stade IV.

PFS était significativement plus élevé les deux bras contenant du bevacizumab par rapport au bras placebo (HR 0,75 (IC à 95% : 0,62, 0,91), valeur p de 0,0026 pour le bevacizumab 7,5 mg / kg et HR 0,82 (IC à 95%: 0,68, 0,98), valeur p de 0,0301 pour le bevacizumab 15 mg / kg). L'ajout de le bévacizumab au cisplatine et la gemcitabine n'ont pas démontré d'amélioration dans la durée du système d'exploitation (HR 0,93 (IC à 95%: 0,78, 1,11), valeur p de 0,420 pour bevacizumab 7,5 mg / kg et HR 1,03 (IC à 95%: 0,86, 1,23), valeur p de 0,761 pour bevacizumab 15 mg / kg).

Glioblastome récurrent

Étude EORTC 26101

L'innocuité et l'efficacité du bevacizumab ont été évaluées une étude multicentrique, randomisée (2: 1), en ouvert chez des patients récurrents GBM (EORTC 26101, NCT01290939). Patients avec première progression suivante la radiothérapie et le témozolomide ont été randomisés (2: 1) pour recevoir le bevacizumab (10 mg / kg toutes les 2 semaines) avec de la lomustine (90 mg / m² toutes les 6 semaines) ou de la lomustine (110 mg / m² toutes les 6 semaines) seul jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée par le statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (0 vs. > 0), utilisation de stéroïdes (oui vs. non), plus grand diamètre de tumeur (≤ 40 vs. > 40 mm) et institution. La principale mesure du résultat était OS. Secondaire les mesures des résultats étaient des SSP et des ROR évalués par l'investigateur selon les modifications Évaluation de la réponse aux critères de neuro-oncologie (RANO), qualité liée à la santé de la vie (HRQoL), de la fonction cognitive et de l'utilisation des corticostéroïdes.

Au total, 432 patients ont été randomisés pour recevoir lomustine seule (N = 149) ou bévacizumab avec lomustine (N = 283). L'âge médian était de 57 ans; 24,8% des patients avaient ≥ 65 ans. La majorité des patients avec étaient des hommes (61%); 66% avaient un score de performance OMS ≥ 0; et dans 56% le plus grand diamètre de tumeur était ≤ 40 mm. Environ 33% des patients randomisé pour recevoir de la lomustine reçue bevacizumab après documenté progression.

Aucune différence dans OS (HR 0,91, valeur p de 0,4578) ne l'était observé entre les armes; par conséquent, toutes les mesures des résultats secondaires le sont descriptif uniquement. PFS était plus long dans le bevacizumab avec un bras lomustine (HR 0,52 (IC à 95%: 0,41, 0,64)) avec une SSP médiane de 4,2 mois dans le bévacizumab avec bras lomustine et 1,5 mois dans le bras lomustine. Parmi les 50% de patients recevoir des corticostéroïdes au moment de la randomisation, un pourcentage plus élevé de les patients du bévacizumab avec un bras lomustine ont arrêté les corticostéroïdes (23% contre. 12%).

Étudiez AVF3708g et étudiez NCI 06-C-0064E

L'efficacité et l'innocuité du bevacizumab 10 mg / kg tous les 2 des semaines chez des patients avec un GBM précédemment traité ont été évaluées dans un seul bras étude monocentrique (NCI 06-C-0064E) et non comparative randomisée étude multicentrique (AVF3708g (NCT00345163)). Les taux de réponse dans les deux études ont été évalués sur la base de critères OMS modifiés qui considéraient l'utilisation des corticostéroïdes. Dans AVF3708g , le taux de réponse était de 25,9% (IC à 95%: 17%, 36,1%) avec une durée médiane de réponse de 4,2 mois (IC à 95%: 3, 5,7). Dans l'étude NCI 06-C-0064E, la réponse le taux était de 19,6% (IC à 95%: 10,9%, 31,3%) avec une durée médiane de réponse de 3,9 mois (IC à 95%: 2,4, 17,4).

Carcinome à cellules rénales métastatiques

Étude BO17705

L'innocuité et l'efficacité du bevacizumab ont été évaluées patients atteints de mRCC naïf de traitement dans un multicentrique, randomisé, en double aveugle, étude internationale (BO17705 (NCT00738530)) comparant l'interféron alfa et bevacizumab contre interféron alfa et placebo. Un total de 649 patients qui en avaient subi une néphrectomie ont été randomisés (1: 1) pour recevoir soit du bévacizumab (10 mg / kg toutes les 2 semaines; N = 327) ou placebo (toutes les 2 semaines; N = 322) avec interféron alfa (9 MUI par voie sous-cutanée trois fois par semaine pendant un maximum de 52 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le la principale mesure des résultats était la SSP évaluée par l'investigateur. Mesures des résultats secondaires étaient ORR et OS .

L'âge médian était de 60 ans (18 à 82 ans); 70% l'étaient les hommes et 96% étaient blancs. La population étudiée était caractérisée par Motzer scores suivants: 28% favorable (0), 56% intermédiaire (1-2), 8% pauvre (3-5) et 7% manquant.

La SSP a été statistiquement significativement prolongée parmi patients recevant du bevacizumab par rapport au placebo; la SSP médiane était de 10,2 mois vs. 5,4 mois (HR 0,60 (IC à 95%: 0,49, 0,72), valeur p <0,0001, stratifié test de log-rank). Parmi les 595 patients atteints d'une maladie mesurable, l'ORR l'était également significativement plus élevé (30% contre. 12%, valeur p <0,0001, test CMH stratifié). Il n'y a eu aucune amélioration du système d'exploitation sur la base de l'analyse finale effectuée après 444 décès, avec un système d'exploitation médian de 23 mois chez les patients recevant du bevacizumab avec interféron alfa et 21 mois chez les patients recevant de l'interféron seul (HR 0,86, (IC à 95%: 0,72, 1,04)). Les résultats sont présentés dans la figure 4.

Figure 4: Courbes de Kaplan-Meier pour une progression sans progression Survie dans le carcinome à cellules rénales métastatiques dans l'étude BO17705

Persistant, récurrent ou métastatique Cancer du col utérin

Étude GOG-0240

L'innocuité et l'efficacité de le bevacizumab a été évalué chez des patients présentant des effets persistants, récurrents ou cancer du col de l'utérus métastatique dans une étude randomisée à quatre bras et multicentrique comparer le bévacizumab avec la chimiothérapie à la chimiothérapie seule (GOG-0240 (NCT00803062)). Au total, 452 patients ont été randomisés (1: 1: 1: 1) pour recevoir paclitaxel et cisplatine avec ou sans bevacizumab, ou paclitaxel et topotécan avec ou sans bevacizumab.

Les schémas posologiques pour le bevacizumab, le paclitaxel, le cisplatine et le topotécan étaient les suivants:

• Jour 1: Paclitaxel 135 mg / m² sur 24 heures, Jour 2: cisplatine 50 mg / m² avec bevacizumab ;
• Jour 1: Paclitaxel 175 mg / m² sur 3 heures, Jour 2 : cisplatine 50 mg / m² avec bevacizumab ;
• Jour 1: Paclitaxel 175 mg / m² sur 3 heures avec cisplatine 50 mg / m² avec bevacizumab ;
• Jour 1: Paclitaxel 175 mg / m² sur 3 heures avec bevacizumab, jours 1 à 3: topotécan IV 0,75 mg / m² sur 30 minutes.

Les patients ont été traités jusqu'à ce que progression de la maladie ou effets indésirables inacceptables. La principale mesure des résultats était OS. Les mesures des résultats secondaires comprenaient l'ORR .

L'âge médian était de 48 ans (20 ans à 85 ans). Sur les 452 patients randomisés au départ, 78% des patients l'étaient Blanc, 80% avaient reçu une radiothérapie antérieure, 74% avaient déjà reçu une chimiothérapie en même temps que le rayonnement, et 32% avaient un intervalle sans platine inférieur à 6 mois. Les patients avaient un statut de performance GOG de 0 (58%) ou 1 (42%). Les caractéristiques démographiques et des maladies étaient équilibrées entre les bras.

Les résultats sont présentés dans la figure 5 et tableau 7.

Figure 5: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale en Cancer du col utérin persistant, récurrent ou métastatique dans l'étude GOG-0240

Tableau 7: Résultats d'efficacité en Étude GOG-0240

L'ORR était plus élevé chez les patients qui a reçu du bevacizumab avec une chimiothérapie (45% (IC à 95%: 39, 52)) par rapport à patients ayant reçu une chimiothérapie seule (34% (IC à 95%: 28, 40)).

Tableau 8: Résultats d'efficacité dans l'étude GOG-0240

Les RH pour OS avec bevacizumab avec le cisplatine et le paclitaxel par rapport au cisplatine et au paclitaxel seuls 0,72 (IC à 95%: 0,51, 1,02). Les RH pour OS avec bevacizumab avec topotécan et le paclitaxel par rapport au topotécan et au paclitaxel seul était de 0,76 (IC à 95% : 0,55, 1,06).

Formes posologiques et forces

Injection: 100 mg / 4 ml (25 mg / ml) ou 400 mg / 16 ml (25 mg / ml) clair à légèrement opalescent, incolore à solution brun pâle dans un flacon unidose

Stockage et manutention

ZIRABEV (bevacizumab-bvzr) injection est clair à légèrement opalescent, incolore à brun pâle, stérile solution pour perfusion intraveineuse fournie dans une boîte en contenant une flacon unidose dans les dosages suivants:

100 mg / 4 ml (25 mg / ml) (NDC 0069-0315-01)
400 mg / 16 ml (25 mg / ml) (NDC 0069-0342-01)

Conserver au réfrigérateur entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) dans la boîte d'origine jusqu'au moment d'utilisation pour se protéger lumière. Ne pas congeler ni secouer le flacon ou la boîte.

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