Composition:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 16.03.2022
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ZEPOSIA est indiqué pour le traitement des formes récurrentes de sclérose en plaques (SEP), pour inclure le syndrome cliniquement isolé, la maladie récurrente-rémittente et la maladie évolutive secondaire active, chez l'adulte.
Évaluations antérieures à la première dose de ZEPOSIA
Avant le début du traitement par ZEPOSIA, évaluez les éléments suivants:
Comptez le sang complet
Obtenir un récent (c.-à-d., au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt du traitement antérieur par SEP), le nombre total de sang (CBC), y compris le nombre de lymphocytes .
Évaluation cardiaque
Obtenir un électrocardiogramme (ECG) pour déterminer si des anomalies de conduction préexistantes sont présentes. Chez les patients présentant certaines conditions préexistantes, les conseils d'un cardiologue doivent être recherchés .
Tests de la fonction hépatique
Obtenir récent (c.-à-d., au cours des 6 derniers mois) les taux de transaminases et de bilirubine .
Évaluation ophtalmique
Chez les patients ayant des antécédents d'uvéite ou d'œdème maculaire, obtenir une évaluation du fond d'œil, y compris la macula .
Médicaments actuels ou antérieurs
- Si les patients prennent des thérapies anti-néoplasiques, immunosuppressives ou immuno-modulantes, ou s'il existe des antécédents d'utilisation de ces médicaments, tenez compte des effets immunosuppresseurs additifs involontaires possibles avant de commencer le traitement par ZEPOSIA .
- Déterminez si les patients prennent des médicaments qui pourraient ralentir la fréquence cardiaque ou la conduction auriculo-ventriculaire .
Vaccinations
Testez les patients pour détecter les anticorps contre le virus de la varicelle zona (VZV) avant de commencer la ZEPOSIA; La vaccination VZV des patients négatifs aux anticorps est recommandée avant de commencer le traitement par ZEPOSIA . Si des vaccinations vivantes atténuées sont nécessaires, administrer au moins 1 mois avant le début de ZEPOSIA
Informations posologiques
Dosage de maintenance
Après titration initiale, la posologie d'entretien recommandée de ZEPOSIA est de 0,92 mg pris par voie orale une fois par jour à partir du jour 8.
Les gélules de ZEPOSIA doivent être avalées entières et peuvent être administrées avec ou sans nourriture.
Initiation au traitement
Initier ZEPOSIA avec un titrage de 7 jours, comme indiqué dans le tableau 1 .
Tableau 1: Régime de titrage des doses
Jours 1 à 4 | 0,23 mg une fois par jour |
Jours 5-7 | 0,46 mg une fois par jour |
Jour 8 et après | 0,92 mg une fois par jour |
Réinitiation de la ZEPOSIE après une interruption du traitement
Si une dose de ZEPOSIA est oubliée au cours des 2 premières semaines de traitement, réinitialisez le traitement en utilisant le schéma de titration .
Si une dose de ZEPOSIA est oubliée après les 2 premières semaines de traitement, poursuivre le traitement comme prévu.
ZEPOSIA est contre-indiqué chez les patients qui:
- Au cours des 6 derniers mois, ont connu un infarctus du myocarde, une angine instable, un accident vasculaire cérébral, une crise ischémique transitoire (TIA), une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV
- Avoir la présence d'un bloc auriculaire (AV) de deuxième degré ou troisième degré Mobitz type II, d'un syndrome des sinus malades ou d'un bloc sino-auriculaire, sauf si le patient a un stimulateur cardiaque fonctionnel
- Avoir une abnée sévère non traitée du sommeil
- Prenons un inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO)
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Infections
Risque d'infections
ZEPOSIA provoque une réduction moyenne du nombre de lymphocytes du sang périphérique à 45% des valeurs de base en raison de la séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes . La ZEPOSIA peut donc augmenter la sensibilité aux infections, certaines de nature grave. Des infections mortelles mortelles et rares sont survenues chez des patients recevant ZEPOSIA
Obtenir un récent (c.-à-d., dans les 6 mois ou après l'arrêt du traitement antérieur par SEP), le nombre total de sang (CBC), y compris le nombre de lymphocytes avant l'initiation de ZEPOSIA
Retarder l'initiation de ZEPOSIA chez les patients présentant une infection active jusqu'à disparition de l'infection.
Dans l'étude 1 et l'étude 2, le taux global d'infections et le taux d'infections graves chez les patients traités par ZEPOSIA étaient similaires à ceux des patients ayant reçu de l'interféron (IFN) bêta-1a (35% vs 34% et 1% vs 0,8% , respectivement). ZEPOSIA a augmenté le risque d'infections virales des voies respiratoires supérieures, d'infections des voies urinaires et de zona .
La proportion de patients ayant présenté un lymphocyte compte moins de 0,2 x 109/ L était de 3,3%. Ces valeurs sont généralement revenues à plus de 0,2 x 109/ L pendant que les patients sont restés sous traitement par ZEPOSIA. Après avoir arrêté ZEPOSIA 0,92 mg, le délai médian de retour des lymphocytes du sang périphérique était de 30 jours, avec environ 90% des patients dans la plage normale en 3 mois .
Envisagez l'interruption du traitement par ZEPOSIA si un patient développe une infection grave.
Étant donné que l'élimination de la ZEPOSIA après l'arrêt peut prendre jusqu'à 3 mois, poursuivre la surveillance des infections tout au long de cette période.
Infection virale de l'herpès
Dans l'étude 1 et l'étude 2, l'herpès zoster a été signalé comme un effet indésirable chez 0,6% des patients traités par ZEPOSIA 0,92 mg et chez 0,2% des patients ayant reçu IFN bêta-1a. Une encéphalite à l'herpès simplex et une méningite à la varicelle zona ont été rapportées avec des modulateurs récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (S1P). Les patients sans antécédents de varicelle (varicelle) confirmés par un professionnel de la santé, ou sans documentation d'un cycle complet de vaccination contre le virus de la varicelle zona (VZV), doivent être testés pour les anticorps contre le VZV avant de commencer la ZEPOSIA .
Infection cryptococcique
Des cas de méningite cryptococcique mortelle (CM) et d'infections cryptococciques disséminées ont été rapportés avec des modulateurs récepteurs S1P. Les médecins doivent être vigilants pour les symptômes cliniques ou les signes de CM. Les patients présentant des symptômes ou des signes compatibles avec une infection cryptococcique doivent subir une évaluation diagnostique et un traitement rapides. Le traitement par ZEPOSIA doit être suspendu jusqu'à ce qu'une infection cryptococcique soit exclue. Si CM est diagnostiqué, un traitement approprié doit être instauré.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus JC (JCV) qui survient généralement chez les patients immunodéprimés, ce qui entraîne généralement la mort ou une invalidité grave. Les symptômes typiques associés à la LMP sont divers, les progrès de jours en semaines et comprennent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une maladresse des membres, une perturbation de la vision et des changements de pensée, de mémoire et d'orientation conduisant à la confusion et aux changements de personnalité.
La LMP a été rapportée chez des patients traités par des modulateurs de récepteurs S1P et d'autres thérapies de sclérose en plaques (SEP) et a été associée à certains facteurs de risque (par ex., patients immunodéprimés, polythérapie avec immunosuppresseurs). Les médecins doivent être vigilants pour les symptômes cliniques ou les résultats de l'IRM qui peuvent suggérer une LMP. Les résultats de l'IRM peuvent apparaître avant les signes ou symptômes cliniques. Si la LMP est suspectée, le traitement par ZEPOSIA doit être suspendu jusqu'à ce que la LMP soit exclue par une évaluation diagnostique appropriée.
Si la LMP est confirmée, le traitement par ZEPOSIA doit être interrompu.
Traitement antérieur et concomitant avec des thérapies anti-néoplasiques, immunosuppressives ou immunodulatrices
Dans les études cliniques, les patients ayant reçu ZEPOSIA ne devaient pas recevoir de traitement concomitant avec une immunosuppression anti-néoplasique, non corticostéroïdes ou des thérapies immuno-modulantes utilisées pour le traitement de la SEP. L'utilisation concomitante de ZEPOSIA avec l'une de ces thérapies devrait augmenter le risque d'immunosuppression. Les thérapies anti-néoplasiques, immunodulatrices ou immunosuppressives (y compris les corticostéroïdes) doivent être co-administrées avec prudence en raison du risque d'effets du système immunitaire additif pendant ce traitement. Lors du passage à ZEPOSIA à partir de médicaments immunosuppresseurs, tenez compte de la durée de leurs effets et de leur mode d'action pour éviter les effets immunosuppresseurs additifs involontaires.
Vaccinations
Les patients sans antécédents de varicelle confirmés par un professionnel de la santé ou sans documentation d'un cycle complet de vaccination contre le VZV doivent être testés pour les anticorps contre le VZV avant de commencer la ZEPOSIA. Un cycle complet de vaccination pour les patients négatifs par anticorps avec le vaccin contre la varicelle est recommandé avant de commencer le traitement par ZEPOSIA, après quoi l'initiation du traitement par ZEPOSIA doit être reportée de 4 semaines pour permettre le plein effet de la vaccination.
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'efficacité et l'innocuité des vaccinations chez les patients prenant ZEPOSIA. Les vaccinations peuvent être moins efficaces si elles sont administrées pendant le traitement par ZEPOSIA.
Si vivre atténué des vaccinations sont nécessaires, administrent au moins 1 mois avant le début de la ZEPOSIA. Évitez l'utilisation de la vie atténué vaccins pendant et pendant 3 mois après le traitement par ZEPOSIA
Bradyarythmia et retards de conduction auriculo-ventriculaires
Étant donné que l'initiation de la ZEPOSIA peut entraîner une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et des retards de conduction auriculo-ventriculaire, un schéma de titration doit être utilisé pour atteindre la posologie d'entretien de la ZEPOSIA .
ZEPOSIA n'a pas été étudié chez les patients qui avaient:
- Un infarctus du myocarde, une angine instable, un accident vasculaire cérébral, une AIT ou une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation au cours des 6 derniers mois
- Insuffisance cardiaque de classe III / IV de la New York Heart Association
- Conduction cardiaque ou troubles du rythme, y compris le syndrome des sinus malades, un allongement de l'intervalle QT significatif (QTcF> 450 msec chez les hommes,> 470 ms chez les femmes), des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'autres anomalies de conduction ou de l'état cardiaque qui, de l'avis du l'investigateur traitant pourrait compromettre la santé du patient
- Autres affections cardiaques stables préexistantes sans autorisation d'un cardiologue
- Apnée du sommeil sévère non traitée
- Une fréquence cardiaque au repos inférieure à 55 battements par minute (bpm) au départ
Réduction de la fréquence cardiaque
L'initiation de la ZEPOSIA peut entraîner une diminution transitoire de la fréquence cardiaque. Dans l'étude 1 et l'étude 2, après la dose initiale de ZEPOSIA 0,23 mg, la plus forte diminution moyenne par rapport à la valeur initiale de la fréquence cardiaque de 1,2 bpm s'est produite à l'heure 5 le jour 1, revenant à la ligne de base près à l'heure 6. Avec une titration continue, l'effet de fréquence cardiaque maximal de l'ozanimod s'est produit le jour 8. L'utilité d'effectuer une surveillance cardiaque à la première dose lors de l'initiation de ZEPOSIA chez des patients présentant des caractéristiques similaires à celles étudiées dans les essais cliniques de ZEPOSIA n'est pas claire. Aucune fréquence cardiaque inférieure à 40 bpm n'a été observée. L'initiation de ZEPOSIA sans titration peut entraîner une augmentation de la fréquence cardiaque .
Dans l'étude 1 et l'étude 2, une bradycardie a été rapportée le jour de l'initiation du traitement chez 0,6% des patients traités par ZEPOSIA par rapport à aucun patient ayant reçu IFN bêta-1a. Après le premier jour, l'incidence de la bradycardie était de 0,8% chez les patients traités par ZEPOSIA contre 0,7% des patients ayant reçu IFN bêta-1a.
Retards de conduction auriculo-ventriculaires
L'initiation de la ZEPOSIA peut entraîner des retards transitoires de conduction auriculo-ventriculaire. À des expositions à ZEPOSIA supérieures à la posologie recommandée sans titration de la dose, des blocs auriculo-ventriculaires de premier et deuxième degrés de type 1 ont été observés chez des volontaires sains; cependant, dans l'étude 1 et l'étude 2 avec titration de la dose, les blocs auriculo-ventriculaires du deuxième ou du troisième degré n'ont pas été signalés chez les patients traités par ZEPOSIA
Si un traitement par ZEPOSIA est envisagé, les conseils d'un cardiologue doivent être recherchés pour ces personnes :
- Avec un allongement important de l'intervalle QT (QTcF> 450 msec chez les mâles,> 470 ms chez les femelles)
- Avec des arythmies nécessitant un traitement avec des anti-arythmiques de classe 1a ou de classe III
- Avec cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque, antécédents d'arrêt cardiaque ou d'infarctus du myocarde, maladie cérébrovasculaire et hypertension non contrôlée
- Avec des antécédents de bloc Mobitz de type II ou AV du deuxième degré, de syndrome de malin malade ou de bloc cardiaque sino-auriculaire
Blessure hépatique
Des élévations des aminotransférases peuvent survenir chez les patients recevant ZEPOSIA
Obtenir des niveaux de transaminases et de bilirubines, s'ils ne sont pas disponibles récemment (c.-à-d., dans les 6 mois), avant l'initiation de la ZEPOSIE
Dans l'étude 1 et l'étude 2, des élévations de l'ALAT à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou plus sont survenues chez 1,6% des patients traités par ZEPOSIA 0,92 mg et 1,3% des patients ayant reçu IFN bêta-1a. Des élévations de 3 fois la LSN ou plus sont survenues chez 5,5% des patients traités par ZEPOSIA et 3,1% des patients ayant reçu IFN bêta-1a. Le délai médian jusqu'à une altitude de 3 fois la LSN était de 6 mois. La majorité (79%) des patients ont poursuivi le traitement par ZEPOSIA avec des valeurs revenant à moins de 3 fois la LSN en 2 à 4 semaines environ.
Dans les essais cliniques, ZEPOSIA a été interrompu pour une élévation confirmée supérieure à 5 fois la LSN. Dans l'ensemble, le taux d'arrêt en raison de l'élévation des enzymes hépatiques était de 1,1% des patients traités par ZEPOSIA 0,92 mg et 0,8% des patients ayant reçu IFN bêta-1a.
Les patients qui développent des symptômes évoquant une dysfonction hépatique, tels que des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie ou de l'ictère et / ou de l'urine foncée, doivent faire vérifier les enzymes hépatiques et ZEPOSIA doit être arrêté si une lésion hépatique importante est confirmée.
Les personnes dont l'AST ou l'ALT est supérieur à 1,5 fois la LSN ont été exclues de l'étude 1 et de l'étude 2. Bien qu'il n'y ait pas de données pour établir que les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante présentent un risque accru de développer des valeurs de test de la fonction hépatique élevées lors de la prise de ZEPOSIA, il convient de faire preuve de prudence lors de l'utilisation de ZEPOSIA chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique importante.
Risque fœtal
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. D'après les études animales, la ZEPOSIA peut causer des dommages fœtaux . Étant donné qu'il faut environ 3 mois pour éliminer la zEPOSIE du corps, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement et pendant 3 mois après l'arrêt de la zEPOSIE .
Augmentation de la pression artérielle
Dans les études 1 et 2, les patients traités par ZEPOSIA ont eu une augmentation moyenne d'environ 1 à 2 mm Hg de la pression systolique sur les patients ayant reçu IFN bêta-1a, et aucun effet sur la pression diastolique. L'augmentation de la pression systolique a été détectée pour la première fois après environ 3 mois de traitement et a persisté tout au long du traitement. L'hypertension a été rapportée comme un effet indésirable chez 3,9% des patients traités par ZEPOSIA 0,92 mg et chez 2,1% des patients ayant reçu IFN bêta-1a. Deux patients traités par ZEPOSIA dans l'étude 1 et un patient traité par interféron (IFN) bêta-1a dans l'étude 2 ont connu une crise hypertensive qui n'a pas été clairement influencée par un médicament concomitant. La pression artérielle doit être surveillée pendant le traitement par ZEPOSIA et gérée de manière appropriée.
Certains aliments qui peuvent contenir des quantités très élevées (c.-à-d., plus de 150 mg) de tyramine pourrait provoquer une hypertension sévère en raison d'une interaction potentielle avec la tyramine chez les patients prenant ZEPOSIA, même aux doses recommandées. En raison d'une sensibilité accrue à la tyramine, les patients doivent être avisés d'éviter les aliments contenant une très grande quantité de tyramine tout en prenant ZEPOSIA
Effets respiratoires
Réductions dépendantes de la dose du volume d'expiratoire forcé absolu sur 1 seconde (FEV1) ont été observés chez des patients traités par ZEPOSIA dès 3 mois après l'initiation du traitement. Dans les analyses groupées de l'étude 1 et de l'étude 2, la baisse du VEMS absolu1 par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par ZEPOSIA par rapport aux patients ayant reçu IFN bêta-1a était de 60 ml (IC à 95%: -100, -20) à 12 mois. La différence moyenne en pourcentage prévue FEV1 à 12 mois entre les patients traités par ZEPOSIA et les patients ayant reçu IFN bêta-1a était de 1,9% (IC à 95%: -2,9, -0,8). Réductions dépendantes de la dose de la capacité vitale forcée (FVC) (valeur absolue et% prévu) ont également été observés au mois 3 dans des analyses groupées comparant des patients traités par ZEPOSIA à des patients ayant reçu IFN beta1a (60 ml, IC à 95% (-110, -dix) 1,4%, IC à 95%: (-2.6, -0,2) bien que des réductions importantes n'aient pas été observées à d'autres moments. Les informations sont insuffisantes pour déterminer la réversibilité de la diminution du FEV1 ou FVC après l'arrêt du médicament. Un patient a arrêté ZEPOSIA à cause de la dyspnée. Une évaluation spirométrique de la fonction respiratoire doit être effectuée pendant le traitement par ZEPOSIA, si cela est cliniquement indiqué.
Oedème maculaire
Les modulateurs S1P, y compris ZEPOSIA, ont été associés à un risque accru d'œdème maculaire.
Dans l'étude 1 et l'étude 2, un œdème maculaire a été observé chez 0,3% des patients traités par ZEPOSIA et chez 0,3% des patients ayant reçu IFN bêta-1a.
Une évaluation ophtalmique du fundus, y compris la macula, est recommandée chez tous les patients à tout moment en cas de changement de vision lors de la prise de ZEPOSIA
La poursuite du traitement par ZEPOSIA chez les patients atteints d'œdème maculaire n'a pas été évaluée. La décision de l'arrêt de la ZEPOSIA doit ou non tenir compte des avantages et des risques potentiels pour chaque patient.
Œdème maculaire chez les patients ayant des antécédents d'uvéite ou de diabète sucré
Les patients ayant des antécédents d'uvéite et les patients ayant des antécédents de diabète sucré présentent un risque accru d'œdème maculaire pendant le traitement par ZEPOSIA. L'incidence de l'œdème maculaire est également augmentée chez les patients atteints de SEP ayant des antécédents d'uvéite. En plus de l'examen du fundus, y compris la macula, avant le traitement, les patients atteints de SEP atteints de diabète sucré ou ayant des antécédents d'uvéite devraient subir des examens de suivi réguliers.
Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur
De rares cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) ont été rapportés chez des patients recevant un modulateur de récepteur S1P. Dans les essais cliniques contrôlés avec ZEPOSIA, un cas de PRES a été signalé. Si un patient traité par ZEPOSIA développe des symptômes / signes neurologiques ou psychiatriques inattendus (par ex. déficits cognitifs, changements de comportement, troubles visuels corticaux, ou tout autre symptôme / signe cortical neurologique) tout symptôme / signe évoquant une augmentation de la pression intracrânienne, ou détérioration neurologique accélérée, le médecin doit planifier rapidement un examen physique et neurologique complet et doit envisager une IRM. Les symptômes du PRES sont généralement réversibles mais peuvent évoluer en un AVC ischémique ou une hémorragie cérébrale. Le retard dans le diagnostic et le traitement peut conduire à des séquelles neurologiques permanentes. Si le PRES est suspecté, le traitement par ZEPOSIA doit être interrompu.
Effets immunosuppresseurs additifs involontaires d'un traitement antérieur par des médicaments immunosuppresseurs ou immunodulateurs
Lors du passage de médicaments ayant des effets immunitaires prolongés, la demi-vie et le mode d'action de ces médicaments doivent être envisagés pour éviter les effets immunosuppresseurs additifs involontaires tout en minimisant le risque de réactivation de la maladie, lors du lancement de ZEPOSIA
L'initiation d'un traitement par ZEPOSIA après un traitement par l'alemtuzumab n'est pas recommandée .
Augmentation sévère du handicap après l'arrêt de la ZEPOSIE
Une grave exacerbation de la maladie, y compris un rebond de la maladie, a été rarement rapportée après l'arrêt d'un modulateur de récepteur S1P. La possibilité d'une exacerbation sévère de la maladie doit être envisagée après l'arrêt du traitement par ZEPOSIA. Les patients doivent être observés pour une augmentation sévère de l'invalidité à l'arrêt de ZEPOSIA et un traitement approprié doit être instauré, au besoin.
Effets du système immunitaire après avoir arrêté ZEPOSIA
Après l'arrêt de la ZEPOSIA, le délai médian de retour des lymphocytes du sang périphérique était de 30 jours, avec environ 90% des patients dans la plage normale en 3 mois . L'utilisation d'immunosuppresseurs au cours de cette période peut entraîner un effet additif sur le système immunitaire, et par conséquent, la prudence est de mise lors de l'initiation d'autres médicaments 4 semaines après la dernière dose de ZEPOSIA .
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Risque d'infections
Informez les patients qu'ils peuvent être plus susceptibles de contracter des infections, dont certaines pourraient mettre leur vie en danger, lorsqu'ils prennent de la zEPOSIE et pendant 3 mois après l'avoir arrêtée, et qu'ils doivent contacter leur professionnel de la santé s'ils développent des symptômes d'infection . Informez les patients que l'utilisation antérieure ou concomitante de médicaments qui suppriment le système immunitaire peut augmenter le risque d'infection. Informez les patients que certains vaccins contenant un virus vivant (vaccins vivants atténués) doit être évité pendant le traitement par ZEPOSIA. Si des vaccinations sont prévues, administrer au moins 1 mois avant le début de la ZEPOSIA. Évitez l'utilisation de vaccins vivants atténués pendant et pendant 3 mois après le traitement par la ZEPOSIA. Les patients sans antécédents de varicelle confirmés par un professionnel de la santé ou sans documentation d'un cycle complet de vaccination contre le VZV doivent être testés anticorps contre le VZV avant d'initier la ZEPOSIE
Effets cardiaques
Informez les patients que l'initiation du traitement par ZEPOSIA peut entraîner une diminution transitoire de la fréquence cardiaque. Informez les patients que pour réduire cet effet, une titration de la dose est nécessaire. Informez les patients que la titration de la dose est également requise si une dose est oubliée pendant 1 jour ou plus au cours des 14 premiers jours de traitement .
Blessure hépatique
Informez les patients que ZEPOSIA peut augmenter les enzymes hépatiques. Informez les patients qu'ils doivent contacter leur professionnel de la santé s'ils ont des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie ou de l'ictère et / ou de l'urine foncée inexpliqués .
Grossesse et risque fœtal
Informez les patients que, sur la base d'études animales, ZEPOSIA peut causer des dommages fœtaux. Discutez avec les femmes en âge de procréer si elles sont enceintes, peuvent être enceintes ou tentent de devenir enceintes. Conseiller les femmes en âge de procréer sur la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement par ZEPOSIA et pendant 3 mois après l'arrêt de ZEPOSIA. Conseillez à une patiente d'informer immédiatement son professionnel de la santé si elle est enceinte ou prévoit de devenir enceinte .
Effets respiratoires
Informez les patients qu'ils doivent contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils présentent une nouvelle apparition ou une aggravation de la dyspnée .
Oedème maculaire
Informez les patients que ZEPOSIA peut provoquer un œdème maculaire et qu'ils doivent contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils subissent des changements dans leur vision. Informez le patient atteint de diabète sucré ou ayant des antécédents d'uvéite que son risque d'œdème maculaire peut augmenter .
Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur
Conseiller aux patients de se présenter immédiatement à leurs soins de santé pour détecter tout symptôme impliquant une apparition soudaine de maux de tête sévères, une altération de l'état mental, des troubles visuels ou une crise. Informer les patients qu'un traitement retardé pourrait entraîner des conséquences neurologiques permanentes .
Augmentation sévère du handicap après l'arrêt de la ZEPOSIE
Informez les patients qu'une augmentation sévère de l'invalidité a été rapportée après l'arrêt d'un modulateur de récepteur S1P comme ZEPOSIA. Informez les patients de contacter leur médecin s'ils développent une aggravation des symptômes de la SEP après l'arrêt de ZEPOSIA .
Effets du système immunitaire après avoir arrêté ZEPOSIA
Informez les patients que ZEPOSIA continue d'avoir des effets, tels que la réduction des effets sur le nombre de lymphocytes périphériques, jusqu'à 3 mois après la dernière dose .
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
L'administration orale d'ozanimod (0, 8, 25 ou 80 mg / kg / jour) à des souris Tg.rasH2 pendant 26 semaines a entraîné une augmentation de l'hémangiome et de l'hémangiosarcome (combiné) chez les mâles et les femelles au milieu et à fortes doses testées.
L'administration orale d'ozanimod (0, 0,2, 0,7 ou 2 mg / kg / jour) à des rats pendant 2 ans n'a entraîné aucune augmentation des tumeurs. À la dose la plus élevée testée (2 mg / kg / jour), l'exposition plasmatique (ASC) à l'ozanimod était d'environ 100 fois celle chez l'homme à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 0,92 mg / jour. Les AUC plasmatiques des principaux métabolites humains, CC112273 et CC1084037, étaient similaires et inférieures à, respectivement, celles chez l'homme au MRHD
Mutagenèse
Ozanimod était négatif dans une batterie de tests in vitro (Ames, lymphome de souris tk) et in vivo (micronoyau de rat). Le métabolite CC1122273 était négatif dans les tests in vitro (acides, aberration chromosomique dans les cellules de mammifères). Le métabolite CC1084037 était négatif dans un test d'Ames et positif dans un test d'aberration chromosomique in vitro dans des cellules humaines (TK6) mais négatif dans un test de micronoyau / comète de rat in vivo.
Insuffisance de la fertilité
L'administration orale d'ozanimod (0, 0,2, 2 ou 30 mg / kg / jour) à des rats mâles et femelles avant et pendant l'accouplement et se poursuivant pendant la gestation du jour 7 n'a entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité. À la dose la plus élevée testée (30 mg / kg / jour) exposition plasmatique à l'ozanimod (AUC) était environ 1600 fois celui chez l'homme à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) (0,92 mg / jour) AUC plasmatiques pour les métabolites, CC112273 et CC1084037, à 30 mg / kg / jour étaient 13 et 3 fois, respectivement, ceux chez l'homme au MRHD .
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Il n'y a pas de données adéquates sur le risque de développement associé à l'utilisation de la ZEPOSIA chez la femme enceinte. Dans les études animales, l'administration d'ozanimod pendant la grossesse a produit des effets néfastes sur le développement, notamment l'embryolétalité, une augmentation des malformations fœtales et des changements neurocomportementaux, en l'absence de toxicité maternelle. Chez le lapin, des malformations des vaisseaux sanguins fœtaux sont survenues à des expositions cliniquement pertinentes à l'ozanimode maternel et au métabolite . Il a été démontré que le récepteur affecté par l'ozanimod (sphingosine-1-phosphate) a un rôle important dans l'embryogenèse, y compris le développement vasculaire et neuronal.
Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20%, respectivement. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu.
Données
Données animales
L'administration orale d'ozanimod (0, 0,2, 1 ou 5 mg / kg / jour) à des rats femelles pendant l'organogenèse a entraîné une augmentation marquée de la mortalité embryofétale, une augmentation des malformations fœtales et des variations squelettiques (ossification anormale / retardée), et une réduction du poids corporel fœtal à la dose la plus élevée testée. Aucune toxicité maternelle n'a été observée. À la dose sans effet (1 mg / kg / jour) pour les effets indésirables sur le développement embryofétal, l'exposition plasmatique à l'ozanimode (ASC) pour l'ozanimod était d'environ 60 fois celle chez l'homme à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 0,92 mg / jour. Les AUC plasmatiques des principaux métabolites humains, CC112273 et CC1084037, étaient similaires et inférieures à, respectivement, celles chez l'homme au MRHD
L'administration orale d'ozanimod (0, 0,2, 0,6 ou 2,0 mg / kg / jour) à des lapines pendant l'organogenèse a entraîné une augmentation marquée de la mortalité embryofœtale à la dose la plus élevée testée et une augmentation des malformations fœtales (vaisseaux sanguins mal formés) et des variations squelettiques à les doses moyennes et élevées. Aucune toxicité maternelle n'a été observée. À la dose sans effet (0,2 mg / kg / jour) pour les effets indésirables sur le développement embryofétal chez le lapin, l'exposition plasmatique à l'ozanimode (ASC) était d'environ 2 fois celle chez l'homme au MRHD; Les AUC plasmatiques des principaux métabolites humains, CC112273 et CC1084037, étaient inférieurs à ceux de l'homme au MRHD
Administration orale d'ozanimod (0, 0,2, 0,7, ou 2 mg / kg / jour) aux rats femelles tout au long de la gestation et de la lactation a entraîné des réductions persistantes du poids corporel et des effets à long terme sur la reproduction (cycle d'œstrus prolongé) et neurocomportemental (augmentation de l'activité motrice) fonction chez la progéniture à la dose la plus élevée testée, qui n'était pas associé à la toxicité maternelle. À la dose sans effet (0,7 mg / kg / jour) pour les effets indésirables sur le développement pré et postnatal, l'exposition plasmatique à l'ozanimode (ASC) était 30 fois supérieure à celle de l'homme au MRHD; Les AUC plasmatiques des principaux métabolites humains, CC112273 et CC1084037, étaient inférieurs à ceux de l'homme au MRHD
Allaitement
Résumé des risques
Il n'y a pas de données sur la présence d'ozanimod dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production laitière. Après administration orale d'ozanimod, l'ozanimod et / ou les métabolites ont été détectés dans le lait de rat allaitant à des niveaux supérieurs à ceux du plasma maternel.
Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour ZEPOSIA et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de ZEPOSIA ou de l'état maternel sous-jacent.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Contraception
Avant le début du traitement par ZEPOSIA, les femmes en âge de procréer doivent être conseillées sur la possibilité d'un risque grave pour le fœtus et la nécessité d'une contraception pendant le traitement par ZEPOSIA . En raison du temps nécessaire pour éliminer le médicament du corps après l'arrêt du traitement, le risque potentiel pour le fœtus peut persister et les femmes en âge de procréer doivent également utiliser une contraception efficace pendant 3 mois après l'arrêt de la ZEPOSIA
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de ZEPOSIA n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de la maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.
Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique des principaux métabolites actifs de l'ozanimod est inconnu . L'utilisation de ZEPOSIA chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'est pas recommandée.
Thérapies anti-néoplasiques, immunodulatrices ou immunosuppressives
ZEPOSIA n'a pas été étudié en association avec des thérapies anti-néoplasiques, immuno-modulatrices ou immunosuppressives. La prudence s'impose lors de l'administration concomitante en raison du risque d'effets immunitaires additifs au cours de ce traitement et dans les semaines suivant l'administration .
Lors du passage de médicaments ayant des effets immunitaires prolongés, la demi-vie et le mode d'action de ces médicaments doivent être pris en compte afin d'éviter les effets immunosuppresseurs additifs involontaires .
En raison des caractéristiques et de la durée des effets immun suppressifs de l'alemtuzumab, l'initiation d'un traitement par ZEPOSIA après l'alemtuzumab n'est pas recommandée.
ZEPOSIA peut généralement être démarré immédiatement après l'arrêt de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère.
Médicaments anti-arythmiques, médicaments prolongeurs QT, médicaments susceptibles de diminuer la fréquence cardiaque
ZEPOSIA n'a pas été étudié chez les patients prenant des médicaments prolongeant l'intervalle QT.
Classe Ia (par ex., quinidine, procaïnamide) et classe III (par ex., amiodarone, sotalol) des médicaments anti-arythmiques ont été associés à des cas de Torsades de Pointes chez des patients atteints de bradycardie. Si un traitement par ZEPOSIA est envisagé, les conseils d'un cardiologue doivent être demandés.
En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, le traitement par ZEPOSIA ne doit généralement pas être instauré chez les patients traités simultanément par des médicaments prolongeant l'intervalle QT ayant des propriétés arythmogènes connues . Si l'initiation du traitement par ZEPOSIA est envisagée chez les patients sous QT, les conseils d'un cardiologue doivent être recherchés.
Vaccination
Pendant et jusqu'à trois mois après l'arrêt du traitement par ZEPOSIA, les vaccinations peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut présenter un risque d'infection et doit donc être évitée pendant le traitement par ZEPOSIA et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement par ZEPOSIA .
Inhibiteurs forts du CYP2C8
La co-administration de ZEPOSIA avec de forts inhibiteurs du CYP2C8 augmente l'exposition des métabolites actifs de l'ozanimod, ce qui peut augmenter le risque d'effets indésirables de ZEPOSIA. Par conséquent, co-administration de ZEPOSIA avec de forts inhibiteurs du CYP2C8 (par ex., gemfibrozil) n'est pas recommandé.
Inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
La co-administration de ZEPOSIA avec des inhibiteurs de la BCRP augmente l'exposition des métabolites actifs de l'ozanimod, ce qui peut augmenter le risque d'effets indésirables de ZEPOSIA. Par conséquent, co-administration de ZEPOSIA avec des inhibiteurs de la BCRP (par ex., cyclosporine, eltrombopag) n'est pas recommandé.
Inducteurs puissants du CYP2C8
Co-administration de ZEPOSIA avec de forts inducteurs du CYP2C8 (par ex., rifampicine) réduit l'exposition des principaux métabolites actifs de l'ozanimod, ce qui peut diminuer l'efficacité de la ZEPOSIA. Par conséquent, la co-administration de ZEPOSIA avec de forts inducteurs du CYP2C8 doit être évitée.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO)
La co-administration de ZEPOSIA avec des inhibiteurs de MAO-B peut diminuer l'exposition des métabolites actifs de l'ozanimod. De plus, les métabolites de l'ozanimod peuvent inhiber la MAO . Le potentiel d'interaction clinique avec les inhibiteurs de la MAO n'a pas été étudié; cependant, le risque accru d'inhibition non sélective de la MAO peut entraîner une crise hypertensive.
Par conséquent, co-administration de ZEPOSIA avec des inhibiteurs de la MAO (par ex., sélégiline, phénelzine, linézolide) est contre-indiqué. Au moins 14 jours doivent s'écouler entre l'arrêt de la ZEPOSIA et l'initiation du traitement par les inhibiteurs de la MAO.
Médicaments surrénergiques et sérotoninergiques
Étant donné qu'un métabolite actif de l'ozanimod inhibe le MAO-B in vitro, il existe un potentiel d'effets indésirables graves, y compris une crise hypertensive. Par conséquent, la co-administration de ZEPOSIA avec des médicaments ou des médicaments en vente libre qui peuvent augmenter la noradrénaline ou la sérotonine (par ex., les opioïdes, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la noradrénaline (IRSN), les tricycliques, la tyramine) ne sont pas recommandés. Surveiller les patients souffrant d'hypertension avec une utilisation concomitante.
Médicaments opioïdes
Des réactions graves, parfois mortelles, ont été précipitées avec l'utilisation concomitante de médicaments opioïdes (par ex., la mépéridine et ses dérivés, la méthadone ou le tramadol) et les IMAO, y compris les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B. Bien qu'un petit nombre de patients traités par ZEPOSIA aient été exposés en concomitance à des opioïdes, cette exposition n'était pas suffisante pour exclure la possibilité d'un effet indésirable de la co-administration.
Médicaments sérotoninergiques
Bien qu'un petit nombre de patients traités par ZEPOSIA aient été exposés en concomitance à des médicaments sérotoninergiques, cette exposition n'était pas suffisante pour exclure la possibilité d'un effet indésirable de la co-administration.
Médicaments sympathomimétiques
L'utilisation concomitante de ZEPOSIA avec de la pseudoéphédrine n'a pas potentialisé les effets sur la pression artérielle . Cependant, une crise hypertensive s'est produite avec l'administration de ZEPOSIA seule et une crise hypertensive a été rapportée avec la co-administration d'autres inhibiteurs sélectifs et non sélectifs de la MAO (par ex., rasagiline) avec des médicaments sympathomimétiques.
Tyramine
Le MAO dans le tractus gastro-intestinal et le foie (principalement de type A) offre une protection contre les amines exogènes (par ex., tyramine). Si la tyramine était absorbée intacte, elle pourrait entraîner une hypertension sévère, y compris une crise hypertensive. Aliments vieillis, fermentés, salés, fumés et marinés contenant de grandes quantités d'amines exogènes (par ex., fromage vieilli, hareng mariné) peut provoquer la libération de noradrénaline entraînant une augmentation de la pression artérielle (réaction de la tyramine). Il faut conseiller aux patients d'éviter les aliments contenant une grande quantité de tyramine tout en prenant les doses recommandées de ZEPOSIA .
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:
- Infections
- Bradyarythmie et retards de conduction auriculo-ventriculaires
- Blessure hépatique
- Risque fœtal
- Augmentation de la pression artérielle
- Effets respiratoires
- Oedème maculaire
- Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur
- Effets immunosuppresseurs additifs involontaires d'un traitement antérieur par des médicaments immunosuppresseurs ou immunodulateurs
- Augmentation sévère du handicap après l'arrêt de la ZEPOSIE
- Effets du système immunitaire après avoir arrêté ZEPOSIA
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
L'innocuité de ZEPOSIA a été évaluée dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle et contrôlées par comparateur actif, dans lesquelles 882 patients ont reçu ZEPOSIA 0,92 mg .
Le tableau 2 répertorie les effets indésirables survenus chez au moins 2% des patients traités par ZEPOSIA et supérieurs au comparateur. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez au moins 4% des patients traités par ZEPOSIA et plus chez les patients ayant reçu IFN bêta-1a étaient une infection des voies respiratoires supérieures, une élévation de la transaminase hépatique, une hypotension orthostatique, une infection des voies urinaires, des maux de dos et une hypertension.
Tableau 2: Effets indésirables avec une incidence de 2% au moins chez les patients traités par ZEPOSIA et de 1% au moins supérieure à la NIF bêta-1aa (Étude 1 et étude 2)
Effets indésirables | Études 1 et 2 | |
ZEPOSIA 0,92 mg (n = 882)% | IFN beta-1a 30 mcg Intramusculairement une fois par semaine (n = 885)% | |
Infection respiratoire supérieureb | 26 | 23 |
Élévation de la transaminase hépatiquec | 10 | 5 |
Hypotension orthostatique | 4 | 3 |
Infection des voies urinaires | 4 | 3 |
Douleurs au dos | 4 | 3 |
Hypertensiond | 4 | 2 |
Douleur abdominale supérieure | 2 | 1 |
a Les données ne constituent pas une base adéquate pour la comparaison des taux entre ZEPOSIA et le contrôle actif. b Comprend les termes suivants: rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, pharyngite, infection des voies respiratoires, bronchite, rhinite, infection des voies respiratoires virale, infection virale des voies respiratoires supérieures, rhinorrhée, trachéite et laryngite. c Comprend les termes suivants: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyl transférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'enzyme hépatique, test de la fonction hépatique anormal et augmentation des transaminases. d Comprend l'hypertension, l'hypertension essentielle et l'hypertension orthostatique. |
Réduction de la fréquence cardiaque
L'initiation de la ZEPOSIA peut entraîner une diminution transitoire de la fréquence cardiaque .
Effets respiratoires
Réductions dépendantes de la dose de FEV absolu1 et des CVF ont été observés chez des patients traités par ZEPOSIA .
Tumeurs malignes
Des tumeurs malignes, telles que le mélanome, le carcinome basocellulaire, le cancer du sein et le séminome, ont été signalées avec ZEPOSIA dans les essais contrôlés actifs pour ZEPOSIA. Un risque accru de tumeurs malignes cutanées a été signalé avec un autre modulateur de récepteur S1P.
Hypersensibilité
Une hypersensibilité, y compris une éruption cutanée et une urticaire, a été rapportée avec ZEPOSIA dans des essais cliniques contrôlés par la SEP.
Aucune information fournie
Mécanisme d'action
Ozanimod est un modulateur de récepteur de la sphingosine 1-phosphate (S1P) qui se lie avec une affinité élevée aux récepteurs S1P 1 et 5. Ozanimod bloque la capacité des lymphocytes à sortir des ganglions lymphatiques, réduisant le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel l'ozanimod exerce des effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques est inconnu mais peut impliquer la réduction de la migration des lymphocytes dans le système nerveux central.
Pharmacodynamique
Réduction des nombres de lymphocytes sanguins
Dans les essais cliniques contrôlés par SEP actifs, le nombre moyen de lymphocytes est tombé à environ 45% de la ligne de base à 3 mois (nombre moyen de lymphocytes sanguins approximatif 0,8 x 109/ L), et un faible nombre de lymphocytes a été maintenu pendant le traitement par ZEPOSIA .
Après avoir arrêté ZEPOSIA 0,92 mg, le délai médian de retour des lymphocytes du sang périphérique était de 30 jours, avec environ 90% des patients dans la plage normale en 3 mois.
Réduction de la fréquence cardiaque
La zEPOSIE peut provoquer une diminution transitoire de la fréquence cardiaque au début du dosage . Un calendrier de titration ascendant de 0,23 mg de ZEPOSIA suivi de doses de 0,46 mg et 0,92 mg atténue l'ampleur des réductions de la fréquence cardiaque .
Études sur l'interaction médicamenteuse
Agents sympathomimétiques
Aucune différence cliniquement significative dans la fréquence cardiaque ou la pression artérielle n'a été observée lorsque ZEPOSIA 1,84 mg par jour (deux fois la posologie recommandée) pendant 28 jours a été co-administré avec une dose unique de 60 mg de pseudoéphédrine (un agent sympathomimétique) par rapport à la pseudoéphédrine seule.
Bloqueur de bêta ou bloqueur de canaux calciques
L'effet de la co-administration de la posologie d'entretien de ZEPOSIA, propranolol ou diltiazem, ou de l'administration avec à la fois un bêta-bloquant et un inhibiteur calcique pris ensemble n'a pas été étudié.
Fonction pulmonaire
Réductions dépendantes de la dose de FEV1 et des CVF ont été observés chez des patients traités par ZEPOSIA .
Électrophysiologie cardiaque
Après un schéma de titration de 14 jours de doses une fois par jour d'ozanimod 0,23 mg pendant 4 jours, 0,46 mg pendant 3 jours, 0,92 mg pendant 3 jours, et 1,84 mg (2 fois la dose maximale recommandée approuvée) pendant 4 jours chez des sujets sains, ZEPOSIA n'a pas prolongé l'intervalle QTc dans une mesure cliniquement pertinente .
Pharmacocinétique
Les paramètres d'exposition à l'état d'équilibre de l'ozanimod et de son principal métabolite actif, CC112273 sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3: Paramètres d'exposition d'Ozanimod et de son métabolite majeura
Paramètres | Ozanimod | CC112273 |
Cmax, ss | 0,244 ng / mL (31,8%) | 6,98 ng / mL (42,7%) |
AUCtau, ss | 4,46 ng * h / mL (31,8%) | 143,77 ng * h / mL (39,2%) |
Proportionnalité de la dose | La Cmax et l'ASC augmentent proportionnellement sur la plage de doses d'ozanimod de 0,46 mg à 0,92 mg. | |
Il est temps de rester stable | 102 heures (28,2%)b | 45 jours (45%) |
Ratio d'accumulation | 2,40 (21,1%) b | 16 (101%) |
a Moyenne (coefficient de variation (CV%)) après ozanimod 0,92 mg une fois par jour chez les patients atteints de SEP récurrents, sauf indication contraire. b Chez les sujets sains. Cmax, ss = concentration plasmatique maximale observée à l'état d'équilibre, AUCtau, ss = zone sous la courbe concentration-temps plasmatique pendant un intervalle posologique à l'état d'équilibre |
Absorption
Le Tmax de l'ozanimod est d'environ 6 à 8 heures.
Effet de la nourriture
Aucune différence cliniquement significative dans la Cmax et l'ASC de l'ozanimod n'a été observée après l'administration de ZEPOSIA avec un repas riche en graisses et en calories.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen (CV%) d'ozanimod (Vz / F) est de 5590 L (27%). La liaison des protéines plasmatiques humaines d'ozanimod, CC112273 et CC1084037 est d'environ 98,2%, 99,8% et 99,3%, respectivement.
Élimination
La demi-vie plasmatique moyenne (CV%) (t½) d'ozanimod est d'environ 21 heures (15%). La demi-vie efficace moyenne (CV%) (t½) du CC112273 et de son métabolite interconverti direct CC1084037 était d'environ 11 jours (104%) chez les patients atteints de SEP récurrents. La clairance orale apparente moyenne (CV%) de l'ozanimod était d'environ 192 L / h (37%).
Métabolisme
Ozanimod est métabolisé par plusieurs enzymes pour former des métabolites actifs majeurs circulants (par ex., CC112273 et CC1084037) et les métabolites actifs mineurs (par ex., RP101988, RP101075 et RP101509) avec une activité et une sélectivité similaires pour S1P1 et S1P5. Ozanimod est métabolisé par ALDH / ADH pour former le métabolite carboxylate RP101988 et par CYP3A4 pour former RP101075. RP101075 est ensuite métabolisé soit par NAT-2 pour former RP101442 soit par MAO-B pour former CC112273. CC112273 est ensuite métabolisé par le CYP2C8 pour former le RP101509 ou réduit pour former CC1084037. CC1084037 est métabolisé par AKR 1C1 / 1C2 et / ou 3β-et 11β-HSD pour former CC112273. L'interconversion entre CC112273 et CC1084037 favorise CC112273. Environ 94% de l'exposition totale aux médicaments actifs circulants est représentée par l'ozanimod (6%), le CC112273 (73%) et le CC1084037 (15%), chez l'homme.
Excrétion
Après une dose orale unique d'ozanimod radiomarqué 0,92 mg, environ 26% de la radioactivité a été récupérée dans l'urine et 37% dans les fèces, principalement composées de métabolites inactifs.
Populations spécifiques
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique d'ozanimod et de CC112273 n'a été observée en fonction du sexe. L'effet de l'âge (65 ans et plus) ou de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'ozanimod est inconnu .
Groupes raciaux ou ethniques
Dans une étude de transition PK japonaise dédiée, après administration répétée de 0,96 mg de ZEPOSIA, les expositions à l'ozanimod (Cmax et AUCtau) sont restées inchangées et les expositions à CC112273 (Cmax et AUCtau) étaient respectivement d'environ 28% et 43% plus élevées chez les sujets japonais (N = 10) par rapport aux sujets caucasiens 12. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Patients atteints de déficience rénale
Dans un essai d'insuffisance rénale dédié, après une dose orale unique de 0,23 mg de ZEPOSIA, les expositions (AUClast) à l'ozanimod et au CC112273 étaient respectivement d'environ 27% plus élevées et 23% plus faibles chez les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale (N = 8) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (N = 8). Sur la base de cet essai, l'insuffisance rénale n'a aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique d'ozanimod ou CC112273.
Fumeurs
Les analyses de la population PK ont montré que l'exposition à l'état d'équilibre CC112273 (ASC) était environ 50% plus faible chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. L'impact clinique du tabagisme sur le traitement par ozanimod chez les patients atteints de RMS n'est pas connu.
Études sur l'interaction médicamenteuse
Études cliniques
Inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'ozanimod et de ses principaux métabolites actifs CC112273 et CC1084037 n'a été observée lors de la co-administration avec l'itraconazole (P-gp et inhibiteur puissant du CYP3A).
Inhibiteurs forts du CYP2C8
La co-administration d'ozanimod avec le gemfibrozil (un puissant inhibiteur du CYP2C8) a augmenté l'exposition (ASC) des métabolites actifs CC112273 et CC1084037 d'environ 47% et 69%, respectivement. Aucune différence cliniquement significative dans l'ASC de l'ozanimod n'a été observée lors de la co-administration avec le gemfibrozil .
Inhibiteur de la BCRP
La co-administration d'ozanimod avec la cyclosporine (inhibiteur de la BCRP) n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'ozanimode, mais a doublé l'exposition des métabolites actifs mineurs, RP101988 et RP101075 (le précurseur direct du principal métabolite actif CC112273). La co-administration d'ozanimod avec des inhibiteurs de la BCRP peut également augmenter l'exposition aux CC112273 et CC1084037 .
Inducteurs puissants du CYP2C8
La co-administration de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A et de la P-gp, et un inducteur modéré du CYP2C8) 600 mg une fois par jour à l'état d'équilibre et une dose unique de 0,92 mg de ZEPOSIA ont réduit l'exposition (ASC) pour l'ozanimod, CC112273 et CC1084%, respectivement, 50%. L'effet sur CC112273 et CC1084037 est principalement causé par l'induction du CYP2C8 .
Inhibiteurs de la monoamine oxydase
Aucune étude clinique évaluant le potentiel d'interaction médicamenteuse d'ozanimod avec les inhibiteurs de la MAO n'a été menée .
Contraceptifs oraux
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone n'a été observée lors de la co-administration avec l'ozanimod.
Études in vitro
Enzymes du cytochrome P450 (CYP): Ozanimod, CC112273, CC1084037 et d'autres métabolites n'inhibent pas les CYP 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 et 3A, et n'induisent pas les CYP 1A2, 2
In vitro, CC112273 et CC1084037 ont inhibé MAO-B (valeurs IC50 de 5,72 nM et 58 nM, respectivement) avec plus de 1000 fois de sélectivité par rapport à la monoamine oxydase A (MAO-A).
Systèmes de transport: Ozanimod, CC112273, CC1084037 et d'autres métabolites n'inhibent pas la P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2-K. CC112273 et CC1084037 n'inhibent pas la BCRP à des concentrations cliniquement pertinentes.
Études cliniques
L'efficacité de ZEPOSIA a été démontrée dans 2 essais cliniques randomisés, en double aveugle, en double mannequin, en groupe parallèle, contrôlés par comparateur actif de conception similaire, chez des patients présentant des formes récurrentes de SEP (étude 1 (NCT02294058) et étude 2 ( NCT02047734)). Les patients de l'étude 1 ont été traités jusqu'à ce que le dernier patient inscrit ait terminé 1 an de traitement. Les patients de l'étude 2 ont été traités pendant 24 mois. Les deux études ont inclus des patients qui avaient connu au moins 1 rechute au cours de l'année précédente, ou 1 rechute au cours des 2 années précédentes avec des preuves d'au moins un renforcement du gadolinium (GdE) lésion au cours de l'année précédente, et avait une échelle élargie du statut d'invalidité (EDSS) score de 0 à 5,0 au départ. Les patients atteints de SEP primaire progressive ont été exclus.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit ZEPOSIA 0,92 mg administré par voie orale une fois par jour, en commençant par une titration de la dose, soit l'interféron (IFN) bêta-1a, le comparateur actif, 30 mcg administré par voie intramusculaire une fois par semaine. Des évaluations neurologiques ont été effectuées au départ, tous les 3 mois et au moment d'une rechute suspectée. Les examens IRM cérébraux ont été effectués au départ, 6 mois (étude 1), 1 an (études 1 et 2) et 2 ans (étude 2).
Le critère d'évaluation principal de l'étude 1 et de l'étude 2 était le taux de rechute annualisé (ARR) au cours de la période de traitement (étude 1) et 24 mois (étude 2). Mesures supplémentaires des résultats incluses: 1) le nombre de lésions hyperintensives IRM T2 nouvelles ou en expansion sur 12 et 24 mois, 2) le nombre d'améliorations de l'IRM T1 au gadolinium (Gd +) lésions à 12 et 24 mois, et 3) le temps de la progression confirmée de l'invalidité, défini comme une augmentation d'au moins 1 point par rapport à l'EDSS de base confirmée après 3 mois et après 6 mois. La progression confirmée de l'invalidité a été évaluée dans une analyse groupée des études 1 et 2.
Dans l'étude 1, un total de 895 patients ont été randomisés pour recevoir ZEPOSIA (n = 447) ou IFN beta-1a (n = 448); parmi ces patients, 94% ont reçu ZEPOSIA et 92% ont reçu IFN beta-1a ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 35,4 ans, 99,8% étaient blancs et 65% étaient des femmes. Le temps moyen écoulé depuis l'apparition des symptômes de la SEP était de 6,9 ans, et le score médian EDSS au départ était de 2,5; 31% avaient été traités avec un traitement non stéroïdien pour la SEP. Au départ, le nombre moyen de rechutes au cours de l'année précédente était de 1,3 et 48% des patients avaient une ou plusieurs lésions améliorant le T1 Gd (moyenne 1,8) sur leur IRM de base.
Dans l'étude 2, un total de 874 patients ont été randomisés pour recevoir ZEPOSIA (n = 433) ou IFN beta-1a (n = 441); parmi ces patients, 90% ont reçu ZEPOSIA et 85% ont reçu IFN beta-1a ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 35,6 ans, 98% étaient blancs et 68% étaient des femmes. Le temps moyen depuis l'apparition des symptômes de la SEP était de 6,6 ans, et le score médian EDSS au départ était de 2,5; 29% des patients avaient été traités par un traitement non stéroïdien contre la SEP. Au départ, le nombre moyen de rechutes au cours de l'année précédente était de 1,3 et 43% des patients avaient une ou plusieurs lésions améliorant le T1 Gd (moyenne 1,7).
L'ARR était statistiquement significativement plus faible chez les patients traités par ZEPOSIA 0,92 mg que chez les patients ayant reçu IFN bêta-1a 30 mcg IM. Le nombre de lésions T2 nouvelles ou en expansion et le nombre de lésions GdE étaient statistiquement significativement plus faibles chez les patients traités par ZEPOSIA 0,92 mg que chez les patients ayant reçu IFN beta-1a.
Il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans la progression de l'invalidité confirmée de trois mois et six mois entre ZEPOSIA et les patients traités par IFN bêta-1a sur 2 ans.
Les résultats de l'étude 1 et de l'étude 2 sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Critères cliniques et d'IRM de l'étude 1 et de l'étude 2
Points d'extrémité | Étude 1 | Étude 2 | ||
ZEPOSIA 0,92 mg (n = 447)% | IFN beta-1a 30 mcg (n = 448)% | ZEPOSIA 0,92 mg (n = 433)% | IFN beta-1a 30 mcg (n = 441)% | |
Critères cliniques | ||||
Taux de rechute annualisé (critère principal) | 0,181a | 0,350 a | 0,172 | 0,276 |
Réduction relative | 48% (p <0,0001) | 38% (p <0,0001) | ||
Pourcentage de patients sans rechuteb | 78% | 66% | 76% | 64% |
Proportion de patients présentant une progression de handicap confirmée sur 3 moisc, d | 7,6% ZEPOSIE contre. 7,8% IFN bêta-1a | |||
Ratio de danger | 0,95 (p = 0,77)e | |||
Critères d'évaluation IRM | ||||
Nombre moyen de lésions hyperintensives T2 nouvelles ou en expansion par IRMf | 1.47 | 2.84 | 1.84 | 3.18 |
Réduction relative | 48% (p <0,0001) | 42% (p <0,0001) | ||
Nombre moyen de lésions améliorant T1 Gdg | 0,16 | 0,43 | 0,18 | 0,37 |
Réduction relative | 63% (p <0,0001) | 53% (p = 0,0006) | ||
a Pendant la période de traitement (durée moyenne 13,6 mois). b Sur la période de traitement de l'étude 1 et sur 24 mois pour l'étude 2. cProgression de l'invalidité définie comme une augmentation d'un point de l'échelle élargie du statut d'invalidité (EDSS) confirmée 3 mois ou 6 mois plus tard. d Analyse prospective groupée prévue des études 1 et 2. e Pas statistiquement significatif. f Plus de 12 mois pour l'étude 1 et plus de 24 mois pour l'étude 2. gA 12 mois pour l'étude 1 et à 24 mois pour l'étude 2. |
Un effet similaire de la ZEPOSIA sur l'ARR par rapport à l'IFN bêta-1a a été observé dans des sous-groupes exploratoires définis par le sexe, l'âge, la thérapie non stéroïdienne antérieure pour la SEP et l'activité de base de la maladie.
Formes posologiques et forces
ZEPOSIA est disponible sous forme de gélules dans les dosages suivants:
- Ozanimod 0,23 mg: corps opaque gris clair / capuchon opaque gris clair imprimé à l'encre noire «OZA» sur le capuchon et «0,23 mg» sur le corps
- Ozanimod 0,46 mg: corps opaque gris clair / capuchon opaque orange imprimé à l'encre noire «OZA» sur le capuchon et «0,46 mg» sur le corps
- Ozanimod 0,92 mg: corps orange opaque / capuchon orange opaque imprimé à l'encre noire «OZA» sur le capuchon et «0,92 mg» sur le corps
Stockage et manutention
ZEPOSIE est disponible sous forme de gélules dans les dosages suivants:
- Ozanimod 0,23 mg: corps opaque gris clair / capuchon opaque gris clair imprimé à l'encre noire «OZA» sur le capuchon et «0,23 mg» sur le corps
- Ozanimod 0,46 mg: corps opaque gris clair / capuchon opaque orange imprimé à l'encre noire «OZA» sur le capuchon et «0,46 mg» sur le corps
- Ozanimod 0,92 mg: corps orange opaque / capuchon orange opaque imprimé à l'encre noire «OZA» sur le capuchon et «0,92 mg» sur le corps
Les capsules sont fournies dans les forces et configurations de package suivantes:
Configuration du package | Résistance du comprimé | Numéro NDC |
Bouteilles de 30 | 0,92 mg | 59572-820-30 |
Pack de démarrage de 7 jours | Boîte de démarrage à 7 capsules contenant: (4) gélules de 0,23 mg et (3) gélules de 0,46 mg | 59572-810-07 |
Kit de démarrage (paquet de démarrage de 7 jours et bouteille de 0,92 mg 30 comptes) | Kit de démarrage à 37 capsules comprenant: | 59572-890-91 |
un pack de démarrage à 7 capsules contenant: (4) gélules de 0,23 mg et (3) gélules de 0,46 mg et | 59572-890-07 | |
un flacon contenant (30) gélules de 0,92 mg | 59572-890-30 |
Stockage
Conserver entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F et 77 ° F); excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) .
Fabriqué pour: Celgene Corporation Summit, NJ 07901. Révisé: mars 2020