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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 15.03.2022
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Le xanthium dans les injections de dextrose à 5% USP est indiqué comme un supplément aux agonistes sélectifs bêta-2 inhalés et aux corticostéroïdes administrés par voie systémique pour le traitement des exacerbations aiguës des symptômes et de l'obstruction réversible du flux d'air en relation avec l'asthme et d'autres maladies pulmonaires chroniques Par exemple Emphysème et bronchite chronique.
Informations générales
La concentration en théophylline à pic-sérum-sérum à l'état d'équilibre dans le sérum est fonction de la dose, de l'intervalle de dose et de la vitesse d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles claires dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 µg / ml varie quatre fois chez des patients par ailleurs similaires si aucun facteur n'est connu pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournit des concentrations sériques sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline requise pour atteindre la concentration thérapeutique sérique de théophylline dans une population particulière peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / j chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / j chez l'enfant de 1 à 9 ans, la concentration en théophylline à pic-sérum-sérum à l'état d'équilibre devient <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. la dose de théophylline doit être individualisée sur la base des mesures de la concentration sérique maximale de théophylline afin d'obtenir une posologie qui offre une utilisation potentielle maximale avec un risque minimal d'effets secondaires.
Les effets secondaires temporaires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose lorsqu'ils sont classés comme cliniquement indiqués (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours afin que les concentrations sériques de théophylline atteignent le nouvel état d'équilibre. La dose doit être ajustée par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire et DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Les prestataires de soins de santé doivent demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute dose qui provoque des effets secondaires, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de poursuivre le traitement à une dose plus faible et précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a pas d'effets secondaires évidents et aucun facteur intermédiaire ne peut modifier le besoin de dosage (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées tous les 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex. toutes les 24 heures.
La théophylline est mal répartie dans la graisse corporelle, la dose de mg / kg doit donc être calculée en fonction du poids corporel idéal.
Le tableau V contient le schéma de titration de la dose de théophylline, qui est recommandé pour les patients d'âges et de circonstances cliniques différents. Le tableau VI contient des recommandations pour ajuster la posologie de théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de plafond aux ajustements posologiques afin de réduire le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à une augmentation soudaine inattendue des taux sériques de théophylline.
Tableau V: Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*
A. Nourrissons <1 an.
1. Dose initiale.
- Bébés prématurés :
- <24 jours d'âge postnatal; 1,0 mg / kg toutes les 12 heures
- & ge; 24 jours d'âge postnatal; 1,5 mg / kg toutes les 12 heures </ ol>
- Enfants à temps plein et jeunes enfants jusqu'à 52 semaines:
- dose totale quotidienne (mg) = [(0,2 x âge en semaines) +5,0] x (kg de poids corporel).
- jusqu'à l'âge de 26 semaines; diviser la dose en 3 quantités égales, qui sont administrées toutes les 8 heures.
- > 26 semaines; diviser la dose en 4 quantités égales, qui sont administrées toutes les 6 heures.
2e. Dosage final.
Set pour maintenir une concentration maximale de sérum-théophylline à l'état d'équilibre de 5-10 mcg / ml chez les nouveau-nés et de 10-15 mcg / mL chez les nourrissons plus âgés (voir Tableau VI). Parce que le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est fonction de la demi-vie théophylline, peut prendre jusqu'à 5 jours, pour atteindre un état d'équilibre chez un bébé prématuré, chez un nourrisson de 6 mois sans autres facteurs de risque de dégagement altéré en l'absence de dose de stress, seulement 2-3 jours peuvent être nécessaires. Si une concentration sérique de théophylline est obtenue avant l'atteinte de l'état d'équilibre, la dose d'entretien ne doit pas être augmentée, même si la concentration sérique de théophylline <10 mcg / mL .
B. Enfants (1-15 ans) et adultes (16-60 ans) sans facteurs ris k pour une clairance perturbée.
C. Patients présentant des facteurs de risque Pour une clairance altérée, les personnes âgées (> 60 ans) et celles chez qui il n'est pas possible d'avoir des concentrations sériques de théophylline
surveillerChez les enfants âgés de 1 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour s'il existe des facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
Chez les adolescents et les ge; 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, ne doivent pas dépasser la dose finale de théophylline de 400 mg / jour lorsqu'il existe des facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
D. Dose de stress pour bronchodilatation aiguë
Un agoniste bêta-2 sélectif inhalé seul ou en association avec un corticostéroïde administré par voie systémique est le traitement le plus efficace pour les exacerbations aiguës d'obstruction respiratoire réversible. La théophylline est un bronchodilatateur relativement faible, moins efficace qu'un agoniste bêta-2 sélectif inhalé et n'offre aucun avantage supplémentaire dans le traitement du bronchospasme aigu. Si un agoniste bêta inhalé ou parentéral n'est pas disponible, une dose de charge d'une théophylline orale immédiatement libérée peut être utilisée comme mesure temporaire. Une dose unique de 5 mg / kg de théophylline chez un patient qui n'a pas reçu de théophylline au cours des dernières 24 heures conduit à une concentration sérique moyenne de théophylline de 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / mL). Si la dose de théophylline doit être poursuivie au-delà de la dose de stress, les directives des sections A.1.B., B.3 ou C. ci-dessus doivent être utilisées et la concentration sérique de théophylline doit être surveillée à des intervalles de 24 heures pour ajuster la dose finale.
* Les patients présentant un métabolisme plus rapide, identifiés cliniquement par une dose supérieure à la moyenne, doivent recevoir une dose plus faible plus souvent avant la dose suivante pour éviter les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduit les fluctuations et permet des intervalles de dosage plus longs.
Tableau VI: Ajustement de la dose après concentration sérique de théophylline
Étape de titration Enfants <45 kg Enfants> 45 kg et adultes 1. Dose initiale 12-14 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 300 mg / jour divisé Q4-6 heures * 300 mg / jour divisé Q6-8 heures * 2e. Après 3 jours si elle est tolérée, augmentez la dose à: 16 mg / kg / jour divisé jusqu'à un maximum de 400 mg / jour Q4-6 heures * 400 mg / jour divisé Q6-8 heures * 3e. Après 3 jours de plus si toléré, augmentez la dose à : 20 mg / kg / jour divisé jusqu'à un maximum de 600 mg / jour Q4-6 heures * 600 mg / jour divisé Q6-8 heures * Concentration sérique maximale Réglage de la dose <9,9 mcg / mL Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez la dose de 25%. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après trois jours pour un ajustement supplémentaire de la dose. 10 à 14,9 mcg / mL si les symptômes sont vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenez la dose verticale et vérifiez à nouveau la concentration sérique à des intervalles de 6 à 12 mois.¶ Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, vous devez ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. 15-19,9 mcg / mL Envisagez une réduction de dose de 10% pour garantir une marge de sécurité plus importante même si la posologie actuelle est tolérée 20-24,9 mcg / mL Dose de 25% même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. 25-30 mcg / mL sautez la dose suivante et réduisez les doses suivantes d'au moins 25%, même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. En cas de symptomatique, vérifiez si une surdose est indiquée (voir recommandations pour chronique TRADUCTION). > 30 mcg / mL surdosage comme indiqué Treat (voir les recommandations pour surdosage chronique). Si la théophylline est ensuite reprise, réduisez la dose d'au moins 50% et vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. & para; La réduction de la dose et / ou la mesure de la concentration sérique de théophylline sont indiquées lorsque des effets secondaires se produisent, des anomalies physiologiques qui peuvent réduire la clairance de la théophylline (par ex. fièvre persistante) ou un médicament qui interagit avec, admet ou s'arrête avec la théophylline (voir AVERTISSEMENTS).
Ces solutions sont à usage intraveineux uniquement.
Considérations générales
La concentration sérique de xanthium à l'état d'équilibre est fonction du débit de perfusion et du taux de clairance du xanthium chez chaque patient. En raison de différences individuelles prononcées dans le taux de clairance du xanthium, la dose requise pour atteindre une concentration sérique de xanthium dans la plage de 10 à 20 mcg / mL varie quatre fois chez des patients par ailleurs similaires si aucun facteur n'est connu qui modifie la clairance du xanthium. Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de xanthium qui fournit des concentrations sériques sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose moyenne de xanthium, qui est nécessaire pour atteindre une concentration sérique thérapeutique de xanthium dans une certaine population, peut conduire à des concentrations sériques de xanthium sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. la dose de xanthium doit être individualisée en fonction des mesures de concentration sérique de xanthium pour obtenir une dose qui offre une utilisation potentielle maximale avec un risque minimal d'effets secondaires.
Si le xanthium est utilisé comme bronchodilatateur aigu, l'objectif de maintenir une concentration sérique thérapeutique est mieux atteint avec une dose de charge intraveineuse. En raison de la distribution rapide des fluides corporels, la concentration sérique (C) obtenue à partir d'une dose de charge initiale (LD) est principalement liée au volume de distribution (V), l'espace apparent dans lequel le médicament diffuse :
C = LD / V
Si un volume de distribution moyen d'environ 0,5 L / kg est supposé (la plage réelle est de 0,3 à 0,7 L / kg) chaque mg / kg (poids corporel idéal) conduit au xanthium, qui est administré en tant que dose de charge sur 30 minutes une augmentation moyenne de la concentration sérique de xanthium de 2 mcg / mL .
Par conséquent, chez un patient, qui n'a pas reçu de xanthium au cours des dernières 24 heures, une dose de charge de xanthium intraveineux de 4, 6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en 30 minutes, en moyenne une concentration sérique maximale après la distribution de 10 mcg / mL avec une plage de 6-16 mcg / mL. Si avec le patient, qui a déjà reçu du xanthium, une dose de charge est requise, une estimation de la concentration sérique basée sur les antécédents médicaux n'est pas fiable et une détermination immédiate du taux sérique est indiquée. La dose de charge peut alors être déterminée comme suit:
D = (C-Mesuré C) (V)
Où D est la dose de charge, C est la concentration sérique de xanthium et V est le volume de distribution. Le volume de distribution moyen peut être supposé être de 0,5 L / kg et la concentration sérique souhaitée doit être prudente (Par exemple 10 mcg / mL) pour permettre la variabilité du volume de distribution. une dose de stress ne doit pas être administrée avant de recevoir la concentration sérique de xanthium si le patient a reçu du xanthium au cours des dernières 24 heures.
Une concentration sérique obtenue 30 minutes après une dose de charge intraveineuse lorsque la distribution est terminée peut être utilisée pour évaluer le besoin et la taille des doses de charge ultérieures, si cela est cliniquement indiqué, et pour guider la poursuite du traitement. Dès qu'une concentration sérique de 10 à 15 µg / ml a été atteinte à l'aide d'une ou de plusieurs ladoses, une perfusion intraveineuse constante est déclenchée. Le taux d'administration est basé sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de la population et est calculé pour atteindre une concentration sérique cible de 10 mcg / mL (voir Tableau V). Par exemple, chez les adultes sans fumée, le début d'une perfusion intraveineuse constante de xanthium de 0,4 mg / kg / h après la fin de la dose de charge conduit à une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / mL avec une plage de 7- 26 mcg / mL en moyenne. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires si l'enfant moyen (1 à 9 ans) une dose de charge de 4 est administrée. 6 mg / kg de xanthium, suivis d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. Puisqu'il existe une grande variabilité interpatiente dans la clairance du xanthium, les concentrations sériques augmentent ou diminuent si la clairance du patient diffère considérablement de la valeur moyenne de la population utilisée pour calculer le débit de perfusion initial. Par conséquent, une deuxième concentration sérique doit recevoir une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante (par exemple., environ 4 heures pour les enfants de 1 à 9 ans et 8 heures pour les non-fumeurs; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires) pour déterminer si la concentration s'accumule ou diminue à partir de la dose post-chargement. Si le niveau diminue en raison de la clairance supérieure à la moyenne, une dose de charge supplémentaire peut être administrée et / ou le débit de perfusion augmenté. En revanche, si le deuxième échantillon est à un niveau supérieur, une accumulation du médicament peut être supposée et le débit de perfusion doit être réduit avant que la concentration ne dépasse 20 mcg / mL. Un échantillon supplémentaire sera reçu 12 à 24 heures plus tard pour déterminer si de nouveaux ajustements sont nécessaires, puis à des intervalles de 24 heures pour s'adapter aux changements s'ils se produisent. Cette méthode empirique, basée sur les paramètres pharmacocinétiques moyens, empêche de grandes fluctuations de la concentration sérique pendant la phase la plus critique du cours du patient.
Chez les patients atteints de cor pulmonaire, de compensation cardiaque ou de dysfonctionnement hépatique ou de médicaments contre l'écheveau qui réduisent considérablement la clairance du xanthium (Par exemple Cimétidine), le débit de perfusion initial de xanthium ne doit pas dépasser 17 mg / h, sauf si les concentrations sériques peuvent être surveillées à des intervalles de 24 heures. Ces patients peuvent avoir besoin de 5 jours avant que l'état d'équilibre ne soit atteint.
Le xanthium est mal distribué dans la graisse corporelle, la dose de mg / kg doit donc être calculée en fonction du poids corporel idéal. Tableau V contient les taux de perfusion initiaux de xanthium après une dose appropriée de stress recommandée pour les patients d'âges différents et dans des circonstances cliniques. Tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement final de la posologie de xanthium sur la base des concentrations sériques de xanthium. l'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de plafond aux ajustements posologiques pour réduire le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations brusques inattendues des taux sériques de xanthium.
Tableau V. Débits initiaux de perfusion de xanthium après une dose de charge appropriée.
Population de patients | Âge | débit de perfusion de xanthium (mg / kg / h) * † |
Nouveau-nés | Âge postnatal jusqu'à 24 jours | 1 mg / kg q12h / ‡ |
âge postnatal supérieur à 24 jours | 1,5 mg / kg q12h / et poignard; | |
Les tout-petits | 6-52 nous eks vieux | mg / kg / h = (0,008) (âge en semaines) + 0,21 |
Petits enfants | 1-9 ans | 0,8 |
Enfants plus âgés | 9-12 ans | 0,7 |
Adolescents ou marijuana | 12-16 ans | 0,7 |
Les jeunes | 12-16 ans | 0,5§ |
Adultes (autrement non-fumeurs sains) | 16-60 ans | 0,4 & sect; |
Personnes âgées Décompensation cardiaque, cor pulmonaire, dysfonctionnement hépatique, septicémie avec défaillance multi-organes ou choc | > 60 ans | 0,3¶ 0,2 & para; |
* pour atteindre une concentration cible de 10 mcg / mL. Aminophylline = xanthium / 0,8. Utilisez un poids corporel idéal pour les patients en surpoids. † Une dose initiale plus faible peut être nécessaire pour les patients recevant d'autres médicaments qui réduisent la clairance du xanthium (par exemple., Cimétidine). ‡ pour atteindre une concentration cible de 7,5 mcg / mL pour l'apnée néonatale. § 900 mg / jour Ne pas dépasser, sauf si le taux sérique indique la nécessité d'une dose plus importante. & para; Ne dépassez pas 400 mg / jour, sauf si le taux sérique indique la nécessité d'une dose plus importante. |
Tableau VI. Ajustement final de la dose basé sur la concentration sérique de xanthium.
Concentration sérique maximale | Réglage de la dose |
<9,9 mcg / mL | Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez le débit de perfusion de 25%. Vérifiez la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour un ajustement supplémentaire de la dose. |
10 à 14,9 mcg / mL | si les symptômes sont vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenez le débit de perfusion et vérifiez à nouveau la concentration sérique à des intervalles de 24 heures.¶ Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, vous devez ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. |
15-19,9 mcg / m L | Envisagez une réduction de 10% du débit de perfusion pour garantir une marge de sécurité plus importante même si la posologie actuelle est tolérée.¶ |
20-24,9 mcg / m L | Taux de perfusion en baisse de 25%, même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. |
25-30 mcg / mL | arrêter la perfusion pendant 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes et réduire le débit de perfusion suivant d'au moins 25%, même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. En cas de symptomatique, arrêtez la perfusion et vérifiez si une surdose est indiquée (voir Recommandations chroniques Surdosage). |
> 30 mc g / mL | Arrêtez la perfusion et le traitement du surdosage comme indiqué (voir recommandations pour surdosage chronique). Si le xanthium est ensuite repris, réduisez le débit de perfusion d'au moins 50% et vérifiez à nouveau la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour contrôler un ajustement supplémentaire de la dose. |
& para; La réduction de la dose et / ou la mesure de la concentration sérique de xanthium sont indiquées en cas d'effets secondaires, des anomalies physiologiques qui peuvent réduire la clairance du xanthium (par exemple., fièvre persistante) ou un médicament qui interagit avec, admet ou arrête le xanthium (voir AVERTISSEMENTS). |
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration, si la solution et le récipient le permettent.
Informations générales
Le xanthium (capsule de théophylline anhydre) ®, comme d'autres produits à libération prolongée de théophylline, est destiné aux patients présentant des symptômes relativement continus ou récurrents qui doivent maintenir des taux sériques thérapeutiques de théophylline. Il n'est pas destiné aux patients présentant un épisode aigu de bronchospasme (associé à l'asthme, à une bronchite chronique ou à un emphysème). Ces patients nécessitent un soulagement rapide des symptômes et doivent être traités avec une préparation de théophylline immédiatement libérée ou intraveineuse (ou d'autres bronchodilatateurs) et non avec des produits à libération prolongée.
Les patients qui métabolisent la théophylline à un taux normal ou lent sont des candidats raisonnables pour une administration une fois par jour de xanthium (capsule anhydre théophylline) ®. Patients qui métabolisent rapidement la théophylline (par ex., les garçons, les fumeurs et certains adultes non fumeurs) et qui présentent des symptômes répétés à la fin d'un intervalle de dose nécessitent soit des doses accrues qui sont administrées une fois par jour, soit de préférence sont plus susceptibles d'être contrôlées par un schéma posologique deux fois par jour. Les patients qui ont besoin de doses quotidiennes accrues sont plus susceptibles d'avoir des différences de pic-trough relativement importantes et peuvent être candidats pour une administration deux fois par jour de xanthium (capsule anhydre théophylline) ®.
Les patients doivent être informés de prendre ce médicament à peu près à la même heure chaque matin et de ne pas dépasser la dose prescrite.
Des études récentes suggèrent que le dosage de produits théophyllins à libération prolongée la nuit (après le dîner) conduit à des concentrations sériques de théophylline qui ne sont pas identiques à celles enregistrées pendant les temps de veille et peuvent être caractérisées par des valeurs minimales précoces et retardées . Cela semble se produire, que le médicament soit administré en tant que produit avec libération immédiate, libération prolongée ou administration intraveineuse. Pour éviter ce phénomène lors de la prescription de deux doses par jour, il est recommandé de donner la deuxième dose 10 à 12 heures après la dose du matin et avant le dîner.
La nourriture et la posture, ainsi que les changements liés au rythme circadien, peuvent affecter le taux d'absorption et / ou de clairance de la théophylline des formes posologiques à temps avec une libération prolongée. La relation exacte de ces facteurs et d'autres avec les concentrations sériques nocturnes et la signification clinique de ces résultats nécessitent des études supplémentaires. Par conséquent, il n'est pas recommandé cela
Le xanthium (capsule anhydre théophylline) ® (lorsqu'il est utilisé comme produit une fois par jour) peut être administré la nuit.
Patients qui ont besoin d'une dose relativement élevée de théophylline (c.-à-d. une dose égale ou supérieure à 900 mg ou 13 mg / kg, selon, ce qui est moins) ne devrait pas prendre de xanthium (Capsule anhydre de théophylline) ® moins d'une heure avant un repas riche en graisses, car cela peut entraîner une augmentation significative des taux sériques maximaux et de la mesure dans laquelle la théophylline est absorbée par rapport à l'administration à jeun (voir PRÉCAUTIONS, interactions médicament / nourriture).
La concentration en théophylline à pic-sérum-sérum à l'état d'équilibre dans le sérum est fonction de la dose, de l'intervalle de dose et de la vitesse d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles claires dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 µg / ml varie quatre fois chez des patients par ailleurs similaires si aucun facteur n'est connu pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournit des concentrations sériques sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline requise pour atteindre la concentration thérapeutique sérique de théophylline dans une population particulière peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / jour chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / jour chez l'enfant de 1 à 9 ans, la concentration en théophylline à pic-sérum-sérum à l'état d'équilibre devient <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. la dose de théophylline doit être individualisée sur la base des mesures de la concentration sérique maximale de théophylline afin d'obtenir une dose qui offre une utilisation potentielle maximale avec un risque minimal d'effets secondaires.
Les effets secondaires temporaires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose lorsqu'ils sont classés comme cliniquement indiqués (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours afin que les concentrations sériques de théophylline atteignent le nouvel état d'équilibre. La dose doit être ajustée par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Les prestataires de soins de santé doivent demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute dose qui provoque des effets secondaires, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de poursuivre le traitement à une dose plus faible et précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a pas d'effets secondaires évidents et aucun facteur intermédiaire ne peut modifier le besoin de dosage (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées tous les 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex. toutes les 24 heures.
La théophylline est mal répartie dans la graisse corporelle, la dose de mg / kg doit donc être calculée en fonction du poids corporel idéal. Le tableau V contient le schéma de titration de la dose de théophylline, qui est recommandé pour les patients de différents groupes d'âge et dans des circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour ajuster la posologie de théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. l'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de plafond aux ajustements posologiques afin de réduire le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à une augmentation soudaine inattendue des taux sériques de théophylline.
Tableau V. Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*
A. Enfants (12-15 ans) et adultes (16-60 ans) sans facteurs de risque de déficience de la clairance. | ||
Étape de titration | Enfants <45 kg | Enfants> 45 kg et adultes |
1. Dose initiale | 12-14 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 300 mg / jour divisé Q 24 heures * | 300-400 mg / jour1 divisé Q 24 heures * |
2e. Après 3 jours si toléré Augmentez la dose à: | 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour divisé par 24 heures * | 400-600 mg / jour1 divisé par 24 heures * |
3e. Après 3 jours de plus si tolérabilité et si nécessaire Augmentez la dose à: | 20 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 600 mg / jour divisé par 24 heures * | Comme pour tous les produits à base de théophylline, les doses supérieures à 600 mg doivent être titrées en fonction des taux sanguins (voir Tableau VI) |
1 Si des effets secondaires similaires à la caféine se produisent, une dose plus faible doit être envisagée et la dose titrée plus lentement (voir Effets secondaires). |
B. Patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance de clairance, personnes âgées (> 60 ans) et personnes incapables de surveiller les concentrations sériques de théophylline:
Chez les enfants âgés de 12 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour s'il existe des facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
Chez les adolescents et les ge; 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, ne doivent pas dépasser la dose finale de théophylline de 400 mg / jour lorsqu'il existe des facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
* Les patients dont le métabolisme est plus rapide, identifiés cliniquement par des besoins de dose supérieurs à la moyenne, doivent recevoir une dose plus faible plus souvent avant la dose suivante pour éviter les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduit les fluctuations et permet des intervalles de dosage plus longs.
Tableau VI. Ajustement de la dose après concentration sérique de théophylline.
Concentration sérique maximale | Réglage de la dose |
<9,9 mcg / mL | Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez la dose de 25%. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après trois jours pour un ajustement supplémentaire de la dose. |
10-14,9 mcg / mL | si les symptômes sont vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenez la dose verticale et vérifiez à nouveau la concentration sérique à des intervalles de 6 à 12 mois. & para; Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, vous devez ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. |
15-19,9 mcg / mL | Envisagez une réduction de dose de 10% pour garantir une marge de sécurité plus importante même si la posologie actuelle est tolérée.¶ |
20-24,9 mcg / mL | Dose de 25% même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. |
25-30 mcg / mL | sautez la dose suivante et réduisez les doses suivantes d'au moins 25%, même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. En cas de symptomatique, vérifiez si un traitement par surdosage est indiqué (voir Recommandations pour surdosage chronique). |
> 30 mcg / mL | Surdosage comme indiqué Treat (voir Recommandations pour surdosage chronique). Si la théophylline est ensuite reprise, réduisez la dose d'au moins 50% et vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. |
& para; La réduction de la dose et / ou la mesure de la concentration sérique de théophylline sont indiquées lorsque des effets secondaires se produisent, des anomalies physiologiques qui peuvent réduire la clairance de la théophylline (par ex. fièvre persistante) ou un médicament qui interagit avec, admet ou s'arrête avec la théophylline (voir AVERTISSEMENTS). |
Xanthium Elixir est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.
Le xanthium dans les injections de dextrose à 5%, USP est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au xanthium ou à d'autres composants du produit.
les solutions contenant du dextrose peuvent être contre-indiquées chez les patients allergiques connus au maïs ou aux produits du maïs.
Xanthium (capsule anhydre théophylline) ® est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie ulcéreuse active
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
États qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. Si la dose quotidienne totale
si ces facteurs de risque ne sont pas suffisamment réduits, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire., Carbamazépine, rifampicine).
(voir PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Tableau II).
S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline
Si un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être conservées et la concentration d'asperum-théophylline peut être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas continuer à doser, ce qui provoque des effets secondaires, et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes se soient apaisés, moment auquel la clinique peut demander au patient de reprendre le médicament à une dose plus faible (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Directives posologiques, Tableau VI).
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline offre peu d'utilisation supplémentaire pour les agonistes bêta-électifs inhalés et les corticostéroïdes administrés par voie systémique dans ces circonstances et augmente le risque d'effets secondaires. La concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant l'augmentation de la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants pour déterminer si une augmentation de la dose est certaine. Avant d'augmenter la dose de théophylline en fonction d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été reçu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d. les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter l'augmentation de la dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduit le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI).
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement de la dose doit être administré avant le début du traitement par la théophylline, avant une augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée au début du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmentée lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale étant surveillée par les concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Au début du traitement pour contrôler l'ajustement final de la dose après l'interruption.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (par ex., Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicament répertorié dans le tableau II sont ajoutés ou décomposés).
Afin de procéder à une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 1-2 heures après une dose à l'état d'équilibre. Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été négligée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration (c.-à-d. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation inadéquate de la dose, car la concentration sérique maximale de théophylline dans une formulation à libération immédiate peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus de deux heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. Si, en revanche, il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé immédiatement au clinicien. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (par ex., Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations de salive théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la dose sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline augmente la glycémie à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) Acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) acides gras libres (d'une moyenne de 451 μeq / l à 800 μeq / l) Cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente.
La théophylline était à Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test des œufs de hamster chinois ont été étudiés et ne se sont pas révélés génotoxiques.
Théophylline altérée dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, administrée sur des paires de b6c3f1 - 120 souris orales, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine basée sur mg / m²) fertilité, que faire par une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de chiots vivants à la dose moyenne et élevée sont démontrées.
Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats théophylline F344 et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m²). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (par ex. lapins). Ce n'était pas montré, que la théophylline chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine sur la base de mg / m, ou tératogène chez les rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, qui est environ 3,0 fois la dose humaine recommandée basée sur mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité sans toxicité maternelle a été observée chez le rat.
Mères qui allaitent
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaitent. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant 10 à 20 µg / ml de théophylline par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS et DEMANDE). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline varie considérablement d'une tranche d'âge du nouveau-né à l'autre (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS et DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière est requise lors de la sélection des doses et de la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance de la théophylline est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de théophylline en réponse à une dose donnée de théophylline. La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, la dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient est encore symptomatique et que la concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL ( voir DOSAGE ET application). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les personnes âgées.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
Le xanthium doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie de l'ulcère actif Convulsions Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
États qui réduisent la clairance du xanthium
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de clairance réduite du xanthium. si le débit de perfusion n'est pas suffisamment réduit dans ces facteurs de risque, une toxicité sévère et potentiellement mortelle du xanthium peut se produire. Les avantages et les risques de l'utilisation du xanthium et la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de xanthium chez les patients présentant les facteurs de risque suivants doivent être soigneusement examinés:
Âge
Nouveau-nés (bébés précoces et prématurés) enfants de moins d'un an (> 60 ans)
Maladies simultanées
Oedème pulmonaire aigu Insuffisance cardiaque congestive Fièvre corpulmonaire; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou une température plus basse augmente pendant une longue période Hypothyroïdie maladie du foie; Cirrhose, hépatite aiguë Fonction rénale réduite chez les nourrissons <3 mois septicémie avec choc d'insuffisance multi-organes
Arrêt de fumer
Interactions avec des médicaments
Ajouter un médicament qui inhibe le métabolisme du xanthium (Par exemple Cimétidine, érythromycine, tacrine) ou arrêter un médicament concomitant qui favorise le métabolisme du xanthium (Par exemple Carbamazépine, rifampicine). (Voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Tableau ll.)
S'il y a des signes ou symptômes de toxicité du xanthium
Si un patient recevant du xanthium développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité du xanthium (même si une autre cause peut être suspectée), la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et une concentration sérique de xanthium doit être immédiatement mesurée.
La posologie augmente
Une augmentation de la dose de xanthium intraveineux ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes, sauf si la concentration sérique de xanthium à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL .
Étant donné que le taux de clairance du xanthium peut dépendre de la dose (D. H . les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. Généralement, la limitation du débit de perfusion à environ 25% du débit de perfusion précédent réduit le risque d'augmentation excessive involontaire des taux sériques de xanthium (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, tableau VI).
Les solutions contenant du dextrose sans électrolytes ne doivent pas être administrées simultanément avec du sang à travers le même kit de perfusion en raison de la possibilité d'agglomération d'érythrocytes.
L'administration intraveineuse de ces solutions peut entraîner une surcharge du liquide, ce qui entraîne une dilution des concentrations sériques d'électrolyte, une surhydratation, des états obstrués ou un œdème pulmonaire.
Parce que les doses de ces médicaments sont titrées jusqu'à ce qu'elles réagissent (voir DOSAGE et ADMINISTRATION) devrait aucun additif au xanthium n'est produit dans une injection de de dextrose à 5% USP
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance du xanthium et nécessiter un ajustement de la dose doit être effectué avant de commencer le traitement par xanthium et avant d'augmenter la dose de xanthium (voir AVERTISSEMENTS).
Surveillance des concentrations sériques de xanthium
Les mesures de concentration en sérum xanthium sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de xanthium doit être mesurée comme suit:
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité du xanthium.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie simultanée existante ou une modification du schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance du xanthium (par exemple., - Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés Tableau ll sont ajoutés ou définis).
Chez les patients, qui n'ont pas reçu de xanthium au cours des dernières 24 heures, une concentration sérique doit être mesurée 30 minutes après la fin de la dose de charge intraveineuse, déterminer, si la concentration sérique <10 mcg / mL, qui indique la nécessité d'une dose de charge supplémentaire ou> 20 mcg / mL, qui indique le besoin, retarder le début d'une perfusion IV constante. Une fois la perfusion commencée, une deuxième mesure doit être effectuée après une demi-vie prévue (e) être réalisée., environ 4 heures chez les enfants âgés de 1 à 9 ans et 8 heures chez les adultes sans fumée; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires). La deuxième mesure doit être comparée à la première pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé. Le débit de perfusion peut ensuite être ajusté avant d'atteindre l'état d'équilibre pour éviter d'atteindre une concentration excessive ou sous-thérapeutique de xanthium.
Si un patient a reçu du xanthium au cours des dernières 24 heures, la concentration sérique doit être mesurée avant qu'une dose intraveineuse ne soit administrée pour garantir que cela est sûr. Si aucune dose de charge n'est administrée (c'est à dire., la concentration sérique de xanthium est ≥ 10 mcg / mL), une deuxième mesure doit être obtenue comme ci-dessus au moment approprié après le début de la perfusion intraveineuse. En revanche, si une dose de charge est administrée (voir DOSAGE et ADMINISTRATION pour des conseils dans la sélection de la dose de charge appropriée), un deuxième échantillon de sang et un troisième échantillon doivent être obtenus après la dose de charge, une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé..
Une fois les procédures susmentionnées liées au début de la perfusion intraveineuse de xanthium terminées, des échantillons de sérum ultérieurs pour déterminer la concentration de xanthium pendant la durée de la perfusion doivent être obtenus à des intervalles de 24 heures. Le débit de perfusion de xanthium doit être augmenté ou diminué en fonction des taux sériques de xanthium.
S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité du xanthium, la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et un échantillon de sérum pour la concentration de xanthium doit être obtenu dès que possible, immédiatement analysé et le résultat signalé immédiatement au clinicien. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (Par exemple Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de grossesse), la concentration de xanthium non lié doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations de salive de xanthium ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la dose sans techniques spéciales.
Une évaluation clinique et des déterminations périodiques en laboratoire sont nécessaires pour surveiller les changements dans l'équilibre hydrique, les concentrations d'électrolytes et l'équilibre acide-base pendant un traitement prolongé ou chaque fois que l'état du patient justifie une telle évaluation.
N'utilisez pas de récipient en plastique d'affilée.
Si l'administration est contrôlée par un dispositif de pompe, il faut veiller à rompre l'effet de pompage avant que le récipient ne soit sec ou qu'une embolie d'air puisse se produire.
Ces solutions sont destinées à une administration intraveineuse avec des dispositifs stériles. Il est recommandé de remplacer le dispositif d'administration intraveineuse au moins toutes les 24 heures.
Utiliser uniquement lorsque la solution est limpide et que les récipients et scellés sont intacts.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, le xanthium augmente la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) acides gras libres à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL (à partir d'une moyenne de 451 µEq / L à 800 µEq / L, cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl), HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl). mg / DL), rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (de 44 à 63 mcg / 24 h). Le xanthium à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de xanthium)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle du xanthium chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente. Du xanthium a été trouvé à Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test des œufs de hamster chinois ont été étudiés et ne se sont pas révélés génotoxiques.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, des paires d'accouplement au xanthium de souris B6C3F1 ont été administrées à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (env..0-3.0 fois la dose humaine basée sur mg / m²) altération de la fertilité, que faire par une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de chiots nés vivants à dose moyenne et élevée sont démontrées.. Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats xanthium F344 et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (env..0 fois la dose humaine basée sur mg / m²). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
CATÉGORIE C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (Par exemple Lapin). Ce n'était pas montré, ce xanthium chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m² ou chez des rats CD-1 en doses orales jusqu'à 260 mg / kg, environ 3,0 fois la dose humaine recommandée sur la base de mg / m², est tératogène. À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité sans toxicité maternelle a été observée chez le rat.
Mères qui allaitent
Le xanthium est excrété dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons humains qui allaitent. La concentration de xanthium dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant 10 à 20 µg / ml de xanthium par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de xanthium par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de xanthium.
Utilisation pédiatrique
Le xanthium est sûr et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS et UTILISATION). Le débit de perfusion constant de xanthium intraveineux doit être sélectionné avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance du xanthium varie considérablement d'une tranche d'âge du nouveau-né à l'autre (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques du xanthium chez les patients pédiatriques de moins d'un an, une attention particulière est requise à la sélection de la dose et à la surveillance fréquente des concentrations sériques de xanthium lorsque le xanthium est prescrit aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère au xanthium que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance du xanthium est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de xanthium en réponse à un débit de perfusion de xanthium donné. La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration sérique totale de xanthium sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques du xanthium après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, le débit de perfusion maximal de xanthium chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 17 mg / h, sauf si le patient est encore symptomatique et que la concentration sérique de xanthium en milieu hospitalier est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET application). Chez les patients âgés, un débit de perfusion de xanthium supérieur à 17 mg / h doit être prescrit avec prudence.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie ulcéreuse active
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
États qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. si la dose quotidienne totale n'est pas suffisamment réduite dans ces facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut survenir. les avantages et les risques de l'utilisation de la théophylline et la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants doivent être soigneusement pris en compte
Âge
Nouveau-nés (à terme et prématurés)
Enfants <1 an
Personnes âgées (> 60 ans)
Maladies simultanées
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque <br /> Cor-pulmonale
Fièvre; & ge; 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des augmentations de température plus basses pour des périodes plus longues
Hypothyroïdie
Maladie du foie; Cirrhose, hépatite aiguë
Fonction rénale réduite chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc
Arrêt de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (par ex. cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament concomitant qui favorise le métabolisme de la théophylline (par ex. carbamazépine, rifampicine) (voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, tableau II).
S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline
Si un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être conservées et une concentration sérique de théophylline peut être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas poursuivre l'administration, ce qui provoque des effets secondaires, et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes se soient apaisés, moment auquel le médecin peut dire au patient de reprendre le médicament à une dose plus faible (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Lignes directrices sur les doses, tableau VI).
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline ne fait guère d'utilisation supplémentaire pour le bêta par inhalation dans ces circonstances2 -agonistes sélectifs et corticostéroïdes administrés par voie systémique et augmente le risque d'effets secondaires. La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant l'augmentation de la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants pour déterminer si une augmentation de la dose est certaine. Avant d'augmenter la dose de théophylline en fonction d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été reçu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire).
Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d. les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter l'augmentation de la dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduit le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, tableau VI).
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement de la dose doit être administré avant le début du traitement par la théophylline, avant une augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée au début du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmenter lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale étant surveillée par les concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Au début du traitement pour contrôler l'ajustement final de la dose après l'interruption.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (par ex., Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicament répertorié dans le tableau II sont ajoutés ou décomposés).
Afin de procéder à une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 12 heures après une dose à l'état d'équilibre (la plage de concentration sérique maximale prévue de théophylline se situe entre 5 et 15 mcg / ml). Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été négligée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration (c.-à-d. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation inadéquate de la dose, car la concentration sérique maximale de théophylline dans une formulation à libération prolongée peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus ou moins de douze (12) heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, s'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé au médecin immédiatement. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (par ex., Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / ml. Les concentrations de salive théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline augmente la glycémie à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) Acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dL à 6 mg / dL) acides gras libres (à partir d'une moyenne de 451 & # 38; Micro; Eq / L à 800 & micro; Eq / L, Cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dL) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dL) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de tri-iodhyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dL après 4 semaines de théophylline)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente.
La théophylline était à Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test des œufs de hamster chinois ont été étudiés et ne se sont pas révélés génotoxiques.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, des paires d'accouplements théophyllins de souris B6C3F1 à doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (env..0-3.0 fois la dose humaine en mg / m2 - base) altération de la fertilité, ce qui est dû à une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de naissances vivantes dans les émissions de chiots à dose moyenne et élevée.. Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats théophylline F344 et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (env..0 fois la dose humaine à mg / m2 base). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C
La théophylline a produit des effets tératogènes dans des études dans lesquelles des souris, des rats et des lapines gravides ont été dosés pendant l'organogenèse.
Dans les études avec des souris, une dose intrapéritonéale unique était égale et supérieure à 100 mg / kg (à peu près égale à la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base) pendant l'organogenèse pour fendre le palais et les anomalies numériques. Une microméliade, une micrognathie, un pied bosselé, un hématome sous-cutané, des paupières ouvertes et une embryolétalité ont été observés à des doses d'environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - être basé.
Dans une étude chez le rat dosé de la conception à l'organogenèse, une dose orale de 150 mg / kg / jour (environ le double de la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m)2 - base) pour les anomalies numériques. Une embryoléthalie a été observée à une dose sous-cutanée de 200 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base).
Dans une étude dans laquelle des lapines gravides ont été dosées tout au long de l'organogenèse, une dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour a été générée (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base), qui a causé la mort d'une biche et des signes cliniques dans d'autres fentes palatines et était embryo-tal. Doses à partir de 15 mg / kg / jour (moins que la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 - base) a augmenté la fréquence des fluctuations squelettiques.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères qui allaitent
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaitent. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant 10 à 20 µg / ml de théophylline par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car la clairance de la théophylline varie considérablement de la tranche d'âge des nouveau-nés aux adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière est requise lors de la sélection des doses et de la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance de la théophylline se situe chez les personnes âgées en bonne santé (> 60 ans) par rapport aux adultes des garçons en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être encore réduite par des maladies concomitantes qui sont répandues chez les personnes âgées, qui altèrent davantage la clairance de ce médicament et ont le potentiel d'augmenter les taux sériques et la toxicité potentielle. Ces conditions comprennent une insuffisance rénale, une maladie pulmonaire obstructive chronique, une insuffisance cardiaque congestive, une maladie du foie et une prévalence accrue de l'utilisation de certains médicaments (voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT) avec le potentiel d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion accrue de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les personnes âgées (voir PRÉCAUTIONS, surveillance des concentrations sériques de théophylline, et DOSAGE et ADMINISTRATION). La dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient est toujours symptomatique et que la concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET application). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les personnes âgées.
Les effets secondaires associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / mL et consistent principalement en des effets secondaires temporaires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, si les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 µg / ml, la théophylline entraîne une variété d'effets secondaires, notamment des vomissements persistants, un rythme cardiaque irrégulier et des convulsions persistantes, qui peuvent être mortelles (voir TRADUCTION). Les effets indésirables temporaires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par la théophylline est instauré à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant au-delà> 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets secondaires de type caféine peuvent temporairement modifier le comportement du patient, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réaction persiste rarement.
L'initiation du traitement par la théophylline à faible dose suivie d'un titrage lent à une dose maximale prédéterminée modifiée réduit considérablement la fréquence de ces effets secondaires temporaires (voir un petit pourcentage de patients (<3% des enfants et <10% des adultes) les effets secondaires de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c'est à dire., 10-20 mcg / mL). La réduction de la dose peut atténuer les effets secondaires de type caféine chez ces patients, mais les effets secondaires persistants doivent conduire à une réévaluation de la nécessité d'un traitement théophylline continu et des avantages thérapeutiques potentiels d'un traitement alternatif.
Les autres effets indésirables rapportés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse temporaire. Chez les patients atteints d'hypoxie par la MPOC, de tachycardie auriculaire multifocale et de flutter, les concentrations sériques de théophylline ont rapporté ≥ 15 mcg / mL. Des cas isolés de convulsions de concentrations sériques de théophylline ont été signalés <20 µg / mL chez des patients atteints d'un trouble neurologique sous-jacent ou chez des personnes âgées. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL peut être secondaire à une liaison protéique réduite, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline rapportées <20 mcg / mL étaient généralement plus légères que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline dues à un surdosage (c.-à-d., Ils étaient généralement temporaires, étaient souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et ne conduisaient pas à des résidus neurologiques).
Tableau IV: Manifestations de la toxicité théophylline.max. Dans la première étude (étude n ° 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), les données de 249 cas successifs de toxicité théophylline ont été collectées prospectivement et renvoyées à un centre régional de poison pour consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), les données ont été collectées rétrospectivement à partir de 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline> 30 trois services d'urgence. Les différences dans la fréquence des manifestations de la toxicité de la théophylline entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de l'étude (par ex., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës, contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et diverses méthodes de communication des résultats.
* * NR = non rapporté de manière comparable.
Les effets secondaires du xanthium sont généralement légers lorsque les concentrations sériques de xanthium sont <20 mcg / mL et consistent principalement en des effets secondaires temporaires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, si les concentrations sériques de xanthium dépassent 20 µg / ml, le xanthium entraîne une variété d'effets secondaires, y compris des vomissements persistants, un rythme cardiaque irrégulier et des crises persistantes qui peuvent être mortelles (voir TRADUCTION).
Les autres effets indésirables rapportés avec des concentrations sériques de xanthium <20 mcg / mL comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse temporaire. ¡Ý15 mcg / mL ont été rapportés chez des patients atteints d'hypoxie COPD, de tachycardie auriculaire multifocale et de flottement aux concentrations sériques de xanthium. Des cas isolés de crises sériques de xanthium ont été signalés <20 µg / ml chez des patients atteints d'un trouble neurologique sous-jacent ou chez des personnes âgées. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de xanthium <20 mcg / ml peut être secondaire à une liaison protéique réduite, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration sérique totale de xanthium sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises chez les patients présentant des concentrations sériques de xanthium rapportées <20 mcg / mL étaient généralement plus douces que les crises associées à des concentrations sériques excessives de xanthium dues à un surdosage (c'est à dire., Ils étaient généralement temporaires, étaient souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et ne conduisaient pas à des résidus neurologiques). Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient présentant une hyperthyroïdie dans les concentrations thérapeutiques de xanthium (voir TRADUCTION).
Tableau IV. Manifestations de toxicité Xanthium.max. Dans la première étude (étude n ° 1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), des données prospectives de 249 cas successifs de toxicité du xanthium ont été collectées, qui ont été référées à un centre régional de poison pour consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), les données ont été collectées rétrospectivement à partir de 116 cas avec des concentrations sériques de xanthium> 30 mcg / mL en dessous de 6000 échantillons de sang pour mesurer le sérum Concentrations de xanthium reçues dans trois salles d'urgence. Les différences de fréquence des manifestations de la toxicité du xanthium entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de l'étude (par exemple., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës, contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et diverses méthodes de communication des résultats.
* * NR = non rapporté de manière comparable.
Les réactions qui peuvent survenir en raison de la solution ou de la technique d'administration comprennent une réaction de fièvre, une infection au site d'injection, une thrombose veineuse ou une phlébite qui s'étendent du site d'injection, une extravasation et une hypervolémie.
Les effets secondaires associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / mL et consistent principalement en des effets secondaires temporaires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, si les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 µg / ml, la théophylline entraîne une variété d'effets secondaires, notamment des vomissements persistants, un rythme cardiaque irrégulier et des convulsions persistantes, qui peuvent être mortelles (voir TRADUCTION). Les effets indésirables temporaires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par la théophylline est instauré à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant de plus d'un an). Au début du traitement par la théophylline, les effets secondaires de type caféine peuvent temporairement modifier le comportement du patient, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réaction persiste rarement. L'initiation du traitement par la théophylline à faible dose suivie d'un titrage lent à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduit considérablement la fréquence de ces effets secondaires temporaires (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). Chez un petit pourcentage de patients (<3% des enfants et <10% des adultes), les effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c.-à-d., 10-20 mcg / mL). La réduction de la dose peut atténuer les effets secondaires de type caféine chez ces patients, mais les effets secondaires persistants doivent conduire à une réévaluation de la nécessité d'un traitement théophylline continu et des avantages thérapeutiques potentiels d'un traitement alternatif.
Les autres effets indésirables rapportés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse temporaire. Chez les patients atteints d'hypoxie par la MPOC, de tachycardie auriculaire multifocale et de flutter, les concentrations sériques de théophylline ont rapporté ≥ 15 mcg / mL. Des cas isolés de convulsions de concentrations sériques de théophylline ont été signalés <20 µg / mL chez des patients atteints d'un trouble neurologique sous-jacent ou chez des personnes âgées. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL peut être secondaire à une liaison protéique réduite, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline rapportées <20 mcg / mL étaient généralement plus légères que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline dues à un surdosage (c.-à-d., Ils étaient généralement temporaires, étaient souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et ne conduisaient pas à des résidus neurologiques).
Tableau IV. Manifestations de Theophylline Toxicity.max. Dans la première étude (étude n ° 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), des données ont été collectées prospectivement à partir de 249 cas successifs de toxicité théophylline, qui ont été renvoyés à un centre régional de poison pour consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), des données ont été collectées rétrospectivement dans 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL en dessous de 6000 échantillons de sang pour mesurer les concentrations sériques de théophylline dans trois salles d'urgence. Les différences dans la fréquence des manifestations de la toxicité de la théophylline entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de l'étude (par ex., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës, contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et diverses méthodes de communication des résultats.
* * NR = non rapporté de manière comparable.
allgemein
Die chronizität und das Muster der überdosierung von Theophyllin beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei häufige Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., Einnahme einer einzigen großen übermäßigen Dosis ( > 10 mg/kg) im Zusammenhang mit einem Suizidversuch oder einem isolierten medikamentenfehler und (2) chronischer überdosierung Auftritt, i.e., Einnahme von wiederholten Dosen, die für die Theophyllin-clearance-rate des Patienten zu hoch sind. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-überdosierung sind Patienten - oder betreuerfehler bei der Dosierung, die Verschreibung einer übermäßigen Dosis durch einen Arzt oder eine normale Dosis bei vorliegen von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die Theophyllin-clearance verringern, und die Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die serum-Theophyllin-Konzentration zu Messen, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist..
Schwere Toxizität durch überdosierung von Theophyllin ist ein relativ Seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens Betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei chronischer überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie befanden sich unter 6000 Blutproben, die zur Messung der serum-Theophyllin-Konzentration aus irgendeinem Grund von Patienten erhalten wurden, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% im Bereich von 20-30 µg/mL und 3%> 30 mcg/mL. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20-30 mcg/mL hatten eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität, während > 90% der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30mcg/mL wurden klinisch berauscht. In ähnlicher Weise wird in anderen berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei serumkonzentrationen beobachtet > 30 mcg/mL.
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität Vorhersagen. Im Allgemeinen ist es bei Patienten mit akuter überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer überdosierung, es sei denn, die maximale serum-theophyllinkonzentration liegt bei > 100 µg/mL. Nach einer chronischen überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei serum-Theophyllin-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Die schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale serum-Theophyllin-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind, das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation signifikant erhöhen, e.g., Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko für Anfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne die Grunderkrankung.
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin nach der Art der überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt.
Andere Manifestationen der theophyllintoxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie.
Anfälle im Zusammenhang mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch theophyllintoxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierungsmanagement
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theophyllin oder Serum
Theophyllinkonzentrationen > 30 mcg /mL (Hinweis: Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter zunehmen.)
- wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich der Einrichtung eines intravenösen Zugangs, der Aufrechterhaltung der Atemwege und der elektrokardiographischen überwachung.
- Behandlung von Anfällen Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit theophyllininduzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30 - 60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Theophyllin bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um theophyllininduzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit überdosierung mit Theophyllin sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theophyllin freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Antizipieren Notwendigkeit von Antikonvulsiva bei Patienten mit Theophyllin-überdosierung, die ein hohes Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle haben, e.g. Patienten mit akuten überdosierungen und serum-Theophyllin-Konzentrationen > 100 mcg/mL chronische überdosierung bei Patienten > 60 Jahre mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg/mL, die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie sollte vorweggenommen werden. Ein Benzodiazepin wie diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Krankenbett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (e.g., übertragung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance erheblich beeinträchtigen (e.g., ein neugeborenes, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht durchführbar ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert, die multipledose-Aktivkohle zum einnehmen nicht vertragen). In Tierversuchen hat sich gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von phenobarbital, jedoch nicht von phenytoin, den Beginn von Theophyllin-induzierten generalisierten Anfällen verzögert und die Dosis von Theophyllin erhöht, die zur Induktion von Anfällen erforderlich ist (i.e. deutlich erhöht die LD50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serum-theophyllinkonzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Gastrointestinale Dekontamination orale Aktivkohle (0.5 g / kg bis zu 20 g und wiederholen Sie mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist äußerst wirksam bei der Blockierung der absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt, auch wenn es mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der patient Erbrechen hat, sollte die Kohle durch eine nasogastrische Röhre oder nach Verabreichung eines antiemetikums verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie prochlorperazin oder perphenazin sollten vermieden werden, da Sie die anfallsschwelle senken und Häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um den Stuhlgang zu fördern, um die Entfernung von Theophyllin, das an Holzkohle gebunden ist, aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht dosiert werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen Tiefe Flüssigkeits-und elektrolytanomalien verursachen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei überdosierungen mit Theophyllin vermieden werden. Obwohl ipecac Emesis induziert, verringert es nicht die absorption von Theophyllin, es sei denn, es wird innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht und ist selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die ipecac-induzierte emesis nach einer Einzeldosis mehrere Stunden andauern und die retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.
- überwachung Der Serum-Theophyllin-Konzentration Die serum-Theophyllin-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen gemessen werden, e.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der Serum-Theophyllin-serumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
- Allgemeine Überwachungsverfahren die Elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serum-theophyllinspiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. Die überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL abnimmt.
- Verbesserung der clearance von Theophyllin Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., 0.5 mg / kg bis zu 20 g, alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theophyllin durch adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, um mindestens das doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance des adsorbierten theophyllins aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der theophyllinentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung
- Serum-Konzentration > 20 < 30 mcg / mL
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis orale Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 < 100 mcg / mL
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung, wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 100 mcg / mL
- Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- extrakorporale Entfernung in Betracht Ziehen, auch wenn der patient keinen Anfall erlitten hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. < / ol> < / ol>
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen der theophyllintoxizität)
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung, wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten & ge; 60 Jahre.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- extrakorporale Entfernung in Betracht Ziehen, auch wenn der patient keinen Anfall erlitten hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theophyllin-clearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin-clearance um das sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theophyllin-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theophyllin aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Chronische Überdosierung
allgemein
Die chronizität und das Muster der überdosierung von Xanthium beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei häufige Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., infusion einer übermäßigen belastungsdosis oder einer übermäßigen erhaltungsinfusionsrate für weniger als 24 Stunden und (2) chronische überdosierung, i.e., übermäßige Wartung infusionsrate für mehr als 24 Stunden. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Xanthium-überdosierung sind die Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch einen Arzt in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die rate der Xanthium-clearance verringern, und die Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuerst die serum-Xanthium-Konzentration zu Messen, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist..
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer überdosierung von Xanthium nach oraler Verabreichung beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität Vorhersagen. Im Allgemeinen ist es bei Patienten mit akuter überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer überdosierung, es sei denn, die maximale serumxanthiumkonzentration liegt bei > 100 µg/mL. Nach einer chronischen überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei serumxanthiumkonzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Die schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale serumxanthiumkonzentration; Patienten > 60 Jahre sind, das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation signifikant erhöhen, e.g.,
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer oralen xanthiumüberdosierung entsprechend der Art der überdosierung ist in Tabelle IVaufgeführt.
Andere Manifestationen der xanthiumtoxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie. Hyperkalzämie wurde bei einem Patienten mit Hyperthyreose in therapeutischen xanthiumkonzentrationen berichtet.
Anfälle im Zusammenhang mit serum-Xanthium-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch xanthiumtoxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach längeren generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer Xanthium-Überdosierung oder Serum-Xanthium-Konzentrationen > 30 mcg / mL bei intravenösem Xanthium.
- Stoppen Sie die xanthiuminfusion.
- wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich der Einrichtung eines intravenösen Zugangs, der Aufrechterhaltung der Atemwege und der elektrokardiographischen überwachung.
- Behandlung von Anfällen. Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Xanthium-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Xanthium bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Xanthium-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um Xanthium-induzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit Xanthium-überdosierung sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Xanthium freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva. Bei Patienten mit Xanthium-überdosierung, bei denen ein hohes Risiko für Xanthium-induzierte Anfälle besteht, e.g., Patienten mit akuten überdosierungen und serumxanthiumkonzentrationen > 100 mcg / mL oder chronische überdosierung bei Patienten > 60 Jahre mit serum-Xanthium-Konzentrationen > 30 mcg/mL, die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie sollte vorweggenommen werden. Ein Benzodiazepin wie diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Krankenbett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Xanthium-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Xanthium (e.g., übertragung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der xanthiumclearance erheblich beeinträchtigen (e.g., ein neugeborenes, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht möglich ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert, die orale Aktivkohle mit mehreren Dosen nicht vertragen). In Tierversuchen wurde gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von phenobarbital, jedoch nicht von phenytoin, den Beginn von xanthiuminduzierten generalisierten Anfällen verzögert und die Dosis von Xanthium erhöht, die zur Induktion von Anfällen erforderlich ist (i.e., deutlich erhöht die LD50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Xanthium-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen.Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serumxanthiumkonzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Überwachung der Serumxanthiumkonzentration. Die serumxanthiumkonzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen e gemessen werden.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die serumxanthiumkonzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Xanthium aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der xanthiumserumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
- Allgemeine Überwachungsverfahren. Die elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serumxanthiumspiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL sinkt.
- Erhöhung der clearance von Xanthium. Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., , 0.5 mg / kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Xanthium um mindestens das doppelte durch adsorption von Xanthium, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance des adsorbierten xanthiums aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die clearance von Xanthium nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der xanthiumentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serum-Konzentration > 20 < 30 mcg/mL
- Beenden Sie den Xanthium-infusion.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serumxanthiumkonzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 < 100 mg/mL
- Beenden Sie den Xanthium-infusion.
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle xanthiumkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 100 µg/mL
- Beenden Sie den Xanthium-infusion.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle xanthiumkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Chronische Überdosierung (e.g., übermäßige infusionsrate für mehr als 24 Stunden)
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen der xanthiumtoxizität)
- Stoppen Sie die xanthiuminfusion.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serumxanthiumkonzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- Stoppen Sie die xanthiuminfusion.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle xanthiumkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten & ge; 60 Jahre alt
- Stoppen Sie die xanthiuminfusion.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle xanthiumkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der xanthiumclearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode zur extrakorporalen Entfernung, wodurch die Xanthium-clearance um das sechsfache erhöht wird, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Xanthium-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund der Umverteilung von Xanthium aus dem gewebefach zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Xanthium unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung (e.g., übermäßige belastungsdosis oder übermäßige infusionsrate für < 24 Stunden)
allgemein
Die chronizität und das Muster der überdosierung von Theophyllin beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., Einnahme einer einzigen großen übermäßigen Dosis ( > 10 mg/kg), wie im Zusammenhang mit einem Selbstmordversuch oder isolierten medikamentenfehler Auftritt, und (2) chronische überdosierung, i.e., Einnahme von wiederholten Dosen, die für die Theophyllin-clearance-rate des Patienten zu hoch sind. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-überdosierung sind Patienten - oder betreuerfehler bei der Dosierung, Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch einen Arzt in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die Theophyllin-clearance verringern, und erhöhen der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die serum-Theophyllin-Konzentration zu Messen, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist..
Schwere Toxizität durch überdosierung von Theophyllin ist ein relativ Seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens Betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei chronischer überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie befanden sich unter 6000 Blutproben, die zur Messung der serum-Theophyllin-Konzentration aus irgendeinem Grund von Patienten erhalten wurden, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% im Bereich von 20-30 µg/mL und 3%> 30 mcg/mL. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20-30 mcg/mL hatten eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität, während > 90% der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL waren klinisch berauscht. In ähnlicher Weise wird in anderen berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei serumkonzentrationen beobachtet > 30 mcg/mL.
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität Vorhersagen. Im Allgemeinen ist es bei Patienten mit akuter überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer überdosierung, es sei denn, die maximale serum-theophyllinkonzentration liegt bei > 100 µg/mL. Nach einer chronischen überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei serum-Theophyllin-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Die schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale serum-Theophyllin-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind, das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation signifikant erhöhen, e.g., Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko für Anfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne die Grunderkrankung.
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin nach der Art der überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt.
Andere Manifestationen der theophyllintoxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie. Anfälle im Zusammenhang mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch theophyllintoxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theophyllin oder Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg /mL (Hinweis: Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter zunehmen.)
- wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich Einrichtung eines intravenösen Zugangs, Aufrechterhaltung der Atemwege und elektrokardiographisches monitorin
- Behandlung von Anfällen. Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Theophyllin-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Theophyllin bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um Theophyllin-induzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit überdosierung mit Theophyllin sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theophyllin freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva.50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serum-theophyllinkonzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Gastrointestinale Dekontamination. orale Aktivkohle (0.5 g / kg bis zu 20 g und wiederholen Sie mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist äußerst wirksam bei der Blockierung der absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt, auch wenn es mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der patient Erbrechen hat, sollte die Kohle durch eine nasogastrische Röhre oder nach Verabreichung eines antiemetikums verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie prochlorperazin oder perphenazin sollten vermieden werden, da Sie die anfallsschwelle senken und Häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um den Stuhlgang zu fördern, um die Entfernung von Theophyllin, das an Holzkohle gebunden ist, aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht dosiert werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen Tiefe Flüssigkeits-und elektrolytanomalien verursachen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei überdosierungen mit Theophyllin vermieden werden. Obwohl ipecac Emesis induziert, verringert es nicht die absorption von Theophyllin, es sei denn, es wird innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht und ist selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die ipecac-induzierte emesis nach einer Einzeldosis mehrere Stunden andauern und die retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.
- überwachung Der Serum-Theophyllin-Konzentration. Die serum-Theophyllin-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen gemessen werden, e.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
- Allgemeine überwachungsverfahren. die Elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serum-theophyllinspiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL sinkt.
- Erhöhung der clearance von Theophyllin. Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., 0.5 g / kg bis zu 20 g, alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theophyllin durch adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, um mindestens das doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance des adsorbierten theophyllins aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der theophyllinentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis orale Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 < 100 mcg / mL
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 100 mcg / mL
- Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. < / ol> < / ol>
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen der theophyllintoxizität)
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten Â3 60 Jahre alt.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theophyllin-clearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin-clearance um das sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theophyllin-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theophyllin aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Chronische Überdosierung
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung
Aperçu
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. La théophylline n'est soumise à aucune élimination présystémique notable, est librement distribuée dans les tissus sans graisse et est largement métabolisée dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies et changements simultanés de la physiologie normale (voir tableau I) et l'administration simultanée d'autres médicaments (voir tableau II) peuvent modifier de manière significative les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline. Certaines études ont également signalé une variabilité du métabolisme au sein du sujet, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par ex., à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par ex., tous les 6-12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en cas de maladie susceptible de modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Tableau I: Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de la théophylline par rapport à l'âge et à l'évolution des conditions physiologiques¶
Caractéristiques de la population | clairance corporelle totale * moyenne (plage) et poignard; & poignard; (mL / kg / min) | Demi-vie (plage) et poignard; & poignard; (h) |
Âge | ||
Âge postnatal prématuré 3-15 jours | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal de 25 à 57 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm nourrissons | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR & poignard; | 25,7 (25-26,5) |
âge postnatal 3-30 semaines | NR † | 11 (6-29) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 ans | 1,6 (0,8-2,4) | NR & poignard; |
13-15 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR & poignard; |
16-17 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultes (16-60 ans) par ailleurs en bonne santé | ||
Asthmatique non-fumeur | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Personnes âgées (> 60 ans) | ||
Non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Maladie simultanée ou état physiologique modifié | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 ans, stable | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
Non fumeur> 1 an | ||
BPCO avec cor pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR & poignard; |
Fibrose kystique (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre liée aux maladies respiratoires virales aiguës (enfants de 9 à 15 ans) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Cirrhose de la maladie du foie | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse-1. trimestre | NR & poignard; | 8,5 (3,1-13,9) |
2e. trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3e. trimestre | NR & poignard; | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hypothyroïdie de la maladie thyroïdienne | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyroïdie | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en résultent ont été observés chez d'autres peuples. * La clairance efface complètement le volume de sang de la théophylline dans le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. † et poignard; Plage signalée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) où la plage réelle n'est pas signalée. † NR = non ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane |
Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie est réduite par des régimes riches en glucides / protéines, une nutrition parentérale et une consommation quotidienne de bœuf avec des glucides. Un régime riche en glucides / pauvre en protéines peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline.
Absorption
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. Après une dose unique de 5 mg / kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / ml) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. La co-administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline des formes posologiques avec libération immédiate.
Distribution
Une fois que la théophylline entre dans le cycle systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée est distribuée dans toute l'eau corporelle, mais est mal répartie dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline est libérée librement via le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive théophylline approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les bébés prématurés, les patients atteints de cirrhose du foie, d'azidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité des concentrations sériques totales (liées + non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 µg / ml) en raison de concentrations accrues du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une liaison théophylline réduite peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament, tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique entière de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique non liée de théophylline offre un moyen d'ajustement de la dose plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. En général, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Après administration orale, la théophylline n'est soumise à aucune élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation a lieu par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que le cytochrome P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. La voie de la N-déméthylation est manquante chez les nouveau-nés, tandis que la fonction de la voie de l'hydroxylation est clairement médiocre. L'activité de ces itinéraires augmente lentement d'un an pour atteindre un niveau maximum.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations correspondant à la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine ne sont généralement pas détectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui correspondent à la concentration de théophylline non métabolisée et ont donc un effet pharmacologique.
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation théophylline sont toutes deux limites de capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, une non-linéarité d'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Parce que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, c'est conseillé, augmenter ou diminuer la dose en petites étapes, pour obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Il n'est pas possible de prédire avec précision la dose dépendante du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori, mais chez les patients présentant des taux de clairance initiale très élevés (c.-à-d. de faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) sont les plus susceptibles de provoquer des changements majeurs dans la concentration sérique de théophylline en réponse aux changements de dose.
Élimination
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. En plus des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Les autres sont principalement excrétés sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%) dans l'urine%). Parce que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et parce que les métabolites actifs de la théophylline (c.-à-d.La caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas à des niveaux cliniquement significatifs même en raison de la maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique de l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande proportion de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés présentant une insuffisance rénale (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 à 65 heures (40 heures en moyenne) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, la concentration minimale moyenne attendue à un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, avec une demi-vie théophylline moyenne de 8 heures supposée. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clairance théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance théophylline élevée et des demi-vies d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline ne peut être que de 30% du pic avec un intervalle posologique de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dose plus long (8-12 heures) avec une différence de pic / creux plus petite.
Aperçu
La pharmacocinétique du xanthium varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies simultanées et changements dans la physiologie normale (voir Tableau I) et l'administration simultanée d'autres médicaments (voir Tableau II) modifier considérablement les propriétés pharmacocinétiques du xanthium. Certaines études ont également signalé une variabilité du métabolisme au sein du sujet, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de xanthium chez les patients gravement malades qui reçoivent du xanthium intraveineux (par exemple., à intervalles de 24 heures). Au début du traitement et s'il existe une maladie qui peut modifier considérablement la clairance du xanthium, des mesures plus fréquentes doivent être effectuées (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Tableau l. Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie du xanthium en termes d'âge et de conditions physiologiques modifiées.¶
Caractéristiques de la population | Dégagement total du corps * Moyenne (plage) † † (mL / kg / min) | Moyenne demi-vie (plage) † † (h) |
Âge | ||
Nouveau-nés prématurés | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 3-15 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
âge postnatal 25-57 jours | NR & poignard; | 25,7 (25-26,5) |
Enfants à terme | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR & poignard; | 11 (6-29) |
âge postnatal 3-30 semaines | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,6 (0,8-2,4) | NR & poignard; |
4-12 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR & poignard; |
13-15 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
6-17 ans | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Adultes (16-60 ans) asthmatiques non-fumeurs par ailleurs sains | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Personnes âgées (> 60 ans) Non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
Maladie simultanée ou état physiologique modifié | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
BPCO -> 60 ans, stable non-fumeur> 1 an | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
BPCO avec fibrose kystique pulmonaire cor (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre liée aux maladies respiratoires virales aiguës (enfants de 9 à 15 ans) | NR & poignard; | 7,0 (1,0-13) |
Cirrhose de la maladie du foie | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse-1. trimestre | NR & poignard; | 8,5 (3,1-13,9) |
2e. trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3e. trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hypothyroïdie de la maladie thyroïdienne | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyroïdie | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en résultent ont été observés chez d'autres peuples. * La clairance est le volume sanguin qui est complètement libéré du xanthium par le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées à des concentrations sériques de xanthium <20 mcg / mL; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. † et poignard; Plage signalée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) où la plage réelle n'est pas signalée. † NR = non ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane |
Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance du xanthium est augmentée et la demi-vie est réduite par les régimes pauvres en glucides / protéines, la nutrition parentérale et la consommation quotidienne de frites de charbon de bois. Un régime riche en glucides / pauvre en protéines peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie du xanthium.
Distribution
Une fois que le xanthium entre dans le cycle systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Le xanthium non consolidé est distribué dans toute l'eau corporelle, mais est mal distribué dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent du xanthium est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. Le xanthium est libéré librement par le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive xanthium approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution du xanthium, principalement due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les bébés prématurés, les patients atteints de cirrhose du foie, d'azidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations totales (liées + non liées) de xanthium dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / mL) en raison de concentrations accrues du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient avec une liaison au xanthium réduite peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament, tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active est dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique totale de xanthium est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique de xanthium non liée offre un moyen d'ajustement de la dose plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de xanthium. En général, les concentrations de xanthium non lié doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation a lieu par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une dose de xanthium est N-méthylée en caféine. La déméthylation du xanthium à la 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que le cytochrome P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation à l'acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. La voie de la N-déméthylation est manquante chez les nouveau-nés, tandis que la fonction de la voie de l'hydroxylation est clairement médiocre. L'activité de ces itinéraires augmente lentement d'un an pour atteindre un niveau maximum.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites du xanthium ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique du xanthium et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations correspondant à la concentration de xanthium non métabolisée. Les concentrations de caféine ne sont généralement pas détectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui correspondent à la concentration de xanthium non métabolisé et ont donc un effet pharmacologique.
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation du xanthium sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme du xanthium, une non-linéarité d'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de xanthium <10 mcg / mL. Parce que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de xanthium avec des changements de dose, c'est conseillé, augmenter ou diminuer la dose en petites étapes, pour obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de xanthium (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Une prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme du xanthium chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c'est à dire., les faibles concentrations sériques de xanthium à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) sont plus susceptibles de provoquer des changements majeurs dans les taux sériques de xanthium en réponse aux changements de dose.
Élimination
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de xanthium est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. En plus des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de xanthium est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Les autres sont principalement excrétés sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%) dans l'urine%). Parce que le petit xanthium est excrété sous forme inchangée dans l'urine et parce que les métabolites actifs du xanthium (c'est à dire., La caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas dans les valeurs cliniquement significatives même dans les maladies rénales terminales, chez l'adulte et l'enfant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'insuffisance rénale> 3 mois. En revanche, la grande proportion de doses de xanthium excrétées dans l'urine sous forme inchangée de xanthium et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de xanthium chez les nouveau-nés présentant une insuffisance rénale (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Chez un patient, qui n'a pas reçu de xanthium au cours des dernières 24 heures, une dose de charge de xanthium intraveineux de 4,6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en moyenne sur 30 minutes, générer une concentration sérique maximale après la distribution de 10 mcg / mL avec une plage de 6-16 mcg / mL. Chez les adultes sans fumée, le début d'une perfusion intraveineuse constante de xanthium de 0,4 mg / kg / h après la fin de la dose de charge conduit à une concentration moyenne à l'état d'équilibre de 10 mcg / mL avec une superficie de 7 à 26 mcg / mL. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires, si l'enfant moyen (1 à 9 ans) une dose de charge de 4 est administrée. 6 mg / kg de xanthium, suivis d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. (Voir DOSAGE et ADMINISTRATION.)
Aperçu
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide avec libération immédiate. La théophylline n'est soumise à aucune élimination présystémique notable, est librement distribuée dans les tissus sans graisse et est largement métabolisée dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies simultanées et changements dans la physiologie normale (voir Tableau I) et l'administration simultanée d'autres médicaments (voir Tableau II) modifier considérablement les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline. Certaines études ont également signalé une variabilité du métabolisme au sein du sujet, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par ex., à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par ex., tous les 6-12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en cas de maladie susceptible de modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire).
Tableau I. Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de la théophylline en termes d'âge et de conditions physiologiques modifiées.¶
caractéristiques de la population | libération totale du corps * Moyenne (plage)& Dague; & Dague; (mL / kg / min) | Demi-vie Moyenne (plage)& Dague; & Dague; (h) |
Âge | ||
Bébés prématurés | ||
âge postnatal 3-15 jours | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 25-57 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
Les tout-petits à terme | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR& Dague ; | 25,7 (25-26,5) |
âge postnatal 3-30 semaines | NR† | 11 (6-29) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 ans) | 1,6 (0,8-2,4) | NR† |
13-15 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR† |
6-17 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultes (16-60 ans) | ||
asthmatiques non-fumeurs par ailleurs sains! | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Personnes âgées (> 60 ans) | ||
Non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Maladie simultanée ou état physiologique modifié | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
MPOC> 60 ans, stable non-fumeur> 1 an | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
MPOC avec cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrose kystique (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre liée aux maladies respiratoires virales aiguës (enfants de 9 à 15 ans) | NR† | 7,0 (1,0-13) |
Maladie du foie - cirrhose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse - 1ère. trimestre | NR& Dague ; | 8,5 (3,1-13,9) |
2e. trimestre | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3e. trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Thyroïde - hypothyroïde | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyroïdie | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en résultent ont été observés chez d'autres peuples. * La clairance efface complètement le volume de sang de la théophylline dans le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. † et poignard; Zone signalée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) si la zone réelle n'est pas signalée. † NR = non déclaré ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie est réduite par les régimes pauvres en glucides / protéines, la nutrition parentérale et la consommation quotidienne de frites de charbon de bois. Un régime riche en glucides / pauvre en protéines peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline. |
Absorption
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide avec libération immédiate. Après une dose unique avec libération immédiate de 5 mg / kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg / mL (plage de 5 à 15 mcg / mL) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. La co-administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline des formes posologiques avec libération immédiate.
Les capsules Xanthium (capsule anhydre théophylline) ® contiennent des centaines de perles enrobées de théophylline. Chaque perle est un système de retard de libération étendu individuel. Une fois les capsules dissoutes, ces perles sont libérées et distribuées dans le tractus gastro-intestinal, ce qui minimise la probabilité de concentrations locales élevées de théophylline à un certain point.
Dans une étude multidose de 6 jours avec 18 sujets (avec des taux de clairance de la théophylline compris entre 0,57 et 1,02 ml / kg / min) qui avait jeûné pendant la nuit et 2 heures après le dîner du matin, Xanthium (Capsule anhydre de théophylline) ® une fois par jour, à une dose de 1500 mg, a produit des taux sériques de théophylline, dans la plage comprise entre 5,7 mcg / mL et 22 µg / mL. Les valeurs minimales et maximales moyennes sont de 11,6 mcg / mL et 18,1 mcg / mL avec une différence minimale moyenne de 6,5 mcg / mL. Le pourcentage moyen de fluctuation [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] est de 80%. Une étude de 24 heures sur une dose unique a montré une augmentation approximativement proportionnelle des taux sériques lorsque la dose est passée de 600 à 1500 mg.
La prise de Xanthium (capsule de théophylline anhydre) ® avec un repas riche en graisses peut entraîner une augmentation significative du taux de sérum maximal et du degré d'absorption de la théophylline par rapport à l'administration au jeûne (voir PRÉCAUTIONS, interactions avec les médicaments / aliments).
Après l'administration d'une dose unique (8 mg / kg) de xanthium (capsule de théophylline anhydre) ® à 20 sujets normaux qui avaient jeûné pendant la nuit et 2 heures après la posologie du matin, des concentrations sériques maximales de théophylline de 4,8 ± 1,5 (ET) mcg / mL ont été obtenus à 13 heures. La quantité de dose absorbée était d'environ 13% après 3 heures, 31% après 6 heures, 55% après 12 heures, 70% après 16 heures et 88% après 24 heures. L'étendue de la biodisponibilité théophylline du xanthium (capsule anhydre théophylline) ® était comparable au produit à libération prolongée de 12 heures le plus courant lorsque les deux produits étaient administrés toutes les 12 heures.
Distribution
Une fois que la théophylline entre dans le cycle systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée est distribuée dans toute l'eau corporelle, mais est mal répartie dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline est libérée librement via le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive théophylline approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les bébés prématurés, les patients atteints de cirrhose du foie, d'azidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité dans les concentrations sériques totales (liées + non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / ml) en raison des concentrations accrues du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une liaison théophylline réduite peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament, tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique entière de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique non liée de théophylline offre un moyen d'ajustement de la dose plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. En général, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Après administration orale, la théophylline n'est soumise à aucune élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation a lieu par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que le cytochrome P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. La voie de la N-déméthylation est manquante chez les nouveau-nés, tandis que la fonction de la voie de l'hydroxylation est clairement médiocre. L'activité de ces itinéraires augmente lentement d'un an pour atteindre un niveau maximum.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations correspondant à la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine ne sont généralement pas détectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui correspondent à la concentration de théophylline non métabolisée et ont donc un effet pharmacologique.
Les capacités sont limitées à la fois les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation théophylline. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, une non-linéarité d'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Parce que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, c'est conseillé, augmenter ou diminuer la dose en petites étapes ,pour obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Une prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori n'est pas possible, mais chez les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c.-à-d. de faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) sont les plus susceptibles de provoquer des changements majeurs dans la concentration sérique de théophylline en réponse aux changements de dose.
Élimination
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. En plus des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Les autres sont principalement excrétés sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%) dans l'urine%). Parce que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et parce que les métabolites actifs de la théophylline (c.-à-d.La caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas à des niveaux cliniquement significatifs même en raison de la maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique de l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande proportion de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés présentant une insuffisance rénale (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 à 65 heures (moyenne 40 heures) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, la concentration minimale moyenne attendue pour un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, avec une demi-vie théophylline moyenne de 8 heures supposée. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clairance théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance théophylline élevée et des demi-vies d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline ne peut être que de 30% du pic avec un intervalle posologique de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dose plus long (8-12 heures) avec une différence de pic / creux plus petite.