Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 04.04.2022
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Verelan® PM (capsules à libération prolongée de chlorhydrate de vérapamil) à usage oral est indiqué pour le traitement de l'hypertension, afin d'abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement des coups de fouet et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris ce médicament.
Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète des risques cardiovasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et l'apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir les lignes directrices publiées, telles que celles du Comité national mixte de prévention, de détection, d'évaluation et de traitement de la pression artérielle élevée (JNC) du Programme national d'éducation à la pression artérielle.
De nombreux médicaments antihypertenseurs, à partir de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure qu'il s'agit d'une réduction de la pression artérielle, et non une autre propriété pharmacologique des médicaments, qui est largement responsable de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.
Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent apporter un bénéfice substantiel. La réduction du risque relatif de la réduction de la pression artérielle est similaire dans toutes les populations à risque absolu variable, le bénéfice absolu est donc plus élevé chez les patients à risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, patients diabétiques ou hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif pour atteindre un objectif de pression artérielle plus faible.
Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par ex., sur l'angine de poitrine, l'insuffisance cardiaque ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.
2) Pour la gestion et la prophylaxie de l'angine de poitrine (y compris la variante de l'angine de poitrine).
3) Le traitement et la prophylaxie de la tachycardie supraventriculaire paroxystique et la réduction du taux ventriculaire dans la fibrillation / flutter auriculaire. Le chlorhydrate de vérapamil ne doit pas être utilisé pour la fibrillation / flutter auriculaire chez les patients atteints du syndrome de Wolff-Parkinson-White.
Les comprimés CALAN sont indiqués pour le traitement des éléments suivants:
Angine de poitrine
- L'angine de poitrine au repos, y compris:
- Angine de Vasospastic (variante de Prinzmetal)
- Angine instable (crescendo, pré-infarctus)
- Angine de poitrine stable (angine de poitrine associée à l'effort classique)
Arythmies
- En association avec digitalique pour le contrôle du taux ventriculaire au repos et pendant le stress chez les patients atteints de flutter auriculaire chronique et / ou de fibrillation auriculaire (voir AVERTISSEMENTS: Tract de dérivation accessoire)
- Prophylaxie de la tachycardie supraventriculaire paroxystique répétitive
Hypertension essentielle
CALAN est indiqué pour le traitement de l'hypertension, pour abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris ce médicament.
Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète des risques cardiovasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et l'apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir les lignes directrices publiées, telles que celles du Comité national mixte de prévention, de détection, d'évaluation et de traitement de la pression artérielle élevée (JNC) du Programme national d'éducation à la pression artérielle.
De nombreux médicaments antihypertenseurs, à partir de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure qu'il s'agit d'une réduction de la pression artérielle, et non une autre propriété pharmacologique des médicaments, qui est largement responsable de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.
Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent apporter un bénéfice substantiel. La réduction du risque relatif de la réduction de la pression artérielle est similaire dans toutes les populations à risque absolu variable, le bénéfice absolu est donc plus élevé chez les patients à risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, patients diabétiques ou hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif pour atteindre un objectif de pression artérielle plus faible.
Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par ex., sur l'angine de poitrine, l'insuffisance cardiaque ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.
LES MATIÈRES DE LA CAPSULE DE Verelan PM NE DOIVENT PAS ÊTRE CRUSHÉES OU MOULÉES. LES CAPSULES DE chlorhydrate de vérapamil doivent être évincées en entier ou en tout temps
Hypertension essentielle
Administrer le chlorhydrate de vérapamil une fois par jour au coucher. Les essais cliniques ont étudié des doses de 100 mg, 200 mg, 300 mg et 400 mg. La dose quotidienne habituelle de chlorhydrate de vérapamil à libération prolongée dans les essais cliniques a été de 200 mg par voie orale une fois par jour au coucher. Dans de rares cas, des doses initiales de 100 mg par jour peuvent être justifiées chez les patients qui ont une réponse accrue au vérapamil [par ex. patients présentant une insuffisance rénale, une insuffisance hépatique, des personnes âgées, des patients de faible poids, etc. (voir Utilisation dans des populations spécifiques)]. Base de titration ascendante sur l'efficacité thérapeutique et l'innocuité évaluée environ 24 heures après l'administration. Les effets antihypertenseurs du chlorhydrate de vérapamil sont évidents au cours de la première semaine de traitement.
Si aucune réponse adéquate n'est obtenue avec 200 mg de chlorhydrate de vérapamil, la dose peut être titrée vers le haut de la manière suivante:
- 300 mg chaque soir
- 400 mg chaque soir (2 à 200 mg)
Lorsque le chlorhydrate de vérapamil est administré au coucher, l'évaluation par le bureau de la pression artérielle le matin et le début de l'après-midi est essentiellement une mesure de l'effet de pointe. L'évaluation habituelle de l'effet résiduel, qui pourrait parfois être nécessaire pour évaluer la pertinence de toute dose donnée de chlorhydrate de vérapamil, serait juste avant le coucher.
Saupoudrer le contenu de la capsule sur les aliments
Les capsules de chlorhydrate de vérapamil peuvent également être administrées en ouvrant soigneusement la capsule et en saupoudrant les pastilles sur une cuillerée à soupe de compote de pommes. Avalez immédiatement la compote de pommes sans mâcher et suivez avec un verre d'eau froide pour assurer une avalation complète des granulés. La compote de pommes utilisée ne doit pas être chaude et doit être suffisamment molle pour être avalée sans mâcher. Utilisez immédiatement tout mélange granulés / applesauce et ne conservez pas pour une utilisation future. L'absorption des pastilles saupoudrées sur d'autres aliments n'a pas été testée. Cette méthode d'administration peut être bénéfique pour les patients qui ont des difficultés à avaler des gélules entières. La subdivision du contenu d'une capsule de chlorhydrate de vérapamil n'est pas recommandée.
Posologie
Adultes:
Angine de poitrine: 120 mg trois fois par jour est recommandé. 80 mg trois fois par jour peuvent être entièrement satisfaisants chez certains patients souffrant d'angine de poitrine. Il est peu probable que moins de 120 mg trois fois par jour soient efficaces dans la variante de l'angine de poitrine.
Tachycardies supraventriculaires: 40-120 mg trois fois par jour selon la gravité de la maladie.
Population pédiatrique:
Une augmentation paradoxale du taux d'arythmies chez les enfants a été notée. Par conséquent, le chlorhydrate de vérapamil ne doit être utilisé que sous la supervision d'experts.
Jusqu'à 2 ans: 20 mg 2 à 3 fois par jour.
2 ans et plus: 40-120 mg 2-3 fois par jour selon l'âge et l'efficacité.
Personnes âgées: La dose adulte est recommandée, sauf si la fonction hépatique ou rénale est altérée.
Mode d'administration
Pour administration orale.
La dose de vérapamil doit être individualisée par titration. L'utilité et l'innocuité des doses supérieures à 480 mg / jour n'ont pas été établies; par conséquent, cette posologie quotidienne ne doit pas être dépassée. Étant donné que la demi-vie du vérapamil augmente pendant l'administration chronique, la réponse maximale peut être retardée.
Angine de poitrine
Les essais cliniques montrent que la dose habituelle est de 80 mg à 120 mg trois fois par jour. Cependant, 40 mg trois fois par jour peuvent être garantis chez les patients qui peuvent avoir une réponse accrue au vérapamil (par exemple, diminution de la fonction hépatique, personnes âgées, etc.). La titration à la hausse doit être basée sur l'efficacité thérapeutique et l'innocuité évaluées environ huit heures après l'administration. La posologie peut être augmentée quotidiennement (par exemple, les patients souffrant d'angine de poitrine instable) ou à des intervalles hebdomadaires jusqu'à ce qu'une réponse clinique optimale soit obtenue.
Arythmies
La posologie chez les patients numérisés atteints de fibrillation auriculaire chronique (voir PRÉCAUTIONS) varie de 240 à 320 mg / jour en divisé (t.i.d. ou q.i.d.) doses. La posologie de la prophylaxie du PSVT (patients non numérisés) varie de 240 à 480 mg / jour en divisé (t.i.d. ou q.i.d.) doses. En général, des effets maximaux pour une posologie donnée apparaîtront au cours des 48 premières heures de traitement.
Hypertension essentielle
La dose doit être individualisée par titration. La dose initiale habituelle de monothérapie dans les essais cliniques était de 80 mg trois fois par jour (240 mg / jour). Des doses quotidiennes de 360 et 480 mg ont été utilisées, mais rien ne prouve que des doses supérieures à 360 mg aient donné un effet supplémentaire. Il faut envisager de commencer le titrage à 40 mg trois fois par jour chez les patients qui pourraient répondre à des doses plus faibles, tels que les personnes âgées ou les personnes de petite taille. Les effets antihypertenseurs du CALAN sont évidents au cours de la première semaine de thérapie. La titration vers le haut doit être basée sur l'efficacité thérapeutique, évaluée à la fin de l'intervalle posologique.
Verapamil est contre-indiqué dans :
- Dysfonctionnement ventriculaire gauche sévère.
- Hypotension (pression systolique inférieure à 90 mm Hg) ou choc cardiogénique.
- Syndrome des sinus malades (sauf chez les patients avec un stimulateur ventriculaire artificiel fonctionnel).
- Bloc AV du deuxième ou du troisième degré (sauf chez les patients avec un stimulateur ventriculaire artificiel fonctionnel).
- Patients avec flottement auriculaire ou fibrillation auriculaire et pontage accessoire (par ex., Syndromes Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine).
-
- Hypotension (de moins de 90 mmHg systolique)
- Bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré; syndrome des sinus malades (sauf chez les patients avec un stimulateur cardiaque artificiel fonctionnel); insuffisance cardiaque non compensée; bradycardie marquée (moins de 50 battements / minute).
- La combinaison avec des bêta-bloquants est contre-indiquée chez les patients présentant une mauvaise fonction ventriculaire.
- Syndrome de Wolff-Parkinson-White.
- L'ingestion concomitante de jus de pamplemousse est contre-indiquée.
- Infarctus aigu du myocarde compliqué par la bradycardie, hypotension marquée ou défaillance ventriculaire gauche.
- Combinaison avec l'ivabradine
Les comprimés de Verapamil HCl sont contre-indiqués dans:
- Dysfonctionnement ventriculaire gauche sévère (voir AVERTISSEMENTS)
- Hypotension (pression systolique inférieure à 90 mm Hg) ou choc cardiogénique
- Syndrome des sinus malades (sauf chez les patients avec un stimulateur ventriculaire artificiel fonctionnel)
- Bloc AV du deuxième ou du troisième degré (sauf chez les patients avec un stimulateur ventriculaire artificiel fonctionnel)
- Patients avec flottement auriculaire ou fibrillation auriculaire et pontage accessoire (par exemple, syndromes Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine) (voir AVERTISSEMENTS)
- Patients présentant une hypersensibilité connue au chlorhydrate de vérapamil
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Insuffisance cardiaque
Le vérapamil a un effet inotrope négatif qui, chez la plupart des patients, est compensé par ses propriétés de réduction de la postcharge (diminution de la résistance vasculaire systémique) sans altération nette des performances ventriculaires. Au cours de l'expérience clinique précédente avec 4 954 patients principalement atteints de vérapamil à libération immédiate, 87 (1,8%) ont développé une insuffisance cardiaque congestive ou un œdème pulmonaire. Évitez le vérapamil chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche sévère (par ex., fraction d'éjection inférieure à 30% ou symptômes modérés à sévères d'insuffisance cardiaque) et chez les patients présentant un degré quelconque de dysfonctionnement ventriculaire s'ils reçoivent un bloqueur bêta-adrénergique. Contrôlez les patients présentant une dysfonction ventriculaire plus légère, si possible, avec des doses optimales de digitalique et / ou de diurétique avant le début du traitement par le vérapamil.
Hypotension
Parfois, l'action pharmacologique du vérapamil peut entraîner une diminution de la pression artérielle en dessous des niveaux normaux, ce qui peut entraîner des étourdissements ou une hypotension symptomatique. Chez les patients hypertendus, une diminution de la pression artérielle en dessous de la normale est inhabituelle. L'incidence de l'hypotension observée chez 4 954 patients inscrits dans les essais cliniques d'autres formulations de vérapamil était de 2,5%. Dans les études cliniques sur le chlorhydrate de vérapamil, 1,7% des patients ont développé une hypotension importante. Les tests de table d'inclinaison (60 degrés) n'ont pas pu induire d'hypotension orthostatique.
Enzymes hépatiques élevées
Des élévations des transaminases avec et sans élévation concomitante de phosphatase alcaline et de bilirubine ont été rapportées. De telles élévations ont parfois été transitoires et peuvent disparaître même face à un traitement continu au vérapamil.
Plusieurs cas de lésions hépatocellulaires liées au vérapamil ont été prouvés par un nouveau défi; la moitié d'entre eux présentaient des symptômes cliniques (malaise, fièvre et / ou douleur dans le quadrant supérieur droit) en plus des élévations de SGOT, SGPT et phosphatase alcaline. Une surveillance périodique de la fonction hépatique chez les patients recevant du vérapamil est donc prudente.
Tract de dérivation accessoire (Wolff-Parkinson-White ou Lown-Ganong Levine)
Certains patients atteints de flutter auriculaire paroxystique et / ou chronique ou de fibrillation auriculaire et d'une voie AV accessoire coexistante ont développé une conduction antegrade accrue à travers la voie accessoire en contournant le nœud AV, produisant une réponse ventriculaire très rapide ou une fibrillation ventriculaire après avoir reçu du vérapamil intraveineux ( ou digitalique). Bien qu'un risque de survenue avec le vérapamil oral n'ait pas été établi, ces patients recevant du vérapamil oral peuvent être à risque et son utilisation chez ces patients est contre-indiquée. Le traitement est généralement une cardioversion DC. La cardioversion a été utilisée en toute sécurité et efficacement après le vérapamil oral.
Bloc auriculo-ventriculaire
L'effet du vérapamil sur la conduction AV et le nœud SA peut conduire à un bloc AV asymptomatique au premier degré et à une bradycardie transitoire, parfois accompagnée de rythmes d'échappement nodaux. L'allongement de l'intervalle PR est corrélé aux concentrations plasmatiques de vérapamil, en particulier pendant la phase de titration précoce du traitement. Cependant, des degrés plus élevés de bloc AV ont été rarement observés (0,8%) dans les essais cliniques antérieurs sur le vérapamil.
Le blocage marqué du premier degré ou le développement progressif au bloc AV du deuxième ou du troisième degré nécessite une réduction de la posologie ou, dans de rares cas, l'arrêt du vérapamil et l'instauration d'un traitement approprié en fonction de la situation clinique.
Patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique
Chez 120 patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique, sténose subaortique hypertrophique idiopathique (SHI) (la plupart réfractaires ou intolérants au propranolol) qui ont reçu un traitement par vérapamil à des doses allant jusqu'à 720 mg / jour, divers effets indésirables graves ont été observés. Trois patients sont morts dans un œdème pulmonaire; tous avaient une obstruction sévère de l'écoulement ventriculaire gauche et des antécédents de dysfonctionnement ventriculaire gauche. Huit autres patients présentaient un œdème pulmonaire et / ou une hypotension sévère; une pression de coin capillaire pulmonaire anormalement élevée (plus de 20 mm Hg) et une obstruction marquée de l'écoulement ventriculaire gauche étaient présentes chez la plupart de ces patients. L'administration concomitante de quinidine a précédé l'hypotension sévère chez 3 des 8 patients (dont 2 ont développé un œdème pulmonaire). La bradycardie sinusale est survenue chez 11% des patients, un bloc AV au deuxième degré chez 4% et un arrêt des sinus chez 2%. Il faut comprendre que ce groupe de patients avait une maladie grave avec un taux de mortalité élevé. La plupart des effets indésirables ont bien réagi à la réduction de la dose et le vérapamil n'a que rarement dû être arrêté.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Une étude de toxicité de 18 mois chez le rat, à un faible multiple (6 fois) de la dose humaine maximale recommandée, et non de la dose maximale tolérée, n'a pas suggéré de potentiel tumorigène. Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel cancérogène du vérapamil administré dans l'alimentation des rats pendant deux ans à des doses de 10, 35 et 120 mg / kg / jour ou environ 1,3, 4,4 et 15 fois, respectivement, la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme (400 mg / jour ou 8 mg / kg / jour).
Verapamil n'a pas été mutagène dans le test d'Ames dans 5 souches d'essai à 3 mg par plaque, avec ou sans activation métabolique. Les études chez la femelle à des doses alimentaires quotidiennes allant jusqu'à 6,9 fois (55 mg / kg / jour), la dose humaine maximale recommandée n'a pas montré d'altération de la fertilité. Les effets sur la fertilité masculine n'ont pas été déterminés.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Des études de reproduction ont été réalisées chez le lapin et le rat à des doses orales allant jusqu'à 1,9 (15 mg / kg / jour) et 7,5 (60 mg / kg / jour) fois la dose quotidienne orale humaine, respectivement, et n'ont révélé aucun signe de tératogénicité. Chez le rat, cependant, ce multiple de la dose humaine était la croissance et le développement fœtaux embryocides et retardés, probablement en raison des effets maternels indésirables reflétés par des gains de poids réduits des mères. Il a également été démontré que cette dose orale provoque une hypotension chez le rat. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Verapamil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Verapamil traverse la barrière placentaire et peut être détecté dans le sang des veines ombilicales à l'accouchement.
Travail et livraison
On ne sait pas si l'utilisation du vérapamil pendant le travail ou l'accouchement a des effets néfastes immédiats ou différés sur le fœtus, ou si elle prolonge la durée du travail ou augmente le besoin d'accouchement par la pince ou toute autre intervention obstétricale. De telles expériences indésirables n'ont pas été rapportées dans la littérature, malgré une longue histoire d'utilisation du vérapamil en Europe dans le traitement des effets secondaires cardiaques des agents agonistes bêta-adrénergiques utilisés pour traiter le travail prématuré.
Mères infirmières
Le vérapamil est excrété dans le lait maternel. Dans les études de cas où la concentration de vérapamil dans le lait maternel a été calculée, les doses de nourrisson allaitant variaient de moins de 0,01% à 0,1% de la dose de vérapamil de la mère. Considérez une éventuelle exposition du nourrisson lorsque le vérapamil est administré à une femme qui allaite.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques sur le chlorhydrate de vérapamil n'étaient pas suffisantes pour déterminer si les sujets âgés de 65 ans ou plus répondent différemment des patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes; cependant, une plus grande sensibilité au chlorhydrate de vérapamil par certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Le vieillissement peut affecter la pharmacocinétique du vérapamil. La demi-vie d'élimination peut être prolongée chez les personnes âgées.
Le vérapamil est fortement métabolisé par le foie et environ 70% de la dose administrée est excrétée sous forme de métabolites dans l'urine. Des circonstances cliniques, dont certaines peuvent être plus fréquentes chez les personnes âgées, telles qu'une insuffisance hépatique ou rénale, doivent être prises en compte. En général, des doses initiales plus faibles de chlorhydrate de vérapamil peuvent être justifiées chez les personnes âgées.
Fonction hépatique altérée
Étant donné que le vérapamil est fortement métabolisé par le foie, envisager des doses plus faibles et surveiller étroitement les réponses au médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une dysfonction hépatique sévère prolonge la demi-vie d'élimination du vérapamil à libération immédiate à environ 14 à 16 heures; par conséquent, environ 30% de la dose administrée aux patients ayant une fonction hépatique normale doit être administrée à ces patients. Surveiller la prolongation anormale de l'intervalle PR ou d'autres signes d'effets pharmacologiques excessifs.
Fonction rénale altérée
Environ 70% d'une dose administrée de vérapamil est excrétée sous forme de métabolites dans l'urine. Jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles, surveillez ces patients pour un allongement anormal de l'intervalle PR ou d'autres signes de surdosage.
Transmission neuromusculaire atténuée (diminuée)
Il a été rapporté que le vérapamil diminue la transmission neuromusculaire chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, et que le vérapamil prolonge la récupération du vécuronium, agent de blocage neuromusculaire, et provoque une aggravation de la myasthénie grave. Il peut être nécessaire de diminuer la posologie de vérapamil lorsqu'il est administré à des patients présentant une transmission neuromusculaire atténuée.
Le chlorhydrate de vérapamil peut affecter la contractilité ventriculaire gauche en raison de son mode d'action. L'effet est faible et pas normalement important. Cependant, l'insuffisance cardiaque peut être aggravée ou précipitée si elle existe. Dans les cas où la fonction ventriculaire est médiocre, le chlorhydrate de vérapamil ne doit donc être administré qu'après un traitement approprié pour une insuffisance cardiaque telle que digitalique, etc.
Le chlorhydrate de vérapamil peut affecter la conduction impulsive et doit être administré avec prudence chez les patients atteints d'un bloc auriculo-ventriculaire au premier degré. Les effets du chlorhydrate de vérapamil et des bêta-bloquants ou d'autres médicaments peuvent être additifs à la fois en ce qui concerne la conduction et la contraction, par conséquent, des précautions doivent être prises lorsqu'ils sont administrés simultanément ou étroitement ensemble. Cela est particulièrement vrai lorsque l'un ou l'autre des médicaments est administré par voie intraveineuse.
La prudence est de mise au stade aigu de l'infarctus du myocarde.
Patients atteints de fibrillation / flutter auriculaire et d'une voie accessoire (eg Le syndrome de Wolff-Parkinson-White) peut rarement développer une conduction accrue sur la voie anormale et une tachycardie ventriculaire peut être précipitée.
Étant donné que le chlorhydrate de vérapamil est largement métabolisé dans le foie, une titration soigneuse de la dose de chlorhydrate de vérapamil est nécessaire chez les patients atteints d'une maladie du foie. L'élimination du chlorhydrate de vérapamil chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'a pas été entièrement établie et une surveillance attentive des patients est donc recommandée. Le chlorhydrate de vérapamil n'est pas retiré pendant la dialyse.
AVERTISSEMENTS
Insuffisance cardiaque
Le vérapamil a un effet inotrope négatif, qui chez la plupart des patients est compensé par ses propriétés de réduction de la postcharge (diminution de la résistance vasculaire systémique) sans altération nette des performances ventriculaires. Dans l'expérience clinique avec 4 954 patients, 87 (1,8%) ont développé une insuffisance cardiaque congestive ou un œdème pulmonaire. Verapamil doit être évité chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche sévère (par exemple, une fraction d'éjection inférieure à 30%) ou des symptômes modérés à sévères d'insuffisance cardiaque et chez les patients présentant un degré quelconque de dysfonctionnement ventriculaire s'ils reçoivent un bloqueur bêta-adrénergique (voir INTERACTIONS DE DROGUES). Les patients présentant une dysfonction ventriculaire plus légère doivent, si possible, être contrôlés avec des doses optimales de digitalique et / ou de diurétique avant le traitement par vérapamil. (Notez les interactions avec la digoxine sous PRÉCAUTIONS)
Hypotension
Parfois, l'action pharmacologique du vérapamil peut entraîner une diminution de la pression artérielle en dessous des niveaux normaux, ce qui peut entraîner des étourdissements ou une hypotension symptomatique. L'incidence de l'hypotension observée chez 4 954 patients inscrits dans les essais cliniques était de 2,5%. Chez les patients hypertendus, une diminution de la pression artérielle en dessous de la normale est inhabituelle. Les tests du tableau d'inclinaison (60 degrés) n'ont pas pu induire d'hypotension orthostatique.
Enzymes hépatiques élevées
Des élévations des transaminases avec et sans élévation concomitante de phosphatase alcaline et de bilirubine ont été rapportées. De telles élévations ont parfois été transitoires et peuvent disparaître même avec un traitement continu au vérapamil. Plusieurs cas de lésions hépatocellulaires liées au vérapamil ont été prouvés par un nouveau défi; la moitié d'entre eux présentaient des symptômes cliniques (malaise, fièvre et / ou douleur dans le quadrant supérieur droit), en plus de l'élévation de la SGOT, de la SGPT et de la phosphatase alcaline. Une surveillance périodique de la fonction hépatique chez les patients recevant du vérapamil est donc prudente.
Tract de dérivation accessoire (Wolff-Parkinson-White ou Lown-Ganong-Levine)
Certains patients atteints de fibrillation auriculaire paroxystique et / ou chronique ou de flutter auriculaire et d'une voie AV accessoire coexistante ont développé une conduction antegrade accrue à travers la voie accessoire en contournant le nœud AV, produisant une réponse ventriculaire très rapide ou une fibrillation ventriculaire après avoir reçu du vérapamil intraveineux (ou digitalique). Bien qu'un risque de survenue avec le vérapamil oral n'ait pas été établi, ces patients recevant du vérapamil oral peuvent être à risque et son utilisation chez ces patients est contre-indiquée (voir CONTRAINDICATIONS). Le traitement est généralement une cardioversion DC. Cardioversion a été utilisé en toute sécurité et efficacement après CALAN oral
Bloc auriculo-ventriculaire
L'effet du vérapamil sur la conduction AV et le nœud SA peut provoquer un bloc AV asymptomatique au premier degré et une bradycardie transitoire, parfois accompagnée de rythmes d'échappement nodaux. L'allongement de l'intervalle PR est corrélé aux concentrations plasmatiques de vérapamil, en particulier pendant la phase de titration précoce du traitement. Cependant, des degrés plus élevés de bloc AV ont été rarement observés (0,8%). Le blocage marqué du premier degré ou le développement progressif au bloc AV du deuxième ou du troisième degré nécessite une réduction de la posologie ou, dans de rares cas, l'arrêt du vérapamil HCl et l'instauration d'un traitement approprié, en fonction de la situation clinique.
Patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (IHSS)
aChez 120 patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (la plupart réfractaires ou intolérants au propranolol) qui ont reçu un traitement par vérapamil à des doses allant jusqu'à 720 mg / jour, divers effets indésirables graves ont été observés. Trois patients sont morts dans un œdème pulmonaire; tous avaient une obstruction sévère de l'écoulement ventriculaire gauche et des antécédents de dysfonctionnement ventriculaire gauche. Huit autres patients présentaient un œdème pulmonaire et / ou une hypotension sévère; une pression de coin pulmonaire anormalement élevée (supérieure à 20 mm Hg) et une obstruction marquée de l'écoulement ventriculaire gauche étaient présentes chez la plupart de ces patients. Administration concomitante de quinidine (voir PRÉCAUTIONS, INTERACTIONS DE DROGUES) a précédé l'hypotension sévère chez 3 des 8 patients (dont 2 ont développé un œdème pulmonaire). La bradycardie sinusale est survenue chez 11% des patients, un bloc AV au deuxième degré chez 4% et un arrêt des sinus chez 2%. Il faut comprendre que ce groupe de patients avait une maladie grave avec un taux de mortalité élevé. La plupart des effets indésirables ont bien réagi à la réduction de la dose et il n'a été possible d'arrêter que rarement l'utilisation du vérapamil.
PRÉCAUTIONS
Général
Utilisation chez les patients présentant une fonction hépatique altérée
Le vérapamil étant fortement métabolisé par le foie, il doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique. Une dysfonction hépatique sévère prolonge la demi-vie d'élimination du vérapamil à environ 14 à 16 heures; par conséquent, environ 30% de la dose administrée aux patients ayant une fonction hépatique normale doit être administrée à ces patients. Surveillance attentive de l'allongement anormal de l'intervalle PR ou d'autres signes d'effets pharmacologiques excessifs (voir SURDOS) doit être réalisée.
Utilisation chez les patients présentant une transmission neuromusculaire atténuée (diminuée)
Il a été rapporté que le vérapamil diminue la transmission neuromusculaire chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, prolonge la récupération de l'agent de blocage neuromusculaire vécuronium et provoque une aggravation de la myasthénie grave. Il peut être nécessaire de diminuer la posologie de vérapamil lorsqu'il est administré à des patients présentant une transmission neuromusculaire atténuée.
Utilisation chez les patients présentant une fonction rénale altérée
Environ 70% d'une dose administrée de vérapamil est excrétée sous forme de métabolites dans l'urine. Le vérapamil n'est pas éliminé par hémodialyse. Jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles, le vérapamil doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de prolonger anormalement l'intervalle PR ou d'autres signes de surdosage (voir SURDOS).
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Une étude de toxicité de 18 mois chez le rat, à un faible multiple (6 fois) de la dose humaine maximale recommandée, et non de la dose maximale tolérée, n'a pas suggéré de potentiel tumorigène. Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel cancérogène du vérapamil administré dans l'alimentation des rats pendant deux ans à des doses de 10, 35 et 120 mg / kg / jour ou environ 1, 3,5 et 12 fois, respectivement, le maximum recommandé dose quotidienne humaine (480 mg / jour ou 9,6 mg / kg / jour).
Verapamil n'a pas été mutagène dans le test d'Ames dans 5 souches de test à 3 mg par plaque avec ou sans activation métabolique.
Les études chez la femelle à des doses alimentaires quotidiennes allant jusqu'à 5,5 fois (55 mg / kg / jour), la dose humaine maximale recommandée n'a pas montré d'altération de la fertilité. Les effets sur la fertilité masculine n'ont pas été déterminés.
Grossesse
Des études de reproduction ont été réalisées chez le lapin et le rat à des doses orales allant jusqu'à 1,5 (15 mg / kg / jour) et 6 (60 mg / kg / jour) fois la dose quotidienne orale humaine, respectivement, et n'ont révélé aucun signe de tératogénicité. Chez le rat, cependant, ce multiple de la dose humaine était la croissance et le développement fœtaux embryocides et retardés, probablement en raison des effets maternels indésirables reflétés par des gains de poids réduits des mères. Il a également été démontré que cette dose orale provoque une hypotension chez le rat. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire. Verapamil traverse la barrière placentaire et peut être détecté dans le sang des veines ombilicales à l'accouchement.
Travail et livraison
On ne sait pas si l'utilisation du vérapamil pendant le travail ou l'accouchement a des effets néfastes immédiats ou différés sur le fœtus, ou si elle prolonge la durée du travail ou augmente le besoin d'accouchement par la pince ou toute autre intervention obstétricale. De telles expériences indésirables n'ont pas été rapportées dans la littérature, malgré une longue histoire d'utilisation du vérapamil en Europe dans le traitement des effets secondaires cardiaques des agents agonistes bêta-adrénergiques utilisés pour traiter le travail prématuré.
Mères infirmières
Le vérapamil est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités du vérapamil, les soins infirmiers doivent être interrompus pendant l'administration de vérapamil.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Selon la sensibilité individuelle, la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines peut être altérée en raison de sensations de somnolence. Cela est particulièrement vrai dans les premiers stades du traitement ou lors du passage d'un autre médicament. Il a été démontré que le chlorhydrate de vérapamil augmente les taux sanguins d'alcool et ralentit son élimination. Par conséquent, les effets de l'alcool peuvent être exagérés.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique. Les informations sur les effets indésirables des essais cliniques fournissent cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent liés à la consommation de drogues et pour approximer les taux.
Les effets indésirables graves sont rares lorsque le traitement par vérapamil est initié avec une titration de la dose vers le haut dans la dose quotidienne unique et totale recommandée. Voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS pour la discussion de l'insuffisance cardiaque, de l'hypotension, des enzymes hépatiques élevées, du bloc AV et de la réponse ventriculaire rapide. L'iléus paralytique réversible (à l'arrêt du vérapamil) non obstructif a été rarement signalé en association avec l'utilisation du vérapamil.
Les réactions suivantes (tableau 1) au chlorhydrate de vérapamil administré par voie orale se sont produites à des taux de 2,0% ou plus ou se sont produites à des taux inférieurs, mais semblaient être liées au médicament dans les essais cliniques sur l'hypertension.
Tableau 1: Événements indésirables survenus chez 2% des patients atteints de chlorhydrate de vérapamil dans les essais cliniques contrôlés par placebo
Toutes les doses ont étudié N = 297% | Placebo N = 116% | Toutes les doses ont étudié N = 297% | Placebo N = 116% | ||
Maux de tête | 12.1 | 11.2 | Dyspepsie | 2.7 | 1.7 |
Infection | 12,1 * | 6.9 | Rhinite | 2.7 | 2.6 |
Constipation | 8.8 * | 0,9 | Diarrhée | 2.4 | 1.7 |
Syndrome grippal | 3.7 | 2.6 | Douleur | 2.4 | 1.7 |
Œdème périphérique | 3.7 | 0,9 | Œdème | 1.7 | 0,0 |
Vertiges | 3.0 | 0,9 | Nausées | 1.7 | 0,0 |
Pharyngite | 3.0 | 2.6 | Blessure accidentelle | 1.5 | 0,0 |
Sinusite | 3.0 | 2.6 | |||
* Infection, principalement infection des voies respiratoires supérieures (URI) et sans rapport avec les médicaments à l'étude. La constipation était généralement légère et facilement gérable. À la dose habituelle une fois par jour de 200 mg, l'incidence de constipation observée était de 3,9%. |
Dans une expérience antérieure avec d'autres formulations de vérapamil (N = 4 954), les réactions suivantes (tableau 2) se sont produites à des taux supérieurs à 1,0% ou se sont produites à des taux inférieurs, mais sont apparues clairement liées au médicament dans les essais cliniques chez 4 954 patients.
Tableau 2: Événements indésirables survenus chez> 1% (ou des taux inférieurs et clairement liés au médicament) des patients présentant d'autres formulations de vérapamil
Constipation | 7,3% | Fatigue | 1,7% |
Vertiges | 3,3% | Bradycardie (HR <50 / min) | 1,4% |
Nausées | 2,7% | Éruption cutanée | 1,2% |
Hypotension | 2,5% | Bloc AV (total 1 °, 2 °, 3 °) | 1,2% |
Maux de tête | 2,2% | Bloc AV (2 ° et 3 °) | 0,8% |
Œdème | 1,9% | Rougissement | 0,6% |
CHF / œdème pulmonaire | 1,8% |
Dans les essais cliniques liés au contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients prenant de la digoxine qui avaient une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire, un taux ventriculaire inférieur à 50 / min au repos est survenu chez 15% des patients et une hypotension asymptomatique s'est produite chez 5% des patients.
Expérience Open Trials / Postmarketing
Les réactions suivantes, rapporté avec du vérapamil administré par voie orale chez 2,0% ou moins des patients, s'est produit dans des conditions (essais de vérapamil ouvert, expérience post-commercialisation [les réactions ajoutées depuis l'approbation initiale par les États-Unis du chlorhydrate de vérapamil en 1998 sont marquées d'un astérisque] où une relation causale est incertaine; ils sont répertoriés pour alerter le médecin d'une éventuelle relation :
Cardiovasculaire: angine de poitrine, dissociation auriculo-ventriculaire, ECG anormal *, douleur thoracique, claudication, hypertension *, infarctus du myocarde, palpitations, purpura (vascularite), syncope.
Système digestif: diarrhée, bouche sèche, enzymes hépatiques élevées *, détresse gastro-intestinale, hyperplasie gingivale.
Hémique et lymphatique: ecchymose ou ecchymose.
Système nerveux: accident vasculaire cérébral, confusion, troubles de l'équilibre, symptômes extrapyramidaux, insomnie, crampes musculaires, paresthésie, symptômes psychotiques, tremblements, somnolence.
Respiratoire: dyspnée.
Peau: arthralgie et éruption cutanée, exanthème, perte de cheveux, hyperkératose, macules, transpiration, urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.
Sens spéciaux: vision floue, acouphènes.
Urogénital: gynécomastie, galactorrhée / hyperprolactinémie, impuissance, miction accrue, menstruations inégales.
Autre: allergie aggravée, asthénie *.
Traitement des effets indésirables cardiovasculaires aigus
La fréquence des effets indésirables cardiovasculaires qui nécessitent un traitement est rare; par conséquent, l'expérience de leur traitement est limitée. Chaque fois qu'une hypotension sévère ou un bloc AV complet se produit après l'administration orale de vérapamil, appliquer immédiatement les mesures d'urgence appropriées; par exemple., bitartrate de noradrénaline administré par voie intraveineuse, sulfate d'atropine, isoprotérénol HCl (le tout dans les doses habituelles) ou gluconate de calcium (solution à 10%). Chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique, utiliser des agents alphaadrénergiques (phényléphrine HCl, métaraminol bitartrate ou méthoxamine HCl) pour maintenir la pression artérielle, l'isoprotérénol et éviter la noradrénaline. Si un soutien supplémentaire est nécessaire, des agents inotropes (dopamine HCl ou dobutamine HCl) peuvent être administrés. Le traitement et la posologie réels dépendent de la gravité de la situation clinique ainsi que du jugement et de l'expérience du médecin traitant.
Troubles du système immunitaire: réactions allergiques (par ex. érythème, prurit, urticaire) sont très rarement observés.
Affections du système nerveux: les maux de tête surviennent rarement, les étourdissements, la paresthésie, les tremblements, le syndrome extrapyramidal (par ex. parkinsonisme), dystonie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe: vertige, acouphènes.
Troubles cardiaques: arythmies bradycardiques telles que bradycardie sinusale, arrêt des sinus avec asystole, bloc AV des 2e et 3e degrés, bradyarythmie dans la fibrillation auriculaire, palpitations, tachycardie, développement ou aggravation d'une insuffisance cardiaque, hypotension.
Troubles vasculaires: bouffées vasomotrices, œdème périphérique.
Affections gastro-intestinales: nausées, vomissements, constipation n'est pas rare, iléus et douleurs / troubles abdominaux. Une hyperplasie gingivale peut très rarement survenir lorsque le médicament est administré sur des périodes prolongées. Ceci est entièrement réversible lorsque le médicament est arrêté.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: alopécie, œdème de la cheville, œdème de Quincke, syndrome de Steven-Johnson, érythème polymorphe, érythromélalgie, purpura.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: faiblesse musculaire, myalgie et arthralgie.
Système reproducteur et troubles mammaires: l'impuissance (dysfonction érectile) a été rarement rapportée et des cas isolés de galactorrhée. Une gynécomastie a été observée à de très rares occasions chez des patients âgés de sexe masculin sous traitement à plus long terme par le chlorhydrate de vérapamil, ce qui était entièrement réversible dans tous les cas lorsque le médicament a été arrêté.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : fatigue.
Enquêtes: En de très rares occasions, une altération réversible de la fonction hépatique caractérisée par une augmentation des transaminases et / ou de la phosphatase alcaline peut survenir pendant le traitement par Verapamil Hydrochloride et est très probablement une réaction d'hypersensibilité.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le système de la carte jaune; site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Les effets indésirables graves sont rares lorsque le traitement par CALAN est initié avec une titration de la dose vers le haut dans la dose quotidienne unique et totale recommandée. Voir AVERTISSEMENTS pour la discussion de l'insuffisance cardiaque, de l'hypotension, des enzymes hépatiques élevées, du bloc AV et de la réponse ventriculaire rapide. L'iléus paralytique réversible (à l'arrêt du vérapamil) non obstructif a été rarement signalé en association avec l'utilisation du vérapamil. Les réactions suivantes au vérapamil administré par voie orale se sont produites à des taux supérieurs à 1,0% ou se sont produites à des taux inférieurs, mais sont apparues clairement liées au médicament dans les essais cliniques chez 4 954 patients:
Constipation | 7,3% | CHF, œdème pulmonaire | 1,8% |
Vertiges | 3,3% | Dyspnée | 1,4% |
Nausées | 2,7% | Bradycardie (HR <50 / min) | 1,4% |
Hypotension | 2,5% | Bloc AV total (1 °, 2 °, 3 °) | 1,2% |
Maux de tête | 2,2% | 2 ° et 3 ° | 0,8% |
Œdème | 1,9% | Éruption cutanée | 1,2% |
Fatigue | 1,7% | Rougissement | 0,6% |
Enzymes hépatiques élevées (voir AVERTISSEMENTS) |
Dans les essais cliniques liés au contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients numérisés ayant subi une fibrillation auriculaire ou un flottement, des taux ventriculaires inférieurs à 50 au repos sont survenus chez 15% des patients et une hypotension asymptomatique est survenue chez 5% des patients.
Les réactions suivantes, rapportées chez 1,0% ou moins des patients, se sont produites dans des conditions (essais ouverts, expérience marketing) où une relation causale est incertaine; ils sont répertoriés pour alerter le médecin d'une éventuelle relation :
Cardiovasculaire: angine de poitrine, dissociation auriculo-ventriculaire, douleur thoracique, claudication, infarctus du myocarde, palpitations, purpura (vascularite), syncope.
Système digestif: diarrhée, bouche sèche, détresse gastro-intestinale, hyperplasie gingivale.
Hémique et lymphatique: ecchymose ou ecchymose.
Système nerveux: accident vasculaire cérébral, confusion, troubles de l'équilibre, insomnie, crampes musculaires, paresthésie, symptômes psychotiques, tremblements, somnolence, symptômes extrapyramidaux.
Peau: arthralgie et éruption cutanée, exanthème, perte de cheveux, hyperkératose, macules, transpiration, urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.
Sens spéciaux: vision floue, acouphènes.
Urogénital: gynécomastie, galactorrhée / hyperprolactinémie, augmentation de la miction, menstruation inégale, impuissance.
Traitement des effets indésirables cardiovasculaires aigus
La fréquence des effets indésirables cardiovasculaires qui nécessitent un traitement est rare; par conséquent, l'expérience de leur traitement est limitée. Chaque fois qu'une hypotension sévère ou un bloc AV complet se produit après l'administration orale de vérapamil, les mesures d'urgence appropriées doivent être appliquées immédiatement; par exemple, le bitartrate de noradrénaline administré par voie intraveineuse, le sulfate d'atropine, l'isoprotérénol HCl (tous aux doses habituelles) ou le gluconate de calcium (solution à 10%). Chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (IHSS), des agents alpha-adrénergiques (phénylephrine HCl, métaraminol bitartrate ou méthoxamine HCl) doivent être utilisés pour maintenir la pression artérielle et l'isoprotérénol et la noradrénaline doivent être évités. Si un soutien supplémentaire est nécessaire, de la dopamine HCl ou de la dobutamine HCl peut être administrée. Le traitement et la posologie réels devraient dépendre de la gravité de la situation clinique ainsi que du jugement et de l'expérience du médecin traitant.
Il n'y a pas d'antidote spécifique pour le surdosage de vérapamil; le traitement est favorable. Des conséquences pharmacodynamiques retardées peuvent survenir avec des formulations à libération prolongée et observer les patients pendant au moins 48 heures, de préférence sous soins hospitaliers continus. Les effets signalés comprennent l'hypotension, la bradycardie, les défauts de conduction cardiaque, les arythmies, l'hyperglycémie et une diminution de l'état mental. De plus, des rapports de littérature ont fait état d'œdème pulmonaire non cardiogénique chez des patients prenant de grandes surdoses de vérapamil (jusqu'à environ 9 g).
En cas de surdosage aigu, envisager une décontamination gastro-intestinale avec cathartique et une irrigation intestinale entière. Calcium, inotropes (c.-à-d., isoprotérénol HCl, dopamine HCl et glucagon), sulfate d'atropine, vasopresseurs (c.-à-d., la noradrénaline et l'épinéphrine) et le stimulation cardiaque ont été utilisés avec des résultats variables pour inverser l'hypotension et la dépression myocardique. Dans quelques cas signalés, un surdosage avec des inhibiteurs calciques initialement réfractaires à l'atropine est devenu plus sensible à ce traitement lorsque les patients ont reçu de fortes doses (proches à 1 gramme / heure pendant plus de 24 heures) de chlorure de calcium.
Le chlorure de calcium est préféré au gluconate de calcium car il fournit 3 fois plus de calcium par volume. L'asystole doit être manipulé par les mesures habituelles, y compris la réanimation cardio-pulmonaire. Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse.
L'évolution des symptômes de l'intoxication au chlorhydrate de vérapamil dépend de la quantité prise, du moment où les mesures de détoxication sont prises et de la contractilité myocardique (liée à l'âge). Les principaux symptômes sont les suivants: chute de la pression artérielle (parfois à des valeurs non détectables) symptômes de choc, perte de conscience, Bloc AV du 1er et du 2e degré (souvent comme le phénomène de Wenckebach avec ou sans rythmes d'évasion) bloc AV total avec dissociation AV totale, échapper au rythme, asystole, bradycardie jusqu'au bloc AV à haut degré et, arrestation de sinus, hyperglycémie, stupeur et acidose métabolique. Des décès sont survenus à la suite d'un surdosage.
Les mesures thérapeutiques à prendre dépendent du moment où le chlorhydrate de vérapamil a été pris et du type et de la gravité des symptômes d'intoxication. Dans les intoxications avec de grandes quantités de préparations à libération lente, il convient de noter que la libération du médicament actif et l'absorption dans l'intestin peuvent prendre plus de 48 heures. Le chlorhydrate de chlorhydrate de vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse. En fonction du moment de l'ingestion, il convient de tenir compte du fait qu'il peut y avoir des morceaux de comprimés incomplètement dissous sur toute la longueur du tractus gastro-intestinal, qui fonctionnent comme des dépôts de médicaments actifs.
Mesures générales à prendre: Lavage gastrique avec les précautions habituelles, même plus tard que 12 heures après l'ingestion, si aucune motilité gastro-intestinale (sons péristaltiques) n'est détectable. Lorsqu'une intoxication par une préparation à libération modifiée est suspectée, des mesures d'élimination étendues sont indiquées, telles que des vomissements induits, l'élimination du contenu de l'estomac et de l'intestin grêle sous endoscopie, lavage intestinal, laxatif, hauts lavements. Les mesures de réanimation intensives habituelles s'appliquent, telles que le massage cardiaque extrathoracique, la respiration, la défibrillation et / ou la thérapie de stimulateur cardiaque.
Mesures spécifiques à prendre: élimination des effets cardiodépressifs, hypotension ou bradycardie. L'antidote spécifique est le calcium, par ex. 10 20 ml d'une solution de gluconate de calcium à 10% administrée par voie intraveineuse (2,25 - 4,5 mmol), répétée si nécessaire ou administrée en perfusion goutte à goutte continue (par ex. 5mmol / heure).
Les mesures suivantes peuvent également être nécessaires: en cas de bloc AV du 2e ou 3e degré, de bradycardie sinusale, d'asystole - atropine, d'isoprénaline, d'orciprénaline ou de stimulateur cardiaque. En cas d'hypotension - dopamine, dobutamine, noradrénaline (noradrénaline). S'il y a des signes de défaillance myocardique continue - dopamine, dobutamine, si nécessaire, injections répétées de calcium.
Traiter toutes les surdoses de vérapamil comme graves et maintenir l'observation pendant au moins 48 heures (en particulier CALAN SR), de préférence sous soins hospitaliers continus. Des conséquences pharmacodynamiques retardées peuvent survenir avec la formulation à libération prolongée. Le vérapamil est connu pour diminuer le temps de transit gastro-intestinal.
Le traitement d'un surdosage doit être favorable. La stimulation bêta-adrénergique ou l'administration parentérale de solutions calciques peut augmenter le flux d'ions calcium à travers le canal lent et ont été utilisées efficacement dans le traitement d'un surdosage délibéré avec du vérapamil. Dans quelques cas signalés, un surdosage avec des inhibiteurs calciques a été associé à une hypotension et une bradycardie, initialement réfractaires à l'atropine mais devenant plus sensibles à ce traitement lorsque les patients ont reçu de fortes doses (proches à 1 gramme / heure pendant plus de 24 heures) de chlorure de calcium. Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse. Les réactions hypotenseurs cliniquement significatives ou le bloc AV à haut degré doivent être traités avec des agents vasopresseurs ou un rythme cardiaque, respectivement. L'asystole doit être manipulé par les mesures habituelles, y compris la réanimation cardio-pulmonaire.
Hypertension essentielle
Verapamil produit son effet antihypertenseur par une combinaison d'effets vasculaires et cardiaques. Il agit comme un vasodilatateur avec sélectivité pour la partie artérielle du vasculature périphérique. En conséquence, la résistance vasculaire systémique est réduite et généralement sans hypotension orthostatique ou tachycardie réflexe. La bradycardie (taux inférieur à 50 battements / min) est rare. Pendant l'exercice isométrique ou dynamique, le vérapamil ne modifie pas la fonction cardiaque systolique chez les patients ayant une fonction ventriculaire normale.
Le vérapamil ne modifie pas les taux sériques totaux de calcium. Cependant, un rapport a suggéré que des niveaux de calcium supérieurs à la plage normale peuvent altérer l'effet thérapeutique du vérapamil.
Verapamil réduit régulièrement la résistance systémique totale (après-charge) contre laquelle le cœur travaille à la fois au repos et à un niveau d'exercice donné en dilatant les artérioles périphériques.
Effets électrophysiologiques
L'activité électrique à travers le nœud AV dépend, dans une large mesure, de l'afflux transmembranaire de calcium extracellulaire à travers le canal L (lent). En diminuant l'afflux de calcium, le vérapamil prolonge la période réfractaire effective au sein du nœud AV et ralentit la conduction AV d'une manière liée aux taux.
Le rythme sinusal normal n'est généralement pas affecté, mais chez les patients atteints du syndrome des sinus malades, le vérapamil peut interférer avec la génération d'impulsions du nœud sinusal et peut induire l'arrestation des sinus ou le bloc sino-auriculaire. Un bloc auriculo-ventriculaire peut survenir chez les patients sans défauts de conduction préexistants.
Le vérapamil ne modifie pas le potentiel d'action auriculaire normal ou le temps de conduction intraventriculaire, mais déprime l'amplitude, la vitesse de dépolarisation et la conduction dans les fibres auriculaires déprimées. Verapamil peut raccourcir la période réfractaire effective de qualité supérieure du pontage accessoire. Une accélération du taux ventriculaire et / ou une fibrillation ventriculaire a été rapportée chez des patients atteints de flutter auriculaire ou de fibrillation auriculaire et d'une voie AV accessoire coexistante après l'administration de vérapamil.
Le vérapamil a une action anesthésique locale qui est 1,6 fois celle de la procaïne sur une base équimolaire. On ne sait pas si cette action est importante aux doses utilisées chez l'homme.
Hémodynamique
Verapamil réduit la postcharge et la contractilité myocardique. Chez la plupart des patients, y compris ceux atteints d'une maladie cardiaque organique, l'action inotrope négative du vérapamil est contrée par une réduction de la postcharge et l'indice cardiaque reste inchangé. Pendant l'exercice isométrique ou dynamique, le vérapamil ne modifie pas la fonction cardiaque systolique chez les patients ayant une fonction ventriculaire normale. Chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche sévère (par ex., pression pulmonaire du coin supérieure à 20 mm Hg ou fraction d'éjection inférieure à 30%), ou chez les patients prenant des agents de blocage bêta-adrénergiques ou d'autres médicaments cardiodépresseurs, une détérioration de la fonction ventriculaire peut survenir.
Fonction pulmonaire
Le vérapamil n'induit pas de bronchoconstriction et n'altère donc pas la fonction ventilatoire. Il a été démontré que le vérapamil a un effet neutre ou relaxant sur le muscle lisse bronchique.
Classe pharmacothérapeutique: bloqueurs sélectifs des canaux calciques avec effets cardiaques directs, dérivés de phénylalkylamine.
Code ATC: C08 DA01
Le chlorhydrate de chlorhydrate de vérapamil est un bloqueur des canaux calciques et est classé comme agent anti-arythmique de classe IV.
Mécanisme d'action
Le chlorhydrate de vérapamil inhibe l'entrée de calcium dans les cellules musculaires lisses des artères systémique et coronaire et dans les cellules du muscle cardiaque et du système de conduction intracardiaque.
Le chlorhydrate de vérapamil abaisse la résistance vasculaire périphérique avec peu ou pas de tachycardie réflexe. On pense que son efficacité dans la réduction de la pression artérielle systolique et diastolique élevée est principalement due à ce mode d'action.
La diminution de la résistance vasculaire systémique et coronaire et l'effet d'épargne sur la consommation d'oxygène intracellulaire semblent expliquer les propriétés anti-anginales du produit.
En raison de l'effet sur le mouvement du calcium dans le système de conduction intracardiaque, le chlorhydrate de vérapamil réduit l'automaticité, diminue la vitesse de conduction et augmente la période réfractaire.
Verapamil est administré en mélange racémique des énantiomères R et S. Les concentrations systémiques des énantiomères R et S, ainsi que la biodisponibilité globale, dépendent de la voie d'administration et du taux et de l'étendue de libération des formes posologiques. Lors de l'administration orale, il y a une biotransformation stéréosélective rapide pendant le premier passage du vérapamil à travers la circulation du portail.
Absorption
Dans une étude portant sur 5 sujets atteints de vérapamil oral à libération immédiate, la biodisponibilité systémique était de 33% à 65% pour l'énantiomère R et de 13% à 34% pour l'énantiomère S. Après administration orale d'une formulation immédiatement libérée toutes les 8 heures chez 24 sujets, la disponibilité systémique relative de l'énantiomère S par rapport à l'énantiomère R était d'environ 13% après une seule journée d'administration et d'environ 18% après l'administration à l'état d'équilibre. Le degré de stéréosélectivité du métabolisme du chlorhydrate de vérapamil était similaire à celui de la formulation immédiatement libérée. Les énantiomères R et S ont différents niveaux d'activité pharmacologique. Dans les études chez l'animal et l'homme, l'énantiomère S a 8 à 20 fois l'activité de l'énantiomère R dans le ralentissement de la conduction AV. Dans les études animales, l'énantiomère S a 15 à 50 fois l'activité de l'énantiomère R dans la réduction de la contractilité myocardique dans le muscle papillaire du chien perfusé par le sang, respectivement, et deux fois l'effet dans la réduction de la résistance périphérique. Dans les préparations isolées de bandes septales de 5 patients, l'énantiomère S était 8 fois plus puissant que le R pour réduire la contractilité myocardique. Les données de l'étude de l'escalade de dose indiquent que les concentrations de vérapamil augmentent de manière disproportionnée par rapport à la dose mesurée par les concentrations plasmatiques maximales relatives (Cmax) ou les zones sous la concentration plasmatique par rapport aux courbes temporelles (ASC).
La consommation d'un repas riche en graisses juste avant l'administration du matin n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption et un effet modeste sur le taux d'absorption du chlorhydrate de vérapamil. Le taux d'absorption n'a pas été affecté par le fait que les volontaires ont été couchés deux heures après la posologie nocturne ou non supins pendant quatre heures après la posologie du matin. L'administration du chlorhydrate de vérapamil le matin a augmenté le degré d'absorption du vérapamil et / ou diminué le métabolisme en norverapamil.
Lorsque le contenu de la capsule de chlorhydrate de vérapamil a été administré par aspersion sur une cuillère à soupe de compote de pommes, le taux et l'étendue de l'absorption de vérapamil se sont révélés bioéquivalents à la même dose lorsqu'ils ont été administrés sous forme de capsule intacte. Des résultats similaires ont été observés avec le norverapamil.
Distribution
Bien que des preuves de manque de linéarité de dose aient été observées pour le chlorhydrate de vérapamil, cette non-linéarité était spécifique à l'énantiomère, l'énantiomère R montrant le plus grand degré de non-linéarité.
Tableau 3: Caractéristiques pharmacocinétiques des énantiomères de Verapamil après administration de doses d'escalade de chlorhydrate de Verapamil
ISOMER | 200 | 300 | 400 | |
Rapport posologique | 1 | 1.5 | 2 | |
Cmax relative | R | 1 | 1.89 | 2.34 |
S | 1 | 1,88 | 2.5 | |
AUC relative | R | 1 | 1.67 | 2.34 |
S | 1 | 1,35 | 2.20 |
Le vérapamil racémique est libéré du chlorhydrate de vérapamil par diffusion après solubilisation progressive du polymère soluble dans l'eau. Le taux de solubilisation du polymère soluble dans l'eau produit une période de latence du médicament pendant environ 4 à 5 heures. La phase de libération du médicament est prolongée, la concentration plasmatique maximale (Cmax) se produisant environ 11 heures après l'administration. Les concentrations minimales se produisent environ 4 heures après le coucher pendant que le patient dort. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre a été déterminée chez des volontaires sains. La concentration à l'état d'équilibre est atteinte au jour 5 de l'administration.
Chez des volontaires sains, après l'administration de VerelanPM (200 mg par jour) la pharmacocinétique à l'état d'équilibre des énantiomères R et S du vérapamil est la suivante: la Cmax moyenne de l'isomère R était de 77,8 ng / ml et de 16,8 ng / ml pour l'isomère S; AUC (0-24h) de l'isomère R était de 1037 ng · h / ml et de 195 ng · h / ml pour l'isomère S.
En général, la biodisponibilité du vérapamil est plus élevée et la moitié de la vie plus longue chez les sujets plus âgés (> 65 ans). Le poids corporel maigre affecte également sa pharmacocinétique inversement. Il n'a pas été possible d'observer une différence de genre dans les essais cliniques du chlorhydrate de vérapamil en raison de la petite taille de l'échantillon. Cependant, il existe des données contradictoires dans la littérature suggérant que la clairance du vérapamil a diminué avec l'âge chez les femmes à un degré plus élevé que chez les hommes.
Métabolisme et excrétion
Le vérapamil administré par voie orale subit un métabolisme important dans le foie. Le vérapamil est métabolisé par O-déméthylation (25%) et N-désalkylation (40%), et est soumis à un métabolisme hépatique pré-systémique avec élimination jusqu'à 80% de la dose. Le métabolisme est médié par le cytochrome hépatique P450, et des études animales ont laissé entendre que la monooxygénase est l'isoenzyme spécifique de la famille P450. Treize métabolites ont été identifiés dans l'urine. Les énantiomères de Norverapamil peuvent atteindre des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre approximativement égales à celles des énantiomères du médicament parent. Pour le chlorhydrate de vérapamil, l'énantiomère norverapamil R a atteint des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre similaires à l'énantiomère vérapamil R, mais les concentrations d'énantiomère norverapamil S étaient environ le double de celles des concentrations d'énantiomère vérapamil S. L'activité cardiovasculaire du norverapamil semble être d'environ 20% celle du vérapamil. Environ 70% d'une dose administrée est excrétée sous forme de métabolites dans l'urine et 16% ou plus dans les fèces dans les 5 jours. Environ 3% à 4% sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée.
Le vérapamil est lié à 94% à l'albumine plasmatique, tandis que le vérapamil est lié à 88%. De plus, le vérapamil R est lié à 92% et le vérapamil 86% à la glycoprotéine acide alpha-1. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, le métabolisme du vérapamil à libération immédiate est retardé et la demi-vie d'élimination prolongée jusqu'à 14 à 16 heures en raison du métabolisme hépatique important. De plus, chez ces patients, l'effet de premier passage est réduit et le vérapamil est plus biodisponible. Les valeurs de clairance de Verapamil suggèrent que les patients présentant une dysfonction hépatique peuvent atteindre des concentrations plasmatiques thérapeutiques de vérapamil avec un tiers de la dose quotidienne orale requise pour les patients ayant une fonction hépatique normale.
Après quatre semaines de dosage oral de vérapamil à libération immédiate (120 mg q.i.d.), des taux de vérapamil et de norverapamil ont été notés dans le liquide céphalorachidien avec un coefficient de partage estimé à 0,06 pour le vérapamil et à 0,04 pour le norverapamil.
Utilisation gériatrique
La pharmacocinétique du GITS du vérapamil a été étudiée après 5 nuits consécutives de dosage de 180 mg chez 30 jeunes en bonne santé (19-43 ans) contre 30 personnes âgées en bonne santé (65-80 ans), hommes et femmes. Les sujets plus âgés avaient une Cmax, une Cmin et une AUC moyennes de vérapamil significativement plus élevées (0-24h) par rapport aux sujets plus jeunes. Les sujets plus âgés avaient des AUC moyennes qui étaient environ 1,7 à 2,0 fois plus élevées que celles des sujets plus jeunes ainsi qu'une t½ moyenne de vérapamil plus longue (environ 20 heures contre 13 heures).
Absorption
Le chlorhydrate de vérapamil est absorbé à environ 90% par le tractus gastro-intestinal.
Distribution
Le chlorhydrate de vérapamil agit dans les 1 à 2 heures suivant l'administration orale avec une concentration plasmatique maximale après 1 à 2 heures. Il existe une variation interindividuelle considérable des concentrations plasmatiques. Le chlorhydrate de vérapamil est lié à environ 90% aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
Le chlorhydrate de vérapamil est soumis à un métabolisme de premier passage très considérable dans le foie et la biodisponibilité n'est que d'environ 20%. Il est largement métabolisé dans le foie en au moins 12 métabolites dont le chlorhydrate de norVerapamil s'est révélé avoir une certaine activité.
Élimination
Le chlorhydrate de vérapamil présente une cinétique d'élimination bi ou tri-phasique et aurait une demi-vie plasmatique terminale de 2 à 8 heures après une dose orale unique. Après des doses orales répétées, cela augmente à 4,5-12 heures. Environ 70% d'une dose est excrétée par les reins sous forme de ses métabolites, mais environ 16% est également excrétée dans la bile dans les fèces. Moins de 4% est excrété sous forme inchangée.
Grossesse et allaitement
Le chlorhydrate de vérapamil traverse le placenta et est excrété dans le lait maternel.
Sans objet.
Aucun connu.
Sans objet.