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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 18.03.2022
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Choc traumatique et opérationnel, brûlures, accompagnées de déshydratation, d'hypoprotéinémie et d'hypoalbuminémie, de cirrhose du foie, de lésions de la maladie gastro-intestinale (maladie laginale, tumeurs, altération de la commercialisation de l'anastomose gastro-intestinale), pancréatite aiguë, œdème cérébral, processus nagnatifs à long terme, dystrophémie, néphro.
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V / v, goutte à goutte, à une vitesse de 3 ml (50–60 gouttes) par minute - 100–500 ml chacun.
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Thrombose, hypertension, saignement interne.
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Les réactions indésirables les plus fréquentes et cliniquement significatives (NLR) se développer dans le contexte du médicament Abraksan était une neutropénie, neuropathie périphérique, arthralgie / myalgie et troubles par l'écran LCD. Vous trouverez ci-dessous des NLR enregistrés dans le contexte du traitement par le médicament Abraxan - en monothérapie et en association avec l'hémcitabine - pour toutes les indications possibles.
Les termes suivants sont utilisés pour estimer la fréquence d'apparition des NLR dans cette description: très souvent (≥1 / 10); souvent (<1/10 – ≥1 / 100); rarement (<1/100 – ≥1 / 1000); rarement (<1/1000 – ≥1/10000).
Cancer du sein (monothérapie avec Abraxan)
Maladies infectieuses et parasitaires: souvent - infections, infections des voies urinaires, folliculite, infections des voies respiratoires supérieures, candidose, sinusite; rarement - candidose buccale, nazopharyngite, flegmone, herpès simple, infections virales, pneumonie, infections associées à l'utilisation de cathéter, infections fongiques, séchage avec lichen2, septicémie neutropénique2.
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes): rarement - douleur métastatique, nécrose tumorale.
Du sang et du système lymphatique : très souvent - neutropénie, anémie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie, oppression de l'hématopie osseux; souvent - neutropénie fébrile; rarement - thérapie par coquille.
Du côté du système immunitaire : rarement1 - réactions d'hypersensibilité; rarement - réactions d'hypersensibilité sévères.
Du côté du métabolisme et de la nutrition: très souvent - anorexie; souvent - déshydratation, diminution de l'appétit, hypocalémie; rarement - hypophosphatémie, retard hydrique, hypoalbuminémie; polydipsie, hyperglycémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hyponatriémie, hyponatriémie.
Troubles du mouvement : souvent - insomnie, dépression, anxiété; rarement - anxiété.
Du côté du système nerveux : très souvent - neuropathie périphérique, neuropathie, hyperesthésie, paresthésie; souvent - neuropathie sensorielle périphérique, maux de tête, dysguevsie, étourdissements, neuropathie motrice périphérique, ataxie, troubles sensoriels, somnolence accrue; peu de fréquence - polyneuropathie, réduction des réflexes / sont.
Du côté du corps de vue: souvent - déchirure accrue, vision peu claire, syndrome oculaire sec, kératoconjonctivite sèche, madarose; rarement - irritation oculaire, douleur oculaire, déficience visuelle, acuité visuelle, conjonctivite, altération de la perception visuelle, démangeaisons dans les yeux, kératite; rarement - œdème kystique de la tache jaune2.
Du côté des troubles de l'organe auditif et du labyrinthe: souvent - vertige; rarement - douleur à l'oreille, acouphènes.
Du coeur : souvent - tachycardie, arythmie, tachycardie supraventriculaire; rarement - bradycardie, arrêt cardiaque, dysfonction ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque stagnante, blocage AV2.
Du côté des navires : souvent - marées sanguines, boost AD, œdème lymphatique; réduisant rarement la pression artérielle, les membres froids, l'hypotension orthostatique; très rarement - thromboses.
Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin : souvent - pneumonite interstitielle3, essoufflement, saignements de nez, douleurs au pharyngolaryngel, toux, rhinite, rhinorée; rarement - toux avec expectorations, essoufflement à la charge physique, gonflement de la cheville nasale, respiration affaiblie, épanchement pleural, rhinite allergique, enrouement, sécheresse / respiration nasale, sifflement.
Du côté de l'écran LCD: très souvent — nausée, diarrhée, vomissements, constipation, stomatite; souvent — douleur abdominale, ballonnements, douleur dans la région épigastrique, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, hypesthésie de la muqueuse buccale; rarement — dysphagie, météorisme, glossalgie, bouche sèche, douleur dans les gencives, chaise liquide, œsophagite, douleur dans le bas-ventre, lésions ulcéreuses de la muqueuse buccale, douleur dans la bouche, saignement rectal.
Du foie et des voies biliaires: rarement - hépatomégalie.
De la peau et du tissu sous-cutané: très souvent — alopécie, éruption cutanée; souvent — dommages aux ongles, démangeaisons, peau sèche, érythème, lésions de la plaque à ongles (modifications de pigmentation ou décoloration du lit de l'ongle) onicholyse (détachement d'ongles) hyperpigmentation de la peau, les ongles changent; rarement — Douleur aux ongles, éruption cutanée, douleur dans la peau, réactions de photosensibilité, troubles de pigmentation cutanée, éruption cutanée qui démange, maladies de la peau, transpiration accrue, onichomadezis (perte complète de l'ongle) éruption érythémateuse, éruption généralisée, dermatite, transpiration nocturne, éruption maculo-papullez, vitiligo, hypotrichose, un sentiment d'inconfort dans les ongles, démangeaisons généralisées, dommages à la peau, gonflement du visage; très rarement syndrome de Stevens-Johnson2nécrolyse épidermique toxique3.
Du côté du muscle squelettique et du tissu conjonctif: très souvent - arthralgie, myalgie; souvent - douleur dans les membres, douleur dans le dos, crampes dans les muscles, douleur dans les membres distaux; rarement - douleur thoracique, faiblesse musculaire, douleur au cou, douleur dans l'aine, crampes musculaires, douleur musculo-squelettique, douleur dans le canon, douleur sur le côté, sensation d'inconfort.
Sur les côtés des reins et des voies urinaires: rarement - dysurie, polakiurie, hématurie, nicturie, polyurie, incontinence urinaire.
Des parties génitales et de la glande mammaire: rarement - douleur dans la glande mammaire.
Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: très souvent - fatigue, asthénie, fièvre; souvent - œdème périphérique, inflammation de la muqueuse, douleur, frissons, gonflement, faiblesse, diminution de la capacité de travail, douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, malaise, somnolence, hyperthermie; rarement - un sentiment d'inconfort thoracique, une démarche altérée, un gonflement, une réaction.
Données de laboratoire et d'outil: souvent - une diminution du poids corporel, une augmentation de l'activité d'ALT, AGIR, SHF, GTT, une diminution du nombre de globules rouges, une diminution de l'hématocrite, une augmentation de la température corporelle; rarement - une augmentation de la pression artérielle, hyperbilirubinémie, une augmentation de la concentration de créatinine dans le sérum sanguin, hyperphosphatémie, hyperglycémie, une augmentation de l'activité LD.
Blessures, intoxication et complications de la manipulation: rarement - ecchymoses; rarement - phénomène de rayonnement anamnestique, pneumonite radiologique3
1 La fréquence des réactions d'hypersensibilité est déterminée sur la base d'un cas définitivement lié au médicament Abraksan chez une population de 789 patients.
2 Selon le rapport post-enregistrement sur le médicament Abraksan.
3 La fréquence de la pneumonite est calculée sur la base des données généralisées de 1310 patientes ayant participé aux essais cliniques du médicament Abraksan, qui a été prescrit en monothérapie pour le cancer du sein et pour d'autres indications (voir. "Instructions spéciales").
Adénocarcinome pancréatique (médicament contre l'Abraxan en association avec l'hémcitabine)
Maladies infectieuses et parasitaires: souvent - septicémie, pneumonie, candidose de la cavité buccale.
Du sang et du système lymphatique : très souvent - neutropénie, anémie, thrombocytopénie; souvent - panzytopénie; rarement - purpura thrombocytopénique thrombotique.
Du côté du métabolisme et de la nutrition: très souvent - déshydratation, diminution de l'appétit, hypocalémie.
Troubles du mouvement : très souvent - insomnie, dépression; rarement - anxiété.
Du côté du système nerveux : très souvent - neuropathie périphérique, dysguevsie, maux de tête, étourdissements; rarement - paralysie nerveuse faciale.
Du côté du corps de vue: souvent - augmentation de la lémrition; rarement - œdème cystoïde de la tache jaune.
Du coeur : souvent - insuffisance cardiaque stagnante, tachycardie.
Du côté des navires : souvent - réduction et augmentation de la pression artérielle.
Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin : très souvent - essoufflement, saignements de nez, toux; souvent - pneumonite, congestion nasale; rarement - gorges sèches / nez.
Du côté de l'écran LCD: très souvent - nausées, diarrhée, vomissements, constipation, douleurs abdominales, douleurs dans la région épigastrique; souvent - stomatite, obstruction intestinale, colite, muqueuse orale sèche.
Du foie et des voies biliaires: souvent - cholangite.
De la peau et du tissu sous-cutané: très souvent - alopécie, éruption cutanée; souvent - démangeaisons, peau sèche, maladies des ongles, marées.
Du côté du muscle squelettique et du tissu conjonctif: très souvent - douleur dans les membres, arthralgie, myalgie; souvent - faiblesse musculaire, douleur dans les os.
Sur les côtés des reins et des voies urinaires: souvent - insuffisance rénale aiguë; rarement - syndrome hémolytique et urémique.
Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: très souvent - fatigue, œdème périphérique, élévation de la température corporelle, asthénie, frissons; souvent - réactions au site d'injection.
Données de laboratoire et d'outil: très souvent - une diminution du poids corporel, une augmentation de l'activité ALT; souvent - une augmentation de l'activité ACT, une hyperbilirubinémie, une augmentation de la concentration de créatinine dans le plasma sanguin.
Description des réactions indésirables individuelles
Du sang et du système lymphatique : Le tableau 4 fournit des informations sur la fréquence et la gravité des changements dans les indicateurs de test hématologique chez les patients qui ont reçu Abraxan en association avec de l'hémcitabine ou une hémcitabine.
Tableau 4
Changements pathologiques dans les tests hématologiques chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique
Indicateurs hématologiques | Le médicament Abraksan (125 mg / m2) / hémcitabine | Gemcitabine | ||
1-4e degré,% | 3-4e degré,% | 1-4e degré,% | 3-4e degré,% | |
Anémie 1.2 | 97 | 13 | 96 | 12 |
Neutropénie 1.2 | 73 | 38 | 58 | 27 |
Trombocytopénie2.3 | 74 | 13 | 70 | 9 |
1 données estimées de 405 patients sur le fond du traitement par l'association Abraksan / hémcitabine.
2 données estimées de 388 patients sur le fond du traitement par l'hémcitabine.
3 données estimées de 404 patients sur le fond du traitement par l'association Abraksan / hémcitabine.
Expérience post-inscription
Au cours d'une étude post-enregistrement du médicament Abraksan, des cas de paralysie du nerf crânien, une pâte de cordes vocales et de rares cas de réactions d'hypersensibilité sévères ont été décrits.
De rares cas d'acuité visuelle réduite en raison d'un œdème cystoïde de la tache rétinienne jaune ont également été enregistrés dans le contexte d'un traitement par le médicament Abraksan. Il est nécessaire d'annuler Abraksan lors du diagnostic de l'œdème kysthoïde de la tache rétinienne jaune. Chez certains patients qui ont déjà reçu de la capécitabine, des cas d'érythrodiesesthésie palmée ont été notés. Étant donné que des rapports de telles complications ont été reçus spontanément pendant l'utilisation clinique du médicament, leur fréquence réelle et leur relation causale ne peuvent pas être déterminées.
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L'antidote spécifique du paclitax est inconnu. En cas de surdosage du médicament, Abraksan subit un traitement symptomatique et une surveillance attentive du patient. Le traitement doit viser les principales complications prévues (mielicopressie, mucite et neuropathie périphérique).
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Le mécanisme d'action
Le mécanisme d'action du pactacsel est basé sur sa capacité à stimuler l'assemblage de microtubules de la broche mitotique à partir de molécules plus faibles de la tubuline et à stabiliser les microtubes, en supprimant leur dépolymérisation. Cela conduit à la suppression de la réorganisation dynamique normale du réseau microtubulaire dans l'interface de mitose, et provoque également la formation d'amas microplaboliques anormaux tout au long du cycle cellulaire et l'apparition de multiples amas en forme d'étoile (aster) dans la phase de mitose.
Abraxan contient un nanodysper paclitaccel stabilisé par l'albumine, avec des nanoparticules d'environ 130 nm, dans lesquelles le paclitax est dans un état non cristallin (amorphique).
Après in / en administration, les nanoparticules se dissipent rapidement avec la formation de complexes solubles de paclitaxel associés à l'albumine, dont la taille approximative est de 10 nm. On sait que l'albumine régule les processus de transfert transendothélial des composants plasmatiques et dans la recherche in vitro il a été démontré que la présence d'albumine dans le médicament Abraksan stimule le transport du paclitacsel à travers une couche de cellules endothéliales. Une hypothèse a été exprimée selon laquelle le transport transendotélicien était médié par le convoyeur à albumine gp-60 et il y avait une augmentation du cumul du paclitaxel dans la tumeur en raison de la présence de protéines liant l'albumine - protéine certifiée acide riche en cystéine (SPARC).
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Le paclitaxel de pharmacocinétique (FC) a été étudié dans des essais cliniques avec des perfusions de 30 et 180 minutes du médicament Abraksan à des doses de 80 à 375 mg / m2 Les valeurs d'ASC pour le paclytakssel ont augmenté linéairement, de 2653 à 16736 ng · h / ml dans la plage de doses de 80 à 300 mg / m.2.
Dans une étude portant sur des patients atteints de tumeurs sólides courantes, les paramètres (FC) paclitaxel après dans / dans l'administration du médicament Abraksan à une dose de 260 mg / m2 pendant 30 minutes par rapport aux paramètres du FC après l'introduction d'un paclitaxel à base de solvant à une dose de 175 mg / m2 pendant 3 heures. Sur la base des résultats de l'analyse, à l'exclusion des compartiments, le dégagement du paclitaxel (43%) et Vd il (53%) était plus élevé lorsque le médicament Abraksan a été administré que le paclitaxel à base de solvant.
Différences dans le terminal T1/2 n'était pas enregistré. Dans l'étude de multiples dans / dans l'introduction du médicament Abraksan dans une dose de 260 mg / m2 12 patients présentant une variabilité individuelle interne des valeurs de l'exposition du système au paclytacsel (ASC) était de 19% (variance des valeurs = 3,21–27,7%). Aucun signe de cumul de paclitaxel n'a été enregistré lors de plusieurs cours de thérapie.
Distribution. Après l'introduction du médicament, Abraksan a été uniformément distribué dans les cellules sanguines, le plasma et 94% connecté aux protéines plasmatiques aux patients atteints d'une tumeur solide. La liaison du paclitaxel avec les protéines a été évaluée par la méthode d'ultrafiltration dans le cadre d'une étude de comparaison chez le même patient. La part du paclitaxel libre était plus élevée de manière fiable lors de l'utilisation du médicament Abraksan (6,2%) qu'avec l'introduction du paclitaxel à base de solvant (2,3%). Cela a fourni des valeurs d'exposition significativement plus élevées pour la fraction non liée du paclitaxel lorsque le médicament Abraxan a été administré que le paclitaxel à base de solvant, même avec des valeurs comparables de l'exposition totale.
Ce phénomène est probablement dû au manque de liaison du paclitaxel avec les mycels Cremophor ELce qui est observé lors de l'utilisation de paclitaxel à base de solvant. Selon des études publiées dans lesquelles in vitro la connexion du paclitaxel (à des concentrations de 0,1 à 50 μg / ml) avec les protéines du plasma sanguin humain, la présence de ciméthidine, de ranitidine, dexaméthasone ou de diphénhydramine n'a pas affecté la connexion du paclitaxel avec les protéines plasmatiques sanguines.
Compte tenu des résultats d'une analyse populaire des données FC, un V totald est d'environ 1741 l; grand Vd indique une distribution non vasculaire intense et / ou une liaison du paclitaxle avec des protéines tissulaires.
Métabolisme et élevage. En recherche in vitro à l'aide d'un micros du foie et de tranches de tissus humains, il a été démontré que le paclytacsel est métabolisé principalement par la formation de 6α-hydroxipaclytaccels, ainsi que de deux métabolites supplémentaires présents en plus petites quantités (3'-n-hydroxipaclytaccels et 6α-3 '-n-dihydroxipacliataccels). La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée par les isopéries du système cytochrome P450 CYP2C8, CYP3A4 et CYP2C8 et CYP3A4, respectivement.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique après l'administration au goutte-à-goutte du médicament Abraksan pendant 30 minutes à une dose de 260 mg / m2 l'excrétion cumulée moyenne avec l'urine de la substance active constante correspondait à 4% de la dose totale introduite; moins de 1% de la dose introduite était due aux métabolites 6α-hydroxipaclitaclytacled et 3'-n-hydroxipaclytacled émis avec l'urine, ce qui indique une clairance post-furnacée importante du médicament. Paklitaksel est principalement éliminé par métabolisme hépatique et excrétion biliaire. Lorsque le médicament est administré à une dose thérapeutique de 80 à 300 mg / m2 la clairance plasmatique moyenne du paclytacsel varie de 13 à 30 l / h / m2et le terminal moyen T1/2 varie de 13 à 27 heures.
Groupes de patients spéciaux
Violation de la fonction hépatique. Les résultats des études cliniques ont montré que l'insuffisance hépatique pulmonaire (bilirubine totale> 1 à ≤1,5 × VGN) n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur les paramètres du packitaxel FC. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale> 1,5 à ≤3 × VGN) et un degré sévère (bilirubine totale> 3 à ≤5 × VGN), une diminution du taux maximal d'élimination du paclitaxel d'environ 22 à 26% et une augmentation de la valeur moyenne de l'ASC du pactaccel d'environ 20%.
La carence en pedigree n'a pas affecté la valeur moyenne de Cmax paclitaxela. De plus, l'élimination du paclitaxel inversement corrélée avec les indicateurs de la bilirubine totale et directement proportionnelle à la concentration d'albumine dans le plasma sanguin.
La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique a montré un manque de corrélation entre la fonction du foie (selon la concentration initiale d'albumine ou de bilirubine totale) et la neutropénie, compte tenu de l'exposition du médicament Abraksan. L'analyse FC n'a pas été effectuée chez les patients atteints de bilirubine générale> 5 × VGN ou chez les patients atteints d'adénocarcinome métastatique du pancréas (voir. «Méthode d'application et doses»).
Violation de la fonction des reins. L'insuffisance rénale de degré léger à modéré (la créatinine Cl de ≥30 à <90 ml / min) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la vitesse d'élimination maximale et l'exposition au système (ASC et Cmax) paclitaxel. Les données de l'analyse FC sont insuffisantes pour les patients atteints d'insuffisance rénale d'un degré sévère et il n'y a pas de données pour les patients présentant le stade terminal de l'insuffisance rénale.
Patients âgés. L'analyse populaire du FC du médicament Abraksan comprenait des données de patients âgés de 24 à 85 ans. Ses résultats ont montré que l'âge n'affecte pas de manière significative le taux maximal d'élimination et d'exposition au système (ASC et Cmax) paclitaxel.
La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients atteints de tumeurs solides a montré que les patients âgés de plus de 65 ans peuvent être plus sujets au développement de la neutropénie au cours du premier cycle de traitement, bien que l'âge n'ait pas affecté l'exposition du paclitaccel dans le plasma.
Autres facteurs internes. Une analyse FC populaire du médicament Abraksan a démontré que le plancher, la race (mongoloïde par rapport au caucasoïde) et le type de tumeurs solides n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au système (ASC et Cmax) paclitaxel. L'ASC conditionnée chez les patients avec un poids corporel de 50 kg est environ 25% inférieure à celle des patients avec un poids corporel de 75 kg. La signification clinique de ces données est inconnue.
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- Moyens pour la nutrition entérale et parentérale
- Substituts plasmatiques et autres composants sanguins
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Aucune étude spéciale de l'interaction du paclitaxel avec d'autres médicaments n'a été menée. À cet égard, que le métabolisme du paclitacsel est partiellement médié par les isopériciums CYP2C8 et CYP3A4 du système du cytochrome P450, le médicament Abraksan doit être utilisé avec prudence avec les inhibiteurs de ces isophères (y compris le kétoconazole et d'autres agents antifongiques — dérivés de l'imidazole, glycine rouge, ciméthidine, fluoxétine, hémfibrozil, ritonavir, saquinavir, indinavir et non-lfinavir) ou inducteurs de ces isophènes (y compris la rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, épavirection, névirapine).
Le paclitacsel et l'hémcitabine ont divers chemins de métabolisme. L'effondrement du paclitaccel est principalement dû au métabolisme catalysé par les isopéries CYP2C8 et CYP3A4, suivi de l'excrétion avec la bile; l'hémcitabine est inactivée par la citidindéaminase, suivie d'une excrétion avec l'urine. Aucune étude de l'interaction pharmacocinétique du médicament Abraksan et hémcitabine chez l'homme n'a été menée.
Abraxan est présenté en monothérapie pour le cancer du sein ou en association avec l'hémcitabine pour le traitement de l'adénocarcinome pancréatique (voir. "Indications"). Abraxan ne doit pas être associé à d'autres médicaments antitumoraux.
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