Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 23.03.2022
Attention! Information sur la page est réservée aux professionnels de la santé! Les informations sont collectées dans des sources ouvertes et peuvent contenir des erreurs significatives! Soyez prudent et revérifiez toutes les informations de cette page!
Mélanome non résécable ou métastatique
Zenol® est indiqué pour le traitement des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600E tel que détecté par un test approuvé par la FDA.
Limitation d'utilisation
Зелбораф n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints de mélanome de BRAF de type sauvage.
Maladie d'Erdheim-Chester
Zenol® est indiqué pour le traitement des patients atteints de la maladie d'Erdheim-Chester (ECD) avec mutation BRAF V600.
Sélection du patient pour le traitement du mélanome
Confirmer la présence d'une mutation BRAF V600E dans des échantillons de tumeurs au mélanome avant le début du traitement par Зелбораф. Des informations sur les tests approuvés par la FDA pour la détection des mutations BRAF V600 dans le mélanome sont disponibles sur http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Dose recommandée
La dose recommandée de Зелбораф est de 960 mg (quatre comprimés de 240 mg) par voie orale toutes les 12 heures avec ou sans repas. Une dose oubliée peut être prise jusqu'à 4 heures avant la prochaine dose.
Traitez les patients avec Зелбораф jusqu'à ce que la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produise.
Ne prenez pas de dose supplémentaire si des vomissements surviennent après l'administration de Зелбораф, mais continuez avec la prochaine dose prévue.
N'écrasez pas ou ne mâchez pas les comprimés.
Modifications posologiques
Pour les nouvelles tumeurs malignes cutanées primaires
Aucune modification de dose n'est recommandée.
Pour les autres effets indésirables
Arrêtez définitivement Зелбораф pour l'un des éléments suivants:
- Effets indésirables de grade 4, première apparition (si cliniquement approprié) ou deuxième apparition
- Allongement de l'intervalle QTc> 500 ms et augmenté de> 60 ms par rapport aux valeurs de prétraitement
Retenir Зелбораф pour les effets indésirables intolérables de grade 2 ou supérieur du NCI-CTCAE (v4.0).
À la récupération à la 0e à la 1e année, redémarrez Зелбораф à une dose réduite comme suit:
- 720 mg deux fois par jour pour la première apparition d'effets indésirables intolérables de grade 2 ou 3
- 480 mg deux fois par jour pour la deuxième apparition d'effets indésirables de grade 2 (si intolérables) ou de grade 3 ou pour la première apparition d'un effet indésirable de grade 4 (si cela est cliniquement approprié)
Ne réduisez pas la dose à moins de 480 mg deux fois par jour.
Modification de la dose pour les fortes inducteurs du CYP3A4
Évitez l'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 pendant le traitement par Зелбораф. Si l'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 est inévitable, augmentez la dose de Зелбораф de 240 mg (un comprimé) comme toléré. Après l'arrêt d'un puissant inducteur du CYP3A4 pendant deux semaines, reprendre la dose de Зелбораф qui a été prise avant d'initier le puissant inducteur du CYP3A4.
Aucun.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Nouvelles tumeurs malignes primaires
Tumeurs malignes cutanées
Le carcinome épidermoïde cutané, le kératoacanthome et le mélanome sont survenus à une incidence plus élevée chez les patients recevant Зелбораф par rapport à ceux du bras témoin dans l'essai 1. L'incidence des carcinomes épidermoïdes cutanés (cuSCC) et des kératoacanthomes dans le bras Зелбораф était de 24% contre <1% dans le bras dacarbazine. Le délai médian jusqu'à la première apparition du cuSCC était de 7 à 8 semaines; environ 33% des patients qui ont développé un cuSCC tout en recevant Зелбораф ont connu au moins une occurrence supplémentaire avec un temps médian entre les occurrences de 6 semaines. Les facteurs de risque potentiels associés au cuSCC observés dans les études cliniques utilisant Зелбораф comprenaient l'âge (≥ 65 ans), le cancer de la peau antérieur et l'exposition chronique au soleil.
Dans l'essai 4, chez les patients atteints de DPE, l'incidence des cuSCC et / ou des kératoacanthomes était de 40,9% (9/22). Le délai médian jusqu'à la première apparition du cuSCC chez les patients ayant au moins une occurrence était de 12,1 semaines.
Dans l'essai 1, chez les patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique, un nouveau mélanome malin primaire est survenu chez 2,1% (7/336) des patients recevant Зелбораф par rapport à aucun des patients recevant de la dacarbazine.
Effectuer des évaluations dermatologiques avant le début du traitement et tous les 2 mois pendant le traitement. Gérez les lésions cutanées suspectes avec excision et évaluation dermatopathologique. Envisagez une surveillance dermatologique pendant 6 mois après l'arrêt de Зелбораф.
Carcinome épidermoïde non cutané
Des carcinomes épidermoïdes non cutanés (non cuSCC) de la tête et du cou peuvent survenir chez les patients recevant Зелбораф. Surveiller étroitement les patients recevant Зелбораф pour détecter les signes ou symptômes de nouveaux non-cuSCC
Autres tumeurs malignes
Basé sur un mécanisme d'action, Зелбораф peut promouvoir les tumeurs malignes associées à l'activation du RAS par mutation ou d'autres mécanismes. Surveillez attentivement les patients recevant Зелбораф pour détecter tout signe ou symptôme d'autres tumeurs malignes.
Des cas de néoplasmes myéloïdes chez des patients atteints de DPE ont été observés, y compris chez des patients ayant reçu Зелбораф. La surveillance de la numération formule sanguine complète chez les patients atteints de DPE atteints de tumeurs malignes myéloïdes coexistantes est recommandée.
Promotion de la tumeur dans le mélanome de type sauvage BRAF
In vitro des expériences ont démontré une activation paradoxale de la signalisation MAP-kinase et une prolifération cellulaire accrue dans les cellules de type sauvage BRAF qui sont exposées aux inhibiteurs du BRAF. Confirmer les preuves de mutation du BRAF V600E dans les échantillons de tumeurs avant le début de Зелбораф.
Réactions d'hypersensibilité
Une anaphylaxie et d'autres réactions d'hypersensibilité graves peuvent survenir pendant le traitement et lors de la réinitialisation du traitement par Зелбораф. Les réactions d'hypersensibilité sévères comprenaient une éruption cutanée et un érythème généralisés, une hypotension et une réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et des symptômes systémiques (syndrome DRESS). Arrêter définitivement Зелбораф chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité sévère.
Réactions dermatologiques
Des réactions dermatologiques sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, peuvent survenir chez les patients recevant Зелбораф. Arrêter définitivement Зелбораф chez les patients présentant une réaction dermatologique sévère.
Prolongation QT
Un allongement de l'intervalle QT dépendant de la concentration s'est produit dans une sous-étude QT non contrôlée en ouvert chez des patients précédemment traités avec un mélanome métastatique positif à la mutation BRAF V600E. L'allongement de l'intervalle QT peut entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires, y compris la torsade de pointes.
Ne commencez pas de traitement chez les patients présentant des anomalies électrolytiques non corrigibles, QTc> 500 ms, ou un syndrome de QT long, ou chez les patients qui prennent des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT. Avant et après l'initiation du traitement ou après la modification de la dose de Зелбораф pour l'allongement de la QTc, évaluer l'ECG et les électrolytes (y compris le potassium, le magnésium et le calcium) après 15 jours, tous les mois pendant les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois par la suite ou plus souvent comme cliniquement indiqué.
Retenir Зелбораф chez les patients qui développent un QTc> 500 ms (3e année). À la récupération à QTc ≤ 500 ms (grade ≤ 2), redémarrez à une dose réduite. Arrêter définitivement le traitement par Зелбораф si l'intervalle QTc reste> 500 ms et a augmenté> 60 ms par rapport aux valeurs de prétraitement après avoir contrôlé les facteurs de risque cardiaque pour l'allongement de l'intervalle QT (par ex., anomalies électrolytiques, insuffisance cardiaque congestive et bradyarythmies).
Hépatotoxicité
Une lésion hépatique entraînant une insuffisance hépatique fonctionnelle, y compris une coagulopathie ou un autre dysfonctionnement organique, peut survenir avec Зелбораф. Surveiller les transaminases, la phosphatase alcaline et la bilirubine avant le début du traitement et mensuellement pendant le traitement, ou comme indiqué cliniquement. Gérez les anomalies biologiques avec réduction de la dose, interruption du traitement ou arrêt du traitement.
Administration concomitante avec Ipilimumab
L'innocuité et l'efficacité de Зелбораф en association avec l'ipilimumab n'ont pas été établies. Dans un essai de détermination de la dose, des augmentations de 3e année des transaminases et de la bilirubine sont survenues chez la majorité des patients ayant reçu de l'ipilimumab (3 mg / kg) et du vémurafénib (960 mg 2 fois / jour ou 720 mg 2 fois / jour).
Photosensibilité
Une photosensibilité légère à sévère peut survenir chez les patients traités par Злбораф. Conseiller aux patients d'éviter l'exposition au soleil, porter des vêtements de protection et utiliser un écran solaire UVA / UVB à large spectre et un baume à lèvres (SPF ≥ 30) à l'extérieur.
Instituer les modifications de dose pour une photosensibilité intolérable de grade 2 ou plus.
Réactions ophtalmologiques
Une uréite, une vision floue et une photophobie peuvent survenir chez les patients traités par Зелбораф. Dans l'essai 1, une uvéite, y compris l'irite, est survenue chez 2,1% (7/336) des patients recevant Зелбораф par rapport à aucun patient dans le bras dacarbazine. Un traitement avec des gouttes ophtalmiques stéroïdes et mydriatiques peut être nécessaire pour gérer l'uvéite. Surveillez les patients pour détecter les signes et symptômes d'uvéite.
Toxicité embryo-fœtale
Sur la base de son mécanisme d'action, Зелбораф peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Зелбораф et pendant 2 semaines après la dose finale.
Sensibilisation aux rayonnements et rappel aux rayonnements
Une sensibilisation aux rayonnements et un rappel, dans certains cas graves, impliquant des organes cutanés et viscéraux ont été rapportés chez des patients traités par radiation avant, pendant ou après le traitement par vémurafénib. Des cas mortels ont été rapportés chez des patients présentant une atteinte d'organe viscéral..
Surveiller étroitement les patients lorsque le vémurafénib est administré en concomitance ou séquentiellement avec un traitement par rayonnement.
Échec rénal
Une insuffisance rénale, y compris une néphrite interstitielle aiguë et une nécrose tubulaire aiguë, peut survenir avec Зелбораф. Dans le procès 1, chez les patients atteints de mélanome métastatique, 26% des patients traités par Зелбораф et 5% des patients traités par dacarbazine ont connu des élévations de la créatinine de grade 1-2 [supérieure à 1 et jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (ULN) 1,2% des patients traités par Зелбораф et 1,1% des patients traités par dacarbazine ont connu des élévations de la créatinine de grade 3-4 (supérieur à 3 fois ULN).
Dans l'essai 4, chez les patients atteints de DPE, 86% (19/22) des patients ont connu des élévations de la créatinine de grade 1/2 et 9,1% (2/22) des patients ont connu des élévations de la créatinine de grade 3.
Mesurer la créatinine sérique avant l'initiation de Зелбораф et périodiquement pendant le traitement.
Contracture de Dupuytren et fibromatose fasciale plantaire
La contracture de Dupuytren et la fibromatose fasciale plantaire ont été rapportées avec Зелбораф. La majorité des cas étaient légers à modérés, mais des cas graves et invalidants de contracture de Dupuytren ont également été signalés.
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Les prestataires de soins de santé doivent informer les patients des avantages et des risques potentiels de Зелбораф et demander à leurs patients de lire le guide des médicaments avant de commencer la thérapie Зелбораф. Informer les patients des éléments suivants:
- Des preuves de mutation du BRAF V600E dans l'échantillon de tumeur avec un test approuvé par la FDA sont nécessaires pour identifier les patients atteints de mélanome pour lesquels un traitement par Зелбораф est indiqué.
- Зелбораф augmente le risque de développer de nouvelles tumeurs malignes cutanées primaires. Informez les patients de l'importance de contacter immédiatement leur professionnel de la santé pour tout changement dans leur peau.
- Une anaphylaxie et d'autres réactions d'hypersensibilité graves peuvent survenir pendant le traitement et lors de la réinitialisation du traitement par Зелбораф. Conseiller aux patients d'arrêter de prendre Зелбораф et de consulter immédiatement un médecin pour détecter les symptômes d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité.
- Des réactions dermatologiques sévères peuvent survenir chez les patients recevant Зелбораф. Conseiller aux patients d'arrêter de prendre Зелбораф et de contacter leur fournisseur de soins de santé pour des réactions dermatologiques sévères.
- Зелбораф peut prolonger l'intervalle QT, ce qui peut entraîner des arythmies ventriculaires. Informer les patients de l'importance de la surveillance de leurs électrolytes et de l'activité électrique de leur cœur (via un ECG) pendant le traitement par Зелбораф.
- Une lésion hépatique entraînant une insuffisance hépatique fonctionnelle, y compris une coagulopathie ou un autre dysfonctionnement organique, peut survenir avec Зелбораф. Conseiller les patients sur l'importance de la surveillance en laboratoire de leur foie pendant le traitement par Зелбораф et contacter leur fournisseur de soins de santé pour les symptômes pertinents.
- La photosensibilité peut provoquer une photosensibilité légère à sévère. Conseillez aux patients d'éviter l'exposition au soleil, de porter des vêtements de protection et d'utiliser un écran solaire UVA / UVB à large spectre et un baume à lèvres (SPF ≥ 30) à l'extérieur pour aider à se protéger contre les coups de soleil.
- Des réactions ophtalmologiques peuvent survenir chez les patients traités par Зелбораф. Conseillez aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour détecter des symptômes ophtalmologiques.
Toxicité embryo-fœtale
- Conseiller les femmes enceintes et les femmes en potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus.
- Conseiller les femelles en potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Зелбораф et pendant 2 semaines après la dose finale.
- Conseiller aux patientes de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour une grossesse connue ou suspectée.
Allaitement
- Conseiller à une femme de ne pas allaiter pendant le traitement par Зелбораф et pendant 2 semaines après la dose finale.
- La sensibilisation et le rappel des rayonnements peuvent survenir chez les patients traités par rayonnement avant, pendant ou après le traitement par Зелбораф. Conseiller aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé s'ils ont subi ou prévoient de recevoir une radiothérapie.
- Une insuffisance rénale peut survenir chez les patients traités par Зелбораф. Informer les patients de l'importance de surveiller la créatinine sérique avant et pendant le traitement par Зелбораф.
- Conseiller aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé pour détecter les symptômes de la contracture de Dupuytren ou de la fibromatose fasciale plantaire.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude formelle n'a été menée évaluant le potentiel cancérogène du vémurafénib. Зелбораф a augmenté le développement de carcinomes épidermoïdes cutanés chez les patients dans les essais cliniques.
Le vémurafénib n'a pas causé de dommages génétiques lors de son test in vitro dosages (mutation bactérienne [test AMES], aberration chromosomique lymphoïde humaine) ou dans le in vivo test du micronoyau de moelle osseuse de rat.
Aucune étude spécifique avec le vémurafénib n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet sur la fertilité; néanmoins, aucun résultat histopathologique n'a été noté dans les organes reproducteurs chez les mâles et les femelles dans les études toxicologiques à doses répétées chez le rat à des doses allant jusqu'à 450 mg / kg / jour (environ 0,6 et 1,6 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC chez les hommes et les femmes, respectivement) et chiens à des doses allant jusqu'à 450 mg / kg / jour (environ 0,3 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC chez les hommes et les femmes, respectivement).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Sur la base de son mécanisme d'action, Зелбораф peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Зелбораф chez la femme enceinte pour déterminer le risque associé au médicament; cependant, un transfert placentaire de vémurafénib à un fœtus a été signalé. L'exposition au vémurafénib n'a pas pu être atteinte chez les animaux à des niveaux suffisants pour lutter pleinement contre sa toxicité potentielle chez les femmes enceintes. Conseiller les femmes enceintes sur les dommages potentiels au fœtus.
Les risques de fond estimés des malformations congénitales majeures et des fausses couches pour la ou les populations indiquées sont inconnus. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.
Données
Données animales
Le vémurafénib n'a montré aucun signe de toxicité pour le développement chez les fœtus de rat à des doses allant jusqu'à 250 mg / kg / jour (environ 1,3 fois l'exposition clinique à 960 mg deux fois par jour sur la base de l'ASC) ou fœtus de lapin à des doses allant jusqu'à 450 mg / kg / jour (environ 0,6 fois l'exposition clinique à 960 mg deux fois par jour sur la base de l'ASC). Les niveaux de médicament fœtal représentaient 3 à 5% des niveaux maternels, ce qui indique que le vémurafénib a le potentiel de se transmettre de la mère au fœtus en développement.
Allaitement
Il n'y a aucune information disponible concernant la présence de vémurafénib dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables graves chez un nourrisson allaité, y compris la malignité, les réactions dermatologiques sévères, l'allongement de l'intervalle QT, l'hépatotoxicité, la photosensibilité et la toxicité ophtalmologique, conseillent aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Зелбораф et pendant 2 semaines après la dose finale.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Contraception
Sur la base de son mécanisme d'action, Зелбораф peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Зелбораф et pendant 2 semaines après la dose finale.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Зелбораф chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Le vémurafénib a été étudié chez 6 adolescents de 15 à 17 ans atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600. Une dose maximale tolérée n'a pas été atteinte avec des doses allant jusqu'à 960 mg de vémurafénib deux fois par jour. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé. L'exposition à l'état d'équilibre au vémurafénib chez ces 6 adolescents était généralement similaire à celle des adultes.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de Зелбораф n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.
Insuffisance hépatique
Aucune étude clinique formelle n'a été menée pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du vémurafénib. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population.
La dose appropriée de Зелбораф n'a pas été établie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique formelle n'a été menée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du vémurafénib. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. La dose appropriée de Зелбораф n'a pas été établie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:
- Nouvelles tumeurs malignes primaires
- Réactions d'hypersensibilité
- Réactions dermatologiques
- Prolongation QT
- Hépatotoxicité
- Photosensibilité
- Réactions ophtalmologiques
- Sensibilisation aux rayonnements et rappel aux rayonnements
- Échec rénal
- Contracture de Dupuytren et fibromatose fasciale plantaire
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas prédire les taux observés dans une population de patients plus large dans la pratique clinique.
Mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600E Cette section décrit les effets indésirables du médicament (EIM) identifiés à partir des analyses des essais 1 et 2. Essai 1 randomisé (1: 1) 675 patients naïfs de traitement atteints de mélanome non résécable ou métastatique pour recevoir Зелбораф 960 mg par voie orale deux fois par jour ou 1000 mg / m de dacarbazine2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Dans l'essai 2, 132 patients atteints de mélanome métastatique et d'échec d'au moins un traitement systémique antérieur ont reçu un traitement par Зелбораф 960 mg par voie orale deux fois par jour.
Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés chez au moins 10% des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique traités par Зелбораф. Les effets indésirables les plus courants de toute catégorie (≥30% dans les deux études) chez les patients traités par Зелбораф étaient l'arthralgie, les éruptions cutanées, l'alopécie, la fatigue, la réaction de photosensibilité, les nausées, le prurit et le papillome cutané. Les effets indésirables les plus courants (≥ 5%) de grade 3 étaient le cuSCC et l'éruption cutanée. L'incidence des effets indésirables de grade 4 était ≤ 4% dans les deux études.
L'incidence des événements indésirables entraînant l'arrêt définitif du médicament à l'étude dans l'essai 1 était de 7% pour le bras Зелбораф et de 4% pour le bras dacarbazine. Dans l'essai 2, l'incidence des événements indésirables entraînant l'arrêt définitif du médicament à l'étude était de 3% chez les patients traités par Зелбораф. La durée médiane du traitement à l'étude était de 4,2 mois pour Зелбораф et de 0,8 mois pour la dacarbazine dans l'essai 1 et de 5,7 mois pour Зелбораф dans l'essai 2.
Tableau 1: Effets indésirables signalés chez ≥ 10% des patients atteints de mélanome non reproductible ou métastatique traités par Зелбораф *
ADR | Essai 1: Patients naïfs de traitement | Essai 2: Patients ayant échoué au moins une thérapie systémique antérieure | ||||
Zenol n = 336 | Dacarbazine n = 287 | Zenol n = 132 | ||||
Tous les grades (%) | 3e annéea (%) | Tous les grades (%) | 3e année (%) | Tous les grades (%) | 3e annéea (%) | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||||||
Éruption cutanée | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
Réaction de photosensibilité | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
Alopécie | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
Prurit | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
Hyperkératose | 24 | 1 | <1 | 0 | 28 | 0 |
Rash maculo-papulaire | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
Keratose actinique | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
Peau sèche | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
Éruption papuleuse | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
Érythème | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||||||
Arthralgie | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
Myalgie | 13 | <1 | 1 | 0 | 24 | <1 |
Douleur aux extrémités | 18 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
Douleur musculo-squelettique | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
Douleurs au dos | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | ||||||
Fatigue | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
Œdème périphérique | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
Pyrexia | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
Asthénie | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
Affections gastro-intestinales | ||||||
Nausées | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
Diarrhée | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
Vomissements | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
Constipation | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
Troubles du système nerveux | ||||||
Maux de tête | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
Dysgueusie | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (comprend les kystes et les polypes) | ||||||
Papillome cutané | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
Cutané SCC†# | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
Kératose séborrhéique | 10 | <1 | 1 | 0 | 14 | 0 |
Enquêtes | ||||||
La gamma-glutamyltransférase a augmenté | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||||
Diminution de l'appétit | 18 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||||||
Toux | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
Blessures, empoisonnements et complications procédurales | ||||||
Coup de soleil | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* Effets indésirables du médicament, signalés à l'aide de MedDRA et classés à l'aide de NCI-CTC-AE v 4.0 (critères de toxicité communs NCI) pour l'évaluation de la toxicité. a Les effets indésirables de grade 4 limités à la gamma-glutamyltransférase ont augmenté (<1% dans l'essai 1 et 4% dans l'essai 2). † Comprend à la fois un carcinome épidermoïde de la peau et un kératoacanthome. # Les cas de carcinome épidermoïde cutané devaient être déclarés en grade 3 par protocole. |
Les effets indésirables cliniquement pertinents rapportés chez <10% des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique traités par Зелбораф dans les études de phase 2 et de phase 3 comprennent:
Peau et troubles du tissu sous-cutané: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, kératose pilaire, panniculite, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthrite, contracture de Dupuytren
Affections du système nerveux: neuropathie périphérique, VIIth paralysie nerveuse
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (comprend les kystes et les polypes): carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde oropharyngé
Infections et infestations: folliculite
Troubles oculaires: occlusion veineuse rétinienne
Troubles vasculaires: vascularite
Troubles cardiaques: fibrillation auriculaire
Le tableau 2 montre l'incidence de l'aggravation des anomalies biologiques hépatiques dans l'essai 1 résumée comme la proportion de patients ayant subi un passage de la ligne de base à la classe 3 ou 4.
Tableau 2: Changement de la ligne de base aux anomalies du laboratoire du foie de grade 3/4 dans l'essai 1 *
Paramètre | Passez de la ligne de base à la 3e année 4e | |
Зелбораф (%) | Dacarbazine (%) | |
GGT | 11.5 | 8.6 |
AST | 0,9 | 0,4 |
ALT | 2.8 | 1.9 |
Phosphatase alcaline | 2.9 | 0,4 |
Bilirubine | 1.9 | 0 |
* Pour l'ALAT, la phosphatase alcaline et la bilirubine, aucun patient n'a changé en grade 4 dans les deux bras de traitement. |
Maladie d'Erdheim-Chester (ECD)
Cette section décrit les effets indésirables identifiés à partir des analyses de l'essai 4. Dans l'essai 4, 22 patients atteints de BRAF V600 positif à la mutation ECD ont reçu Зелбораф 960 mg deux fois par jour.
La durée médiane du traitement pour les patients atteints de DPE dans cette étude était de 14,2 mois. Le tableau 3 présente les effets indésirables rapportés chez au moins 20% des patients atteints de MEC BRAF V600 positifs pour la mutation traités par Зелбораф.
Dans l'essai 4, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 50%) chez les patients atteints de BRAF V600 mutation ECD positif traités par Зелбораф étaient l'arthralgie, l'éruption maculo-papulaire, l'alopécie, la fatigue, l'intervalle QT électrocardiogramme prolongé et le papillome cutané. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) de grade ≥ 3 étaient un carcinome épidermoïde de la peau, une hypertension, une éruption maculo-papuleuse et une arthralgie.
L'incidence des effets indésirables entraînant l'arrêt définitif du médicament à l'étude était de 32%.
Tableau 3: Effets indésirables signalés chez ≥ 20% des patients atteints de DPE traités par Зелбораф *
Essai 4: Patients atteints de DPE | ||
n = 22 | ||
Système de carrosserie Effets indésirables | Tous les grades (%) | 3e à 4e année (%) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||
Rash maculo-papulaire | 59 | 18 |
Alopécie | 55 | - |
Hyperkératose | 50 | 5 |
Peau sèche | 45 | - |
Réaction de photosensibilité | 41 | - |
Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire | 41 | - |
Prurit | 36 | - |
Keratose actinique | 32 | 5 |
Keratosis pilaris | 32 | - |
Éruption papuleuse | 23 | - |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||
Arthralgie | 82 | 14 |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | ||
Fatigue | 55 | 5 |
Affections gastro-intestinales | ||
Diarrhée | 50 | - |
Nausées | 32 | - |
Vomissements | 23 | - |
Troubles du système nerveux | ||
Neuropathie sensorielle périphérique | 36 | - |
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incl. kystes et polypes) | ||
Papillome cutané | 55 | - |
Kératose séborrhéique | 41 | - |
CSC de la peau # | 36 | 36 |
Nevus mélanocytaire | 23 | - |
Troubles cardiaques | ||
Intervalle QT d'électrocardiogramme prolongé | 55 | 5 |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||
Toux | 36 | - |
Troubles vasculaires | ||
Hypertension | 36 | 23 |
Blessures, empoisonnements et complications procédurales | ||
Coup de soleil | 23 | - |
* Effets indésirables du médicament, classés selon NCI-CTCAE v 4.0 (critères de toxicité communs NCI) pour l'évaluation de la toxicité. # Les cas de carcinome épidermoïde cutané devaient être déclarés en grade 3 par protocole. |
Les effets indésirables cliniquement pertinents rapportés chez <20% des patients atteints d'ECD traités par Зелбораф dans l'essai 4 comprennent:
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (comprend les kystes et les polypes): kératoacanthome
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: Contracture de Dupuytren
Le tableau 4 montre l'incidence de l'aggravation des anomalies biologiques hépatiques dans l'essai 4, résumée comme la proportion de patients atteints de DPE qui ont connu un passage de la ligne de base à la classe 3 ou 4.
Tableau 4: Changement des anomalies de base à la classe 3 du laboratoire du foie dans l'essai 4
Passez de la ligne de base à la 3e année | |
Paramètre | Vemurafenib (%) |
AST | 0 |
ALT | 9.1 |
Phosphatase alcaline | 4.5 |
Bilirubine | 0 |
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Зелбораф. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incl. kystes et polypes): Progression de la leucémie myélomonocytaire chronique préexistante avec mutation NRAS.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).
Trouble du sang et des systèmes lymphatiques: Neutropénie
Blessures, empoisonnements et complications procédurales: Sensibilisation aux rayonnements et rappel.
Affections gastro-intestinales: Pancréatite
Troubles rénaux et urinaires: Néphrite interstitielle aiguë, nécrose tubulaire aiguë.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: Contracture de Dupuytren et fibromatose fasciale plantaire .
Il n'y a aucune information sur le surdosage de Зелбораф.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude multicentrique à ouvert sur 132 patients atteints de mélanome métastatique positif à la mutation BRAF V600E, les patients ayant reçu 960 mg de vémurafénib par voie orale deux fois par jour n'ont pas subi de changements importants dans l'intervalle QTc moyen (c.-à-d.,> 20 ms) de la ligne de base. Le vémurafénib est associé à un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration. Le plus grand changement moyen par rapport à la ligne de base au premier mois de traitement s'est produit 2 heures après la dose le jour 15, soit une augmentation de 12,8 ms (frontière supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90% de 14,9 ms). Au cours des 6 premiers mois de traitement, le plus grand changement moyen observé par rapport à la ligne de base s'est produit à un point de temps avant la dose - une augmentation de 15,1 ms (frontière supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90% de 17,7 ms).
La pharmacocinétique du vémurafénib a été déterminée chez les patients atteints de mélanome métastatique positif à la mutation BRAF après 15 jours de 960 mg deux fois par jour avec une posologie à environ 12 heures d'intervalle. L'analyse pharmacocinétique de population a regroupé les données de 458 patients. À l'état d'équilibre, le vémurafénib présente une pharmacocinétique linéaire dans la plage de doses de 240 mg à 960 mg.
Absorption
La biodisponibilité du vémurafénib n'a pas été déterminée. Le Tmax médian était d'environ 3 heures après plusieurs doses.
La Cmax et l'ASC0-12 moyennes (± ET) étaient respectivement de 62 ± 17 μg / ml et 601 ± 170 μg * h / ml. L'estimation du taux d'accumulation médian de l'analyse pharmacocinétique de population pour le régime biquotidien est de 7,4, l'état d'équilibre étant atteint à environ 15 à 22 jours.
Dans les essais cliniques, le vémurafénib a été administré sans égard aux aliments. Une étude des effets sur les aliments a démontré qu'une seule dose de vémurafénib administrée avec un repas riche en graisses augmentait l'ASC d'environ 5 fois, augmentait la Cmax de 2,5 fois et retardait le Tmax d'environ 4 heures par rapport à l'état à jeun.
Un allongement de l'intervalle QTc peut se produire avec des expositions accrues car le vémurafénib est associé à un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration.
Distribution
Le vémurafénib est fortement lié (> 99%) aux protéines plasmatiques de l'albumine humaine et de la glycoprotéine acide alpha-1. Le volume de distribution apparent de la population est estimé à 106 L (avec une variabilité inter-patients de 66%).
Métabolisme
Après administration orale de 960 mg de 14C-vémurafénib, les données moyennes ont montré que le vémurafénib et ses métabolites représentaient respectivement 95% et 5% des composants plasmatiques sur 48 heures.
Élimination
Après administration orale de 960 mg de 14C-vémurafénib, environ 94% de la dose radioactive a été récupérée dans les fèces et environ 1% a été récupérée dans l'urine. La clairance apparente de la population est estimée à 31 L / jour (avec une variabilité inter-patients de 32%). L'estimation médiane de la demi-vie d'élimination du vémurafénib est de 57 heures (la plage des 5e et 95e centiles est de 30 à 120 heures).