Zelboraf

Formes posologiques et forces

Comprimé: 240 mg.

Stockage et manutention

ZELBORAF (vemurafenib) est fourni sous forme de comprimés pelliculés à 240 mg avec VEM gravé sur une face. Le les configurations d'emballage suivantes sont disponibles :

NDC 50242-090-01 bouteille unique de 120 unités
NDC 50242-090-02 bouteille unique de 112 unités

Stockage et stabilité

Conserver à température ambiante 20 ° C– 25 ° C (68 ° F – 77 ° F); excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F), voir température ambiante contrôlée USP. Conserver dans le récipient d'origine avec le couvercle bien fermé.

Élimination des médicaments inutilisés / expirés

La libération de produits pharmaceutiques dans l'environnement devrait l'être minimisé. Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout et éliminés au moyen des déchets ménagers doit être évité. Utilisez des «systèmes de collecte» établis, s'ils sont disponibles à votre emplacement.

Distribué par: Genentech USA, Inc., Membre du groupe Roche, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990. Révisé: nov. 2017

Mélanome non résécable ou métastatique

ZELBORAF^® est indiqué pour le traitement des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique Mutation BRAF V600E détectée par un test approuvé par la FDA.

Limitation d'utilisation

ZELBORAF n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints de mélanome BRAF de type sauvage .

Maladie d'Erdheim-Chester

ZELBORAF^® est indiqué pour le traitement des patients atteints de la maladie d'Erdheim-Chester (ECD) avec le BRAF Mutation V600.

Sélection du patient pour le traitement du mélanome

Confirmer la présence d'une mutation BRAF V600E dans des échantillons de tumeurs au mélanome avant le début de traitement avec ZELBORAF. Informations sur les tests approuvés par la FDA pour la détection des mutations BRAF V600 dans le mélanome est disponible à http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Dose recommandée

La dose recommandée de ZELBORAF est de 960 mg (quatre comprimés de 240 mg) par voie orale toutes les 12 heures avec ou sans repas. Une dose oubliée peut être prise jusqu'à 4 heures avant la prochaine dose.

Traitez les patients atteints de ZELBORAF jusqu'à ce que la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produise.

Ne prenez pas de dose supplémentaire si des vomissements surviennent après l'administration de ZELBORAF, mais continuez avec le prochaine dose prévue.

N'écrasez pas ou ne mâchez pas les comprimés.

Modifications posologiques

Pour les nouvelles tumeurs malignes cutanées primaires

Aucune modification de dose n'est recommandée.

Pour les autres effets indésirables

Arrêtez définitivement ZELBORAF pour l'un des éléments suivants:

• Effets indésirables de grade 4, première apparition (si cliniquement approprié) ou deuxième apparition
• Allongement de l'intervalle QTc> 500 ms et augmenté de> 60 ms par rapport aux valeurs de prétraitement

Retenir ZELBORAF pour les effets indésirables intolérables de grade 2 ou plus NCI-CTCAE (v4.0).

À la récupération à la 0e à la 1e année, redémarrez ZELBORAF à une dose réduite comme suit:

• 720 mg deux fois par jour pour la première apparition d'effets indésirables intolérables de grade 2 ou 3
• 480 mg deux fois par jour pour la deuxième apparition d'effets indésirables de grade 2 (si intolérables) ou de grade 3 ou pour la première apparition d'un effet indésirable de grade 4 (si cela est cliniquement approprié)

Ne réduisez pas la dose à moins de 480 mg deux fois par jour.

Modification de la dose pour les fortes inducteurs du CYP3A4

Évitez l'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 pendant le traitement par ZELBORAF. Si l'utilisation concomitante d'un inducteur du CYP3A4 est forte inévitable, augmenter la dose de ZELBORAF de 240 mg (un comprimé) comme toléré. Après l'arrêt de un inducteur puissant du CYP3A4 pendant deux semaines, reprendre la dose de ZELBORAF qui a été prise avant de commencer le inducteur puissant du CYP3A4.

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Nouvelles tumeurs malignes primaires

Tumeurs malignes cutanées

Le carcinome épidermoïde cutané, le kératoacanthome et le mélanome sont survenus à une incidence plus élevée patients recevant ZELBORAF par rapport à ceux du bras témoin dans l'essai 1. L'incidence de la cutanée les carcinomes épidermoïdes (cuSCC) et les kératoacanthomes du bras ZELBORAF étaient de 24% par rapport à <1% dans le bras dacarbazine. Le temps médian jusqu'à la première apparition de cuSCC était de 7 à 8 semaines; environ 33% des patients qui ont développé un cuSCC pendant leur réception ZELBORAF a connu au moins une occurrence supplémentaire avec un temps médian entre les occurrences de 6 semaines. Les facteurs de risque potentiels associés au cuSCC observés dans les études cliniques utilisant ZELBORAF inclus âge (≥ 65 ans), cancer de la peau antérieur et exposition chronique au soleil.

Dans l'essai 4, chez les patients atteints de DPE, l'incidence des cuSCC et / ou des kératoacanthomes était de 40,9% (9/22). Le le délai médian jusqu'à la première apparition du cuSCC chez les patients ayant au moins une occurrence était de 12,1 semaines.

Dans l'essai 1, chez des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique, un nouveau mélanome malin primaire s'est produit chez 2,1% (7/336) des patients recevant ZELBORAF par rapport à aucun des patients recevant de la dacarbazine.

Effectuer des évaluations dermatologiques avant le début du traitement et tous les 2 mois pendant le traitement. Gérez les lésions cutanées suspectes avec excision et évaluation dermatopathologique. Considérez le dermatologique surveillance pendant 6 mois après l'arrêt de ZELBORAF

Carcinome épidermoïde non cutané

Des carcinomes épidermoïdes non cutanés (non cuSCC) de la tête et du cou peuvent survenir chez les patients recevant ZELBORAF. Surveillez attentivement les patients recevant ZELBORAF pour détecter tout signe ou symptômes de nouveaux non-cuSCC .

Autres tumeurs malignes

Basé sur un mécanisme d'action, ZELBORAF peut favoriser les tumeurs malignes associées à l'activation du RAS par mutation ou par d'autres mécanismes. Surveillez les patients recevant ZELBORAF étroitement pour les signes ou symptômes d'autres tumeurs malignes.

Des cas de néoplasmes myéloïdes chez des patients atteints de DPE ont été observés, y compris chez des patients qui ont reçu ZELBORAF. Surveillance de la numération globulaire complète chez les patients atteints de DPE avec myéloïde coexistant des tumeurs malignes sont recommandées.

Promotion de la tumeur dans le mélanome de type sauvage BRAF

In vitro des expériences ont démontré une activation paradoxale de la signalisation MAP-kinase et une augmentation des cellules prolifération dans les cellules de type sauvage BRAF exposées aux inhibiteurs du BRAF. Confirmer les preuves de BRAF Mutation V600E dans les échantillons de tumeurs avant l'initiation de ZELBORAF

Réactions d'hypersensibilité

Une anaphylaxie et d'autres réactions d'hypersensibilité graves peuvent survenir pendant le traitement et lors de la réinitiation du traitement par ZELBORAF. Les réactions d'hypersensibilité sévères comprenaient une éruption cutanée généralisée et un érythème hypotension et réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS). En permanence arrêter ZELBORAF chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité sévère.

Réactions dermatologiques

Des réactions dermatologiques sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, peuvent survient chez les patients recevant ZELBORAF. Arrêter définitivement ZELBORAF chez les patients qui présentent un réaction dermatologique sévère.

Prolongation QT

Un allongement de l'intervalle QT dépendant de la concentration s'est produit dans une sous-étude QT non contrôlée en ouvert patients précédemment traités avec un mélanome métastatique positif à la mutation BRAF V600E. L'allongement de l'intervalle QT peut entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires, y compris Torsade de Pointes.

Ne commencez pas de traitement chez les patients présentant des anomalies électrolytiques non corrigibles, QTc> 500 ms ou QT long syndrome, ou chez les patients qui prennent des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT. Avant et après l'initiation du traitement ou la modification après la dose de ZELBORAF pour l'allongement de QTc, évaluer ECG et électrolytes (y compris le potassium, le magnésium et le calcium) après 15 jours, mensuellement pendant le premier 3 mois, puis tous les 3 mois par la suite ou plus souvent comme indiqué cliniquement.

Retenir ZELBORAF chez les patients développant QTc> 500 ms (grade 3). Lors de la récupération à QTc ≤ 500 ms (Grade ≤ 2), redémarrez à une dose réduite. Arrêter définitivement le traitement ZELBORAF si l'intervalle QTc reste> 500 ms et a augmenté> 60 ms par rapport aux valeurs de prétraitement après avoir contrôlé les facteurs de risque cardiaque Allongement de l'intervalle QT (par ex., anomalies électrolytiques, insuffisance cardiaque congestive et bradyarythmies).

Hépatotoxicité

Lésion hépatique entraînant une insuffisance hépatique fonctionnelle, y compris une coagulopathie ou un autre dysfonctionnement organique peut se produire avec ZELBORAF. Surveiller les transaminases, la phosphatase alcaline, et la bilirubine avant le début du traitement et mensuellement pendant le traitement, ou comme cliniquement indiqué. Gérer anomalies biologiques avec réduction de la dose, interruption du traitement ou arrêt du traitement.

Administration concomitante avec Ipilimumab

L'innocuité et l'efficacité de ZELBORAF en association avec l'ipilimumab n'ont pas été établies. Dans un essai de détermination de la dose, la 3e année augmente les transaminases et la bilirubine survenu chez la majorité des patients ayant reçu de l'ipilimumab (3 mg / kg) et du vémurafénib (960 mg) BID ou 720 mg BID).

Photosensibilité

Une photosensibilité légère à sévère peut survenir chez les patients traités par ZELBORAF. Conseillez aux patients d'éviter l'exposition au soleil, de porter des vêtements de protection et d'utiliser un UVA / UVB à large spectre crème solaire et baume à lèvres (SPF ≥ 30) à l'extérieur.

Instituer les modifications de dose pour une photosensibilité intolérable de grade 2 ou plus.

Réactions ophtalmologiques

Une uvéite, une vision floue et une photophobie peuvent survenir chez les patients traités par ZELBORAF. Dans l'essai 1, uvéite , y compris iritis, est survenu chez 2,1% (7/336) des patients recevant ZELBORAF par rapport à aucun patient dans le bras dacarbazine. Un traitement avec des gouttes ophtalmiques stéroïdes et mydriatiques peut être nécessaire pour gérer l'uvéite. Surveillez les patients pour détecter les signes et symptômes d'uvéite.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base de son mécanisme d'action, ZELBORAF peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte femme. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseillez aux femmes de leur potentiel reproducteur utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ZELBORAF et pendant 2 semaines après la dose finale.

Sensibilisation aux rayonnements et rappel aux rayonnements

La sensibilisation aux rayonnements et le rappel, dans certains cas graves, impliquant des organes cutanés et viscéraux l'ont été rapportés chez les patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après le traitement par vémurafénib. Mortel des cas ont été rapportés chez des patients présentant une atteinte d'organe viscéral..

Surveiller étroitement les patients lorsque le vémurafénib est administré en concomitance ou séquentiellement avec un rayonnement traitement.

Échec rénal

Une insuffisance rénale, y compris une néphrite interstitielle aiguë et une nécrose tubulaire aiguë, peut survenir avec ZELBORAF Dans l'essai 1, chez les patients atteints de mélanome métastatique, 26% des patients traités par ZELBORAF et 5% des Les patients traités par la dacarbazine ont connu des élévations de la créatinine de grade 1-2 [supérieures à 1 et jusqu'à 3 fois limite supérieure de la normale (LSN)]; 1,2% des patients traités par ZELBORAF et 1,1% des dacarbazine les patients ont connu des élévations de la créatinine de grade 3-4 (supérieures à 3 fois la LSN).

Dans l'essai 4, chez les patients atteints de DPE, 86% (19/22) des patients ont connu des élévations de la créatinine de grade 1/2 et 9,1% (2/22) des patients ont connu des élévations de la créatinine de grade 3.

Mesurer la créatinine sérique avant l'initiation de ZELBORAF et périodiquement pendant le traitement.

Contracture de Dupuytren et fibromatose fasciale plantaire

La contracture de Dupuytren et la fibromatose fasciale plantaire ont été rapportées avec ZELBORAF. Le la majorité des cas étaient des cas légers à modérés, mais graves et invalidants de la contracture de Dupuytren l'ont également fait été signalé.

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).

Les prestataires de soins de santé devraient informer les patients des avantages et des risques potentiels de ZELBORAF et instruire leurs patients doivent lire le guide des médicaments avant de commencer le traitement par ZELBORAF. Informez les patients du suivant:

• Des preuves de mutation BRAF V600E dans l'échantillon de tumeur avec un test approuvé par la FDA sont nécessaires identifier les patients atteints de mélanome pour lesquels un traitement par ZELBORAF est indiqué.
• ZELBORAF augmente le risque de développer de nouvelles tumeurs malignes cutanées primaires. Conseillez les patients de l'importance de contacter immédiatement leur professionnel de la santé pour tout changement dans leur peau .
• Une anaphylaxie et d'autres réactions d'hypersensibilité graves peuvent survenir pendant le traitement et lors de la réinitiation du traitement par ZELBORAF. Conseiller aux patients d'arrêter de prendre ZELBORAF et de chercher soins médicaux immédiats pour les symptômes d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité.
• Des réactions dermatologiques sévères peuvent survenir chez les patients recevant ZELBORAF. Conseillez aux patients d'arrêter prendre ZELBORAF et contacter leur fournisseur de soins de santé pour des réactions dermatologiques sévères.
• ZELBORAF peut prolonger l'intervalle QT, ce qui peut entraîner des arythmies ventriculaires. Conseillez les patients de l'importance de la surveillance de leurs électrolytes et de l'activité électrique de leur cœur (via an ECG) pendant le traitement par ZELBORAF.
• Lésion hépatique entraînant une insuffisance hépatique fonctionnelle, y compris une coagulopathie ou un autre organe dysfonctionnement peut survenir avec ZELBORAF. Conseiller les patients sur l'importance du laboratoire surveillance de leur foie pendant le traitement par ZELBORAF et contacter leur fournisseur de soins de santé pour symptômes pertinents.
• ZELBORAF peut provoquer une photosensibilité légère à sévère. Conseillez aux patients d'éviter l'exposition au soleil, l'usure vêtements de protection et utiliser un écran solaire UVA / UVB à large spectre et un baume à lèvres (SPF ≥ 30) lorsque à l'extérieur pour aider à protéger contre les coups de soleil.
• Des réactions ophtalmologiques peuvent survenir chez les patients traités par ZELBORAF. Conseillez aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé immédiatement pour les symptômes ophtalmologiques.

Toxicité embryo-fœtale

• Conseiller les femmes enceintes et les femmes en potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus.
• Conseiller les femelles en potentiel reproductif d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ZELBORAF et pendant 2 semaines après la dose finale.
• Conseillez aux patientes de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé avec un connu ou un suspect grossesse.

Allaitement

• Conseiller à une femme de ne pas allaiter pendant le traitement par ZELBORAF et pendant 2 semaines après la finale dose.
• La sensibilisation et le rappel des rayonnements peuvent survenir chez les patients traités par rayonnement avant, pendant ou après le traitement par ZELBORAF. Conseillez aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé s'ils le font ont eu ou prévoient de recevoir une radiothérapie.
• Une insuffisance rénale peut survenir chez les patients traités par ZELBORAF. Informez les patients de l'importance de surveiller la créatinine sérique avant et pendant le traitement par ZELBORAF.
• Conseillez aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé pour détecter les symptômes de la contracture de Dupuytren ou fibromatose fasciale plantaire.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude formelle n'a été menée évaluant le potentiel cancérogène du vémurafénib. ZELBORAF a augmenté le développement de carcinomes épidermoïdes cutanés chez les patients dans les essais cliniques.

Le vémurafénib n'a pas causé de dommages génétiques lors de son test in vitro dosages (mutation bactérienne [AMES Dosage], aberration chromosomique lymphoïde humain) ou dans le in vivo test du micronoyau de moelle osseuse de rat.

Aucune étude spécifique avec le vémurafénib n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet sur la fertilité ; néanmoins, aucun résultat histopathologique n'a été noté dans les organes reproducteurs chez les mâles et les femelles études toxicologiques à doses répétées chez le rat à des doses allant jusqu'à 450 mg / kg / jour (environ 0,6 et 1,6 fois le exposition humaine basée sur l'ASC chez les mâles et les femelles, respectivement) et les chiens à des doses allant jusqu'à 450 mg / kg / jour (environ 0,3 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC chez les hommes et les femmes, respectivement).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base de son mécanisme d'action, ZELBORAF peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte femme. Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de ZELBORAF dans les femmes enceintes pour déterminer le risque associé au médicament; cependant, transfert placentaire de vémurafénib à un fœtus a été signalé. L'exposition au vémurafénib n'a pas pu être réalisée chez les animaux à des niveaux suffisants à complets aborder sa toxicité potentielle chez les femmes enceintes. Conseiller les femmes enceintes sur les dommages potentiels au fœtus.

Les risques de fond estimés des malformations congénitales majeures et des fausses couches pour la ou les populations indiquées sont inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Données

Données animales

Le vémurafénib n'a montré aucun signe de toxicité pour le développement chez les fœtus de rat à des doses allant jusqu'à 250 mg / kg / jour (environ 1,3 fois l'exposition clinique à 960 mg deux fois par jour à base d'ASC) ou de fœtus de lapin à doses allant jusqu'à 450 mg / kg / jour (environ 0,6 fois l'exposition clinique à 960 mg deux fois par jour sur la base de AUC). Les niveaux de drogues fœtales représentaient 3 à 5% des niveaux maternels, ce qui indique que le vémurafénib a le potentiel d'être transmis de la mère au fœtus en développement.

Allaitement

Il n'y a aucune information disponible concernant la présence de vémurafénib dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou effets sur la production de lait. En raison du potentiel d'effets indésirables graves dans a nourrisson allaité, y compris malignité, réactions dermatologiques sévères, allongement de l'intervalle QT, hépatotoxicité , photosensibilité et toxicité ophtalmologique, avisent les femmes de ne pas le faire allaiter pendant le traitement par ZELBORAF et pendant 2 semaines après la dose finale.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Sur la base de son mécanisme d'action, ZELBORAF peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte femme. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur à utiliser efficacement contraception pendant le traitement par ZELBORAF et pendant 2 semaines après la dose finale.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de ZELBORAF chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Vemurafenib a été étudié chez 6 adolescents de 15 à 17 ans atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique Mutation BRAF V600. Une dose maximale tolérée n'a pas été atteinte avec des doses allant jusqu'à 960 mg de vémurafénib deux fois par jour. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé. Exposition à l'état d'équilibre du vémurafénib chez ces 6 adolescents les patients étaient généralement similaires à ceux des adultes.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de ZELBORAF ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.

Insuffisance hépatique

Aucune étude clinique formelle n'a été menée pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur le pharmacocinétique du vémurafénib. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients légers et modérés insuffisance hépatique basée sur une analyse pharmacocinétique de population.

La dose appropriée de ZELBORAF n'a pas été établie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique formelle n'a été menée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale sur le pharmacocinétique du vémurafénib. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients légers et modérés insuffisance rénale basée sur une analyse pharmacocinétique de population. Le aucune dose appropriée de ZELBORAF n'a été établie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

EFFETS CÔTÉ

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Nouvelles tumeurs malignes primaires
• Réactions d'hypersensibilité
• Réactions dermatologiques
• Prolongation QT
• Hépatotoxicité
• Photosensibilité
• Réactions ophtalmologiques
• Sensibilisation aux rayonnements et rappel aux rayonnements
• Échec rénal
• Contracture de Dupuytren et fibromatose fasciale plantaire

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peut ne pas prédire les taux observés dans une population de patients plus large dans la pratique clinique.

Mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600E Cette section décrit le médicament indésirable réactions (EIM) identifiées à partir des analyses des essais 1 et 2. Procès 1 randomisé (1: 1) 675 patients naïfs de traitement atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique à recevoir ZELBORAF 960 mg par voie orale deux fois par jour ou dacarbazine 1000 mg / m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Dans le procès 2 , 132 patients atteints de mélanome métastatique et d'échec d'au moins un traitement systémique antérieur ont reçu un traitement avec ZELBORAF 960 mg par voie orale deux fois par jour.

Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés chez au moins 10% des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique traité avec ZELBORAF. Les effets indésirables les plus courants de toute catégorie (≥30% dans l'une ou l'autre étude) Les patients traités par ZELBORAF étaient des arthralgies, des éruptions cutanées, de l'alopécie, de la fatigue, une réaction de photosensibilité, des nausées prurit et papillome cutané. Les effets indésirables les plus courants (≥ 5%) de grade 3 étaient le cuSCC et l'éruption cutanée. L'incidence des effets indésirables de grade 4 était ≤ 4% dans les deux études.

L'incidence des événements indésirables entraînant l'arrêt définitif du médicament à l'étude dans l'essai 1 était 7% pour le bras ZELBORAF et 4% pour le bras dacarbazine. Dans l'essai 2, l'incidence des événements indésirables entraînant l'arrêt définitif du médicament à l'étude était de 3% chez les patients traités par ZELBORAF. Le la durée médiane du traitement à l'étude était de 4,2 mois pour ZELBORAF et de 0,8 mois pour la dacarbazine en essai 1 et 5,7 mois pour ZELBORAF dans le procès 2.

Tableau 1: Effets indésirables signalés chez ≥ 10% des patients atteints de mélanome non reproductible ou métastatique Traité avec ZELBORAF *

Effets indésirables cliniquement pertinents rapportés chez <10% des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique traités avec ZELBORAF dans les études de phase 2 et de phase 3:

Peau et troubles du tissu sous-cutané: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, kératose pilaire , panniculite, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthrite, contracture de Dupuytren

Affections du système nerveux: neuropathie périphérique, VII^th paralysie nerveuse

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (comprend les kystes et les polypes): carcinome basocellulaire , carcinome épidermoïde oropharyngé

Infections et infestations: folliculite

Troubles oculaires: occlusion veineuse rétinienne

Troubles vasculaires: vascularite

Troubles cardiaques: fibrillation auriculaire

Le tableau 2 montre l'incidence de l'aggravation des anomalies biologiques hépatiques dans l'essai 1, résumée comme suit: proportion de patients ayant subi un passage de la ligne de base à la 3e ou 4e année.

Tableau 2: Changement de la ligne de base aux anomalies du laboratoire du foie de grade 3/4 dans l'essai 1 *

Maladie d'Erdheim-Chester (ECD)

Cette section décrit les effets indésirables identifiés à partir des analyses de l'essai 4. Dans Essai 4, 22 patients atteints de BRAF V600 positif à la mutation ECD ont reçu ZELBORAF 960 mg deux fois par jour.

La durée médiane du traitement pour les patients atteints de DPE dans cette étude était de 14,2 mois. Le tableau 3 présente les effets indésirables réactions rapportées chez au moins 20% des patients atteints de MEC BRAF V600 positifs pour la mutation traités par ZELBORAF

Dans l'essai 4, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 50%) chez les patients atteints de mutation BRAF V600 positive Les ECD traités par ZELBORAF étaient l'arthralgie, l'éruption maculo-papuleuse, l'alopécie, la fatigue intervalle QT d'électrocardiogramme prolongé et papillome cutané. La note la plus courante (≥ 10%) ≥ 3 les effets indésirables étaient un carcinome épidermoïde de la peau, une hypertension, une éruption maculo-papuleuse et arthralgie.

L'incidence des effets indésirables entraînant l'arrêt définitif du médicament à l'étude était de 32%.

Tableau 3: Effets indésirables signalés chez ≥ 20% des patients atteints de DPE traités par ZELBORAF *

Effets indésirables cliniquement pertinents rapportés chez <20% des patients atteints d'ECD traités par ZELBORAF dans l'essai 4 inclure:

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (comprend les kystes et les polypes): kératoacanthome

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: Contracture de Dupuytren

Le tableau 4 montre l'incidence de l'aggravation des anomalies biologiques hépatiques dans l'essai 4, résumée comme suit: proportion de patients atteints de MEC qui ont connu un passage de la ligne de base à la classe 3 ou 4.

Tableau 4: Changement des anomalies de base à la classe 3 du laboratoire du foie dans l'essai 4

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de ZELBORAF. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible de le faire estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incl. kystes et polypes): Progression de la chronique préexistante leucémie myélomonocytaire avec mutation NRAS.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (RESSE syndrome).

Trouble du sang et des systèmes lymphatiques: Neutropénie

Blessures, empoisonnements et complications procédurales: Sensibilisation aux rayonnements et rappel.

Affections gastro-intestinales: Pancréatite

Troubles rénaux et urinaires: Néphrite interstitielle aiguë, nécrose tubulaire aiguë.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: Contracture de Dupuytren et fibromatose fasciale plantaire .

INTERACTIONS DE DROGUES

Effet des inhibiteurs ou inducteurs forts du CYP3A4 sur le vémurafénib

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Le vémurafénib est un substrat du CYP3A4; par conséquent, la co-administration de puissants inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques de vémurafénib et peut entraîner une toxicité accrue. Évitez la co-administration de ZELBORAF avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, saquinavir , ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazole) et remplacer ces médicaments par des médicaments alternatifs lorsque cela est possible .

Inducteurs puissants du CYP3A4

La co-administration de ZELBORAF avec la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, a diminué le plasma de vémurafénib concentrations et peut entraîner une diminution de l'efficacité. Évitez la co-administration de ZELBORAF avec une forte Inducteurs du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, rifampicine), et remplacer ces médicaments par des médicaments alternatifs lorsque cela est possible. Si la co-administration d'un inducteur puissant du CYP3A4 est inévitable, augmentez la dose de ZELBORAF par 240 mg (un comprimé) tel que toléré.

Effet du vémurafénib sur les substrats du CYP1A2

La co-administration de ZELBORAF avec la tizanidine, un substrat sensible du CYP1A2, a augmenté la tizanidine exposition systémique par 4,7 fois. Évitez l'utilisation concomitante de ZELBORAF avec des médicaments ayant un étroit fenêtre thérapeutique principalement métabolisée par le CYP1A2. Si la co-administration ne peut être évitée, surveiller de près les toxicités et envisager une réduction de la dose de substrats concomitants du CYP1A2.

Ipilimumab concurrent

Des augmentations des transaminases et de la bilirubine sont survenues chez la majorité des patients ayant reçu un accord ipilimumab et ZELBORAF .

Effet du vémurafénib sur les substrats P-gp

La co-administration de ZELBORAF avec la digoxine, un substrat sensible de la glycoprotéine P (P-gp), a augmenté exposition systémique à la digoxine par 1,8 fois. Évitez l'utilisation simultanée de substrats P-gp connus pour avoir une étroite indices thérapeutiques. Si l'utilisation de ces médicaments est inévitable, envisagez de réduire la dose de substrats P-gp avec des indices thérapeutiques étroits.

Résumé des risques

Sur la base de son mécanisme d'action, ZELBORAF peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte femme. Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de ZELBORAF dans les femmes enceintes pour déterminer le risque associé au médicament; cependant, transfert placentaire de vémurafénib à un fœtus a été signalé. L'exposition au vémurafénib n'a pas pu être réalisée chez les animaux à des niveaux suffisants à complets aborder sa toxicité potentielle chez les femmes enceintes. Conseiller les femmes enceintes sur les dommages potentiels au fœtus.

Les risques de fond estimés des malformations congénitales majeures et des fausses couches pour la ou les populations indiquées sont inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Données

Données animales

Le vémurafénib n'a montré aucun signe de toxicité pour le développement chez les fœtus de rat à des doses allant jusqu'à 250 mg / kg / jour (environ 1,3 fois l'exposition clinique à 960 mg deux fois par jour à base d'ASC) ou de fœtus de lapin à doses allant jusqu'à 450 mg / kg / jour (environ 0,6 fois l'exposition clinique à 960 mg deux fois par jour sur la base de AUC). Les niveaux de drogues fœtales représentaient 3 à 5% des niveaux maternels, ce qui indique que le vémurafénib a le potentiel d'être transmis de la mère au fœtus en développement.

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Nouvelles tumeurs malignes primaires
• Réactions d'hypersensibilité
• Réactions dermatologiques
• Prolongation QT
• Hépatotoxicité
• Photosensibilité
• Réactions ophtalmologiques
• Sensibilisation aux rayonnements et rappel aux rayonnements
• Échec rénal
• Contracture de Dupuytren et fibromatose fasciale plantaire

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peut ne pas prédire les taux observés dans une population de patients plus large dans la pratique clinique.

Mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600E Cette section décrit le médicament indésirable réactions (EIM) identifiées à partir des analyses des essais 1 et 2. Procès 1 randomisé (1: 1) 675 patients naïfs de traitement atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique à recevoir ZELBORAF 960 mg par voie orale deux fois par jour ou dacarbazine 1000 mg / m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Dans le procès 2 , 132 patients atteints de mélanome métastatique et d'échec d'au moins un traitement systémique antérieur ont reçu un traitement avec ZELBORAF 960 mg par voie orale deux fois par jour.

Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés chez au moins 10% des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique traité avec ZELBORAF. Les effets indésirables les plus courants de toute catégorie (≥30% dans l'une ou l'autre étude) Les patients traités par ZELBORAF étaient des arthralgies, des éruptions cutanées, de l'alopécie, de la fatigue, une réaction de photosensibilité, des nausées prurit et papillome cutané. Les effets indésirables les plus courants (≥ 5%) de grade 3 étaient le cuSCC et l'éruption cutanée. L'incidence des effets indésirables de grade 4 était ≤ 4% dans les deux études.

L'incidence des événements indésirables entraînant l'arrêt définitif du médicament à l'étude dans l'essai 1 était 7% pour le bras ZELBORAF et 4% pour le bras dacarbazine. Dans l'essai 2, l'incidence des événements indésirables entraînant l'arrêt définitif du médicament à l'étude était de 3% chez les patients traités par ZELBORAF. Le la durée médiane du traitement à l'étude était de 4,2 mois pour ZELBORAF et de 0,8 mois pour la dacarbazine en essai 1 et 5,7 mois pour ZELBORAF dans le procès 2.

Tableau 1: Effets indésirables signalés chez ≥ 10% des patients atteints de mélanome non reproductible ou métastatique Traité avec ZELBORAF *

Effets indésirables cliniquement pertinents rapportés chez <10% des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique traités avec ZELBORAF dans les études de phase 2 et de phase 3:

Peau et troubles du tissu sous-cutané: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, kératose pilaire , panniculite, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthrite, contracture de Dupuytren

Affections du système nerveux: neuropathie périphérique, VII^th paralysie nerveuse

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (comprend les kystes et les polypes): carcinome basocellulaire , carcinome épidermoïde oropharyngé

Infections et infestations: folliculite

Troubles oculaires: occlusion veineuse rétinienne

Troubles vasculaires: vascularite

Troubles cardiaques: fibrillation auriculaire

Le tableau 2 montre l'incidence de l'aggravation des anomalies biologiques hépatiques dans l'essai 1, résumée comme suit: proportion de patients ayant subi un passage de la ligne de base à la 3e ou 4e année.

Tableau 2: Changement de la ligne de base aux anomalies du laboratoire du foie de grade 3/4 dans l'essai 1 *

Maladie d'Erdheim-Chester (ECD)

Cette section décrit les effets indésirables identifiés à partir des analyses de l'essai 4. Dans Essai 4, 22 patients atteints de BRAF V600 positif à la mutation ECD ont reçu ZELBORAF 960 mg deux fois par jour.

La durée médiane du traitement pour les patients atteints de DPE dans cette étude était de 14,2 mois. Le tableau 3 présente les effets indésirables réactions rapportées chez au moins 20% des patients atteints de MEC BRAF V600 positifs pour la mutation traités par ZELBORAF

Dans l'essai 4, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 50%) chez les patients atteints de mutation BRAF V600 positive Les ECD traités par ZELBORAF étaient l'arthralgie, l'éruption maculo-papuleuse, l'alopécie, la fatigue intervalle QT d'électrocardiogramme prolongé et papillome cutané. La note la plus courante (≥ 10%) ≥ 3 les effets indésirables étaient un carcinome épidermoïde de la peau, une hypertension, une éruption maculo-papuleuse et arthralgie.

L'incidence des effets indésirables entraînant l'arrêt définitif du médicament à l'étude était de 32%.

Tableau 3: Effets indésirables signalés chez ≥ 20% des patients atteints de DPE traités par ZELBORAF *

Effets indésirables cliniquement pertinents rapportés chez <20% des patients atteints d'ECD traités par ZELBORAF dans l'essai 4 inclure:

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (comprend les kystes et les polypes): kératoacanthome

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: Contracture de Dupuytren

Le tableau 4 montre l'incidence de l'aggravation des anomalies biologiques hépatiques dans l'essai 4, résumée comme suit: proportion de patients atteints de MEC qui ont connu un passage de la ligne de base à la classe 3 ou 4.

Tableau 4: Changement des anomalies de base à la classe 3 du laboratoire du foie dans l'essai 4

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de ZELBORAF. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible de le faire estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incl. kystes et polypes): Progression de la chronique préexistante leucémie myélomonocytaire avec mutation NRAS.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (RESSE syndrome).

Trouble du sang et des systèmes lymphatiques: Neutropénie

Blessures, empoisonnements et complications procédurales: Sensibilisation aux rayonnements et rappel.

Affections gastro-intestinales: Pancréatite

Troubles rénaux et urinaires: Néphrite interstitielle aiguë, nécrose tubulaire aiguë.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: Contracture de Dupuytren et fibromatose fasciale plantaire .

Il n'y a aucune information sur le surdosage de ZELBORAF

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude multicentrique à ouvert et à bras unique chez 132 patients avec BRAF V600E positif à la mutation mélanome métastatique, les patients ayant reçu du vémurafénib 960 mg par voie orale deux fois par jour n'ont pas connu de gros changements dans l'intervalle QTc moyen (c.-à-d.,> 20 ms) de la ligne de base. Le vémurafénib est associé à une concentration dépendante Allongement de l'intervalle QTc. Le plus grand changement moyen par rapport à la ligne de base au premier mois de traitement survenu 2 heures après la dose le jour 15 - une augmentation de 12,8 ms (frontière supérieure des 90% recto verso intervalle de confiance de 14,9 ms). Au cours des 6 premiers mois de traitement, le plus grand changement moyen observé la ligne de base s'est produite à un point de temps avant la dose - une augmentation de 15,1 ms (frontière supérieure des 90% recto verso intervalle de confiance de 17,7 ms).

La pharmacocinétique du vémurafénib a été déterminée chez les patients atteints de métastatique à mutation BRAF positive mélanome après 15 jours de 960 mg deux fois par jour avec administration d'environ 12 heures d'intervalle. Le analyse pharmacocinétique de population a regroupé les données de 458 patients. À l'état d'équilibre, le vémurafénib expose pharmacocinétique linéaire dans la plage de doses de 240 mg à 960 mg.

Absorption

La biodisponibilité du vémurafénib n'a pas été déterminée. Le Tmax médian était d'environ 3 heures suivant plusieurs doses.

La Cmax et l'ASC0-12 moyennes (± ET) étaient respectivement de 62 ± 17 μg / ml et 601 ± 170 μg * h / ml. La médiane l'estimation du taux d'accumulation de l'analyse pharmacocinétique de population pour le régime deux fois par jour est de 7,4 avec un état d'équilibre atteint à environ 15 à 22 jours.

Dans les essais cliniques, le vémurafénib a été administré sans égard aux aliments. Une étude sur les effets alimentaires a a démontré qu'une dose unique de vémurafénib administrée avec un repas riche en graisses augmentait l'ASC environ 5 fois, augmentation de la Cmax de 2,5 fois et retard du Tmax d'environ 4 heures par rapport à l'état rapide.

Un allongement de la QTc peut se produire avec une augmentation des expositions car le vémurafénib est associé allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration.

Distribution

Le vémurafénib est fortement lié (> 99%) aux protéines plasmatiques de l'albumine humaine et de la glycoprotéine acide alpha-1. Le volume de distribution apparent de la population est estimé à 106 L (avec une variabilité inter-patients de 66%).

Métabolisme

Après administration orale de 960 mg de ¹⁴C-vemurafenib, les données moyennes ont montré que le vémurafénib et son les métabolites représentaient respectivement 95% et 5% des composants plasmatiques sur 48 heures.

Élimination

Après administration orale de 960 mg de ¹⁴C-vémurafénib, environ 94% de la dose radioactive a été récupéré dans les excréments et environ 1% a été récupéré dans l'urine. La population est apparemment en clair est estimé à 31 L / jour (avec une variabilité inter-patients de 32%). L'estimation médiane de la demi-vie d'élimination pour le vémurafénib est de 57 heures (la plage des 5e et 95e centiles est de 30 à 120 heures).