Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 10.04.2022
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Formes et forces pharmaceutiques
Les gélules de XTANDI 40 mg sont des gélules de gélatine molle allongée blanches à blanc cassé, qui sont imprimées à l'encre noire avec ENZ
Stockage et manutention
- XTANDI (enzalutamide) 40 mg Les capsules sont fournies sous forme de capsules de gélatine molle allongées blanches à blanc cassé, qui sont imprimées à l'encre noire avec ENZ. Les capsules XTANDI sont disponibles dans les formats d'emballage suivants:
- Bouteilles de 120 gélules (NDR 0469-0125-99)
Stockage recommandé: Conserver les gélules de XTANDI dans un endroit sec entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F et 77 ° F) et maintenir le récipient bien fermé. Excursions de 15 autorisées ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F).
Commercialisé par: Astellas Pharma US, Inc., Northbrook, IL 60062 Pfizer Inc. New York, NY 10017. Révisé: juillet 2017
XTANDI® est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC).
Informations posologiques
La dose recommandée de XTANDI est de 160 mg (quatre gélules de 40 mg), qui sont administrées par voie orale une fois par jour. XTANDI peut être pris avec ou sans nourriture. Capsules d'hirondelle entières. Ne mâchez pas, ne dissolvez pas et n'ouvrez pas les gélules.
La dose change
Si un patient présente une toxicité ≥Grad-3 ou un effet secondaire insupportable, maintenez la dose pendant une semaine ou jusqu'à ce que les symptômes s'améliorent à ≥ grade 2 et poursuivez le traitement avec la même dose ou une dose réduite (120 mg ou 80 mg) Fort si cela est justifié.
Accompagner les inhibiteurs puissants du CYP2C8
L'utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 doit être évitée si possible. Si un inhibiteur puissant du CYP2C8 doit être administré aux patients en même temps, réduisez la dose de XTANDI à 80 mg une fois par jour. Si l'administration concomitante de l'inhibiteur puissant est arrêtée, la dose de XTANDI doit être réinitialisée à la dose utilisée avant le début de l'inhibiteur puissant du CYP2C8
.
Accompagner les puissants inducteurs du CYP3A4
L'utilisation simultanée d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée si possible. Si un inducteur puissant du CYP3A4 doit être administré aux patients en même temps, augmentez la dose de XTANDI de 160 mg à 240 mg une fois par jour. Si l'utilisation concomitante de l'inducteur fort du CYP3A4 est interrompue, la dose de XTANDI doit être réinitialisée à la dose utilisée avant le début de l'inducteur fort du CYP3A4.
Grossesse
XTANDI peut provoquer des dommages fœtaux et une éventuelle perte de grossesse.
AVERTISSEMENTS
Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Saisie
Des saisies sont survenues chez 0,5% des patients ayant reçu XTANDI dans les essais cliniques. Dans ces études, les patients présentant des facteurs prédisposants aux crises ont été généralement exclus. L'attaque s'est produite 31 à 603 jours après le début de XTANDI. Les patients qui ont eu des convulsions ont été définitivement interrompus du traitement et tous les événements de convulsions ont été corrigés.
Une attaque s'est produite dans une étude à un seul bras pour évaluer le risque de convulsions chez les patients prédisposés à une attaque 8 de 366 (2,2%) patients traités par XTANDI. Trois des 8 patients ont subi une deuxième crise lors de la poursuite du traitement par XTANDI après leur première attaque.. On ne sait pas si les médicaments anti-épileptiques empêchent les saisies de XTANDI. Les patients de l'étude présentaient un ou plusieurs des facteurs prédisposants suivants: l'utilisation de médicaments, qui peut abaisser le seuil d'attaque (~ 54%) Préhistoire des traumatismes crâniens ou de la tête (~ 28%) antécédents d'accidents vasculaires cérébraux ou d'attaques ischémiques temporaires (~ 24%) et la maladie d'Alzheimer, méningiome, ou maladie leptoméningée du cancer de la prostate, perte de conscience inexplicable au cours des 12 derniers mois, Antécédents de saisie antérieurs, La présence d'un espace occupe une lésion cérébrale, Histoire de malformation artério-veineuse, ou antécédents d'infection cérébrale (tous <5%). Environ 17% des patients présentaient plus d'un facteur de risque.
Parlez aux patients du risque de développer une crise tout en recevant XTANDI et de toute activité où une perte de conscience soudaine peut gravement se nuire ou nuire à autrui.
Mettre fin à XTANDI en permanence chez les patients qui développent une attaque pendant le traitement.
Syndrome d'encéphalopathie réversible des affiches (PRES)
Des cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) ont été signalés chez des patients recevant XTANDI. PRES est un trouble neurologique qui peut survenir avec des symptômes en développement rapide tels que convulsions, maux de tête, léthargie, confusion, cécité et autres troubles visuels et neurologiques avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES nécessite une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM). Arrêtez XTANDI chez les patients qui développent des PRES
Informations sur les conseils aux patients
Conseillez au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).
Saisie
- Dites aux patients que XTANDI a été associé à un risque accru de convulsions. Discutez des conditions qui peuvent prédisposer aux convulsions et aux médicaments qui peuvent abaisser le seuil de saisie. Informez les patients du risque d'activité où une perte soudaine de conscience peut vous endommager gravement ou causer de graves dommages. Informez immédiatement les patients de contacter votre médecin si vous avez une perte de conscience ou des convulsions.
Syndrome d'encéphalopathie réversible des affiches (PRES)
- Informez immédiatement les patients de contacter votre médecin si les symptômes pouvant indiquer une aggravation du PRES, tels que des convulsions, des maux de tête, une diminution de la vigilance, une confusion, une diminution de la vision ou une vision trouble.
Chutes et blessures liées aux chutes
- Dites aux patients que XTANDI est associé à une incidence accrue de vertiges / étourdissements, de chutes et de blessures liées aux chutes.
Hypertension
- Dites aux patients que XTANDI est associé à une incidence accrue d'hypertension artérielle
Infections
- Dites aux patients que XTANDI peut être associé à une incidence accrue d'infection. Informez les patients de contacter immédiatement votre médecin s'ils développent des signes et des symptômes d'infection.
Posologie et administration
- Dites aux patients recevant un traitement par GnRH que vous devez maintenir ce traitement pendant le traitement par XTANDI
- demandez aux patients de prendre votre dose à la même heure chaque jour (une fois par jour)). XTANDI peut être pris avec ou sans nourriture. Chaque capsule doit être avalée entière. Ne pas mâcher, dissoudre ou ouvrir les gélules.
- Dites aux patients de ne pas interrompre, changer ou arrêter XTANDI sans consulter votre médecin au préalable.
- Dites aux patients que si vous manquez une dose, vous devez la prendre dès que vous vous en souvenez. Si vous oubliez de prendre la dose toute la journée, vous devez prendre votre dose normale le lendemain. Vous ne devez pas prendre plus que votre dose prescrite par jour.
Toxicité embryo-fœtale
- Dites aux patients que XTANDI peut être nocif pour un fœtus en développement. Conseiller les patients masculins avec des partenaires féminins ayant un potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et 3 mois après la dernière dose de XTANDI. Conseiller aux patients de sexe masculin d'utiliser un préservatif lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune expérience animale à long terme n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène de l'enzalutamide.
L'enzalutamide n'a pas induit de mutations dans la mutation inverse bactérienne (Ames) - test et n'était ni dans le in vitro Lymphome de souris thymidine kinase (Tk) - test de mutation génique toujours en place in vivo Dosage du micronoyau de souris génotoxique.
Basé sur des études non cliniques dans des études toxicologiques à doses répétées cohérentes avec l'activité pharmacologique de l'enzalutamide, la fertilité masculine peut être affectée par le traitement par XTANDI. Une atrophie de la prostate et des vésicules séminales a été observée dans une étude de 26 semaines chez le rat à ≥ 30 mg / kg / jour (égal à l'exposition humaine basée sur l'ASC). Dans les études de 4, 13 et 39 semaines chez le chien, une hypospermatogenèse et une atrophie de la prostate et de l'épididyme ont été observées à ≥ 4 mg / kg / jour (0,3 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC).
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Aperçu des risques
XTANDI est contre-indiqué pour les femmes enceintes car le médicament peut provoquer des dommages fœtaux et une éventuelle perte de grossesse. XTANDI n'est pas indiqué chez les femmes. Il n'y a pas de données humaines sur l'utilisation de XTANDI chez la femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l'administration orale d'enzalutamide chez la souris enceinte pendant l'organogenèse a provoqué des effets indésirables sur le développement à des doses inférieures à la dose maximale recommandée pour l'homme (voir les données).
Données
Données animales
Dans une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal chez la souris, l'enzalutamide a provoqué une toxicité pour le développement tout au long de l'organogenèse (stade 6-15) lorsqu'il a été administré à des doses orales de 10 ou 30 mg / kg / jour). Les résultats comprenaient une létalité embryo-fœtale (perte et résorptions accrues après l'implantation) et ont réduit la distance anogénitale à & ge; 10 mg / kg / jour ainsi que fente palatine et bouche manquante à 30 mg / kg / jour. Des doses de 30 mg / kg / jour ont provoqué une toxicité maternelle. Les doses testées sur des souris (1, 10 et 30 mg / kg / jour) ont conduit à des expositions systémiques (ASC) d'environ 0,04, 0,4 et 1,1 fois chacune des expositions chez les patients. L'enzalutamide n'a pas provoqué de toxicité pour le développement chez le lapin lorsqu'il a été administré tout au long de l'organogenèse (stade 6-18) à des doses allant jusqu'à 10 mg / kg / jour (environ 0). Exposition 4 fois chez les patients basée sur l'ASC).
Dans une étude pharmacocinétique chez des rates gravides avec une seule administration orale de 30 mg / kg d'enzalutamide le jour de la grossesse 14, l'enzalutamide et / ou ses métabolites chez le fœtus étaient présents dans une Cmax, qui était environ 0,3 fois la concentration trouvée dans la fraude au plasma maternel s'est produite et 4 heures après l'administration.
Allaitement maternel
Aperçu des risques
XTANDI n'est pas indiqué chez les femmes. Il n'y a aucune information sur la présence de XTANDI dans le lait maternel, les effets du médicament sur l'enfant allaité ou les effets du médicament sur la production laitière. L'enzalutamide et / ou ses métabolites étaient présents chez les rates allaitantes (voir les données).
Données
Après administration orale unique à des rates allaitantes le jour postnatal 14, l'enzalutamide et / ou ses métabolites dans le lait étaient présents dans un CMAX quatre fois plus élevé que les concentrations plasmatiques et 4 heures après l'administration.
Femmes et hommes à potentiel reproducteur
Contraception
Homme
D'après les études de reproduction animale trouvées, les patients masculins atteints de partenaires reproducteurs conseillent d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dose finale de XTANDI
L'infertilité basée sur des études animales peut affecter la fertilité chez les hommes ayant un potentiel reproducteur.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de XTANDI chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Application gériatrique
Sur les 1671 patients qui ont reçu XTANDI dans les deux essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo, 75% avaient 65 ans et plus, tandis que 31% avaient 75 ans et plus. Aucune différence générale de sécurité ou d'efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes n'a été observée. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont trouvé aucune différence dans les réactions entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucune étude dédiée à l'insuffisance rénale pour XTANDI n'a été réalisée. Basé sur l'analyse de la population pharmacocinétique à l'aide des données des essais cliniques chez les patients atteints de CRPC métastatique et les volontaires sains, aucune différence significative n'a été trouvée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (30 ml / min ≤ clairance de la créatinine [CrCL] ≤ 89 ml / min) observé en clairance de l'enzalutamide. par rapport aux patients et aux volontaires avec une fonction rénale normale (CrCL ≥ 90 ml / min). Aucun ajustement initial de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Une dysfonction rénale sévère au stade final (CrCL <30 ml / min) et une maladie rénale au stade final n'ont pas été étudiées.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Des études dédiées de la fonction hépatique ont comparé l'exposition systémique composite de l'enzalutamide plus du N-déméthylenzalutamide chez des volontaires présentant une dysfonction hépatique légère, modérée ou sévère (Child-Pugh classe A, B ou C) par rapport à des témoins sains avec une fonction hépatique normale. L'ASC composée de l'enzalutamide plus de N-déméthylenzalutamide était similaire chez les sujets présentant une dysfonction hépatique légère, modérée ou sévère au départ par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère, modérée ou sévère.
Effet d'autres médicaments sur XTANDI
Dans une étude d'interaction médicamenteuse chez des volontaires sains, une dose orale unique de 160 mg de XTANDI a été administrée seule ou après plusieurs doses orales de gemfibrozil (inhibiteur lourd du CYP2C8). Le gemfibrozil a augmenté l'ASC0-inf d'enzalutamide plus N-déméthylenzalutamide de 2,2 fois avec un effet minimal sur la Cmax. Les résultats sont résumés dans la figure 1.
Dans une étude d'interaction médicamenteuse chez des volontaires sains, une dose orale unique de 160 mg de XTANDI a été administrée seule ou après plusieurs doses orales de rifampicine (large CYP3A4 et inducteur modéré du CYP2C8). La rifampicine a réduit l'ASC0-inf d'enzalutamide plus N-déméthylenzalutamide de 37% sans effet sur la Cmax. Les résultats sont résumés dans la figure 1.
Dans une étude d'interaction médicamenteuse chez des volontaires sains, une dose orale unique de 160 mg de XTANDI a été administrée seule ou après plusieurs doses orales d'itraconazole (inhibiteur lourd du CYP3A4). L'itraconazole a augmenté l'ASC0-inf d'enzalutamide plus N-déméthylenzalutamide de 1,3 fois sans effet sur la Cmax. Les résultats sont résumés dans la figure 1.
Figure 1. Effets d'autres médicaments et facteurs intrinsèques / extrinsèques sur XTANDI
Effet de XTANDI sur d'autres médicaments
Dans unin vivo Étude d'interaction de cocktail phénotypique avec des médicaments chez des patients atteints de CRPC métastatique, une dose orale unique du cocktail de substrat de la sonde CYP (pour CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4) a été administrée avant et en même temps que XTANDI (après au moins 55 jours de dosage avec 160 mg par jour). Les résultats sont résumés dans la figure 2. Les résultats l'ont montré in vivo, en régime permanent, XTANDI est un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19. XTANDI n'a pas provoqué de changements cliniquement significatifs dans l'exposition au substrat du CYP2C8.
Dans unin vivo Étude d'interaction de cocktail phénotypique avec des médicaments chez des patients atteints de CRPC, une dose orale unique du cocktail de substrat de sonde CYP pour CYP1A2 et CYP2D6 a été administrée avant et en même temps que XTANDI (après au moins 49 jours d'administration avec 160 mg par jour). Les résultats sont résumés dans la figure 2. Les résultats l'ont montré in vivo, à l'état d'équilibre, XTANDI ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'exposition aux substrats CYP1A2 ou CYP2D6.
Figure 2. Effet de XTANDI sur d'autres médicaments
# Les paramètres PK (Cmax et AUC0-inf) sont pour l'enzalutamide plus N-déméthylenzalutamide, sauf dans l'étude des effets alimentaires, où vous êtes seul pour l'enzalutamide. * Veuillez vous référer DOSAGE et ADMINISTRATION. |
in vitro a provoqué l'enzalutamide, le N-déméthylenzalutamide et le principal métabolite inactif de l'acide carboxylique une inhibition directe de plusieurs enzymes CYP, notamment les CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 / 5; cependant, les données cliniques ultérieures ont montré que XTANDI est un inducteur du CYP9. in vitro l'enzalutamide a provoqué une inhibition dépendant du temps du CYP1A2.
in vitro Des études ont montré que l'enzalutamide induit le CYP2B6 et le CYP3A4 et n'induit pas le CYP1A2 en concentrations thérapeutiquement pertinentes.
in vitro l'enzalutamide, le N-déméthyl-enzalutamide et le métabolite inactif le plus important de l'acide carboxylique ne sont pas des substrats de la glycoprotéine P humaine. in vitro sont des inhibiteurs de l'enzalutamide et du N-déméthylenzalutamide de la glycoprotéine P humaine, contrairement au principal métabolite de l'acide carboxylique inactif.
in vitro l'enzalutamide et le N-déméthyl-enzalutamide ne semblent pas être des substrats de la protéine de résistance au cancer du sein humain (BCRP); Cependant, l'enzalutamide et le N-déméthyl-enzalutamide sont des inhibiteurs de la BCRP humaine à des concentrations cliniquement pertinentes.
* Veuillez vous référer Interactions avec les MÉDICAMENTS. |
Aperçu des risques
XTANDI est contre-indiqué chez la femme enceinte car le médicament peut provoquer des lésions fœtales et une éventuelle perte de grossesse. XTANDI n'est pas indiqué chez les femmes. Il n'y a pas de données humaines sur l'utilisation de XTANDI chez la femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l'administration orale d'enzalutamide chez la souris enceinte pendant l'organogenèse a provoqué des effets indésirables sur le développement à des doses inférieures à la dose maximale recommandée pour l'homme (voir les données).
Les éléments suivants sont expliqués plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Saisie
- Syndrome d'encéphalopathie réversible des affiches (PRES)
Expérience d'étude clinique
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Dans trois essais cliniques randomisés, des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique avec un traitement progressif de sevrage aux androgènes (thérapie GnRH ou tomie bilatérale) ont été recrutés, un contexte de maladie qui est également défini comme CRPC métastatique. Deux études ont été contrôlées contre placebo (études 1 et 2) et une étude a été contrôlée par le bicalutamide (étude 3). Dans les études 1 et 2, les patients ont reçu XTANDI 160 mg ou un placebo par voie orale une fois par jour. Dans l'étude 3, les patients ont reçu XTANDI 160 mg ou bicalutamide 50 mg par voie orale une fois par jour. Tous les patients ont poursuivi le traitement de sevrage aux androgènes. Les patients ont été autorisés à prendre des glucocorticoïdes, mais pas requis.
Les effets indésirables les plus courants (≥ 10%) qui étaient plus fréquents (≥ 2% contre placebo) étaient l'asthénie / fatigue, maux de dos, perte d'appétit, constipation, arthralgie, diarrhée, bouffées de chaleur, infections des voies respiratoires supérieures, œdème périphérique, dyspnée, douleur musculo-squelettique, perte de poids, maux de tête, hypertension artérielle et étourdissements.
Étude 1: XTANDI versus placebo dans le CRPC métastatique après la chimiothérapie
L'étude 1 a recruté 1199 patients atteints de CRPC métastatique qui avaient déjà reçu du docétaxel. La durée moyenne du traitement était de 8, 3 mois avec XTANDI et de 3, 0 mois avec le placebo. Au cours de l'étude, 48% des patients du bras XTANDI et 46% des patients du bras placebo ont reçu des glucocorticoïdes.
Des effets indésirables de grade 3 et plus ont été rapportés chez 47% des patients traités par XTANDI et 53% des patients sous placebo. Des arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont été rapportés chez 16% des patients traités par XTANDI et 18% des patients traités par placebo. L'effet indésirable le plus courant qui a conduit à l'arrêt du traitement était une attaque survenue chez 0,9% des patients traités par XTANDI par rapport à aucun (0%) des patients traités par placebo. Le tableau 1 montre les effets indésirables rapportés dans l'étude 1 et survenus avec une fréquence ≥ 2% plus élevée dans le bras XTANDI par rapport aux pauvres placebo.
Tableau 1. Effets secondaires dans l'étude 1
Étude 2: XTANDI Versus placebo dans CRPC métastatique naïf de chimiothérapie
L'étude 2 a inclus 1 717 patients atteints de CRPC métastatique qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie cytotoxique auparavant, dont au moins une dose du médicament à l'étude a été administrée en 1715. La durée moyenne du traitement était de 17,5 mois avec XTANDI et de 4,6 mois avec le placebo. Des effets indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez 44% des patients traités par XTANDI et 37% des patients sous placebo. Des arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont été rapportés chez 6% des patients traités par XTANDI et 6% des patients traités par placebo. L'effet secondaire le plus courant qui a conduit à l'arrêt du traitement était la fatigue / asthénie, survenue chez 1% des patients de chaque bras de traitement. Le tableau 2 contient des effets indésirables rapportés dans l'étude 2 et survenus avec une fréquence ≥ 2% plus élevée dans le bras XTANDI par rapport aux pauvres placebo.
Tableau 2. Effets secondaires dans l'étude 2
XTANDI N = 800 |
Placebo N = 399 |
|||
Classe 1-4a (%) |
3e à 4e année (%) |
1re à 4e année (%) |
3e à 4e année (%) |
|
Troubles généraux | ||||
Conditions asthéniennesb | 50,6 | 9.0 | 44.4 | 9.3 |
Œdème périphérique | 15 avril | 1.0 | 13.3 | 0,8 |
Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif | ||||
Douleurs au dos | 26 avril | 5.3 | 24.3 | 4.0 |
Arthralgie | 20,5 | 2.5 | 17.3 | 1.8 |
Douleur musculo-squelettique | 15.0 | 1.3 | 11.5 | 0,3 |
Faiblesse musculaire | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
raideur musculo-squelettique | 2.6 | 0,3 | 0,3 | 0,0 |
Affections gastro-intestinales | ||||
Diarrhée | 21.8 | 1.1 | 17.5 | 0,3 |
Maladies vasculaires | ||||
Rinçage à chaud | 20.3 | 0,0 | 10.3 | 0,0 |
Hypertension | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
Troubles du système nerveux | ||||
Maux de tête | 12.1 | 0,9 | 5.5 | 0,0 |
Vertigesc | 9.5 | 0,5 | 7.5 | 0,5 |
Compression de la moelle épinière et syndrome de Cauda Equina | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
Paresthésie | 6.6 | 0,0 | 4.5 | 0,0 |
Troubles mentaux d | 4.3 | 0,3 | 1.8 | 0,0 |
Hypesthésie | 4.0 | 0,3 | 1.8 | 0,0 |
Infections et infestation | ||||
Infection des voies respiratoires supérieurese | 10.9 | 0,0 | 6.5 | 0,3 |
Attraction respiratoire inférieure et infection pulmonairef | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
Troubles psychiatriques | ||||
Insomnie | 8.8 | 0,0 | 6.0 | 0,5 |
Anxiété | 6.5 | 0,3 | 4.0 | 0,0 |
Troubles rénaux et urinaires | ||||
Hématurie | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
Pollakiurie | 4.8 | 0,0 | 2.5 | 0,0 |
Blessures, empoisonnement et complications procédurales | ||||
Tomber | 4.6 | 0,3 | 1.3 | 0,0 |
Fractures non pathologiques | 4.0 | 1.4 | 0,8 | 0,3 |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||||
Prurit | 3.8 | 0,0 | 1.3 | 0,0 |
Peau sèche | 3.5 | 0,0 | 1.3 | 0,0 |
Maladies respiratoires | ||||
Épistaxis | 3.3 | 0,1 | 1.3 | 0,3 |
a CTCAE v4 b Comprend l'asthénie et la fatigue. c Comprend des étourdissements et des étourdissements. d comprend l'amnésie, les troubles de la mémoire, les troubles cognitifs et les troubles de l'attention. e Comprend la nasopharyngite, les infections des voies respiratoires supérieures, la sinusite, la rhinite, la pharyngite et la laryngite. f Comprend une pneumonie, des infections des voies respiratoires inférieures, une bronchite et une infection pulmonaire. |
Étude 3: XTANDI Versus Bicalutamide dans CRPC métastatique naïf de chimiothérapie
L'étude 3 a inclus 375 patients atteints de CRPC métastatique qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie cytotoxique auparavant, dont 372 ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude. La durée moyenne du traitement était de 11,6 mois avec XTANDI et de 5,8 mois avec le bicalutamide. Des arrêts avec un événement indésirable comme principale raison ont été rapportés chez 7,6% des patients traités par XTANDI et 6,3% des patients traités par bicalutamide. Les effets indésirables les plus courants ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient des maux de dos et des fractures pathologiques, survenus chez 3,8% des patients traités par XTANDI pour chaque événement et chez 2,1% et 1,6% des patients traités par le bicalutamide. Le tableau 3 présente les effets indésirables généraux et courants (≥ 10%) chez les patients traités par XTANDI
Tableau 3. Effets secondaires dans l'étude 3
XTANDI N = 871 |
Placebo N = 844 |
|||
Classe 1-4a (%) |
3e à 4e année (%) |
1re à 4e année (%) |
3e à 4e année (%) |
|
Troubles généraux | ||||
Conditions asthéniennesb | 46,9 | 3.4 | 33.0 | 2.8 |
Œdème périphérique | 11.5 | 0,2 | 8.2 | 0,4 |
Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif | ||||
Douleurs au dos | 28.6 | 2.5 | 22 avril | 3.0 |
Arthralgie | 21 avril | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
Affections gastro-intestinales | ||||
Constipation | 23.2 | 0,7 | 17.3 | 0,4 |
Diarrhée | 16.8 | 0,3 | 14.3 | 0,4 |
Maladies vasculaires | ||||
Rinçage à chaud | 18.0 | 0,1 | 7.8 | 0,0 |
Hypertension | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
Troubles du système nerveux | ||||
Vertigesc | 11.3 | 0,3 | 7.1 | 0,0 |
Maux de tête | 11.0 | 0,2 | 7.0 | 0,4 |
Dysgueusie | 7.6 | 0,1 | 3.7 | 0,0 |
Troubles mentaux d | 5.7 | 0,0 | 1.3 | 0,1 |
Syndrome des jambes sans repos | 2.1 | 0,1 | 0,4 | 0,0 |
Maladies respiratoires | ||||
Dyspnéee | 11.0 | 0,6 | 8.5 | 0,6 |
Infections et infestation | ||||
Infection des voies respiratoires supérieuresf | 16.4 | 0,0 | 10.5 | 0,0 |
Attraction respiratoire inférieure et infection pulmonaireg | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
Troubles psychiatriques | ||||
Insomnie | 8.2 | 0,1 | 5.7 | 0,0 |
Troubles rénaux et urinaires | ||||
Hématurie | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
Blessures, empoisonnement et complications procédurales | ||||
Tomber | 12.7 | 1.6 | 5.3 | 0,7 |
Fractures non pathologiques | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
Métabolisme et troubles nutritionnels | ||||
Appétit réduit | 18.9 | 0,3 | 16.4 | 0,7 |
> | ||||
Poids réduit | 12.4 | 0,8 | 8.5 | 0,2 |
Système reproducteur et troubles mammaires | ||||
Gynécomastie | 3.4 | 0,0 | 1.4 | 0,0 |
a CTCAE v4 b Comprend l'asthénie et la fatigue. c Comprend des étourdissements et des étourdissements. d comprend l'amnésie, les troubles de la mémoire, les troubles cognitifs et les troubles de l'attention. e Comprend la dyspnée, la dyspnée du stress et la dyspnée en paix. f Comprend la nasopharyngite, les infections des voies respiratoires supérieures, la sinusite, la rhinite, la pharyngite et la laryngite. g Comprend une pneumonie, des infections des voies respiratoires inférieures, une bronchite et une infection pulmonaire. |
Anomalies de laboratoire
Dans les deux essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo, une neutropénie de grade 1-4 est survenue chez 15% des patients traités par XTANDI (1% de grades 3-4) et chez 6% des patients traités par placebo (0). 5% grade 3-4). L'incidence de la thrombocytopénie de grade 1-4 était de 6% des patients traités par XTANDI (0). 3% grade 3-4) et 5% des patients traités par placebo (0,5% grade 3-4). Des augmentations de grade 1-4 de l'ALAT sont survenues chez 10% des patients traités par XTANDI (0,2% grade 3-4) et 16% des patients traités par placebo (0,2% grade 3-4). Des augmentations de 1re à 4e année de la bilirubine sont survenues chez 3% des patients traités par XTANDI (0,1% grade 3-4) et 2% des patients traités par placebo (pas de grade 3-4).
Infections
Dans l'étude 1, 1% des patients traités par XTANDI sont décédés d'infections ou de septicémie, contre 0,3% des patients traités par placebo. Dans l'étude 2, 1 patient avait une infection dans chaque groupe de traitement (0,1%) qui a entraîné la mort.
Chutes et blessures liées aux chutes
Dans les deux essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo, des chutes, y compris des blessures liées à l'automne, sont survenues chez 9% des patients traités par XTANDI, contre 4% des patients traités par placebo. Les chutes n'étaient pas associées à une perte de conscience ou à des convulsions. Les blessures liées aux chutes étaient plus graves chez les patients traités par XTANDI et comprenaient des fractures non pathologiques, des blessures articulaires et des hématomes.
Hypertension
Une hypertension a été rapportée chez 11% des patients recevant XTANDI et 4% des patients recevant un placebo dans les deux études randomisées contrôlées contre placebo. Aucun patient n'a connu de crise hypertensive. L'histoire de l'hypertension était équilibrée entre les pauvres. L'hypertension a conduit à l'arrêt des études chez <1% des patients de chaque bras.
Expérience marketing
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de XTANDI après approbation. Parce que ça Des réactions ont été signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence ou la relation causale avec l'exposition au médicament.
Corps dans son ensemble : hypersensibilité (œdème de la langue, œdème des lèvres et œdème rayonnant)
Affections gastro-intestinales: Vomit
Troubles neurologiques: syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Éruption cutanée
XTANDI (N = 183) |
Bicalutamide (N = 189) |
|||
Classe 1-4a (%) |
3e à 4e année (%) |
Classe 1-4a (%) |
3e à 4e année (%) |
|
Globalement | 94.0 | 38.8 | 94.2 | 37.6 |
Troubles généraux | ||||
Conditions asthéniennesb | 31.7 | 1.6 | 22.8 | 1.1 |
Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif | ||||
Douleurs au dos | 19.1 | 2.7 | 18.0 | 1.6 |
Douleur musculo-squelettiquec | 16.4 | 1.1 | 14.3 | 0,5 |
Maladies vasculaires | ||||
Rinçage à chaud | 14.8 | 0 | 11.1 | 0 |
Hypertension | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
Affections gastro-intestinales | ||||
Nausées | 14.2 | 0 | 17.5 | 0 |
Constipation | 12.6 | 1.1 | 13.2 | 0,5 |
Diarrhée | 11.5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
Infections et infestation | ||||
Infection des voies respiratoires supérieuresd | 12.0 | 0 | 6.3 | 0,5 |
Enquête | ||||
Perte de poids | 10.9 | 0,5 | 7.9 | 0,5 |
a CTCAE v-4 b Y compris l'asthénie et la fatigue. c Y compris douleur musculo-squelettique et douleur à l'extrémité d Y compris la nasopharyngite, les infections des voies respiratoires supérieures, la sinusite, la rhinite, la pharyngite et la laryngite |
en cas de surdosage, arrêter le traitement par XTANDI et prendre des mesures de soutien générales en tenant compte de la demi-vie de 5,8 jours. Aucune crise n'a été rapportée quotidiennement à ≤ 240 mg dans une étude d'escalade de dose, tandis que 3 crises ont été signalées, 1 chacune à 360 mg, 480 mg et 600 mg par jour. Les patients peuvent présenter un risque accru de convulsions après une surdose.
Électrophysiologie cardiaque, l'effet de l'enzalutamide 160 mg / jour à l'état d'équilibre sur l'intervalle QTc a été examiné chez 796 patients atteints de CRPC métastatique. Il y avait peu de différence (D.H. plus de 20 ms) entre le changement moyen de l'intervalle QT par rapport à la ligne de base chez les patients traités par XTANDI et chez les patients traités par placebo sur la base de la méthode de correction de la fridericia observée. De petites augmentations de l'intervalle QTc moyen (D. H. moins de 10 ms) dues à l'enzalutamide ne peuvent être exclues en raison de restrictions dans la conception de l'étude.
La pharmacocinétique de l'enzalutamide et de son principal métabolite actif (N-déméthylenzalutamide) a été étudiée chez des patients atteints de CRPC métastatique et de volontaires masculins sains. La pharmacocinétique de l'enzalutamide plasmatique est correctement décrite par un modèle double linéaire avec absorption du premier ordre.
Absorption
Après administration orale (XTANDI 160 mg par jour) chez les patients atteints de CRPC métastatique, le temps moyen pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales d'enzalutamide (Cmax) est de 1 heure (plage de 0, 5 à 3 heures). En régime permanent, les valeurs Cmax moyennes plasmatiques de l'enzalutamide et du N-déméthyl-enzalutamide sont de 16,6 μg / mL (23% CV) ou. 12,7 μg / ml (30% CV) et les valeurs minimales moyennes de prédosage plasmatique à 11,4 μg / ml (26% CV) et 13,0 μg / ml (30% CV).
Avec le schéma posologique quotidien, l'état d'équilibre de l'enzalutamide est atteint au jour 28 et l'enzalutamide s'accumule environ 8,3 fois par rapport à une dose unique. Les fluctuations quotidiennes des concentrations plasmatiques d'enzalutamide sont faibles (rapport moyen crête à creux de 1,25). À l'état d'équilibre, l'enzalutamide a montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose sur la plage de doses quotidiennes de 30 à 360 mg.
Une dose orale unique de 160 mg de XTANDI a été administrée à des volontaires sains avec un repas riche en graisses ou au jeûne. Un repas riche en graisses n'a pas changé l'ASC en enzalutamide ou enzalutamide N-déméthylé. Les résultats sont résumés dans la figure 1.
Distribution et liaison aux protéines
Le volume de distribution apparent moyen (V / F) de l'enzalutamide chez les patients après une dose orale unique est de 110 L (29% CV).
L'enzalutamide est lié à 97% à 98% aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Le N-déméthylenzalutamide est lié à 95% aux protéines plasmatiques. In vitro il n'y a pas eu de transfert de liaison aux protéines entre l'enzalutamide et d'autres médicaments fortement liés aux protéines (warfarine, ibuprofène et acide salicylique>) à des concentrations cliniquement pertinentes.
Métabolisme
Après une seule administration orale de14 Des échantillons de plasma de 160 mg de C-enzalutamide ont été analysés pour l'enzalutamide et ses métabolites jusqu'à 77 jours après la dose. L'enzalutamide, le N-déméthylenzalutamide et un important métabolite de l'acide carboxylique inactif représentaient 88% du 14Radioactivité C dans le plasma, qui est de 30%, 49% ou.
in vitro les CYP2C8 et CYP3A4 humains sont responsables du métabolisme de l'enzalutamide. Basé sur in vivo et in vitro Data, CYP2C8 est principalement responsable de la formation du métabolite actif (N-déméthylenzalutamide). in vitro Les données suggèrent que la carboxylestérase 1 N-déméthyl-enzalutamide et l'enzalutamide se métabolisent en métabolites inactifs de l'acide carboxylique.
in vitro Le N-déméthylenzalutamide n'est pas un substrat du CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 / 5.
Élimination
L'enzalutamide est principalement éliminé par métabolisme hépatique. Après une seule administration orale de14 C-enzalutamide 160 mg 85% de la radioactivité est restauré après 77 jours après la dose: 71% sont récupérés dans l'urine (y compris uniquement les traces d'enzalutamide et de N-déméthylenzalutamide) et 14% sont récupérés dans les fèces (0, 4% de la dose sous forme inchangée d'enzalutamide et 1% sous forme de N-désamide.
La clairance apparente moyenne (CL / F) de l'enzalutamide chez les patients après une dose orale unique est de 0,56 L / h (plage de 0,33 bis 1,02 L / h).
La demi-vie terminale moyenne (t1/2) pour l'enzalutamide chez les patients après une dose orale unique est de 5,8 jours (plage de 2,8 à 10,2 jours). Après une dose orale unique de 160 mg d'enzalutamide chez des volontaires sains, le terminal moyen T1/2 pour le N-déméthyl-enzalutamide environ 7,8 à 8,6 jours.
However, we will provide data for each active ingredient