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Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 08.04.2022
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Le vokanamet (canagliflozine et chlorhydrate de metformine) est indiqué comme complément au régime alimentaire et à l'exercice pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsqu'un traitement par la canagliflozine et la metformine est approprié.
Restrictions d'application
Vokanamet n'est pas recommandé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Posologie recommandée pour les patients atteints d'insuffisance rénale
- Évaluez la fonction rénale avant de commencer et régulièrement après.
- Vokanamet est contre-indiqué chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire (eGFR) est inférieur à 45 ml / min / 1,73 m2.
- Limitez la dose du composant canagliflozine deux fois par jour à 50 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avec un eGFR de 45 à moins de 60 ml / min / 1,73 m2.
Utilisation simultanée avec l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) - inducteurs enzymatiques
Si un inducteur d'UGT (par ex. rifampine, phénytoïne, phénobarbital, ritonavir) est administré avec du vokanamet, vous devez augmenter la dose en canagliflozine 150 mg deux fois par jour chez les patients qui tolèrent actuellement la canagliflozine 50 mg deux fois par jour et un eGFR de 60 ml / min /2 ou plus et nécessitent un contrôle supplémentaire de la glycémie.
Considérez un autre agent antihyperglycémique chez les patients avec un eGFR de 45 à moins de 60 ml / min / 1, 73 m2qui reçoivent également une thérapie avec un inducteur UGT.
Abandonner dans l'imagerie contrastée iodée
Quittez Vokanamet à l'époque ou avant une procédure de contraste iodé chez les patients avec un eGFR compris entre 45 et 60 ml / min / 1, 73 m2; chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie, d'alcoolisme ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients ayant reçu un contraste iodé intra-artériel. ÉGFR 48 heures à l'aide de la procédure d'imagerie; redémarrez Vokanamet lorsque la fonction rénale est stable.
Vokanamet est contre-indiqué chez les patients avec:
- Insuffisance rénale modérée à sévère (eGFR inférieur à 45 ml / min / 1,73 m2), Maladie rénale terminale (ESRD) ou patients dialysés.
- Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris l'acidocétose diabétique.
- Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à la canagliflozine ou à la metformine comme l'anaphylaxie ou l'œdème de Quincke.
AVERTISSEMENTS
Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Acidose lactique
Il y a eu des cas d'acidose lactique associée à la metformine après commercialisation, y compris des cas mortels. Ces cas ont commencé subtilement et se sont accompagnés de symptômes non spécifiques tels que malaise, myalgie, douleurs abdominales, essoufflement ou somnolence accrue; Cependant, une hypothermie, une hypotension et des bradyarythmies résistantes sont survenues avec une acidose sévère. L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par une augmentation des concentrations de lactate dans le sang (> 5 mmol / litre), une anion - acidose (sans signes de kétonurie ou de kétonémie) et une augmentation du rapport lactate-pyruvate; les taux plasmatiques de metformine en général> 5 mcg / mL.zid metformine réduisent l'absorption hépatique.
Si une acidose lactique associée à la metformine est suspectée, des mesures de soutien générales doivent être prises immédiatement à l'hôpital et le vocanamet doit être arrêté immédiatement. Chez les patients traités par Vokanamet avec un diagnostic ou une forte suspicion d'acidose lactique, une hémodialyse immédiate est recommandée pour corriger l'acidose et éliminer la metformine accumulée (le chlorhydrate de metformine peut être dialysé dans de bonnes conditions hémodynamiques avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / minute). L'hémodialyse a souvent inversé les symptômes et la récupération.
Informez les patients et vos familles des symptômes de l'acidose lactique et, si ces symptômes apparaissent, dites-leur d'arrêter d'utiliser Vokanamet et de signaler ces symptômes à votre médecin.
Pour chacun des facteurs de risque connus et possibles d'acidose lactique associée à la metformine, des recommandations sont données ci-dessous pour réduire le risque d'acidose lactique associée à la metformine et pour la gérer
Insuffisance rénale
Des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine sont survenus principalement chez des patients présentant une insuffisance rénale significative. Le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec l'insuffisance rénale sévère, car la metformine est essentiellement excrétée par voie rénale.
- Avant de lancer Vokanamet, vous recevrez un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR).
- Vokanamet est contre-indiqué chez les patients avec un eGFR inférieur à 45 ml / minute / 1,73 m2.
- Recevez un eGFR au moins une fois par an chez tous les patients prenant Vokanamet. Chez les patients présentant un risque accru de développer une insuffisance rénale (par ex., personnes âgées), la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment.
Interaction avec les drogues
L'utilisation concomitante de vokanamet avec certains médicaments peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine: ceux qui altèrent la fonction rénale entraînent un changement hémodynamique significatif, perturbent l'équilibre acide-base ou augmentent l'accumulation de metformine (par ex. médicaments cationiques). Par conséquent, envisagez une surveillance plus fréquente des patients.
65 ans ou plus
Le risque d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec l'âge du patient car les patients plus âgés sont plus susceptibles d'avoir une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque que les patients plus jeunes. Évaluez la fonction rénale plus souvent chez les personnes âgées.
Examens radiologiques avec contraste
L'administration d'agents de contraste iodés intravasculaires chez les patients traités par la metformine a entraîné une diminution aiguë de la fonction rénale et la survenue d'une acidose lactique. Arrêter le vokanamet au moment ou avant une procédure de contraste iodé chez les patients avec un eGFR compris entre 45 et 60 ml / min / 1, 73 m2; chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique, d'alcoolisme ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients ayant reçu un contraste iodé intraartériel. Évaluez à nouveau l'eGFR 48 heures après la procédure d'imagerie et redémarrez Vokanamet si la fonction rénale est stable.
Chirurgie et autres procédures
Le maintien des aliments et des fluides pendant la chirurgie ou d'autres procédures peut augmenter le risque d'épuisement volumique, d'hypotension et d'insuffisance rénale.
Vokanamet doit être temporairement arrêté tandis que les patients ont un apport alimentaire et un apport hydrique limités.
Conditions hypoxiques
Plusieurs des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine sont survenus dans une insuffisance cardiaque aiguë (en particulier hypoperfusion et hypoxémie). L'effondrement cardiovasculaire (choc), l'infarctus aigu du myocarde, la septicémie et d'autres conditions associées à l'hypoxémie ont été associés à une acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prénienne. Si de tels événements se produisent, arrêtez Vokanamet.
Consommation excessive d'alcool
L'alcool potentialise les effets de la metformine sur le métabolisme du lactate, ce qui peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine. Avertissez les patients d'une consommation excessive d'alcool lors de la prise de Vokanamet.
Insuffisance hépatique
Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont développé une acidose lactique associée à la metformine. Cela peut être attribué à une clairance du lactate perturbée, ce qui entraîne des taux sanguins de lactate plus élevés. Par conséquent, évitez d'utiliser Vokanamet chez les patients présentant des tests cliniques ou de laboratoire pour une maladie du foie.
Amputation des membres inférieurs
Un risque d'amputation des membres inférieurs associé à la canagliflozine, un composant du vokanamet, a été observé dans CANVAS et CANVAS-R, deux grandes études randomisées contrôlées contre placebo qui ont examiné des patients atteints de diabète de type 2 qui avaient soit une maladie cardiovasculaire ou présentaient un risque de maladie cardiovasculaire. De plus, les patients traités par la canagliflozine et les patients traités par placebo avaient 5,9 et 2,8 amputations pour 1000 patients par an. Chez CANVAS-R, les patients traités par la canagliflozine et les patients traités par placebo avaient 7,5 et 4,2 amputations pour 1000 patients par an. Le risque d'amputations des membres inférieurs a été observé à la fois dans les schémas posologiques de 100 mg et 300 mg une fois par jour. Les données d'amputation de CANVAS et CANVAS-R sont présentées dans les tableaux 2 et..
Amputations de l'orteil et du milieu du pied (99 patients sur 140 avec amputations ayant reçu de la canagliflozine dans les deux études) étaient les plus courants; Toutefois, des amputations sur la jambe en dessous et au-dessus du genou ont également été observées (41 patients sur 140 ayant subi des amputations ayant reçu de la canagliflozine dans les deux études). Certains patients ont subi plusieurs amputations, dont certaines ont affecté les deux membres inférieurs.
Les infections des membres inférieurs, la gangrène et les ulcères du pied diabétique étaient les événements médicaux déclencheurs les plus courants qui ont conduit à l'amputation. Le risque d'amputation était le plus élevé chez les patients ayant des antécédents de base avec une amputation précédente, une maladie vasculaire périphérique et une neuropathie.
Avant de commencer un vocanamet, tenez compte des facteurs d'historique des patients qui peuvent prédisposer au besoin d'amputations, tels que des antécédents d'amputations, de troubles vasculaires périphériques, de neuropathie et d'ulcères du pied diabétique. Conseillez aux patients l'importance des soins préventifs de routine des pieds. Surveillez les patients recevant du vokanamet pour détecter les signes et symptômes d'infection (y compris l'ostéomyélite), de nouvelles douleurs ou sensibilité, des plaies ou des ulcères aux membres inférieurs et arrêtez le vokanamet si ces complications surviennent.
Hypotension
La canagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire. Une hypotension symptomatique peut survenir après le début du vokanamet, en particulier chez les patients avec un eGFR inférieur à 60 ml / min / 1,73 m2, patients âgés, patients qui prennent des diurétiques ou des médicaments qui interfèrent avec le système rénine-angiotensine-aldostérone (par ex., enzyme de conversion de l'angiotensine [ACE] - inhibiteur, bloqueur des récepteurs de l'angiotensine [ARB]) ou patients présentant une pression artérielle systolique basse. Avant de commencer Vokanamet chez les patients présentant une ou plusieurs de ces caractéristiques qui n'ont pas encore utilisé de canagliflozine, l'état du volume doit être évalué et corrigé. Surveillez les signes et symptômes après le début du traitement.
Kétoazidose
Des rapports d'acidocétose, une affection mortelle grave qui nécessite une hospitalisation urgente, ont été identifiés dans la surveillance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète sucré de type 1 et de type 2 qui ont un co-transporteur de glucose sodique-2 (SGLT2) - Inhibiteurs, y compris la canagliflozine. Des cas mortels d'acidocétose ont été rapportés chez des patients recevant de la canagliflozine. Vokanamet n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints de diabète sucré de type 1.
Les patients traités par Vokanamet qui présentent des signes et des symptômes compatibles avec une acidose métabolique sévère doivent être examinés pour l'acidocétose quelle que soit votre glycémie, car une acidocétose associée à Vokanamet peut être présente, même si la glycémie est inférieure à 250 mg / dL. Si une acidocétose est suspectée, le vocanamet doit être arrêté, le patient examiné et un traitement immédiat doit être instauré. Le traitement de l'acidocétose peut nécessiter un remplacement de l'insuline, du liquide et des glucides.
Dans de nombreux rapports post-commercialisation, et en particulier chez les patients atteints de diabète de type 1, la présence d'acidocétose n'a pas été immédiatement reconnue et le début du traitement a été retardé car la glycémie était inférieure aux valeurs généralement attendues pour l'acidocétose diabétique (souvent moins de 250 mg / dL). Les signes et symptômes de la présentation étaient compatibles avec la déshydratation et l'acidose métabolique sévère, et comprenaient des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, un malaise général et un essoufflement. Dans certains cas, mais pas dans tous, des facteurs prédisposant à l'acidocétose, tels que la réduction de la dose d'insuline, la maladie fébrile aiguë, l'apport calorique réduit dû à une maladie ou à une intervention chirurgicale, les troubles pancréatiques qui indiquent une carence en insuline (par ex., Diabète de type 1, antécédents de pancréatite ou de chirurgie pancréatique) et abus d'alcool identifiés.
Avant de commencer un vocanamet, tenez compte des facteurs d'historique des patients qui peuvent prédisposer à l'acidocétose, y compris toute cause de carence en insuline pancréatique, de restriction calorique et d'abus d'alcool. Chez les patients traités par Vokanamet, vous devez envisager de surveiller l'acidocétose et d'arrêter temporairement Vokanamet dans des situations cliniques connues pour prédisposer à l'acidocétose (par ex. jeûne prolongé dû à une maladie aiguë ou à une intervention chirurgicale).
Lésion rénale aiguë et altération de la fonction rénale
La canagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire et peut entraîner une dysfonction rénale. Des cas de lésions rénales aiguës après commercialisation ont été signalés, dont certains nécessitent une hospitalisation et une dialyse chez des patients recevant de la canagliflozine; certains rapports concernaient des patients de moins de 65 ans.
Avant de commencer Vokanamet, tenez compte des facteurs qui peuvent prédisposer les patients à des lésions rénales aiguës, notamment l'hypovolémie, l'insuffisance rénale chronique, l'insuffisance cardiaque congestive et les médicaments concomitants (diurétiques, inhibiteurs de l'ECA, ARB, AINS). Envisagez d'arrêter temporairement Vokanamet avec une prise orale réduite (comme une maladie aiguë ou un jeûne) ou une perte de liquide (comme des troubles gastro-intestinaux ou une exposition excessive à la chaleur). Surveillez les patients pour détecter les signes et symptômes de lésions rénales aiguës. En cas de lésion rénale aiguë, arrêtez immédiatement Vokanamet et commencez le traitement.
La canagliflozine augmente la créatinine sérique et réduit l'eGFR. Les patients atteints d'hypovolémie peuvent être plus sensibles à ces changements. Une déficience rénale peut survenir après le début du vokanamet. La fonction rénale doit être évaluée avant de démarrer Vokanamet puis surveillée régulièrement. Un ajustement de la dose et une surveillance plus fréquente de la fonction rénale sont utilisés chez les patients dont le DFRE est inférieur à 60 ml / min / 1,73 m2recommandé. Vokanamet est contre-indiqué chez les patients dont le eGFR est inférieur à 45 ml / min / 1,73 m2.
Hyperkaliémie
La canagliflozine peut entraîner une hyperkaliémie. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée qui prennent des médicaments qui interfèrent avec l'excrétion de potassium, tels que les diurétiques épargneurs de potassium ou les médicaments qui interfèrent avec le système rénine-angiotensine-aldostérone, présentent un risque accru de développer une hyperkaliémie.
Surveiller régulièrement les taux sériques de potassium après le début du vocanamet chez les patients atteints d'insuffisance rénale et chez les patients prédisposés à l'hyperkaliémie due à des médicaments ou à d'autres conditions.
Urosepsie et pyélonéphrite
Des cas d'infections urinaires sévères, y compris l'urose et la pyélonéphrite, ont été signalés après commercialisation chez des patients recevant des inhibiteurs de la SGLT2, y compris la canagliflozine. Le traitement par les inhibiteurs de SGLT2 augmente le risque d'infections des voies urinaires. Évaluez les patients pour détecter les signes et symptômes d'infections des voies urinaires et traitez-les immédiatement si cela est indiqué.
Hypoglycémie lors de l'utilisation de sulfonylurée ou d'insuline en même temps
Canagliflozine
Les sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. La canagliflozine peut augmenter le risque d'hypoglycémie en association avec la sécrétion d'insuline ou d'insuline . Par conséquent, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie en association avec le vokanamet.
Metformine
L'hypoglycémie ne survient pas chez les patients qui reçoivent de la metformine seule dans des conditions normales d'utilisation, mais peut se produire si l'apport calorique est médiocre, si l'entraînement intense n'est pas compensé par une supplémentation calorique, ou lorsqu'il est utilisé simultanément avec d'autres agents hypoglycémiants (tels que sulfonylurées et insuline) ou éthanol. Les patients âgés, affaiblis ou mal nourris ainsi que les patients atteints de glande surrénale - ou d'insuffisance hypophysaire ou d'intoxication alcoolique sont particulièrement sensibles aux effets hypoglycémiques. L'hypoglycémie peut être difficile à détecter chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des médicaments de blocage bêta-adrénergiques. Surveillez si la dose de Vokanamet doit être réduite pour minimiser le risque d'hypoglycémie chez ces patients.
Infections mycotiques génitales
La canagliflozine augmente le risque d'infections mycotiques génitales. Les patients ayant des antécédents d'infections mycotiques génitales et les hommes non circoncis ont développé plus fréquemment des infections mycotiques génitales. Surveillez et traitez de manière appropriée.
réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité, y compris un œdème de Quincke et une anaphylaxie, ont été rapportées avec la canagliflozine. Ces réactions se sont généralement produites quelques heures à quelques jours après le début de la canagliflozine. Si vous ressentez des réactions d'hypersensibilité, arrêtez d'utiliser Vokanamet; traiter et surveiller jusqu'à ce que les signes et symptômes disparaissent.
Os cassés
Un risque accru de fractures osseuses, survenu 12 semaines après le début du traitement, a été observé chez des patients atteints de canagliflozine. Considérez les facteurs qui contribuent au risque de fracture avant de commencer le vocanamet.
Vitamine B12 - Niveau
Dans des études cliniques contrôlées de 29 semaines avec la metformine, une diminution de la vitamine B auparavant normale a été observée chez environ 7% des patients traités par la metformine12-Miroir observé dans le sérum à des niveaux subnormaux sans manifestations cliniques. Une telle diminution, peut-être due à une perturbation Le B12 - absorption du B12 - complexe de facteurs intrinsèques, mais est très rarement associé à une anémie ou à des manifestations neurologiques en raison de la courte durée (moins d'un an) des études cliniques.. Ce risque peut être plus pertinent pour les patients recevant un traitement à long terme par la metformine, et des réactions hématologiques et neurologiques indésirables ont été rapportées après la commercialisation. La diminution de la vitamine B12 - Le miroir semble arrêter la metformine ou la vitamine B12 - Supplémentation pour être réversible rapidement. Mesurer les paramètres hématologiques sur une base annuelle chez les patients sous vokanamet et les examiner et les traiter en cas d'anomalies. Patients insuffisants en vitamine B12 - ou l'absorption ou l'absorption du calcium peut être utilisée pour développer une vitamine B sous-normale12 - Les miroirs sont prédisposés et chez ces patients une vitamine B sérique de routine12-Mesure recommandée tous les 2 à 3 ans.
Augmentation des lipoprotéines de faible densité (LDL-C)
Des augmentations liées à la dose de LDL-C se produisent dans la canagliflozine. Surveillez LDL-C et traitez si nécessaire après le démarrage de Vokanamet.
Résultats macrovasculaires
Il n'y a eu aucune étude clinique pour fournir des preuves concluantes de réduction du risque macrovasculaire avec Vokanamet.
Informations sur les conseils aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (Guide de médicaments).
- Acidose lactique: expliquez les risques d'acidose lactique, vos symptômes et conditions qui prédisposent à votre développement, comme indiqué dans les avertissements et précautions (5.1). Les patients vous conseillent d'arrêter de prendre Vokanamet immédiatement et d'informer immédiatement votre médecin en cas d'hyperventilation inexpliquée, de myalgie, de malaise, de somnolence inhabituelle ou d'autres symptômes non spécifiques. Une fois qu'un patient est stabilisé au vokanamet, il est peu probable que des symptômes gastro-intestinaux qui surviennent souvent au début de la metformine se produisent. Plus tard, les symptômes gastro-intestinaux peuvent être dus à une acidose lactique ou à d'autres maladies graves.
- Demandez aux patients de maintenir Vokanamet dans le flacon d'origine pour se protéger contre l'humidité. Dites aux patients que le stockage dans une boîte à pilules ou un organisateur de pilules est autorisé jusqu'à 30 jours.
- Informez les patients contre une consommation excessive d'alcool lors de la prise de Vokanamet.
- Informez les patients sur l'importance des tests réguliers de la fonction rénale et des paramètres hématologiques lors de la prise de Vokanamet.
- Conseillez aux patients de consulter immédiatement un médecin dans des situations stressantes telles que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, car le besoin de médicaments peut changer.
- Demandez aux patients de prendre Vokanamet avec de la nourriture seulement deux fois par jour. Si une dose est oubliée, informez le patient de ne pas prendre deux doses de Vokanamet en même temps.
- Amputation des membres inférieurs : Dites aux patients que le vokanamet est associé à un risque accru d'amputation. Conseillez aux patients l'importance des soins préventifs de routine des pieds. Demandez aux patients de prêter attention à la nouvelle douleur ou sensibilité, aux plaies ou aux ulcères ou aux infections des jambes ou des pieds et de consulter immédiatement un médecin si de tels signes ou symptômes se développent.
- Hypotension: Informez les patients que Vokanamet peut ressentir une hypotension symptomatique et conseillez-vous de contacter votre médecin si de tels symptômes surviennent. Dites aux patients que la déshydratation peut augmenter le risque d'hypotension et d'apport hydrique adéquat.
- Kétoazidose : Dites aux patients que l'acidocétose est une maladie grave mettant la vie en danger. Des cas d'acidocétose ont été rapportés lors de l'utilisation de la canagliflozine. Demandez aux patients de vérifier les cétones (si possible) si des symptômes correspondant à l'acidocétose surviennent, même si la glycémie n'est pas augmentée. Si des symptômes d'acidocétose (y compris des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue et un essoufflement) apparaissent, informez les patients d'arrêter d'utiliser Vokanamet et consultez immédiatement un médecin.
- Lésion rénale aiguë : Dites aux patients que des lésions rénales aiguës ont été rapportées lors de l'utilisation de canagliflozine. Recommander au patient de consulter immédiatement un médecin si vous avez diminué la prise orale (par ex. en raison de maladies aiguës ou du jeûne) ou d'une perte accrue de liquide (par ex. en raison de vomissements, de diarrhée ou d'une chaleur excessive), car il peut être approprié d'arrêter temporairement d'utiliser Vokanamet dans ces contextes.
- Infections graves des voies urinaires: Parlez aux patients du potentiel d'infections des voies urinaires qui peut être grave. Donnez-vous des informations sur les symptômes des infections des voies urinaires. Vous conseillez de consulter un médecin si vous ressentez de tels symptômes.
- Infections mycotiques génitales chez la femme: Informer les patientes sur les infections à levures vaginales (par ex. vulvovaginite) et vous donner des informations sur les signes et symptômes d'une infection vaginale à levures. Conseils sur les options de traitement et quand consulter un médecin.
- Infections mycotiques génitales chez l'homme: Informer les patients masculins sur l'infection à levures du pénis (par ex., balanite ou balanoposthite) survient, en particulier chez les hommes et les patients non circoncis ayant des antécédents. Parlez-nous des signes et symptômes de la balanite et de la balanoposthite (éruption cutanée ou rougeur du gland ou prépuce du pénis). Conseils sur les options de traitement et quand consulter un médecin.
- Réactions d'hypersensibilité: Dites aux patients que des réactions d'hypersensibilité graves telles que l'urticaire, une éruption cutanée, une anaphylaxie et un œdème de Quincke ont été rapportées avec de la canagliflozine. Informez les patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme suggérant une réaction allergique et arrêtez de prendre le médicament jusqu'à ce que vous ayez consulté les médecins prescripteurs.
- Fracture osseuse: Dites aux patients que des fractures osseuses ont été rapportées chez des patients prenant de la canagliflozine. Vous fournir des informations sur les facteurs qui peuvent contribuer au risque de fracture.
- Tests de laboratoire : Dites aux patients que vous serez testé positif au glucose urinaire lors de la prise de Vokanamet.
- Grossesse: conseiller les femmes enceintes et les femmes sur le potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus avec un traitement par Vokanamet. Demandez aux femmes ayant un potentiel reproducteur de signaler les grossesses à vos médecins dès que possible.
- Allaitement maternel: conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Vokanamet.
- Informez les femmes que le traitement par le vocanamet peut provoquer une ovulation chez certaines femmes anovulatoires préménopausées, ce qui peut entraîner une grossesse non intentionnelle.
- Dites aux patients que les effets indésirables les plus courants avec la canagliflozine sont les infections mycotiques génitales, les infections des voies urinaires et l'augmentation de la miction. Les effets indésirables les plus courants associés à la metformine sont la diarrhée, les nausées, les vomissements, les flatulences, l'asthénie, l'indigestion, l'inconfort abdominal et les maux de tête.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Vokanamet
Aucune expérience animale n'a été réalisée avec les produits combinés de Vokanamet pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité. Les données suivantes sont basées sur des études individuelles avec la canagliflozine et la metformine.
Canagliflozine
Cancérogenèse
La cancérogénicité a été étudiée dans des études de 2 ans sur des souris CD1 et des rats Sprague-Dawley. La canagliflozine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez la souris dosées à 10, 30 ou 100 mg / kg (moins ou égal à 14 fois l'exposition à une dose clinique de 300 mg).
Les tumeurs des cellules du hode-lédigramme, qui sont considérées comme secondaires à l'augmentation de l'hormone lutéinisante (LH), ont augmenté de manière significative chez les rats mâles à toutes les doses testées (10, 30 et 100 mg / kg). Dans un essai clinique de 12 semaines, LH n'a pas augmenté chez les hommes traités par la canagliflozine.
L'adénome et le carcinome rénaux tubulaires ont augmenté de manière significative chez les rats mâles et femelles dosés à 100 mg / kg ou dans environ douze fois l'exposition à une dose clinique de 300 mg. Le phaeochromocytome surrénal a également augmenté de manière significative chez les hommes et numériquement chez les femmes qui ont été dosées à 100 mg / kg. L'absorption des glucides combinée à des doses élevées de canagliflozine a été considérée comme un événement proximal nécessaire dans le développement de tumeurs rénales et surrénales chez le rat. Les études cliniques n'ont montré aucune absorption de glucides humains dans les doses de canagliflozine jusqu'à 2 fois la dose clinique recommandée de 300 mg.
Mutagenèse
La canagliflozine n'était pas mutagène dans le test d'Ames avec ou sans activation métabolique. Canagliflozin était dans le in vitro Dosage du lymphome de souris mutagène, mais pas sans activation métabolique. Canagliflozin était en un in vivo test du micronoyau oral chez le rat et un in vivo dosage de la comète orale chez le rat non mutagène ou clastogène.
Metformine
Cancérogenèse
Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez le rat (dose 104 semaines) et la souris (dose 91 semaines) à des doses allant jusqu'à 900 mg / kg / jour ou inclus.. Ces doses sont toutes deux environ 4 fois la dose quotidienne maximale recommandée de 2000 mg par l'homme en fonction de la surface corporelle.. Aucun signe de cancérogénicité avec la metformine n'a été trouvé chez les souris mâles ou femelles. De même, aucun potentiel tumoral n'a été observé dans la metformine chez les rats mâles. Cependant, il y a eu une incidence accrue de polypes d'utérus stromal bénins chez les rats femelles traités avec 900 mg / kg / jour.
Mutagenèse
Dans ce qui suit in vitro - tests, il n'y avait aucune preuve d'un potentiel mutagène de la metformine: test d'Ames (S. typhimurium), test de mutation génique (cellules de lymphome de souris) ou test d'aberration chromosomique (lymphocytes humains). Résultats dans le in vivo Le test du micronoyau de souris était également négatif.
Insuffisance de la fertilité
La canagliflozine n'a eu aucun effet sur la capacité des rats, jusqu'à la dose élevée de 100 mg / kg (environ 14 fois et 18 fois la dose clinique de 300 mg chez l'homme et la femme) d'entretenir des couples et des témoins ou une litière, bien qu'il y ait eu des changements mineurs dans un certain nombre de paramètres de reproduction (vitesse réduite du sperme, augmentation du nombre de spermatozoïdes anormaux, un peu moins de corps jaune, moins de sites d'implantation et de plus petites tailles de dispersion) à la dose la plus élevée administrée.
La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine lorsqu'elle est administrée à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour, soit environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme en fonction de la comparaison de la surface corporelle.
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Aperçu des risques
Sur la base de données animales montrant des effets rénaux indésirables, Vokanamet n'est pas recommandé aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse.
Les données limitées avec le vokanamet ou la canagliflozine chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque de médicament pour les malformations congénitales graves ou les fausses couches. Les études publiées avec la metformine pendant la grossesse n'ont montré aucun lien clair avec la metformine et une anomalie congénitale majeure ou un risque de fausse couche [voir les données]. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à un diabète mal contrôlé pendant la grossesse [voir les considérations cliniques].
Dans les expériences sur les animaux, des dilatations indésirables du bassin rénal et du tubule ont été observées chez le rat, qui n'étaient pas réversibles, si la canagliflozine a été administrée pendant l'exposition, 0,5 fois la dose clinique de 300 mg de fraude, basé sur l'ASC pendant une période de développement rénal, qui correspondait aux deuxième et troisième trimestres tardifs de la grossesse humaine. Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé lorsque des rats et des lapins Sprague Dawley gravides à la metformine ont été mis en conserve jusqu'à 2 ou pendant l'organogenèse. 6 fois une dose clinique de 2000 mg sur la base de la surface corporelle [voir les données].
Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète infestation par l'HbA1c > 7 et aurait atteint 20 à 25% chez les femmes atteintes d'un HbA1c > dix. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population spécifiée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales graves et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% ou.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryon / fœtal lié à la maladie
Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de pré-éclampsie, d'avortement spontané, de naissance prématurée, de mortinatalité et de complications de l'accouchement. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales graves, de morbidité et de morbidité liée à la macrosomie.
Données
Données humaines
Les données publiées des études post-commercialisation n'ont pas signalé de lien clair avec la metformine et les malformations congénitales graves, les fausses couches ou les résultats indésirables chez les mères ou les fœtus lorsque la metformine a été utilisée pendant la grossesse. Cependant, en raison de limitations méthodologiques, y compris de petites tailles d'échantillon et des groupes de comparaison incohérents, ces études ne peuvent pas démontrer définitivement qu'il existe un risque associé à la metformine.
Données animales
Canagliflozine
Canagliflozine, qui a été administré directement sur des rats juvéniles du jour postnatal (PND) 21 à PND 90 à des doses de 4, 20, 65 ou 100 mg / kg, augmentation du poids et de la dose rénaux en fonction de l'incidence et de la gravité du bassin rénal - et de la dilatation tubulaire à toutes les doses testées. L'exposition à la dose la plus faible était supérieure ou égale à 0,5 fois la dose clinique de 300 mg basée sur l'ASC. Ces résultats sont survenus pendant les périodes d'exposition au médicament chez le rat correspondant aux deuxième et troisième trimestres tardifs du développement des reins humains. La dilatation rénale observée chez les jeunes animaux ne s'est pas complètement inversée dans une phase de récupération d'un mois.
Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, la canagliflozine a été administrée à des intervalles qui coïncident avec la première période de l'organogenèse chez l'homme. Aucune toxicité pour le développement indépendante de la toxicité maternelle n'a été observée, si la canagliflozine a été administrée à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg chez des rates gravides et 160 mg / kg chez des lapines gravides pendant l'organogenèse embryonnaire ou pendant une étude, chez les rats maternels du jour de la grossesse (DG) 6 à PND 21 ont été dosés, qui a entraîné une exposition pouvant atteindre environ 19 fois la dose clinique de 300 mg basée sur l'ASC
chlorhydrate de metformine
Le chlorhydrate de metformine n'a pas provoqué d'effets indésirables sur le développement lorsqu'il a été administré à des rates et des lapines Sprague Dawley gravides jusqu'à 600 mg / kg / jour pendant l'organogenèse. Cela correspond à une exposition d'environ 2 et 6 fois une dose clinique de 2000 mg en fonction de la surface corporelle (mg / m2) pour les rats ou.
Canagliflozine et metformine
Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé lorsque la canagliflozine et les rates gravides à la metformine ont été exposées jusqu'à 11 ou pendant la période d'organogenèse. 13 fois les doses cliniques de 300 mg et 2000 mg de canagliflozine et de metformine à base d'ASC ont été administrées simultanément.
Allaitement
Aperçu des risques
Il n'y a aucune information sur la présence de vokanamet ou de canagliflozine dans le lait maternel, les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. Des études publiées limitées indiquent que la metformine est présente dans le lait maternel [voir les données]. Cependant, les informations sur les effets de la metformine sur l'enfant allaité sont insuffisantes et aucune information disponible sur les effets de la metformine sur la production laitière n'est disponible. La canagliflozine est présente dans le lait des rates allaitantes [voir les données]. Parce que la maturation du rein humain in utero et au cours des 2 premières années de vie au cours desquelles une exposition à la lactation peut se produire, il peut y avoir un risque pour le rein humain en développement.
En raison du risque d'effets secondaires graves chez un nourrisson allaité, les femmes doivent être informées que l'utilisation du vokanamet pendant l'allaitement n'est pas recommandée.
Données
Données humaines
Des études cliniques publiées sur la lactation indiquent que la metformine est présente dans le lait maternel, conduisant à des doses acides d'environ 0,11% à 1% de la posologie maternelle ajustée en fonction du poids et à un rapport lait / plasma compris entre 0,13 et 1. Cependant, les études n'ont pas été conçues pour déterminer définitivement le risque d'utilisation de la metformine pendant l'allaitement en raison de la petite taille de l'échantillon et des données limitées sur les événements indésirables collectés chez les nourrissons.
Données animales
La canagliflozine, marquée par rayonnement, qui a été administrée à des rates allaitantes le jour 13 après la naissance, était présente à un rapport lait-plasma de 1,40, ce qui indique que la canagliflozine et ses métabolites sont à une concentration comparable à celle du plasma, à convertir en lait. Les rats juvéniles directement exposés à la canagliflozine ont montré un risque pour le rein en développement (dilatations rénales et tubulaires) pendant la maturation.
Femmes et hommes à potentiel reproducteur
Discutez du potentiel de grossesse non intentionnelle chez les femmes préménopausées, car le traitement par la metformine peut provoquer une ovulation
Die folgenden Nebenwirkungen werden auch an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Laktatazidose
- Amputation der unteren Extremitäten
- Hypotonie
- Ketoazidose
- Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
- hyperkaliämie
- Urosepsis und Pyelonephritis
- Hypoglykämie bei Gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin
- genitale mykotische Infektionen
- überempfindlichkeitsreaktionen
- Knochenbruch
- Vitamin B12 Mangel
- Anstieg des Lipoproteins niedriger Dichte (LDL-C)
klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.
Pool Placebokontrollierter Studien
Canagliflozin
Die Daten in Tabelle 1 stammen aus vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. In einer Studie wurde canagliflozin als Monotherapie und in drei Studien canagliflozin als Zusatztherapie mit metformin (mit oder ohne andere Wirkstoffe) angewendet). Diese Daten spiegeln die Exposition von 1667 Patienten gegenüber canagliflozin und eine mittlere Exposition gegenüber canagliflozin von 24 Wochen bei 1275 Patienten wider, die einer Kombination von canagliflozin und metformin ausgesetzt waren. Erhielten die Patienten canagliflozin 100 mg (N=833), canagliflozin 300 mg (N=834) oder placebo (N=646) einmal täglich. Die mittlere Tagesdosis von metformin Betrug 2138 mg (SD 337.3) für die 1275 Patienten in den drei placebokontrollierten metformin-zusatzstudien. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung Betrug 56 Jahre und 2% waren älter als 75 Jahre. Fünfzig Prozent (50%) der Bevölkerung waren Männlich und 72% waren kaukasier, 12% waren Asiaten und 5% waren Schwarz oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung diabetes für durchschnittlich 7.3 Jahre, hatte eine mittlere HbA1C von 8.0% und 20% hatten mikrovaskuläre Komplikationen bei diabetes festgestellt. Baseline-Nierenfunktion war normal oder leicht beeinträchtigt (mittlere eGFR-88 mL/min/1.73 m2).
Tabelle 1 zeigt häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von canagliflozin. Diese Nebenwirkungen traten zu Studienbeginn nicht auf, traten häufiger bei canagliflozin auf als bei placebo und traten bei mindestens 2% der Patienten auf, die entweder mit canagliflozin 100 mg oder canagliflozin 300 mg behandelt wurden.
Tabelle 1: Nebenwirkungen aus einem Pool Von vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien, die in ≥ 2% der mit Canagliflozin Behandelten Patienten berichtet wurden*
Nebenwirkungen | Placebo N=646 | Canagliflozin 100 mg N=833 | Canagliflozin 300 mg N=834 |
Harnwegsinfektionen&Dolch; | 3.8% | 5.9% | 4.4% |
vermehrtes Wasserlassen§ | 0.7% | 5.1% | 4.6% |
Durst# | 0.1% | 2.8% | 2.4% |
0 | 0.9% | 1.8% | 2.4% |
1 | 1.6% | 2.1% | 2.3% |
N=312 | N=425 | N=430 | |
Weibliche genitale mykotische Infektionen† | 2.8% | 10.6% | 11.6% |
Vulvovaginaler pruritus | 0.0% | 1.6% | 3.2% |
N=334 | N=408 | N=404 | |
Männliche genitale mykotische Infektionen¶ | 0.7% | 4.2% | 3.8% |
* die vier placebokontrollierten Studien umfassten eine Monotherapie-Studie und drei zusätzliche kombinationsversuche mit metformin, metformin und Sulfonylharnstoff oder metformin und Pioglitazon. & Dolch; Weibliche genitalmykotische Infektionen umfassen die folgenden Nebenwirkungen: Vulvovaginale candidiasis, Vulvovaginale mykotische Infektion, Vulvovaginitis, Vaginale Infektion, Vulvitis und Genitalinfektion Pilz. & Dolch; Harnwegsinfektionen umfassen die folgenden Nebenwirkungen: Harnwegsinfektion, Blasenentzündung, Niereninfektion und Urosepsis. & sect; Erhöhtes Wasserlassen umfasst die folgenden Nebenwirkungen: Polyurie, Pollakiurie, erhöhte Urinausscheidung, Dringlichkeit der Miktion und Nocturie. & para; Männliche genitalmykotische Infektionen umfassen die folgenden Nebenwirkungen: Balanitis oder Balanoposthitis, Balanitis candida und Genitalinfektion Pilz. # Durst umfasst die folgenden Nebenwirkungen: Durst, Trockener Mund und Polydipsie.< br /> Hinweis: Prozentsätze wurden durch Studien gewichtet. Die studiengewichte waren proportional zum harmonischen Mittel der drei behandlungsprobengrößen. |
Bauchschmerzen wurden auch häufiger bei Patienten berichtet, die canagliflozin 100 mg (1, 8%), 300 mg (1, 7%) Einnahmen als bei Patienten, die placebo Einnahmen (0, 8%).
Canagliflozin und Metformin
Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen in den drei 26-wöchigen placebokontrollierten metformin-zusatzstudien, die einen Großteil der Daten aus den vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien repräsentierten, ähnelten den in Tabelle 1 beschriebenen Nebenwirkungen. In der Zusammenfassung dieser drei placebokontrollierten Studien, die metformin im Vergleich zu den vier placebokontrollierten Studien umfassten, wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen festgestellt.
In einer Studie mit canagliflozin als Initiale Kombinationstherapie mit metformin wurde in den kombinationsgruppen canagliflozin und metformin eine erhöhte Diarrhoe-Inzidenz beobachtet (4 , 2%) im Vergleich zu canagliflozin-oder metformin-Monotherapie-Gruppen (1, 7%).
Pool von Placebo-und Aktiv-Kontrollierten Studien
Canagliflozin
Das auftreten von Nebenwirkungen bei canagliflozin wurde in einem größeren pool von Patienten untersucht, die an placebo-und aktiv kontrollierten Studien Teilnahmen.
Die Daten kombinierten acht klinische Studien und spiegeln die Exposition von 6177 Patienten gegenüber canagliflozin wider. Die mittlere Expositionsdauer von canagliflozin Betrug 38 Wochen bei 1832 Personen, die canagliflozin länger als 50 Wochen ausgesetzt waren. Erhielten die Patienten canagliflozin 100 mg (N=3092), canagliflozin 300 mg (N=3085) oder Komparatoren (N=3262) einmal täglich. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung Betrug 60 Jahre und 5% waren älter als 75 Jahre. Achtundfünfzig Prozent (58%) der Bevölkerung waren Männlich und 73% waren kaukasier, 16% waren Asiaten und 4% waren Schwarz oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung durchschnittlich 11 Jahre lang diabetes, hatte einen mittleren HbA1C von 8.0% und 33% hatten mikrovaskuläre Komplikationen bei diabetes festgestellt. Die Nierenfunktion zu Studienbeginn war normal oder leicht beeinträchtigt (mittlere eGFR 81 mL / min / 1.73 m2).
Die Art und Häufigkeit der häufigen Nebenwirkungen, die im pool von acht klinischen Studien beobachtet wurden, stimmten mit den in Tabelle 1 aufgeführten überein. Prozentsätze wurden durch Studien gewichtet. Die studiengewichte waren proportional zum harmonischen Mittel der drei behandlungsprobengrößen. In diesem pool war canagliflozin auch mit den Nebenwirkungen von Müdigkeit (1,8% mit comparator, 2,2% mit canagliflozin 100 mg und 2,0% mit canagliflozin 300 mg) und Kraft-oder Energieverlust (dh Asthenie) (0,6% mit comparator, 0,7% mit canagliflozin 100 mg und 1,1% mit canagliflozin 300 mg) verbunden.
Im pool von acht klinischen Studien Betrug die Inzidenzrate der Pankreatitis (akut oder chronisch)0,1%, 0,2% und 0,1%, wobei der Komparator canagliflozin 100 mg bzw.
Im pool von acht klinischen Studien traten überempfindlichkeitsbedingte Nebenwirkungen (einschließlich Erythem, Hautausschlag, pruritus, Urtikaria und Angioödem) bei 3 auf.0%, 3.8% und 4.2% der Patienten, die Komparator erhalten, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Bei fünf Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen einer überempfindlichkeit gegen canagliflozin auf, darunter 4 Patienten mit Urtikaria und 1 patient mit diffusem Hautausschlag und Urtikaria, die innerhalb von Stunden nach Exposition gegenüber canagliflozin auftraten. Unter diesen Patienten Gaben 2 Patienten canagliflozin ab. Ein patient mit Urtikaria hatte ein Rezidiv, als canagliflozin erneut initiiert wurde.
Lichtempfindlichkeitsbedingte Nebenwirkungen (einschließlich lichtempfindlichkeitsreaktion, polymorpher lichtausbruch und Sonnenbrand) traten bei 0,1%, 0,2% und 0,2% der Patienten auf, die Komparator, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg erhielten.
Andere Nebenwirkungen, die häufiger auf canagliflozin als auf dem Komparator auftraten, waren:
Amputation der Unteren Extremitäten
Ein ungefähr 2-Fach erhöhtes Risiko für Amputationen der unteren Extremitäten im Zusammenhang mit canagliflozin, einem Bestandteil von Vokanamet, wurde in CANVAS und CANVAS-R beobachtet, zwei großen, randomisierten, placebokontrollierten Studien, in denen Patienten mit Typ-2-diabetes untersucht wurden, die entweder eine kardiovaskuläre Erkrankung festgestellt hatten oder ein Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen hatten. Patienten in CANVAS und CANVAS-R wurden durchschnittlich 5 Jahre lang beobachtet.7 und 2.1 Jahre bzw.. Die amputationsdaten für CANVAS und CANVAS-R sind in den Tabellen 2 bzw..
Tabelle 2: LEINWAND AMPUTATIONEN
Placebo N=1441 | Canagliflozin 100 mg N=1445 | Canagliflozin 300 mg N=1441 | Canagliflozin (Zusammengefasst) N=2886 | |
Patienten mit einer amputation, n (%) | 22 (1.5) | 50 (3.5) | 45 (3.1) | 95 (3.3) |
Amputationen Insgesamt | 33 | 83 | 79 | 162 |
Amputationsinzidenzrate (pro 1000 patientenjahre) | 2.8 | 6.2 | 5.5 | 5.9 |
Gefahrenverhältnis (95% CI) | - | 2.24 (1.36, 3.69) | 2.01 (1.20, 3.34) | 2.12 (1.34, 3.38) |
Hinweis: die Inzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten mit mindestens einer amputation und nicht auf der Gesamtzahl der amputationsereignisse. Die Nachsorge eines Patienten wird vom ersten Tag bis zum ersten amputationsereignisdatum berechnet. Einige Patienten hatten mehr als eine amputation. |
Tabelle 3: CANVAS-R AMPUTATIONEN
Placebo N=2903 | Canagliflozin 100 mg (mit bis zu 300 mg titration) N=2904 | |
Patienten mit amputation, n (%) | 25 (0.9) | 45 (1.5) |
Amputationen Insgesamt | 36 | 59 |
Amputationsinzidenzrate (pro 1000 patientenjahre) | 4.2 | 7.5 |
Gefahrenverhältnis (95% CI) | - | 1.80 (1.10, 2.93) |
Hinweis: die Inzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten mit mindestens einer amputation und nicht auf der Gesamtzahl der amputationsereignisse. Patienten!!’s follow-up wird vom Tag berechnet 1 zum ersten amputationsereignis Datum. Einige Patienten hatten mehr als eine amputation. |
Volumenabbaubedingte Nebenwirkungen
Canagliflozin führt zu einer osmotischen Diurese, die zu einer Verringerung des intravaskulären Volumens führen kann. In klinischen Studien war die Behandlung mit canagliflozin mit einem dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von volumenabbaubedingten Nebenwirkungen verbunden (e.g., Hypotonie, haltungsschwindel, orthostatische Hypotonie, Synkope und Dehydratation). Eine erhöhte Inzidenz wurde bei Patienten mit der 300-mg-Dosis beobachtet. Die drei Faktoren, die mit der größten Zunahme von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem volumenabbau einhergingen, waren die Verwendung von schleifendiuretika, mäßige Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis weniger als 60 mL / min / 1.73 m2) und Alter 75 Jahre und älter (Tabelle 4).
Tabelle 4: Anteil der Patienten Mit mindestens einer Volumenabbaubedingten Nebenwirkung (Zusammengefasste Ergebnisse aus 8 Klinischen Studien)
Baseline Characteristic | Comparator Group* % | Canagliflozin 100 mg % | Canagliflozin 300 mg % |
Gesamtbevölkerung | 1.5% | 2.3% | 3.4% |
ab 75 Jahren & dagger; | 2.6% | 4.9% | 8.7% |
eGFR unter 60 mL/min/1.73 m2 & Dolch; | 2.5% | 4.7% | 8.1% |
Verwendung von Diuretika,† | 4.7% | 3.2% | 8.8% |
* enthält placebo-und active-comparator-Gruppen & dagger; Patienten könnten mehr als 1 der aufgeführten Risikofaktoren haben |
Fällt
In einem pool von neun klinischen Studien mit einer mittleren Expositionsdauer von 85 Wochen gegenüber canagliflozin Betrug der Anteil der Patienten, bei denen Stürze auftraten, 1,3%, 1,5% und 2,1% mit comparator, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Das höhere Sturzrisiko bei Patienten, die mit canagliflozin behandelt wurden, wurde innerhalb der ersten behandlungswochen beobachtet.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Canagliflozin ist mit einem dosisabhängigen Anstieg des serumkreatinin und einem gleichzeitigen Rückgang der geschätzten GFR verbunden (Tabelle 5). Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn hatten größere mittlere Veränderungen.
Tabelle 5: Veränderungen von Serumkreatinin und eGFR im Zusammenhang mit Canagliflozin im Pool von Vier Placebokontrollierten Studien und einer Studie mit Mäßiger Nierenfunktionsstörung
Placebo N=646 | Canagliflozin 100 mg N=833 | Canagliflozin 300 mg N=834 | |||
Pool von Vier Placebo-Kontrollierten Studien | Baseline | Kreatinin (mg/dL) | 0.84 | 0.82 | 0.82 |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | 87.0 | 88.3 | 88.8 | ||
Woche 6 Ändern | Kreatinin (mg/dL) | 0.01 | 0.03 | 0.05 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.6 | -3.8 | -5.0 | ||
Ende der Behandlung Ändern* | Kreatinin (mg/dL) | 0.01 | 0.02 | 0.03 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.6 | -2.3 | -3.4 | ||
Placebo N=90) | Canagliflozin 100 mg N=90) | Canagliflozin 300 mg N=89 | |||
Mäßiger Nierenfunktionsstörung ist eine Trial | Baseline | Kreatinin (mg/dL) | 1.61 | 1.62 | 1.63 |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | 40.1 | 39.7 | 38.5 | ||
Woche 3 Ändern | Kreatinin (mg/dL) | 0.03 | 0.18 | 0.28 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -0.7 | -4.6 | -6.2 | ||
Ende der Behandlung Ändern* | Kreatinin (mg/dL) | 0.07 | 0.16 | 0.18 | |
eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.5 | -3.6 | -4.0 | ||
* Woche 26 in mITT LOCF population |
In dem pool von vier placebokontrollierten Studien, in denen Patienten eine normale oder leicht eingeschränkte Nierenfunktion zu Studienbeginn aufwiesen, Betrug der Anteil der Patienten, bei denen mindestens ein Ereignis mit signifikantem nierenfunktionsverlust auftrat, definiert als eGFR unter 80 mL/min/1, 73 m2 und 30% niedriger als der Ausgangswert, 2.1% mit placebo, 2.0% mit canagliflozin 100 mg und 4.1% mit canagliflozin 300 mg. Am Ende der Behandlung hatten 0,5% mit placebo, 0,7% mit canagliflozin 100 mg und 1,4% mit canagliflozin 300 mg einen signifikanten nierenfunktionsverlust.
In einer Studie, durchgeführt bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion mit einer baseline eGFR von 30 bis weniger als 50 mL/min/1.73 m2 (mittlere baseline-eGFR-39 mL/min/1.73 m2), der Anteil der Patienten erlebt mindestens ein Ereignis von erheblicher Nierenfunktion Rückgang, definiert als eGFR-30% niedriger als Grundlinie, wurde zu 6,9% unter placebo, 18% mit canagliflozin 100 mg und 22,5% mit canagliflozin 300 mg. Am Ende der Behandlung hatten 4,6% mit placebo, 3,4% mit canagliflozin 100 mg und 2,2% mit canagliflozin 300 mg einen signifikanten nierenfunktionsverlust.
In einer gepoolten population von Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (N=1085) mit EGFR-Ausgangswert von 30 bis weniger als 60 mL / min / 1.73 m2 (mittlere baseline-eGFR 48 mL/min/1.73 m2) war die gesamtinzidenz dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie, es wurde jedoch immer noch ein dosisabhängiger Anstieg der inzidenzepisoden mit signifikantem nierenfunktionsverlust im Vergleich zu placebo beobachtet. Die Anwendung von canagliflozin wurde mit einer erhöhten Inzidenz von nierenbedingten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (e.g., erhöhtes blutkreatinin, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen), insbesondere bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung.
In der gepoolten Analyse von Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung Betrug die Inzidenz von nierenbedingten Nebenwirkungen 3,7% mit placebo, 8,9% mit canagliflozin 100 mg und 9,3% mit canagliflozin 300 mg. Diskontinuationen aufgrund von nierenbedingten Nebenwirkungen traten bei 1,0% mit placebo, 1,2% mit canagliflozin 100 mg und 1,6% mit canagliflozin 300 mg auf.
Genitale Mykotische Infektionen
Im pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien, weibliche genitalmykotische Infektionen (e.g., vulvovaginale mykotische Infektion, vulvovaginale candidiasis und vulvovaginitis) traten bei 2 auf.8%, 10.6% und 11.6% der Frauen, behandelt mit placebo, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg bzw.. Patienten mit genitalmykotischen Infektionen in der Vorgeschichte entwickelten häufiger genitalmykotische Infektionen mit canagliflozin. Weibliche Patienten, die genitalmykotische Infektionen mit canagliflozin entwickelten, traten häufiger auf und mussten mit oralen oder topischen Antimykotika und antimikrobiellen Mitteln behandelt werden. Bei Frauen trat bei 0% und 0% ein absetzen aufgrund von genitalmykotischen Infektionen auf.7% der mit placebo bzw. canagliflozin behandelten Patienten.
Im pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien wurden männliche genitalmykotische Infektionen (e.g., Candida balanitis, balanoposthitis) trat bei 0 auf.7%, 4.2%, und 3.8% der Männer behandelt mit placebo, canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg bzw.. Männliche genitalmykotische Infektionen traten häufiger bei unbeschnittenen Männern und bei Männern mit balanitis oder balanoposthitis in der Vorgeschichte auf. Männliche Patienten, die genitalmykotische Infektionen mit canagliflozin entwickelten, hatten häufiger wiederkehrende Infektionen (22% unter canagliflozin gegenüber keiner unter placebo) und benötigen eine Behandlung mit oralen oder topischen Antimykotika und antimikrobiellen Wirkstoffen als Patienten mit Komparatoren. Bei Männern traten absetzen aufgrund von genitalmykotischen Infektionen in 0% und 0% auf.5% der mit placebo bzw. canagliflozin behandelten Patienten. In der gepoolten Analyse von 8 kontrollierten Studien wurde Phimose in 0 berichtet.3% der unbeschnittenen männlichen Patienten, die mit canagliflozin und 0.2% erforderliche Beschneidung zur Behandlung der Phimose.
Hypoglykämie
In klinischen Studien mit canagliflozin wurde Hypoglykämie als jedes Ereignis unabhängig von den Symptomen definiert, bei dem eine biochemische Hypoglykämie dokumentiert wurde (ein glukosewert unter oder gleich 70 mg / dL). Schwere Hypoglykämie wurde als ein Ereignis definiert, das mit Hypoglykämie in Einklang steht, bei dem der patient die Hilfe einer anderen person benötigte, um sich zu erholen, das Bewusstsein zu verlieren oder einen Anfall zu erleiden (unabhängig davon, ob eine biochemische Dokumentation eines niedrigen glukosewerts erhalten wurde). In einzelnen klinischen Studien traten hypoglykämieepisoden mit höherer rate auf, wenn canagliflozin zusammen mit insulin oder sulfonylharnstoffen verabreicht wurde (Tabelle 6).
Tabelle 6: Häufigkeit von Hypoglykämien* in Kontrollierten Klinischen Studien
Monotherapie (26 Wochen) | Placebo (N=192) | Canagliflozin 100 mg (N=195) | Canagliflozin 300 mg (N=197) |
Insgesamt [N (%)] | 5 (2.6) | 7 (3.6) | 6 (3.0) |
In Kombination mit Metformin (26 Wochen) | Placebo + Metformin (N=183) | Canagliflozin 100 mg + Metformin (N=368) | Canagliflozin 300 mg + Metformin (N=367) |
Insgesamt [N (%)] | 3 (1.6) | 16 (4.3) | 17 (4.6) |
< [N (%)] & Dolch; | 0 (0) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
In Kombination mit Metformin (18 Wochen)‡ | Placebo (N=93) | Canagliflozin 100 mg (N=93) | Canagliflozin 300 mg (N=93) |
Insgesamt [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4.3) | 3 (3.2) |
in Kombination mit Metformin + Sulfonylharnstoff (26 Wochen) | Placebo + Metformin + Sulfonylharnstoff (N=156) | Canagliflozin 100 mg + Metformin + Sulfonylharnstoff (N=157) | Canagliflozin 300 mg + Metformin + Sulfonylharnstoff (N=156) |
insgesamt [N (%)] | 24 (15.4) | 43 (27.4) | 47 (30.1) |
Schwere [N (%)]† | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 0 |
in Kombination mit Metformin + Pioglitazon (26 Wochen) | Placebo + Metformin + Pioglitazon (N=115) | Canagliflozin 100 mg + Metformin + Pioglitazon (N=113) | Canagliflozin 300 mg + Metformin + Pioglitazon (N=114) |
insgesamt [N (%)] | 3 (2.6) | 3 (2.7) | 6 (5.3) |
In Kombination mit Insulin (18 Wochen) | Placebo (N=565) | Canagliflozin 100 mg (N=566) | Canagliflozin 300 mg (N=587) |
Insgesamt [N (%)] | 208 (36.8) | 279 (49.3) | 285 (48.6) |
Schwere [N (%)]† | 14 (2.5) | 10 (1.8) | 16 (2.7) |
In Kombination mit Insulin und Metformin (18 Wochen)§ | Placebo (N=145) | Canagliflozin 100 mg (N=139) | Canagliflozin 300 mg (N=148) |
Insgesamt [N (%)] | 66 (45.5) | 58 (41.7) | 70 (47.3) |
Schwere [N (%)]† | 4 (2.8) | 1 (0.7) | 3 (2.max Knochenbruch Das auftreten von Knochenbrüchen wurde in einem pool von neun klinischen Studien mit einer mittleren Expositionsdauer von canagliflozin von 85 Wochen untersucht. Die Inzidenzraten von adjudizierten knochenfrakturen betrugen 1,1, 1,4 und 1,5 pro 100 patientenjahre Exposition in den Gruppen canagliflozin 100 mg und canagliflozin 300 mg. Frakturen wurden bereits 12 Wochen nach Beginn der Behandlung beobachtet und waren eher ein niedriges trauma (Z. B. Sturz aus nicht mehr als stehender Höhe) und betreffen die oberen Extremitäten. MetforminLe traitement à long terme par la metformine a été réduit avec une diminution de la vitamine B12 associé à ce qui conduit très rarement à une vitamine B cliniquement significative12 - une carence peut entraîner (par ex. anémie mégaloblastique). Tests de laboratoire et d'imagerieAugmentation du potassium sériqueDans une population regroupée de patients (N = 723) présentant une insuffisance rénale modérée (eGFR 45 à moins de 60 ml / min / 1,73 m2), le potassium sérique est passé à plus de 5,4 mEq / L et 15% au-dessus de la ligne de base chez 5,3%, 5,0% et 8,8% des patients traités par placebo, canagliflozine 100 mg et canagliflozine 300 mg. Des hauteurs sévères (supérieures ou égales à 6,5 mEq / L) sont survenues chez 0,4% des patients traités par placebo qui n'avaient aucun patient avec 100 mg de canagliflozine et 1,3% des patients traités par 300 mg de canagliflozine. Une augmentation du potassium a été observée plus fréquemment chez ces patients avec une augmentation du potassium au départ. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, environ 84% ont pris des médicaments qui interfèrent avec l'excrétion de potassium, tels que les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine. Augmentation du magnésium sériqueDes augmentations liées à la dose de magnésium sérique ont été observées tôt après le début de la canagliflozine (dans les 6 semaines) et sont restées augmentées tout au long du traitement. Dans le pool de quatre études contrôlées contre placebo, la variation moyenne en pourcentage des taux de magnésium dans le sérum était de 8,1% ou. 9,3% pour la canagliflozine 100 mg ou. Dans une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée, les taux sériques de magnésium ont augmenté de 0,2%, 9,2% et 14,8% avec le placebo, la canagliflozine 100 mg et. Augmentation du phosphate sériqueDes augmentations liées à la dose des taux de phosphate sérique ont été observées avec la canagliflozine. Dans le pool de quatre études contrôlées contre placebo, la variation moyenne en pourcentage des taux de phosphate sérique était de 3,6% ou. 5,1% pour la canagliflozine 100 mg ou. Dans une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée, les taux moyens de phosphate sérique ont augmenté de 1,2%, 5,0% et 9,3% avec le placebo, la canagliflozine 100 mg et la canagliflozine 300 mg. Augmentation du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C) et du cholestérol lipoprotéique de non-haute densité (non-HDL-C)Des augmentations liées à la dose de LDL-C avec la canagliflozine ont été observées dans le pool de quatre études contrôlées contre placebo. Les changements moyens (changements de pourcentage) par rapport au LDL-C de base par rapport au placebo étaient de 4,4 mg / dL (4,5%) et 8,2 mg / dL (8,0%) avec la canagliflozine 100 mg et. Les niveaux moyens de LDL-C de base dans les groupes de traitement entre 104 et 110 mg / dL . Des augmentations liées à la dose de non-HDL-C avec la canagliflozine ont été observées. Les changements moyens (changements de pourcentage) par rapport à la ligne de base en non-HDL-C par rapport au placebo étaient de 2,1 mg / dL (1,5%) et 5,1 mg / dL (3,6%) avec de la canagliflozine 100 mg ou. Les niveaux de référence moyens non HDL-C varient entre 140 et 147 mg / dL dans les groupes de traitement. Augmentation de l'hémoglobineDans le pool de quatre études contrôlées contre placebo, les changements moyens (changements de pourcentage) par rapport à l'hémoglobine de base étaient de -0,18 g / dL (-1,1%) avec le placebo, 0,47 g / dL (3,5%) avec la canagliflozine 100 mg et 0,51 g / dL (3,8% lo) avec. Le taux moyen d'hémoglobine au départ était d'environ 14,1 g / dL dans les groupes de traitement. À la fin du traitement, 0,8%, 4,0% et 2,7% des patients sous placebo avaient une canagliflozine de 100 mg et une canagliflozine de 300 mg d'hémoglobine supérieure à la limite de valeur normale. Diminution de la densité minérale osseuseLa densité minérale osseuse (DMO) a été mesurée dans une étude clinique chez 714 personnes âgées (âge moyen 64 ans) par absorption radiologique à double énergie). Après 2 ans, les patients randomisés avec 100 mg de canagliflozine et 300 mg de canagliflozine ont présenté une diminution de la DMO corrigée par placebo de 0,9% et 1,2% ou. sur la colonne lombaire de 0,3% et 0,7%, respectivement.. De plus, les baisses de DMO ajustées au placebo étaient de 0,1% sur le col fémoral pour les doses de canagliflozine et de 0,4% sur l'avant-bras distal pour les patients randomisés à 300 mg de canagliflozine. Le changement adapté au placebo de l'avant-bras distal pour les patients randomisés en canagliflozine 100 mg était frauduleux à 0%. Expérience post-commercialisationDes effets secondaires supplémentaires ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la canagliflozine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Kétoazidose Lésion rénale aiguë et insuffisance rénale Anaphylaxie, œdème de Quincke Urosepsie et pyélonéphrite |
Si vous faites une overdose avec Vokanamet, contactez le Poison Control Center. Utilisez les mesures de soutien habituelles (par ex., éliminer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, utiliser la surveillance clinique et (traitement de soutien) conformément à l'état clinique du patient. La canagliflozine a été retirée de manière négligeable lors d'une séance d'hémodialyse de 4 heures. La canagliflozine ne devrait pas être dialysable par dialyse péritonéale. La metformine peut être dialysée avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques. Par conséquent, l'hémodialyse peut être utile en partie pour éliminer la metformine accumulée chez les patients suspectés de surdosage de vokanamets.
Canagliflozine
Aucun surdosage n'a été signalé pendant le programme de développement clinique de la canagliflozine.
Metformine
Un surdosage de chlorhydrate de metformine s'est produit, y compris la prise de quantités supérieures à 50 grammes. L'hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas, mais aucune relation causale avec le chlorhydrate de metformine n'a été établie. Une acidose lactique a été rapportée dans environ 32% des cas de surdosage de metformine.
Canagliflozine
Après des doses orales uniques et multiples de canagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 2, la dose dépend de la RTG et augmentation de l'excrétion urinaire de glucose observée. À partir d'une valeur de départ de RTG d'environ 240 mg / dL de canagliflozine supprimée à 100 mg et 300 mg une fois par jour RTG tout au long de la période de 24 heures. Suppression maximale du RT moyenG Au cours de la période de 24 heures, des patients atteints de diabète de type 2 ont été observés dans des études de phase 1 avec une dose quotidienne de 300 mg à environ 70 à 90 mg / dL. La réduction de la RTG a entraîné une augmentation de l'UGE moyenne d'environ 100 g / jour chez les patients atteints de diabète de type 2 traités par 100 mg ou 300 mg de canagliflozine. La RT moyenne 24 hG à l'état d'équilibre était similaire après des doses une fois par jour et deux fois par jour avec la même dose quotidienne totale de 100 mg ou 300 mg. Chez les patients atteints de diabète de type 2 qui ont reçu 100 à 300 mg une fois par jour pendant une période d'administration de 16 jours, une réduction de la RT a été observée pendant la période d'administrationG et une augmentation de l'excrétion urinaire de glucose a été observée. Dans cette étude, la glycémie a diminué en fonction de la dose au cours de la première dose.
Hercelectrophysiologie
Dans une étude croisée randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo avec un comparateur actif, 60 volontaires sains ont reçu une dose orale unique de 300 mg de canagliflozine, 1 200 mg de canagliflozine (4 fois la dose maximale recommandée), de moxifloxacine et placebo. Aucun changement significatif de l'intervalle QTc n'a été observé à la dose recommandée de 300 mg ou à la dose de 1 200 mg.
Vokanamet
Les résultats d'une étude de bioéquivalence chez des volontaires sains ont montré que Vokanamet 50 mg / 500 mg, 50 mg / 1 000 mg, Les comprimés combinés à 150 mg / 500 mg et 150 mg / 1 000 mg sont bioéquivalents à l'administration simultanée de doses appropriées de canagliflozine et de chlorhydrate de metformine en comprimés individuels dans certaines conditions.
L'administration de Vokanamet 150 mg / 1 000 mg en association avec des aliments à dose fixe n'a pas modifié l'exposition totale à la canagliflozine. Il n'y a eu aucun changement dans l'ASC de la metformine; cependant, la concentration plasmatique maximale moyenne de metformine a été réduite de 16% lorsqu'elle était administrée avec de la nourriture. Un délai différé pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales a été observé pour les deux composants (un délai de 2 heures pour la canagliflozine et de 1 heure pour la metformine) dans certaines conditions. Ces changements ne sont probablement pas cliniquement significatifs.
Canagliflozine
La pharmacocinétique de la canagliflozine est essentiellement similaire chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2. Après une dose orale unique de 100 mg et 300 mg de canagliflozine, les concentrations plasmatiques maximales (Tmax médian) de canagliflozine surviennent dans les 1 à 2 heures suivant la dose. La Cmax plasmatique et l'ASC de la canagliflozine ont augmenté de manière proportionnelle à la dose de 50 mg à 300 mg. La demi-vie terminale apparente (t1/2) Fraude de 10,6 heures et 13,1 heures pour les doses de 100 mg ou.. L'état d'équilibre a été atteint après 4 à 5 jours de dose quotidienne de 100 mg à 300 mg de canagliflozine. La canagliflozine ne présente aucune pharmacocinétique dépendante du temps et s'accumule dans le plasma jusqu'à 36% après plusieurs doses de 100 mg et 300 mg. L'exposition systémique moyenne à l'état d'équilibre (ASC) était similaire après des schémas posologiques une fois par jour et deux fois par jour à la même dose quotidienne totale de 100 mg ou 300 mg.
Absorption
Canagliflozine
La biodisponibilité orale absolue moyenne de la canagliflozine est d'environ 65%.
Metformine
La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine à 500 mg administré à jeun est d'environ 50% à 60%. Des études avec des doses orales de chlorhydrate de metformine de 500 à 1 500 mg et de 850 à 2 550 mg indiquent que la proportionnalité de la dose fait défaut à des doses croissantes, ce qui est dû à une absorption réduite plutôt qu'à un changement d'élimination.
Distribution
Canagliflozine
Volume de distribution moyen à l'état d'équilibre de la canagliflozine après une fraude par perfusion intraveineuse unique chez des sujets sains de 83,5 L, ce qui indique une distribution tissulaire étendue. La canagliflozine est largement liée aux protéines plasmatiques (99%), principalement l'albumine. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations plasmatiques de canagliflozine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas significativement modifiée chez les patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique.
Metformine
Le volume apparent de distribution (V / F) de la metformine après des doses uniques orales de fraude au chlorhydrate de metformine à 850 mg était en moyenne de 654 & plusmn; Contrairement aux sulfonylurées, qui sont liées à plus de 90% de protéines, la metformine à 358 L. est liée de manière négligeable aux protéines plasmatiques. Partitions de metformine dans les érythrocytes, probablement en fonction du temps. Aux doses cliniques conventionnelles et aux schémas posologiques des comprimés de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la metformine sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 µg / ml. Au cours d'essais cliniques contrôlés avec la metformine, les taux plasmatiques maximaux de metformine n'ont pas dépassé 5 mcg / mL même à des doses maximales.
Métabolisme
Canagliflozine
La O-glucuronidation est la voie d'élimination métabolique la plus importante pour la canagliflozine, qui est principalement inactive par UGT1A9 et UGT2B4 O-métabolites glucuronides glucuronide. Le métabolisme médié (oxydant) du CYP3A4 de la canagliflozine est minime (environ 7%) chez l'homme.
Metformine
Des études intraveineuses à dose unique chez des sujets normaux montrent que la metformine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ou d'excrétion biliaire.
Élimination
Canagliflozine
Après administration d'un seul oral [14La dose de canagliflozine chez des volontaires sains était de 41,5%, 7,0% et 3,2% de la dose radioactive administrée dans les fèces sous forme de canagliflozine, d'un métabolite hydroxylé et a O-le métabolite glucuronide récupéré. La circulation entérohépatique de la canagliflozine était négligeable.
Environ 33% de la dose radioactive administrée a été excrétée dans l'urine, principalement sous forme O-métabolites glucuronides (30,5%). Moins de 1% de la dose a été excrétée dans l'urine sous forme inchangée de canagliflozine. La clairance rénale des doses de 100 mg et 300 mg de canagliflozine variait de 1,30 à 1,55 ml / min.
La clairance systémique moyenne de la fraude à la canagliflozine chez des volontaires sains après administration intraveineuse est d'environ 192 ml / min.
Metformine
La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures, la demi-vie de la sécrétion plasmatique étant d'environ 6,2 heures. La demi-vie d'élimination dans le sang est d'environ 17,6 heures, ce qui indique que la masse érythrocytaire peut être un compartiment de la distribution.