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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 31.03.2022
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Les injections de dextrose à 5% USP sont indiquées comme un complément aux agonistes sélectifs bêta-2 inhalés et aux corticostéroïdes administrés par voie systémique pour le traitement des exacerbations aiguës des symptômes et de l'obstruction réversible du flux d'air associée à l'asthme et à d'autres maladies pulmonaires chroniques par exemple., emphysème et bronchite chronique.
Considérations générales
La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la dose, de l'intervalle posologique et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 mcg / ml varie quadruple chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournira des concentrations sériques sûres et efficaces à tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline requise pour atteindre une concentration thérapeutique de théophylline sérique dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / j chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / j chez l'enfant de 1 à 9 ans, la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre sera <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. La dose de théophylline doit être individualisée sur le bas est constituée de mesures de concentration sérique maximale de théophylline afin d'obtenir un dos e qui fournira un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.
Les effets indésirables transitoires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose, si elle est jugée cliniquement indiquée, par petits incréments (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours pour permettre aux concentrations sériques de théophylline d'atteindre le nouvel état d'équilibre. L'ajustement posologique doit être guidé par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI). Les prestataires de soins de santé devraient demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute posologie qui provoque des effets indésirables, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de reprendre le traitement à une posologie inférieure et précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a aucun effet indésirable apparent et aucun facteur intermédiaire qui pourrait modifier les exigences posologiques (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à des intervalles de 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à des intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex., toutes les 24 heures.
La théophylline se distribue mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal.
Le tableau V contient un schéma de titration posologique de la théophylline recommandé pour les patients de divers groupes d'âge et circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique de la théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements de l'âge des dos afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique de théophylline.
Tableau V: Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*
A. Nourrissons <1 an.
1. Posologie initiale.
- Néonates prématurés:
- <24 jours d'âge postnatal; 1,0 mg / kg toutes les 12 heures
- ≥ 24 jours d'âge postnatal; 1,5 mg / kg toutes les 12 heures
- Enfants et nourrissons à terme jusqu'à 52 semaines:
- Dose quotidienne totale (mg) = [(0,2 x âge en semaines) + 5,0] x (Kg body Wt).
- jusqu'à 26 semaines; diviser la dose en 3 quantités égales administrées à des intervalles de 8 heures.
- > 26 semaines; diviser la dose en 4 quantités égales administrées à des intervalles de 6 heures.
2. Dosage final.
Ajusté pour maintenir une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre de 5 à 10 mcg / ml chez les nouveau-nés et de 10 à 15 mcg / ml chez les nourrissons plus âgés (voir Tableau VI). Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est fonction de la demi-vie théophylline, jusqu'à 5 jours peuvent être nécessaires pour atteindre l'état d'équilibre dans un nouveau-né prématuré alors que seulement 2-3 jours peuvent être nécessaires chez un nourrisson de 6 mois sans autres facteurs de risque de dégagement altéré en l'absence d'une dose de charge. Si une concentration sérique de théophylline est obtenue avant l'atteinte de l'état d'équilibre, la dose d'entretien ne doit pas être augmentée, même si la concentration sérique de théophylline est <10 mcg / ml
B. Enfants (1-15 ans) et adultes (16-60 ans) sans facteurs ris k pour une clairance altérée.
Étape de titration | Enfants <45 kg | Enfants> 45 kg et adultes |
1. Démarrage de Dosage | 12-14 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 300 mg / jour divisé Q4-6 heures * | 300 mg / jour divisé Q6-8 heures * |
2. Après 3 jours, si elle est tolérée, augmentez la dose à: | 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour divisé Q4-6 heures * | 400 mg / jour divisé Q6-8 heures * |
3. Après 3 jours de plus, si elle est tolérée, augmentez la dose à: | 20 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 600 mg / jour divisé Q4-6 heures * | 600 mg / jour divisé Q6-8 heures * |
C. Patients présentant des facteurs de risque de dégagement altéré, personnes âgées (> 60 ans) et celles dans lesquelles il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline
Chez les enfants de 1 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
Chez les adolescents ≥ 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de diminution de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
D. Dose de chargement pour la bronchodilatation aiguë
Un agoniste sélectif bêta-2 inhalé, seul ou en association avec un corticostéroïde administré par voie systémique, est le traitement le plus efficace pour les exacerbations aiguës de l'obstruction des voies respiratoires réversibles. La théophylline est un bronchodilatateur relativement faible, est moins efficace qu'un agoniste sélectif bêta-2 inhalé et n'apporte aucun avantage supplémentaire dans le traitement du bronchospasme aigu. Si un agoniste bêta inhalé ou parentéral n'est pas disponible, une dose de charge d'une théophylline à libération immédiate orale peut être utilisée comme mesure temporaire. Une dose unique de 5 mg / kg de théophylline, chez un patient qui n'a reçu aucune théophylline au cours des 24 heures précédentes, produira une concentration sérique maximale moyenne de théophylline de 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / mL). Si l'administration de théophylline doit se poursuivre au-delà de la dose de charge, les directives des sections A.1.b., B.3 ou C. ci-dessus, doit être utilisé et la concentration sérique de théophylline doit être surveillée à des intervalles de 24 heures pour ajuster la posologie finale.
* Les patients présentant un métabolisme plus rapide, identifiés cliniquement par des besoins posologiques supérieurs à la moyenne, devraient recevoir une dose plus faible plus fréquemment pour prévenir les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales avant la dose suivante. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduira les fluctuations et permettra des intervalles de dosage plus longs.
Tableau VI: Ajustement posologique guidé par la concentration sérique de théophylline
Concentration maximale en sérum | Ajustement posologique |
<9,9 mcg / mL | Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez la dose d'environ 25%. Reprendre la concentration sérique après trois jours pour un ajustement posologique supplémentaire. |
10 à 14,9 mcg / mL | Si les symptômes sont contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenir la dose et revérifier la concentration sérique à des intervalles de 6 à 12 mois.¶ Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, envisagez d'ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. |
15-19,9 mcg / mL | Considérez une diminution de 10% de la dose pour offrir une plus grande marge de sécurité même si la posologie actuelle est tolérée¶ |
20-24,9 mcg / mL | Diminuez la dose de 25% même en l'absence d'effets indésirables. Vérifiez la concentration sérique après 3 jours pour guider un ajustement posologique supplémentaire. |
25-30 mcg / mL | Évitez la dose suivante et diminuez les doses suivantes d'au moins 25% même en l'absence d'effets indésirables. Vérifiez la concentration sérique après 3 jours pour guider un ajustement posologique supplémentaire. En cas de symptomatique, examinez si un traitement de surdosage est indiqué (voir les recommandations pour les chroniques SURDOSAGE). |
> 30 mcg / mL | Traitez le surdosage comme indiqué (voir les recommandations pour le surdosage chronique). Si la théophylline est reprise par la suite, diminuer la dose d'au moins 50% et revérifier la concentration sérique après 3 jours pour guider un ajustement posologique supplémentaire. |
¶ La réduction de la dose et / ou la mesure de la concentration sérique de théophylline sont indiquées chaque fois que des effets indésirables sont présents, des anomalies physiologiques qui peuvent réduire la clairance de la théophylline se produisent (par ex., fièvre soutenue) ou un médicament qui interagit avec la théophylline est ajouté ou arrêté (voir AVERTISSEMENTS). |
Ces solutions sont à usage intraveineux uniquement.
Considérations générales
La concentration sérique à l'état d'équilibre de Вентакс est fonction du débit de perfusion et du taux de clairance de Вентакс chez chaque patient. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance de Вентакс, la dose requise pour atteindre une concentration sérique de Вентакс dans la plage de 10 à 20 mcg / ml varie quadruple chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de Вентакс. Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de Вентакс qui fournira des concentrations sériques sûres et efficaces à tous les patients. L'administration de la dose médiane de Вентакс requise pour obtenir une concentration sérique thérapeutique de Вентакс dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. La dose de Вентакс doit être individualisée sur la base des mesures de concentration sérique de Вентакс afin d'atteindre une dose qui fournira un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.
Lorsque Вентакс est utilisé comme bronchodilatateur aigu, l'objectif d'obtenir une concentration sérique thérapeutique est mieux atteint avec une dose de charge intraveineuse. En raison de la distribution rapide dans les fluides corporels, la concentration sérique (C) obtenue à partir d'une dose de charge initiale (LD) est principalement liée au volume de distribution (V), l'espace apparent dans lequel le médicament diffuse :
C = LD / V
Si un volume de distribution moyen d'environ 0,5 L / kg est supposé (la plage réelle est de 0,3 à 0,7 L / kg), chaque mg / kg (poids corporel idéal) de Вентакс administré en dose de charge sur 30 minutes entraîne une moyenne 2 mcg / mL augmentation de la concentration sérique de Вентакс.
Par conséquent, chez un patient qui n'a reçu aucun Вентакс au cours des 24 heures précédentes, une dose de charge de Вентакс intraveineux de 4,6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en 30 minutes, en moyenne, produira une concentration sérique maximale après distribution de 10 mcg / ml avec une plage de 6 à 16 mcg / mL. Lorsqu'une dose de charge devient nécessaire chez le patient qui a déjà reçu Вентакс, l'estimation de la concentration sérique basée sur l'histoire n'est pas fiable, et une détermination immédiate du niveau sérique est indiquée. La dose de charge peut alors être déterminée comme suit:
D = (C-mesuré C) (V) souhaité
Où D est la dose de charge, C est la concentration sérique de Вентакс et V est le volume de distribution. Le volume de distribution moyen peut être supposé être de 0,5 L / kg et la concentration sérique souhaitée doit être prudente (par exemple., 10 mcg / mL) pour permettre la variabilité du volume de distribution. Une dose de charge ne doit pas être administrée avant d'obtenir une concentration sérique de Вентакс si le patient a reçu des Вентакс au cours des 24 heures précédentes.
Une concentration sérique obtenue 30 minutes après une dose de charge intraveineuse, une fois la distribution terminée, peut être utilisée pour évaluer la nécessité et la taille des doses de charge ultérieures, si cela est cliniquement indiqué, et pour guider la poursuite du traitement. Une fois qu'une concentration sérique de 10 à 15 mcg / ml a été atteinte avec l'utilisation d'une ou de plusieurs doses de charge, une perfusion intraveineuse constante est commencée. Le taux d'administration est basé sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de la population et calculé pour atteindre une concentration sérique cible de 10 mcg / mL (voir Tableau V). Par exemple, chez les adultes non-fumeurs, initiation d'une perfusion intraveineuse constante de 0,4 mg / kg / h à la fin de la dose de charge, en moyenne, se traduira par une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / ml avec une plage de 7-26 mcg / ml. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires lorsque l'enfant moyen (1 à 9 ans) reçoit une dose de charge de 4,6 mg / kg Вентакс suivie d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. Puisqu'il existe une grande variabilité interpatiente dans la clairance de Вентакс, les concentrations sériques augmenteront ou diminueront lorsque la clairance du patient est significativement différente de la valeur moyenne de la population utilisée pour calculer le débit de perfusion initial. Par conséquent, une deuxième concentration sérique doit être obtenue une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante (par exemple., environ 4 heures pour les enfants de 1 à 9 ans et 8 heures pour les adultes non-fumeurs; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires) pour déterminer si la concentration s'accumule ou diminue à partir du niveau de dose après la charge. Si le niveau est en baisse en raison d'une clairance supérieure à la moyenne, une dose de charge supplémentaire peut être administrée et / ou le débit de perfusion augmenté. En revanche, si le deuxième échantillon démontre un niveau supérieur, l'accumulation du médicament peut être supposée, et le débit de perfusion doit être diminué avant que la concentration ne dépasse 20 mcg / ml. Un échantillon supplémentaire est obtenu 12 à 24 heures plus tard pour déterminer si d'autres ajustements sont nécessaires, puis à des intervalles de 24 heures pour s'adapter aux changements, s'ils se produisent. Cette méthode empirique, basée sur les paramètres pharmacocinétiques moyens, empêchera de grandes fluctuations de la concentration sérique pendant la période la plus critique du cours du patient.
Chez les patients atteints de cor pulmonaire, de décompensation cardiaque ou de dysfonctionnement hépatique, ou dans les médicaments de l'écheveau qui réduisent considérablement la clairance de Вентакс (par exemple., cimétidine), le débit de perfusion initial de Вентакс ne doit pas dépasser 17 mg / h, sauf si les concentrations sériques peuvent être surveillées à des intervalles de 24 heures. Chez ces patients, 5 jours peuvent être nécessaires avant que l'état d'équilibre ne soit atteint.
La dose de mg / kg doit donc être calculée sur la base du poids corporel idéal. Tableau V contient les débits de perfusion initiaux de Вентакс après une dose de charge appropriée recommandée pour les patients de divers groupes d'âge et circonstances cliniques. Tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique final de Вентакс en fonction des concentrations sériques de Вентакс. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique de Вентакс.
Tableau V. Débits de perfusion initiaux de Вентакс après une dose de charge appropriée.
Population de patients | Âge | Débit de perfusion de Вентакс (mg / kg / h) * † |
Néonates | Âge postnatal jusqu'à 24 jours | 1 mg / kg q12h / ‡ |
Âge postnatal au-delà de 24 jours | 1,5 mg / kg q12h / ‡ | |
Nourrissons | 6-52 nous eks vieux | mg / kg / h = (0,008) (âge en semaines) + 0,21 |
Jeunes enfants | 1-9 ans | 0,8 |
Enfants plus âgés | 9-12 vous ars | 0,7 |
Adolescents ou marijuana | 12-16 ans | 0,7 |
Adolescents | 12-16 ans | 0,5 § |
Adultes (autrement non-fumeurs sains) | 16-60 ans | 0,4§ |
Personnes âgées Décompensation cardiaque, cor pulmonaire, dysfonctionnement hépatique, septicémie avec défaillance multi-organes ou choc | > 60 ans | 0,3¶ 0,2¶ |
* Pour atteindre une concentration cible de 10 mcg / mL. Aminophylline = Вентакс / 0,8. Utilisez le poids corporel idéal pour les patients obèses. † Une posologie initiale plus faible peut être nécessaire pour les patients recevant d'autres médicaments qui diminuent la clairance de Вентакс (par exemple., cimétidine). ‡ Pour atteindre une concentration cible de 7,5 mcg / mL pour l'apnée néonatale. § Ne pas dépasser 900 mg / jour, sauf si les taux sériques indiquent la nécessité d'une dose plus importante. ¶ Ne pas dépasser 400 mg / jour, sauf si les taux sériques indiquent la nécessité d'une dose plus importante. |
Tableau VI. Ajustement posologique final guidé par la concentration sérique de Вентакс.
Concentration maximale en sérum | Ajustement posologique |
<9,9 mcg / mL | Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez le débit de perfusion d'environ 25%. Reprendre la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour un ajustement posologique supplémentaire. |
10 à 14,9 mcg / mL | Si les symptômes sont contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenir le débit de perfusion et revérifier la concentration sérique à des intervalles de 24 heures.¶ Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, envisagez d'ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. |
15-19,9 mcg / m L | Considérez une diminution de 10% du débit de perfusion pour offrir une plus grande marge de sécurité même si la posologie actuelle est tolérée.¶ |
20-24,9 mcg / m L | Diminuez le débit de perfusion de 25% même en l'absence d'effets indésirables. Reprendre la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour guider l'ajustement posologique supplémentaire. |
25-30 mcg / mL | Arrêter la perfusion pendant 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes et diminuer le débit de perfusion ultérieur d'au moins 25% même en l'absence d'effets indésirables. Reprendre la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour guider l'ajustement posologique supplémentaire. En cas de symptomatique, arrêter la perfusion et déterminer si un traitement de surdosage est indiqué (voir les recommandations pour Chronic Surdosage). |
> 30 mc g / mL | Arrêtez la perfusion et traitez le surdosage comme indiqué (voir les recommandations pour le surdosage chronique). Si Вентакс est repris par la suite, diminuer le débit de perfusion d'au moins 50% et revérifier la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour guider l'ajustement posologique supplémentaire. |
¶ La réduction de la dose et / ou la mesure de la concentration sérique de Вентакс est indiquée en cas d'effets indésirables, des anomalies physiologiques pouvant réduire la clairance de Вентакс se produisent (par exemple., fièvre soutenue), ou un médicament qui interagit avec Вентакс est ajouté ou arrêté (voir AVERTISSEMENTS). |
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.
Considérations générales
Вентакс (capsule anhydre de théophylline) ®, comme d'autres produits de théophylline à libération prolongée, est destiné aux patients présentant des symptômes relativement continus ou récurrents qui ont besoin de maintenir des taux sériques thérapeutiques de théophylline. Il n'est pas destiné aux patients souffrant d'un épisode aigu de bronchospasme (associé à l'asthme, à une bronchite chronique ou à un emphysème). Ces patients nécessitent un soulagement rapide des symptômes et doivent être traités avec une préparation de théophylline à libération immédiate ou intraveineuse (ou d'autres bronchodilatateurs) et non avec des produits à libération prolongée.
Les patients qui métabolisent la théophylline à un rythme normal ou lent sont des candidats raisonnables pour une administration une fois par jour avec Вентакс (capsule anhydre de théophylline) ®. Patients qui métabolisent rapidement la théophylline (par ex., les jeunes, les fumeurs et certains adultes non fumeurs) et qui présentent des symptômes à plusieurs reprises à la fin d'un intervalle posologique, nécessiteront soit des doses accrues administrées une fois par jour, soit de préférence, seront probablement mieux contrôlées par un calendrier de deux fois par jour. dosage. Les patients qui nécessitent des doses quotidiennes accrues sont plus susceptibles de présenter des différences de pointe relativement importantes et peuvent être candidats à une administration deux fois par jour avec Вентакс (capsule anhydre théophylline) ®.
Les patients doivent être informés de prendre ce médicament chaque matin à peu près au même moment et de ne pas dépasser la dose prescrite.
Des études récentes suggèrent que le dosage de produits à libération prolongée de théophylline la nuit (après le repas du soir) entraîne des concentrations sériques de théophylline qui ne sont pas identiques à celles enregistrées pendant les heures de veille et peuvent être caractérisées par des creux précoces et des niveaux de pic retardés. Cela semble se produire que le médicament soit administré en tant que produit à libération immédiate, à libération prolongée ou intraveineuse. Pour éviter ce phénomène lorsque deux doses par jour sont prescrites, il est recommandé d'administrer la deuxième dose 10 à 12 heures après la dose du matin et avant le repas du soir.
La nourriture et la posture, ainsi que les changements associés au rythme circadien, peuvent influencer le taux d'absorption et / ou de clairance de la théophylline à partir de formes posologiques à libération prolongée administrées la nuit. La relation exacte de ces facteurs et d'autres avec les concentrations sériques nocturnes et la signification clinique de ces résultats nécessitent une étude supplémentaire. Par conséquent, il n'est pas recommandé cela
Вентакс (capsule anhydre de théophylline) ® (lorsqu'il est utilisé comme produit une fois par jour) doit être administré la nuit.
Patients qui nécessitent une dose relativement élevée de théophylline (c.-à-d. une dose égale ou supérieure à 900 mg ou 13 mg / kg, selon le moindre des deux) ne doit pas prendre Вентакс (capsule anhydre de théophylline) ® moins d'une heure avant un repas à teneur élevée en matières grasses car cela peut entraîner une augmentation significative du taux sérique maximal et du degré d'absorption de la théophylline par rapport à l'administration à jeun (voir PRÉCAUTIONS, interactions médicamenteuses / alimentaires).
La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la dose, de l'intervalle posologique et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 mcg / ml varie quadruple chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournira des concentrations sériques sûres et efficaces à tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline requise pour atteindre une concentration thérapeutique de théophylline sérique dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / jour chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / jour chez l'enfant de 1 à 9 ans, la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre sera <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. La dose de théophylline doit être individualisée sur la base des mesures de concentration sérique maximale de théophylline afin d'atteindre une dose qui fournira un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.
Les effets indésirables transitoires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose, si elle est jugée cliniquement indiquée, par petits incréments (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours pour permettre aux concentrations sériques de théophylline d'atteindre le nouvel état d'équilibre. L'ajustement posologique doit être guidé par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Les prestataires de soins de santé devraient demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute posologie qui provoque des effets indésirables, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de reprendre le traitement à une posologie inférieure et précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a aucun effet indésirable apparent et aucun facteur intermédiaire qui pourrait modifier les exigences posologiques (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à des intervalles de 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à des intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex., toutes les 24 heures.
La théophylline se distribue mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal. Le tableau V contient un schéma de titration posologique de la théophylline recommandé pour les patients de divers groupes d'âge et circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique de la théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique de théophylline.
Tableau V. Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*
A. Enfants (12-15 ans) et adultes (16-60 ans) sans facteurs de risque de déficience de la clairance. | ||
Étape de titration | Enfants <45 kg | Enfants> 45 kg et adultes |
1. Démarrage de Dosage | 12-14 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 300 mg / jour divisé Q 24 heures * | 300-400 mg / jour1 divisé Q 24 heures * |
2. Après 3 jours, si toléré, augmenter la dose à: | 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour divisé Q 24 heures * | 400-600 mg / jour1 divisé Q 24 heures * |
3. Après 3 jours de plus , si toléré et si nécessaire, augmenter la dose à: | 20 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 600 mg / jour divisé Q 24 heures * | Comme pour tous les produits à base de théophylline, des doses supérieures à 600 mg doivent être titrées en fonction du taux sanguin (voir Tableau VI) |
1 Si des effets indésirables de type caféine se produisent, il faut alors envisager une dose plus faible et une titration plus lente de la dose (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). |
B. Patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance de clairance, personnes âgées (> 60 ans) et personnes chez lesquelles il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline :
Chez les enfants de 12 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
Chez les adolescents ≥ 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de diminution de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
* Les patients présentant un métabolisme plus rapide, identifiés cliniquement par des besoins posologiques supérieurs à la moyenne, devraient recevoir une dose plus faible plus fréquemment pour prévenir les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales avant la dose suivante. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduira les fluctuations et permettra des intervalles de dosage plus longs.
Tableau VI. Ajustement posologique guidé par la concentration sérique de théophylline.
Concentration maximale en sérum | Ajustement posologique |
<9,9 mcg / mL | Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez la dose d'environ 25%. Reprendre la concentration sérique après trois jours pour un ajustement posologique supplémentaire. |
10-14,9 mcg / mL | Si les symptômes sont contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenir la dose et revérifier la concentration sérique à des intervalles de 6 à 12 mois.¶ Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, envisagez d'ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. |
15-19,9 mcg / mL | Considérez une diminution de 10% de la dose pour offrir une plus grande marge de sécurité même si la posologie actuelle est tolérée.¶ |
20-24,9 mcg / mL | Diminuez la dose de 25% même en l'absence d'effets indésirables. Vérifiez la concentration sérique après 3 jours pour guider un ajustement posologique supplémentaire. |
25-30 mcg / mL | Évitez la dose suivante et diminuez les doses suivantes d'au moins 25% même en l'absence d'effets indésirables. Vérifiez la concentration sérique après 3 jours pour guider un ajustement posologique supplémentaire. En cas de symptomatique, examinez si un traitement de surdosage est indiqué (voir recommandations pour surdosage chronique). |
> 30 mcg / mL | Traitez le surdosage comme indiqué (voir recommandations pour surdosage chronique). Si la théophylline est reprise par la suite, diminuer la dose d'au moins 50% et revérifier la concentration sérique après 3 jours pour guider un ajustement posologique supplémentaire. |
¶ La réduction de la dose et / ou la mesure de la concentration sérique de théophylline sont indiquées chaque fois que des effets indésirables sont présents, des anomalies physiologiques pouvant réduire la clairance de la théophylline se produisent (par ex., fièvre soutenue) ou un médicament qui interagit avec la théophylline est ajouté ou arrêté (voir AVERTISSEMENTS). |
Elixir est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.
Les injections de dextrose à 5% USP sont contre-indiquées chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à Вентакс ou à d'autres composants du produit.
Les solutions contenant du dextrose peuvent être contre-indiquées chez les patients allergiques connus au maïs ou aux produits du maïs.
Вентакс (capsule anhydre de théophylline) ® est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.
AVERTISSEMENTS
Maladie concomitante
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'exacerbation de l'état concomitant:
Maladie de l'ulcère gastro-duodénal actif
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)
Conditions qui réduisent la clairance théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. Si la dose quotidienne totale
n'est pas suffisamment réduit en présence de ces facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de la théophylline et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants
Âge
Néonates (terme et prématuré)
Enfants <1 an
Personnes âgées (> 60 ans)
Maladies concomitantes
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque congestive
Cor pulmonale
Fièvre; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des élévations de température moindres pendant de plus longues périodes
Hypothyroïdie
Maladie du foie; cirrhose, hépatite aiguë
Réduction de la fonction rénale chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc
Cessation de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajouter un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline érythromycine, tacrine) ou arrêter un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de la théophylline (par ex., carbamazépine, rifampicine).
(voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, Tableau II).
Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité théophylline sont présents
Chaque fois qu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et la concentration d'asérum théophylline doit être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas poursuivre toute posologie qui provoque des effets indésirables et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes soient résolus, moment auquel le clinicien peut demander au patient de reprendre le médicament à une posologie inférieure (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Directives posologiques, Tableau VI).
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être effectuée en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline apporte peu d'avantages supplémentaires aux agonistes sélectifs bêta inhalés et aux corticostéroïdes administrés par voie systémique dans cette circonstance et augmente le risque d'effets indésirables. Une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse aux symptômes chroniques persistants pour vérifier si une augmentation de la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le clinicien doit déterminer si l'échantillon de sang a été obtenu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a adhéré au schéma prescrit (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Comme le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d., les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, la limitation des augmentations de dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduira le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI).
PRÉCAUTIONS
Général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent altérer la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement posologique doit se produire avant le début du traitement par la théophylline, avant l'augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée pour l'initiation du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmentée lentement sur une période d'une semaine ou plus avec la dose finale guidée par la surveillance des concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Lors de l'initiation du traitement pour guider l'ajustement posologique final après titration.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui continue d'être symptomatique.
- Chaque fois que des signes ou symptômes de toxicité théophylline sont présents.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut altérer la clairance de la théophylline (par ex., fièvre> 102 ° F maintenue pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés dans le tableau II sont ajoutés ou arrêtés).
Pour guider une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 1 à 2 heures après une dose à l'état d'équilibre. Pour la plupart des patients, l'état d'équilibre sera atteint après 3 jours de dosage lorsqu'aucune dose n'a été oubliée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration minimale (c.-à-d., à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation de dose inappropriée car la concentration sérique maximale de théophylline peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale avec une formulation à libération immédiate. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus de deux heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, en présence de signes ou de symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat doit être signalé au clinicien sans délai. Chez les patients chez lesquels une diminution de la liaison aux protéines sériques est suspectée (par ex., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations de salive de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster le dosage sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml augmente légèrement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) acides gras libres (d'une moyenne de 451 μeq / l à 800 μeq / l) cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion urinaire de cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml peut également diminuer de manière transitoire les concentrations sériques de triiodothyronine (144 auparavant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline). L'importance clinique de ces changements doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont en attente.
La théophylline a été étudiée à Ames salmonella in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyau et systèmes de test ovaire de hamster chinois et ne s'est pas révélé génotoxique.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, la théophylline, administrée aux paires d'accouplements du B6C3F1 souris à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m²) altération de la fertilité, comme en témoigne la diminution du nombre de chiots vivants par litière, diminution du nombre moyen de portées par paire fertile, et augmente la période de gestation à la dose élevée ainsi que la diminution de la proportion de chiots nés vivants à la dose moyenne et élevée.
Dans des études de toxicité de 13 semaines, la théophylline a été administrée à des rats F344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m²). À la dose élevée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (par ex., lapins). La théophylline ne s'est pas révélée tératogène chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m ou chez des rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité a été observée chez le rat en l'absence de toxicité maternelle.
Mères infirmières
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons. La concentration de théophylline dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson ingérant un litre de lait maternel contenant 10 à 20 mcg / ml de théophylline par jour est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS ET UTILISATION). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline est très variable dans la tranche d'âge des nouveau-nés pour les adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière à la sélection posologique et à la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Utilisation gériatrique
Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de présenter une toxicité grave de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance de la théophylline est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de théophylline en réponse à une dose de théophylline donnée. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, la dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient continue d'être symptomatique et que la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.
AVERTISSEMENTS
Maladie concomitante
Вентакс doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'exacerbation de l'état concomitant:
Ulcère gastro-duodénal actif Affections des crises Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)
Conditions qui réduisent le dédouanement Вентакс
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de dégagement réduit de Вентакс. Si le débit de perfusion n'est pas correctement réduit en présence de ces facteurs de risque, une toxicité sévère et potentiellement mortelle de Вентакс peut se produire. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de Вентакс et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de Вентакс chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:
Âge
Néonates (à terme et prématurés) Enfants <1 an Personnes âgées (> 60 ans)
Maladies concomitantes
Œdème pulmonaire aigu Insuffisance cardiaque congestive Fièvre corpulmonale; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou élévations de température moindres pendant de plus longues périodes Hypothyroïdie Maladie du foie; cirrhose, hépatite aiguë Fonction rénale réduite chez les nourrissons de moins de 3 mois Sépis avec insuffisance multi-organes Choc
Cessation de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de Вентакс (par exemple., cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de Вентакс (par exemple., carbamazépine, rifampicine). (Voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, Tableau ll.)
Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité Вентакс sont présents
Chaque fois qu'un patient recevant Вентакс développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de Вентакс (même si une autre cause peut être suspectée), la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et une concentration sérique de Вентакс mesurée immédiatement.
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de Вентакс intraveineux ne doit pas être effectuée en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes, sauf si la concentration sérique à l'état d'équilibre de Вентакс est <10 mcg / mL
Le taux de clairance de Вентакс pouvant dépendre de la dose (c'est à dire., les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, la limitation du débit de perfusion à environ 25% du débit de perfusion précédent réduira le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de Вентакс (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI).
Les solutions contenant du dextrose sans électrolytes ne doivent pas être administrées simultanément avec du sang à travers le même kit de perfusion en raison de la possibilité d'agglomération d'érythrocytes.
L'administration intraveineuse de ces solutions peut provoquer une surcharge hydrique entraînant une dilution des concentrations sériques d'électrolyte, une surhydratation, des états congestionnés ou un œdème pulmonaire.
Parce que les doses de ces médicaments sont titrées en réponse (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION), aucun additif ne doit être fabriqué à Вентакс dans 5% d'injection de de dextrose USP
PRÉCAUTIONS
Général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de Вентакс et nécessiter un ajustement posologique doit se produire avant le début du traitement par Вентакс et avant l'augmentation de la dose de Вентакс (voir AVERTISSEMENTS).
Surveillance des concentrations sériques de Вентакс
Les mesures de concentration en sérum Вентакс sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de Вентакс doit être mesurée comme suit:
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui continue d'être symptomatique.
- Chaque fois que des signes ou symptômes de toxicité Вентакс sont présents.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie concomitante existante ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de Вентакс (par exemple., fièvre> 102 ° F maintenue pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés Tableau ll sont ajoutés ou abandonnés).
Chez les patients qui n'ont reçu aucun Вентакс au cours des 24 heures précédentes, une concentration sérique doit être mesurée 30 minutes après la fin de la dose de charge intraveineuse pour déterminer si la concentration sérique est <10 mcg / mL indiquant la nécessité d'une dose de charge supplémentaire ou> 20 mcg / mL indiquant la nécessité de retarder le démarrage de la constante perfusion IV. Une fois la perfusion commencée, une deuxième mesure doit être obtenue après une demi-vie prévue (par exemple., environ 4 heures chez les enfants de 1 à 9 ans et 8 heures chez les adultes non-fumeurs; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires). La deuxième mesure doit être comparée à la première pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé. Le débit de perfusion peut ensuite être ajusté avant que l'état d'équilibre ne soit atteint afin d'empêcher qu'une concentration excessive ou sous-thérapeutique de Вентакс ne soit atteinte.
Si un patient a reçu Вентакс au cours des 24 heures précédentes, la concentration sérique doit être mesurée avant d'administrer une dose de charge intraveineuse pour s'assurer qu'il est sûr de le faire. Si une dose de charge n'est pas indiquée (c'est à dire., la concentration sérique de Вентакс est ≥ 10 mcg / mL), une deuxième mesure doit être obtenue comme ci-dessus au moment approprié après le début de la perfusion intraveineuse. Si, en revanche, une dose de charge est indiquée (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION pour des conseils sur la sélection de la dose de charge appropriée), un deuxième échantillon de sang doit être obtenu après la dose de charge et un troisième échantillon doit être obtenu une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé .
Une fois les procédures ci-dessus liées au début de la perfusion intraveineuse de Вентакс terminées, des échantillons de sérum ultérieurs pour la détermination de la concentration de Вентакс doivent être obtenus à des intervalles de 24 heures pendant la durée de la perfusion. Le débit de perfusion de Вентакс doit être augmenté ou diminué selon les besoins en fonction des taux sériques de Вентакс.
Lorsque des signes ou symptômes de toxicité de Вентакс sont présents, la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et un échantillon de sérum pour la concentration de Вентакс doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé au clinicien sans délai. Chez les patients chez lesquels une diminution de la liaison aux protéines sériques est suspectée (par exemple., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de Вентакс non liés doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations de salive de Вентакс ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster le dosage sans techniques spéciales.
Une évaluation clinique et des déterminations périodiques en laboratoire sont nécessaires pour surveiller les changements dans l'équilibre hydrique, les concentrations d'électrolytes et l'équilibre acide-base pendant un traitement prolongé ou chaque fois que l'état du patient justifie une telle évaluation.
N'utilisez pas de récipient en plastique en connexion série.
Si l'administration est contrôlée par un dispositif de pompage, il faut veiller à interrompre l'action de pompage avant que le conteneur ne s'épuise ou que l'embolie aérienne puisse en résulter.
Ces solutions sont destinées à une administration intraveineuse utilisant un équipement stérile. Il est recommandé de remplacer l'appareil d'administration intraveineuse au moins une fois toutes les 24 heures.
Utiliser uniquement si la solution est limpide et que les récipients et les joints sont intacts.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, Вентакс à des concentrations sériques dans la plage de 10-20 mcg / ml augmente légèrement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%), l'acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl), acides gras libres (à partir d'une moyenne de 451 µEq / L à 800 µEq / L, cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl), HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl), rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion urinaire de cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 mcg / 24. Les concentrations sériques de 10 à 20 mcg / ml peuvent également diminuer de manière transitoire les concentrations sériques de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de Вентакс). L'importance clinique de ces changements doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel de Вентакс chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont en attente. Вентакс a été étudié à Ames salmonella, in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyau et systèmes de test ovaire de hamster chinois et ne s'est pas révélé génotoxique.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, Vesnтакс, administré à des paires d'accouplements de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m²) altération de la fertilité, comme en témoigne la diminution du nombre de chiots vivants par litière, diminution du nombre moyen de portées par paire fertile, et augmente la période de gestation à la dose élevée ainsi que la diminution de la proportion de chiots nés vivants à la dose moyenne et élevée. Dans des études de toxicité de 13 semaines, Вентакс a été administré à des rats F344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m²). À la dose élevée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
CATÉGORIE C : Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (par exemple., lapins). Il n'a pas été démontré que la tératogène chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m² ou chez des rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité a été observée chez le rat en l'absence de toxicité maternelle.
Mères infirmières
Вентакс est excrété dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons. La concentration de Вентакс dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson ingérant un litre de lait maternel contenant 10 à 20 mcg / ml de Вентакс par jour est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de Вентакс par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de Вентакс.
Utilisation pédiatrique
Вентакс est sûr et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS ET UTILISATION). Le débit de perfusion constant de Вентакс intraveineux doit être sélectionné avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de Вентакс est très variable dans la tranche d'âge des nouveau-nés pour les adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de Вентакс chez les patients pédiatriques de moins d'un an, une attention particulière à la sélection posologique et à la surveillance fréquente des concentrations sériques de Вентакс sont nécessaires lorsque Вентакс est prescrit aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Utilisation gériatrique
Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de présenter une toxicité grave de Вентакс que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance de Вентакс est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de Вентакс en réponse à un taux de perfusion de Вентакс donné. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de Вентакс sous la forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de Вентакс après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, le débit de perfusion maximal de Вентакс chez les patients de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 17 mg / h, sauf si le patient continue d'être symptomatique et que la concentration sérique à l'état d'équilibre de Вентакс est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Un débit de perfusion supérieur à 17 mg / h doit être prescrit avec prudence chez les patients âgés.
AVERTISSEMENTS
Maladie concomitante
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'exacerbation de l'état concomitant:
Maladie de l'ulcère gastro-duodénal actif
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)
Conditions qui réduisent la clairance théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. Si la dose quotidienne totale n'est pas réduite de manière appropriée en présence de ces facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de la théophylline et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:
Âge
Néonates (terme et prématuré)
Enfants <1 an
Personnes âgées (> 60 ans)
Maladies concomitantes
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque congestive
Cor-pulmonale
Fièvre; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des élévations de température moindres pour des périodes plus longues
Hypothyroïdie
Maladie du foie; cirrhose, hépatite aiguë
Réduction de la fonction rénale chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc
Cessation de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (par ex., cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de la théophylline (par ex., carbamazépine, rifampicine) (voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, tableau II).
Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité théophylline sont présents
Chaque fois qu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et une concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas poursuivre toute posologie qui provoque des effets indésirables et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes soient résolus, moment auquel le professionnel de la santé peut demander au patient de reprendre le médicament à une posologie inférieure (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Lignes directrices posologiques, tableau VI).
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être effectuée en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline n'apporte que peu d'avantages supplémentaires à la bêta inhalée2 -les agonistes sélectifs et les corticostéroïdes administrés par voie systémique dans cette circonstance et augmentent le risque d'effets indésirables. Une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse aux symptômes chroniques persistants pour vérifier si une augmentation de la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le professionnel de la santé doit déterminer si l'échantillon de sang a été obtenu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a adhéré au schéma prescrit (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Comme le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d., les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, la limitation des augmentations de dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduira le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI).
PRÉCAUTIONS
Général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent altérer la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement posologique doit se produire avant le début du traitement par la théophylline, avant l'augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée pour l'initiation du traitement doit être faible et, si toléré, augmenté lentement sur une période d'une semaine ou plus avec la dose finale guidée par la surveillance des concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Lors de l'initiation du traitement pour guider l'ajustement posologique final après titration.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui continue d'être symptomatique.
- Chaque fois que des signes ou symptômes de toxicité théophylline sont présents.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut altérer la clairance de la théophylline (par ex., fièvre> 102 ° F maintenue pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés dans le tableau II sont ajoutés ou arrêtés).
Pour guider une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 12 heures après une dose à l'état d'équilibre (la plage de concentration sérique maximale prévue de théophylline se situe entre 5 et 15 mcg / ml). Pour la plupart des patients, l'état d'équilibre sera atteint après 3 jours de dosage lorsqu'aucune dose n'a été oubliée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration minimale (c.-à-d., à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation de dose inappropriée car la concentration sérique maximale de théophylline peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale avec une formulation à libération prolongée. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus ou moins de douze (12) heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, en présence de signes ou de symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat doit être signalé sans délai au professionnel de la santé. Chez les patients chez lesquels une diminution de la liaison aux protéines sériques est suspectée (par ex., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL Les concentrations de salive de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml augmente légèrement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dL à 6 mg / dL) acides gras libres (d'une moyenne de 451 µEq / L à 800 µEq / L, cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dL) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dL) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion urinaire de cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml peut également diminuer de manière transitoire les concentrations sériques de tri-iodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dL après 4 semaines de théophylline). L'importance clinique de ces changements doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont en attente.
La théophylline a été étudiée à Ames salmonella in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyau et systèmes de test ovaire de hamster chinois et ne s'est pas révélé génotoxique.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, la théophylline, administrée à des paires d'accouplements de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m2 base) altération de la fertilité, comme en témoigne la diminution du nombre de chiots vivants par litière, diminution du nombre moyen de portées par paire fertile, et augmente la période de gestation à la dose élevée ainsi que la diminution de la proportion de chiots nés vivants à la dose moyenne et élevée. Dans des études de toxicité de 13 semaines, la théophylline a été administrée à des rats F344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m2 base). À la dose élevée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C
Dans les études dans lesquelles des souris, des rats et des lapins gravides ont été dosés pendant la période d'organogenèse, la théophylline a produit des effets tératogènes.
Dans les études avec des souris, une dose intrapéritonéale unique à 100 mg / kg et plus (environ égale à la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 base) pendant l'organogenèse a produit une fente palatine et des anomalies numériques. Des micromélies, des micrognathies, des pieds-club, un hématome sous-cutané, des paupières ouvertes et une embryolétalité ont été observés à des doses qui représentent environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 base.
Dans une étude portant sur des rats dosés dès la conception par organogenèse, une dose orale de 150 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 base) a produit des anomalies numériques. Une embryolétalité a été observée avec une dose sous-cutanée de 200 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 base).
Dans une étude dans laquelle des lapines gravides ont été dosées tout au long de l'organogenèse, une dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 base), qui a causé la mort d'une biche et des signes cliniques chez d'autres, a produit une fente palatine et était embryolétale. Doses à 15 mg / kg / jour et plus (moins que la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 base) a augmenté l'incidence des variations squelettiques.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères infirmières
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons. La concentration de théophylline dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson ingérant un litre de lait maternel contenant 10 à 20 mcg / ml de théophylline par jour est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline est très variable dans la tranche d'âge des nouveau-nés pour les adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière à la sélection posologique et à la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Utilisation gériatrique
Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de souffrir d'une toxicité grave de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance de la théophylline est diminuée en moyenne de 30% chez les personnes âgées en bonne santé (> 60 ans) par rapport aux jeunes adultes en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être encore réduite par des maladies concomitantes répandues chez les personnes âgées, qui altèrent davantage la clairance de ce médicament et peuvent augmenter les taux sériques et la toxicité potentielle. Ces conditions comprennent une insuffisance rénale, une maladie pulmonaire obstructive chronique, une insuffisance cardiaque congestive, une maladie hépatique et une prévalence accrue de l'utilisation de certains médicaments (voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES) avec le potentiel d'interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion accrue de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients âgés (voir PRÉCAUTIONS, Surveillance des concentrations sériques de théophylline, et DOSAGE ET ADMINISTRATION). La dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient continue d'être symptomatique et que la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.
Les effets indésirables associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / ml et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 mcg / ml, la théophylline produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE). Les effets indésirables transitoires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant de plus de> 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets indésirables de type caféine peuvent altérer transitoirement le comportement des patients, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réponse persiste rarement.
L'initiation d'un traitement par théophylline à une faible dose avec un titrage lent ultérieur à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduira considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir chez un petit pourcentage de patients ( <3% des enfants et <10% des adultes) les effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c'est à dire., 10-20 mcg / mL). La réduction de la posologie peut atténuer les effets indésirables de type caféine chez ces patients, cependant, les effets indésirables persistants devraient entraîner une réévaluation de la nécessité d'un traitement par théophylline continu et du bénéfice thérapeutique potentiel d'un traitement alternatif.
Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie et un flutter auriculaires multifocaux ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL ont généralement été plus faibles que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline résultant d'un surdosage (c.-à-d., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique).
Tableau IV: Manifestations de la toxicité de la théophylline.*
Signe / Symptôme | Pourcentage de patients rapportés avec signe ou symptôme | |||
Surdosage aigu (Grande tion Single Inges) | Âge chronique d'Overdos (Doses multiples sive) | |||
Étude 1 (n = 157) | Étude 2 (n = 14) | Étude 1 (n = 92) | Étude 2 (n = 102) | |
Asymptomatique | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastro-intestinal | ||||
Vomissements | 73 | 93 | 30 | 61 |
Douleur abdominale | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarrhée | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Hématémèse | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Métabolique / Autre | ||||
Hypokaliémie | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglycémie | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Perturbation acide / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolyse | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovasculaire | ||||
Tachycardie sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Autres tachycardies supraventriculaires | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battements prématurés ventriculaires | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrillation auriculaire ou flottement | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Tachycardie auriculaire multifocale | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arythmies ventriculaires à instabilité hémodynamique | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hypotension / choc | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurologique | ||||
Nervosité | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Désorientation | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsions | 5 | 14 | 14 | 5 |
Mort | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Ces données sont dérivées de deux études chez des patients présentant des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL. Dans la première étude (étude n ° 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), des données ont été collectées prospectivement à partir de 249 cas consécutifs de toxicité théophylline référés à un centre régional de consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), les données ont été collectées rétrospectivement dans 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline> 30 trois services d'urgence. Les différences dans l'incidence des manifestations de la toxicité de la théophylline entre les deux études peuvent refléter la sélection des échantillons à la suite de la conception de l'étude (par ex., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et différentes méthodes de communication des résultats. ** NR = Non rapporté de manière comparable. |
Les effets indésirables associés à Вентакс sont généralement légers lorsque les concentrations sériques de Вентакс sont <20 mcg / mL et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques de Вентакс dépassent 20 mcg / ml, Вентакс produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE).
Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques de Вентакс <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie auriculaire multifocale et un flutter ont été rapportés à des concentrations sériques de Вентакс ¡Ý15 mcg / mL. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de Вентакс <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente. La survenue de crises chez les patients âgés avec des concentrations sériques de Вентакс <20 mcg / ml peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de Вентакс sous la forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de Вентакс <20 mcg / mL ont généralement été plus faibles que les crises associées à des concentrations sériques excessives de Вентакс résultant d'un surdosage (c'est à dire., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique). Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient atteint d'une maladie hyperthyroïdienne à des concentrations thérapeutiques de Вентакс (voir SURDOSAGE).
Tableau IV. Manifestations de la toxicité de Вентакс.*
Signe / Symptôme | Pourcentage de patients rapportés avec signe ou symptôme | |||
Surdosage aigu (Grande ingestion unique) | Surdosage chronique (Doses excessives multiples) | |||
Étude 1 (n = 157) | Étude 2 (n = 14) | Étude 1 (n = 92) | Étude 2 (n = 102) | |
Asymptomatique | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastro-intestinal | ||||
Vomissements | 73 | 93 | 30 | 61 |
Douleur abdominale | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarrhée | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Hématémèse | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Métabolique / Autre | ||||
Hypokaliémie | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglycémie | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Perturbation acide / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolyse | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovasculaire | ||||
Tachycardie sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Autres tachycardies supraventriculaires | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battements prématurés ventriculaires | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrillation auriculaire ou flottement | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Tachycardie auriculaire multifocale | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arythmies ventriculaires à instabilité hémodynamique | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hypotension / choc | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurologique | ||||
Nervosité | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Désorientation | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsions | 5 | 14 | 14 | 5 |
Mort | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Ces données sont dérivées de deux études chez des patients dont les concentrations sériques de Вентакс> 30 mcg / mL. Dans la première étude (étude n ° 1 - Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), les données ont été collectées prospectivement à partir de 249 cas consécutifs de centre de toxicité Вентакс pour consultation régionale. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), des données ont été collectées rétrospectivement dans 116 cas avec des concentrations sériques de Вентакс> 30 mcg / mL parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure du sérum Concentrations de Вентакс dans trois services d'urgence. Les différences dans l'incidence des manifestations de la toxicité de Вентакс entre les deux études peuvent refléter la sélection des échantillons à la suite de la conception de l'étude (par exemple., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et différentes méthodes de communication des résultats. ** NR = Non signalé de manière comparable. |
Les réactions qui peuvent survenir en raison de la solution ou de la technique d'administration comprennent la réponse fébrile, l'infection au site d'injection, la thrombose veineuse ou la phlébite s'étendant du site d'injection, l'extravasation et l'hypervolémie.
Les effets indésirables associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / ml et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 mcg / ml, la théophylline produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE). Les effets indésirables transitoires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant au-delà de 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets indésirables de type caféine peuvent altérer transitoirement le comportement des patients, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réponse persiste rarement. L'initiation d'un traitement par théophylline à une faible dose avec un titrage lent ultérieur à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduira considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). Chez un petit pourcentage de patients (<3% des enfants et <10% des adultes), les effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c.-à-d., 10-20 mcg / mL). La réduction de la posologie peut atténuer les effets indésirables de type caféine chez ces patients, cependant, les effets indésirables persistants devraient entraîner une réévaluation de la nécessité d'un traitement par théophylline continu et du bénéfice thérapeutique potentiel d'un traitement alternatif.
Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie et un flutter auriculaires multifocaux ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL ont généralement été plus faibles que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline résultant d'un surdosage (c.-à-d., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique).
Tableau IV. Manifestations de la toxicité de la théophylline.*
Pourcentage de patients rapportés avec signe ou symptôme | ||||
Surdosage aigu (Grande ingestion unique) | Surdosage chronique (Doses excessives multiples) | |||
Signe / Symptôme | Étude 1 (n = 157) | Étude 2 (n = 14) | Étude 1 (n = 92) | Étude 2 (n = 102) |
Asymptomatique | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastro-intestinal | ||||
Vomissements | 73 | 93 | 30 | 61 |
Douleur abdominale | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarrhée | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Hématémèse | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Métabolique / Autre | ||||
Hypokaliémie | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglycémie | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Perturbation acide / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolyse | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovasculaire | ||||
Tachycardie sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Autres tachycardies supraventriculaires | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battements prématurés ventriculaires | 3 | 21 | dix | 19 |
Fibrillation auriculaire ou flottement | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Tachycardie auriculaire multifocale | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arythmies ventriculaires avec | ||||
instabilité hémodynamique | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hypotension / choc | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurologique | ||||
Nervosité | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Désorientation | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsions | 5 | 14 | 14 | 5 |
Mort | 3 | 21 | dix | 4 |
* Ces données sont dérivées de deux études chez des patients présentant des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL. Dans la première étude (étude n ° 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), des données ont été collectées prospectivement sur 249 cas consécutifs de toxicité théophylline référés à un centre régional de poison pour consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), des données ont été collectées rétrospectivement dans 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de la théophylline sérique concentrations dans trois services d'urgence. Les différences dans l'incidence des manifestations de la toxicité de la théophylline entre les deux études peuvent refléter la sélection des échantillons à la suite de la conception de l'étude (par ex., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et différentes méthodes de communication des résultats. ** NR = Non rapporté de manière comparable. |
Général
La chronique et le schéma du surdosage de théophylline influencent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il existe deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est-à-dire., ingestion d'une seule grande dose excessive (> 10 mg / kg) telle qu'elle se produit dans le contexte d'une tentative de suicide ou d'une erreur de médication isolée, et (2) d'un surdosage chronique, c'est-à-dire., ingestion de doses répétées excessives au taux de clairance de la théophylline chez le patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline comprennent une erreur du patient ou du soignant lors du dosage, clinicien prescrivant une dose excessive ou une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de la théophylline, et augmenter la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline pour déterminer si une augmentation de la dose est sûre.
Une toxicité sévère due à un surdosage de théophylline est un événement relativement rare. Dans une organisation de maintien de la santé, la fréquence des admissions à l'hôpital pour un surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'exposition. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de la concentration sérique de théophylline, pour quelque raison que ce soit, de patients traités dans un service d'urgence, 7% étaient dans la plage de 20 à 30 mcg / ml et 3% étaient> 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline dans la plage de 20 à 30 mcg / mL avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité tandis que> 90% des patients avec des concentrations sériques de théophylline> 30mcg en Mxique étaient cliniquement en L. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sériques> 30 mcg / mL
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, les patients qui présentent une surdose aiguë sont moins susceptibles de souffrir de convulsions que les patients qui ont subi une surdose chronique, sauf si la concentration sérique maximale de théophylline est> 100 mcg / mL. Après un surdosage chronique, saisies généralisées, arythmies cardiaques potentiellement mortelles, et la mort peut survenir à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée à l'âge du patient que la concentration sérique maximale de théophylline; les patients> 60 ans courent le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après une surdose chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex., les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru d'arythmies cardiaques pour une concentration sérique de théophylline donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des diverses manifestations rapportées d'un surdosage de théophylline selon le mode de surdosage est répertoriée dans le tableau IV
D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent des augmentations du calcium sérique, de la créatine kinase, du nombre de myoglobines et de leucocytes, des diminutions du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive.
Les saisies associées à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité théophylline est le plus souvent secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique à la suite de crises généralisées prolongées ou d'arythmies cardiaques insolubles provoquant un compromis hémodynamique.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage ou de sérum théophylline
Concentrations de théophylline> 30 mcg / mL (Remarque: les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux.)
- Tout en instaurant simultanément un traitement, contactez un centre régional de lutte contre le poison pour obtenir des informations et des conseils actualisés sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
- Traitement des crises En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivant doit être instauré avec une benzodiazépine intraveineuse, par ex., diazépam, par incréments de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétitives doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises de théophylline induites sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le clinicien doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par le barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour mettre fin aux crises répétitives ou au statut d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents de blocage neuromusculaires ne devraient pas être utilisés seuls pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité des crises dans le cerveau.
- Besoin d'anticiper pour les anticonvulsivants Chez les patients atteints d'un surdosage de théophylline qui présentent un risque élevé de convulsions induites par la théophylline, par ex., patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline> 100 mcg / ml de surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et maintenue au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients à haut risque de convulsions induites par la théophylline, il convient de prendre en considération l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les situations où un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent des retards prévus dans l'instauration de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (par ex., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui interfèrent considérablement avec les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline (par ex., un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient présentant des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon activé par voie orale multiplédose). Dans les études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire pour induire des crises (c.-à-d., augmente considérablement la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de MPOC
- Traitement des arythmies cardiaques La tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et ils résolvent avec la baisse des concentrations sériques de théophylline. Les autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
- Décontamination gastro-intestinale Le charbon activé par voie orale (0,5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une à 2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même lorsqu'il est administré plusieurs heures après l'ingestion. Si le patient vomit, le charbon de bois doit être administré par une sonde nasogastrique ou après l'administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiazines tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils peuvent abaisser le seuil de saisie et provoquer fréquemment des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser l'abreuvement afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol doit cependant être administré avec prudence car il s'agit d'un purgatif puissant qui peut provoquer des anomalies profondes du liquide et des électrolytes, en particulier après plusieurs doses. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Le sirop d'ipéca doit être évité en cas de surdosage de théophylline. Bien que l'ipécac induise des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'il ne soit administré dans les 5 minutes suivant l'ingestion et est même alors moins efficace que le charbon activé par voie orale. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent persister pendant plusieurs heures après une dose unique et diminuer considérablement la rétention et l'efficacité du charbon activé par voie orale.
- Surveillance de la concentration en théophylline sérique La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par ex., toutes les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance série des concentrations sériques de théophylline doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
- Procédures générales de surveillance La surveillance électrocardiographique doit être initiée lors de la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux de théophylline sérique soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies fluides et électrolytiques doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg / ml
- Améliorer la clairance du charbon activé oral à doses multiples théophylline (par ex., 0,5 mg / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline au moins deux fois par adsorption de la théophylline sécrétée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé dans le tractus gastro-intestinal et passer à travers celui-ci pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon activé pour favoriser l'outillage afin de faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'améliore pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec prudence pour éviter un tabouret excessif qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements intraitables, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être instituées (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
- Administrer le charbon activé par voie orale à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
- Concentration sérique> 100 mcg / mL
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
Surdosage chronique
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité théophylline)
- Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients <60 ans
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients ≥ 60 ans.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
Retrait extracorporel
L'augmentation du taux de clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut rapidement diminuer les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec le bénéfice potentiel. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la clairance de la théophylline jusqu'à six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaquettes et des diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon de bois activé par voie orale à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion de charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison d'émésis insolubles. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / ml après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon de bois ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés ont été peu efficaces.
Général
La chronique et le schéma du surdosage de Вентакс influencent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il y a deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est-à-dire., perfusion d'une dose de charge excessive ou d'un débit de perfusion d'entretien excessif pendant moins de 24 heures, et (2) surdosage chronique, c'est-à-dire., débit de perfusion d'entretien excessif pendant plus de 24 heures. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de Вентакс comprennent la prescription par le clinicien d'une dose excessive ou d'une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de Вентакс et augmenter la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer au préalable le sérum Вентакс concentration pour déterminer si une augmentation de dose est sûre.
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'une surdose de Вентакс après administration orale et ont tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, les patients qui présentent une surdose aiguë sont moins susceptibles de souffrir de convulsions que les patients qui ont subi une surdose chronique, sauf si la concentration sérique maximale de Вентакс est> 100 mcg / mL. Après une surdose chronique, saisies généralisées, arythmies cardiaques potentiellement mortelles, et la mort peut survenir à des concentrations sériques de Вентакс> 30 mcg / mL. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée à l'âge du patient que la concentration sérique maximale de Вентакс; les patients> 60 ans courent le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après une surdose chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière par exemple., les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru d'arythmies cardiaques pour une concentration sérique donnée de Вентакс par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des diverses manifestations signalées d'un surdosage oral de Вентакс selon le mode de surdosage est répertoriée dans Tableau IV.
D'autres manifestations de la toxicité de Вентакс comprennent des augmentations du calcium sérique, de la créatine kinase, du nombre de myoglobines et de leucocytes, des diminutions du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive. Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient atteint d'hyperthyroïde à des concentrations thérapeutiques de Вентакс.
Les saisies associées aux concentrations sériques de Вентакс> 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité de Вентакс est le plus souvent secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique à la suite de crises généralisées prolongées ou d'arythmies cardiaques insolubles provoquant un compromis hémodynamique.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage ou de sérum Вентакс Concentrations> 30 mcg / mL tout en recevant Вентакс intraveineux.
- Arrêtez l'infusion Вентакс.
- Tout en instaurant simultanément un traitement, contactez un centre régional de lutte contre le poison pour obtenir des informations et des conseils actualisés sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
- Traitement des convulsions En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par Вентакс, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivant doit être instauré avec une benzodiazépine intraveineuse. par exemple., diazépam, par incréments de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétitives doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de Вентакс chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par Вентакс. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises induites par Вентакс sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le clinicien doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par le barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour mettre fin aux crises répétitives ou au statut d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de Вентакс car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par Вентакс. L'enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents de blocage neuromusculaires ne devraient pas être utilisés seuls pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité des crises dans le cerveau.
- Besoin d'anticiper pour les anticonvulsivants Chez les patients atteints d'une surdose de Вентакс à haut risque de convulsions induites par Вентакс,. par exemple., patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de Вентакс> 100 mcg / mL ou un surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de Вентакс> 30 mcg / mL, le besoin d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipé. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et maintenue au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients à haut risque de convulsions induites par Вентакс, il convient de prendre en considération l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les situations où un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent des retards prévus dans l'instauration de méthodes d'élimination extracorporelle de Вентакс (par exemple., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui interfèrent de manière significative avec les efforts visant à améliorer la clairance de Вентакс (par exemple., un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient présentant des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon activé par voie orale à doses multiples). Dans les études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par Вентакс et augmente la dose de Вентакс nécessaire pour provoquer des crises (c'est à dire., augmente considérablement la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de Вентакс se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de MPOC
- Traitement des arythmies cardiaquesLa tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et ils résolvent avec la baisse des concentrations sériques de Вентакс. Les autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
- Surveillance de la concentration en sérum Вентакс La concentration sérique de Вентакс doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à intervalles suffisants. par exemple., toutes les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de Вентакс peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux en raison de l'absorption continue de Вентакс du tractus gastro-intestinal. La surveillance en série des concentrations sériques de Вентакс doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
- Procédures générales de surveillance La surveillance électrocardiographique doit être initiée lors de la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux sérique de Вентакс soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies fluides et électrolytiques doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg / ml
- Améliorez le dégagement de Вентакс. Charbon de bois activé oral à doses multiples (par exemple., 0,5 mg / kg jusqu'à 20 g toutes les deux heures) augmente la clairance de Вентакс au moins deux fois par adsorption de Вентакс sécrétée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé dans le tractus gastro-intestinal et passer à travers celui-ci pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon activé pour favoriser l'outillage afin de faciliter la clairance des Вентакс adsorbés du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol à lui seul n'améliore pas la clairance de Вентакс et doit être administré avec prudence pour éviter un tabouret excessif qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements intraitables, des méthodes extracorporelles d'élimination de Вентакс doivent être instituées (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu (par exemple., dose de charge excessive ou débit de perfusion excessif pendant <24 heures)
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Arrêtez l'infusion Вентакс.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de Вентакс en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration diminue.
- Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
- Arrêtez l'infusion Вентакс.
- Administrer le charbon activé par voie orale à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations en série de Вентакс toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Concentration sérique> 100 mcg / mL
- Arrêtez l'infusion Вентакс.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations en série de Вентакс toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
Surdosage chronique (par exemple., débit de perfusion excessif pendant plus de 24 heures)
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité Вентакс)
- Arrêtez l'infusion Вентакс.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de Вентакс en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration diminue.
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients <60 ans
- Arrêtez l'infusion Вентакс.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations en série de Вентакс toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients ≥ 60 ans
- Arrêtez l'infusion Вентакс.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations en série de Вентакс toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
Retrait extracorporel
L'augmentation du taux de clairance de Вентакс par des méthodes extracorporelles peut rapidement diminuer les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec le bénéfice potentiel. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la clairance de Вентакс jusqu'à six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaquettes et des diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon de bois activé par voie orale à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion de charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison d'émésis insolubles. Les concentrations sériques de Вентакс peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / mL après l'arrêt de l'hémoperfusion du charbon de bois ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution de Вентакс du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de Вентакс; les transfusions d'échange dans les nouveau-nés ont été peu efficaces.
Général
La chronique et le schéma du surdosage de théophylline influencent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il y a deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est à dire., ingestion d'une seule dose excessive importante (> 10 mg / kg) telle qu'elle se produit dans le contexte d'une tentative de suicide ou d'une erreur de médication isolée, et (2) surdosage chronique , c'est à dire., ingestion de doses répétées excessives au taux de clairance de la théophylline chez le patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline comprennent une erreur du patient ou du soignant lors du dosage, professionnel de la santé prescrivant une dose excessive ou une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de la théophylline, et augmenter la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline pour déterminer si une augmentation de la dose est sûre.
Une toxicité sévère due à un surdosage de théophylline est un événement relativement rare. Dans une organisation de maintien de la santé, la fréquence des admissions à l'hôpital pour un surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'exposition. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de la concentration sérique de théophylline, pour quelque raison que ce soit, de patients traités dans un service d'urgence, 7% étaient dans la plage de 20 à 30 mcg / ml et 3% étaient> 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline dans la plage de 20 à 30 mcg / mL avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité tandis que> 90% des patients avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg dans. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sériques> 30 mcg / mL
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, les patients qui présentent une surdose aiguë sont moins susceptibles de souffrir de convulsions que les patients qui ont subi une surdose chronique, sauf si la concentration sérique maximale de théophylline est> 100 mcg / mL. Après un surdosage chronique, saisies généralisées, arythmies cardiaques potentiellement mortelles, et la mort peut survenir à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée à l'âge du patient que la concentration sérique maximale de théophylline; les patients> 60 ans courent le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après une surdose chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex., les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru d'arythmies cardiaques pour une concentration sérique de théophylline donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des diverses manifestations rapportées d'un surdosage de théophylline selon le mode de surdosage est répertoriée dans le tableau IV
D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent des augmentations du calcium sérique, de la créatine kinase, du nombre de myoglobines et de leucocytes, des diminutions du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive. Les saisies associées à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité théophylline est le plus souvent secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique à la suite de crises généralisées prolongées ou d'arythmies cardiaques insolubles provoquant un compromis hémodynamique.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou de concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL (Remarque: les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour des soins médicaux.)
- Tout en instaurant simultanément un traitement, contactez un centre régional de lutte contre le poison pour obtenir des informations et des conseils actualisés sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique
- Traitement des convulsions En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivant doit être instauré avec une benzodiazépine intraveineuse, par ex., diazépam, par incréments de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétitives doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises induites par la théophylline sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le professionnel de la santé doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par le barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour mettre fin aux crises répétitives ou au statut d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents de blocage neuromusculaires ne devraient pas être utilisés seuls pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité des crises dans le cerveau.
- Anticiper le besoin d'anticonvulsivants. Chez les patients présentant une surdose de théophylline à haut risque de convulsions induites par la théophylline, par ex., patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline> 100 mcg / ml ou un surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et maintenue au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients à haut risque de convulsions induites par la théophylline, il convient de prendre en considération l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les situations où un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent des retards prévus dans l'instauration de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (par ex., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui interfèrent considérablement avec les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline (par ex., un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient présentant des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon activé par voie orale à doses multiples). Dans les études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire pour induire des crises (c.-à-d., augmente considérablement le LD50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de MPOC
- Traitement des arythmies cardiaques. La tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et ils résolvent avec la baisse des concentrations sériques de théophylline. Les autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
- Décontamination gastro-intestinale. Le charbon activé par voie orale (0,5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une à 2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même lorsqu'il est administré plusieurs heures après l'ingestion. Si le patient vomit, le charbon de bois doit être administré par une sonde nasogastrique ou après l'administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiazines tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils peuvent abaisser le seuil de saisie et provoquer fréquemment des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser l'abreuvement afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol doit cependant être administré avec prudence car il s'agit d'un purgatif puissant qui peut provoquer des anomalies profondes du liquide et des électrolytes, en particulier après plusieurs doses. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Le sirop d'ipéca doit être évité en cas de surdosage de théophylline. Bien que l'ipécac induise des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'il ne soit administré dans les 5 minutes suivant l'ingestion et est même alors moins efficace que le charbon activé par voie orale. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent persister pendant plusieurs heures après une dose unique et diminuer considérablement la rétention et l'efficacité du charbon activé par voie orale.
- Surveillance de la concentration de théophylline sérique La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par ex., toutes les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance série des concentrations sériques de théophylline doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
- Procédures générales de suivi. La surveillance électrocardiographique doit être initiée lors de la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux de théophylline sérique soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies fluides et électrolytiques doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg / ml
- Améliorez la clairance de la théophylline Charbon de bois activé par voie orale à doses multiples (par ex., 0,5 g / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline au moins deux fois par adsorption de la théophylline sécrétée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé dans le tractus gastro-intestinal et passer à travers celui-ci pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon activé pour favoriser l'outillage afin de faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'améliore pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec prudence pour éviter un tabouret excessif qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements intraitables, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être instituées (voir. SURDOSAGE, retrait extracorporel).
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
- Administrer le charbon activé par voie orale à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Concentration sérique> 100 mcg / mL
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
Surdosage chronique
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité théophylline)
- Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients <60 ans
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients ³ 60 ans.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
Retrait extracorporel
L'augmentation du taux de clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut rapidement diminuer les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec le bénéfice potentiel. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la clairance de la théophylline jusqu'à six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaquettes et des diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon de bois activé par voie orale à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion de charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison d'émésis insolubles. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / ml après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon de bois ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés ont été peu efficaces.
Overview
Theophylline is rapidly and completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. Theophylline does not undergo any appreciable pre-systemic elimination, distributes freely into fat-free tissues and is extensively metabolized in the liver.
The pharmacokinetics of theophylline vary widely among similar patients and cannot be predicted by age, sex, body weight or other demographic characteristics. In addition, certain concurrent illnesses and alterations in normal physiology (see Table I) and co-administration of other drugs (see Table II) can significantly alter the pharmacokinetic characteristics of theophylline. Within-subject variability in metabolism has also been reported in some studies, especially in acutely ill patients. It is, therefore, recommended that serum theophylline concentrations be measured frequently in acutely ill patients (e.g., at 24-hour intervals) and periodically in patients receiving long-term therapy, e.g., at 6-12 month intervals. More frequent measurements should be made in the presence of any condition that may significantly alter theophylline clearance (see PRECAUTIONS, Laboratory tests).
Table I: Mean and range of total body clearance and half-life of theophylline related to age and altered physiological states¶
Population characteristics | Total body clearance* mean (range)†† (mL/kg/min) | Half-life mean (range)†† (hr) |
Age | ||
Premature neonates postnatal age 3-15 days | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatal age 25-57 days | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm infants | ||
postnatal age 1-2 days | NR† | 25.7 (25-26.5) |
postnatal age 3-30 weeks | NR† | 11 (6-29) |
Children | ||
1-4 years | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 years | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 years | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
16-17 years | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adults (16-60 years)otherwise healthy | ||
non-smoking asthmatics | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Elderly ( > 60 years) | ||
non-smokers with normal cardiac, liver, and renal function | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Concurrent illness or altered physiological state | ||
Acute pulmonary edema | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
C0PD- > 60 years, stable | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
non-smoker > 1 year | ||
COPD with cor pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Cystic fibrosis (14-28 years) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fever associated with acute viral respiratory illness (children 9-15 years) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Liver disease - cirrhosis | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
acute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
cholestasis | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Pregnancy - 1st trimester | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2nd trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3rd trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis with multi-organ failure | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Thyroid disease - hypothyroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
hyperthyroid | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶For various North American patient populations from literature reports. Different rates of elimination and consequent dosage requirements have been observed among other peoples. *Clearance represents the volume of blood completely cleared of theophylline by the liver in one minute. Values listed were generally determined at serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL; clearance may decrease and half-life may increase at higher serum concentrations due to non-linear pharmacokinetics. ††Reported range or estimated range (mean ± 2 SD) where actual range not reported. †NR = not reported or not reported in a comparable format. **Median |
Note: In addition to the factors listed above, theophylline clearance is increased and half-life decreased by low carbohydrate/high protein diets, parenteral nutrition, and daily consumption of charcoal-broiled beef. A high carbohydrate/low protein diet can decrease the clearance and prolong the half-life of theophylline.
Absorption
Theophylline is rapidly and completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. After a single dose of 5 mg/kg in adults, a mean peak serum concentration of about 10 mcg/mL (range 5-15 mcg/mL) can be expected 1-2 hr after the dose. Coadministration of theophylline with food or antacids does not cause clinically significant changes in the absorption of theophylline from immediate-release dosage forms.
Distribution
Once theophylline enters the systemic circulation, about 40% is bound to plasma protein, primarily albumin. Unbound theophylline distributes throughout body water, but distributes poorly into body fat. The apparent volume of distribution of theophylline is approximately 0.45 L/kg (range 0.3-0.7 L/kg) based on ideal body weight. Theophylline passes freely across the placenta, into breast milk and into the cerebrospinal fluid (CSF). Saliva theophylline concentrations approximate unbound serum concentrations, but are not reliable for routine or therapeutic monitoring unless special techniques are used. An increase in the volume of distribution of theophylline, primarily due to reduction in plasma protein binding, occurs in premature neonates, patients with hepatic cirrhosis, uncorrected acidemia, the elderly and in women during the third trimester of pregnancy. In such cases, the patient may show signs of toxicity at total (bound +unbound) serum concentrations of theophylline in the therapeutic range (10- 20 mcg/mL) due to elevated concentrations of the pharmacologically active unbound drug. Similarly, a patient with decreased theophylline binding may have a subtherapeutic total drug concentration while the pharmacologically active unbound concentration is in the therapeutic range. If only total serum theophylline concentration is measured, this may lead to an unnecessary and potentially dangerous dose increase. In patients with reduced protein binding, measurement of unbound serum theophylline concentration provides a more reliable means of dosage adjustment than measurement of total serum theophylline concentration. Generally, concentrations of unbound theophylline should be maintained in the range of 6-12 mcg/mL.
Metabolism
Following oral dosing, theophylline does not undergo any measurable first-pass elimination. In adults and children beyond one year of age, approximately 90% of the dose is metabolized in the liver. Biotransformation takes place through demethylation to 1-methylxanthine and 3-methylxanthine and hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. 1-methylxanthine is further hydroxylated, by xanthine oxidase, to 1-methyluric acid. About 6% of a theophylline dose is N-methylated to caffeine. Theophylline demethylation to 3-methylxanthine is catalyzed by cytochrome P-450 1A2, while cytochromes P-450 2E1 and P-450 3A3 catalyze the hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. Demethylation to 1- methylxanthine appears to be catalyzed either by cytochrome P-450 1A2 or a closely related cytochrome. In neonates, the N-demethylation pathway is absent while the function of the hydroxylation pathway is markedly deficient. The activity of these pathways slowly increases to maximal levels by one year of age.
Caffeine and 3-methylxanthine are the only theophylline metabolites with pharmacologic activity. 3- methylxanthine has approximately one tenth the pharmacologic activity of theophylline and serum concentrations in adults with normal renal function are < 1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease, 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates, caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration and thus, exert a pharmacologic effect.
Both the N-demethylation and hydroxylation pathways of theophylline biotransformation are capacitylimited. Due to the wide intersubject variability of the rate of theophylline metabolism, non-linearity of elimination may begin in some patients at serum theophylline concentrations < 10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose, it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Accurate prediction of dose-dependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible, but patients with very high initial clearance rates (i.e., low steady state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes.
Excretion
In neonates, approximately 50% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. Beyond the first three months of life, approximately 10% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. The remainder is excreted in the urine mainly as 1,3-dimethyluric acid (35-40%), 1-methyluric acid (20-25%) and 3-methylxanthine (15-20%). Since little theophylline is excreted unchanged in the urine and since active metabolites of theophylline (i.e., caffeine, 3-methylxanthine) do not accumulate to clinically significant levels even in the face of end-stage renal disease, no dosage adjustment for renal insufficiency is necessary in adults and children > 3 months of age. In contrast, the large fraction of the theophylline dose excreted in the urine as unchanged theophylline and caffeine in neonates requires careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations in neonates with reduced renal function (See WARNINGS).
Serum Concentrations At Steady State
After multiple doses of theophylline, steady state is reached in 30-65 hours (average 40 hours) in adults. At steady state, on a dosage regimen with 6-hour intervals, the expected mean trough concentration is approximately 60% of the mean peak concentration, assuming a mean theophylline halflife of 8 hours. The difference between peak and trough concentrations is larger in patients with more rapid theophylline clearance. In patients with high theophylline clearance and half-lives of about 4-5 hours, such as children age 1 to 9 years, the trough serum theophylline concentration may be only 30% of peak with a 6-hour dosing interval. In these patients a slow release formulation would allow a longer dosing interval (8-12 hours) with a smaller peak/trough difference.
Overview
The pharmacokinetics of Вентакс vary widely among similar patients and cannot be predicted by age, sex, body weight or other demographic characteristics. In addition, certain concurrent illnesses and alterations in normal physiology (see Table I) and co-administration of other drugs (see Table II) can significantly alter the pharmacokinetic characteristics of Вентакс. Within-subject variability in metabolism has also been reported in some studies, especially in acutely ill patients. It is, therefore, recommended that serum Вентакс concentrations be measured frequently in acutely ill patients receiving intravenous Вентакс (e.g., at 24-hr intervals). More frequent measurements should be made during the initiation of therapy and in the presence of any condition that may significantly alter Вентакс clearance (see PRECAUTIONS, Laboratory tests).
Table l. Mean and range of total body clearance and half-life of Вентакс related to age and altered physiological states.¶
Population characteristics | Total body clearance* mean (range)†† (mL/kg/min) | Half-life mean (range)†† (hr) |
Age | ||
Premature neonates | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatal age 3-15 days | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
postnatal age 25-57 days | NR† | 25.7 (25-26.5) |
Term infants | ||
postnatal age 1-2 days | NR† | 11 (6-29) |
postnatal age 3-30 weeks | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Children | ||
1-4 years | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
4-12 years | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
13-15 years | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 years | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Adults (16-60 years) otherwise healthy non-smoking asthmatics | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Elderly ( > 60 years) non-smokers with normal cardiac, liver, and renal function | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
Concurrent illness or altered physiological state | ||
Acute pulmonary edema | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD- > 60 years, stable non-smoker > 1 year | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
COPD with cor pulmonale Cystic fibrosis (14-28 years) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fever associated with-acute viral respiratory illness (children 9-15 years) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Liver disease - cirrhosis | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
acute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
cholestasis | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Pregnancy - 1st trimester | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2nd trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3rd trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis with multi-organ failure | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Thyroid disease - hypothyroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
hyperthyroid | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ For various North American patient populations from literature reports. Different rates of elimination and consequent dosage requirements have been observed among other peoples. * Clearance represents the volume of blood completely cleared of Вентакс by the liver in one minute. Values listed were generally determined at serum Вентакс concentrations < 20 mcg/mL; clearance may decrease and half-life may increase at higher serum concentrations due to non-linear pharmacokinetics. † † Reported range or estimated range (mean ± 2 SD) where actual range not reported. † NR = not reported or not reported in a comparable format. ** Median |
Note: In addition to the factors listed above, Вентакс clearance is increased and half-life decreased by low carbohydrate/high protein diets, parenteral nutrition, and daily consumption of charcoal-broiled beef. A high carbohydrate/low protein diet can decrease the clearance and prolong the half-life of Вентакс.
Distribution
Once Вентакс enters the systemic circulation, about 40% is bound to plasma protein, primarily albumin. Unbound Вентакс distributes throughout body water, but distributes poorly into body fat. The apparent volume of distribution of Вентакс is approximately 0.45 L/kg (range 0.3-0.7 L/kg) based on ideal body weight. Вентакс passes freely across the placenta, into breast milk and into the cerebrospinal fluid (CSF). Saliva Вентакс concentrations approximate unbound serum concentrations, but are not reliable for routine or therapeutic monitoring unless special techniques are used. An increase in the volume of distribution of Вентакс, primarily due to reduction in plasma protein binding, occurs in premature neonates, patients with hepatic cirrhosis, uncorrected acidemia, the elderly and in women during the third trimester of pregnancy. In such cases, the patient may show signs of toxicity at total (bound + unbound) serum concentrations of Вентакс in the therapeutic range (10-20 mcg/mL) due to elevated concentrations of the pharmacologically active unbound drug. Similarly, a patient with decreased Вентакс binding may have a sub-therapeutic total drug concentration while the pharmacologically active unbound concentration is in the therapeutic range. If only total serum Вентакс concentration is measured, this may lead to an unnecessary and potentially dangerous dose increase. In patients with reduced protein binding, measurement of unbound serum Вентакс concentration provides a more reliable means of dosage adjustment than measurement of total serum Вентакс concentration. Generally, concentrations of unbound Вентакс should be maintained in the range of 6-12 mcg/mL.
Metabolism
In adults and children beyond one year of age, approximately 90% of the dose is metabolized in the liver. Biotransformation takes place through demethylation to 1-methylxanthine and 3-methylxanthine and hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. 1-methylxanthine is further hydroxylated, by xanthine oxidase, to 1-methyluric acid. About 6% of a Вентакс dose is N-methylated to caffeine. Вентакс demethylation to 3-methylxanthine is catalyzed by cytochrome P-450 1A2, while cytochromes P-450 2E1 and P-450 3A3 catalyze the hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. Demethylation to 1-methylxanthine appears to be catalyzed either by cytochrome P-450 1A2 or a closely related cytochrome. In neonates, the N-demethylation pathway is absent while the function of the hydroxylation pathway is markedly deficient. The activity of these pathways slowly increases to maximal levels by one year of age.
Caffeine and 3-methylxanthine are the only Вентакс metabolites with pharmacologic activity. 3-methylxanthine has approximately one tenth the pharmacologic activity of Вентакс and serum concentrations in adults with normal renal function are < 1 mcg/mL. In patients with endstage renal disease, 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized Вентакс concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates, caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized Вентакс concentration and thus, exert a pharmacologic effect.
Both the N-demethylation and hydroxylation pathways of Вентакс biotransformation are capacity-limited. Due to the wide intersubject variability of the rate of Вентакс metabolism, non-linearity of elimination may begin in some patients at serum Вентакс concentrations < 10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum Вентакс concentrations with changes in dose, it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum Вентакс concentrations (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Accurate prediction of dosedependency of Вентакс metabolism in patients a priori is not possible, but patients with very high initial clearance rates (i.e., low steady state serum Вентакс concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum Вентакс concentration in response to dosage changes.
Excretion
In neonates, approximately 50% of the Вентакс dose is excreted unchanged in the urine. Beyond the first three months of life, approximately 10% of the Вентакс dose is excreted unchanged in the urine. The remainder is excreted in the urine mainly as 1,3-dimethyluric acid (35-40%), 1-methyluric acid (20-25%) and 3-methylxanthine (15-20%). Since little Вентакс is excreted unchanged in the urine and since active metabolites of Вентакс (i.e., caffeine, 3-methylxanthine) do not accumulate to clinically significant levels even in the face of end-stage renal disease, no dosage adjustment for renal insufficiency is necessary in adults and children > 3 months of age. In contrast, the large fraction of the Вентакс dose excreted in the urine as unchanged Вентакс and caffeine in neonates requires careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum Вентакс concentrations in neonates with reduced renal function (see WARNINGS).
Serum Concentrations at Steady State
In a patient who has received no Вентакс in the previous 24 hours, a loading dose of intravenous Вентакс of 4.6 mg/kg, calculated on the basis of ideal body weight and administered over 30 minutes, on average, will produce a maximum postdistribution serum concentration of 10 mcg/mL with a range of 6-16 mcg/mL. In non-smoking adults, initiation of a constant intravenous Вентакс infusion of 0.4 mg/kg/hr at the completion of the loading dose, on average, will result in a steady-state concentration of 10 mcg/mL with a range of 7-26 mcg/mL. The mean and range of steady-state serum concentrations are similar when the average child (age 1 to 9 years) is given a loading dose of 4.6 mg/kg Вентакс followed by a constant intravenous infusion of 0.8 mg/kg/hr. (See DOSAGE AND ADMINISTRATION.)
Overview
The pharmacokinetics of theophylline vary widely among similar patients and cannot be predicted by age, sex, body weight or other demographic characteristics. In addition, certain concurrent illnesses and alterations in normal physiology (see Table I) and co-administration of other drugs (see Table II) can significantly alter the pharmacokinetic characteristics of theophylline. Within-subject variability in metabolism has also been reported in some studies, especially in acutely ill patients. It is, therefore, recommended that serum theophylline concentrations be measured frequently in acutely ill patients (e.g., at 24-hr intervals) and periodically in patients receiving long-term therapy, e.g., at 6-12 month intervals. More frequent measurements should be made in the presence of any condition that may significantly alter theophylline clearance (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests).
Table I. Mean and range of total body clearance and half-life of theophylline related to age and altered physiological states.¶
Population Characteristics | Total body clearance* mean (range)†† (mL/kg/min) | Half-life Mean (range)†† (hr) |
Age | ||
Premature neonates | ||
postnatal age 3-15 days | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatal age 25-57 days | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Term infants | ||
postnatal age 1-2 days | NR† | 25.7 (25-26.5) |
postnatal age 3-30 weeks | NR† | 11 (6-29) |
Children | ||
1-4 years | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 years | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 years | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 years | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adults (16-60 years) | ||
otherwise healthy non-smoking asthmatics | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Elderly ( > 60 years) | ||
non-smokers with normal cardiac, liver, and renal function | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Concurrent illness or altered physiological state | ||
Acute pulmonary edema | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
COPD > 60 years, stable non-smoker > 1 year | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD with cor-pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Cystic fibrosis (14-28 years) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fever associated with acute viral respiratory illness (children 9-15 years) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Liver disease – cirrhosis | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
acute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
cholestasis | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Pregnancy – 1st trimester | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2nd trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3rd trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis with multi-organ failure | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Thyroid disease – hypothyroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
hyperthyroid | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ For various North American patient populations from literature reports. Different rates of elimination and consequent dosage requirements have been observed among other peoples. * Clearance represents the volume of blood completely cleared of theophylline by the liver in one minute. Values listed were generally determined at serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL; clearance may decrease and half-life may increase at higher serum concentrations due to non-linear pharmacokinetics. †† Reported range or estimated range (mean ± 2 SD) where actual range not reported. † NR =not reported or not reported in a comparable format. ** Median Note: In addition to the factors listed above, theophylline clearance is increased and half-life decreased by low carbohydrate/high protein diets, parenteral nutrition, and daily consumption of charcoal-broiled beef. A high carbohydrate/low protein diet can decrease the clearance and prolong the half-life of theophylline. |
Absorption
Theophylline is rapidly and completely absorbed after oral administration in solution or immediate-release solid oral dosage form. After a single immediate-release dose of 5 mg/kg in adults, a mean peak serum concentration of about 10 mcg/mL (range 5-15 mcg/ mL) can be expected 1-2 hr after dose. Co-administration of theophylline with food or antacids does not cause clinically significant changes in the absorption of theophylline from immediate-release dosage forms.
Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ® capsules contain hundreds of coated beads of theophylline. Each bead is an individual extended-release delivery system. After dissolution of the capsules these beads are released and distributed in the gastrointestinal tract, thus minimizing the probability of high local concentrations of theophylline at any particular site.
In a 6-day multiple-dose study involving 18 subjects (with theophylline clearance rates between 0.57 and 1.02 mL/kg/min) who had fasted overnight and 2 hours after morning dosing, Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ® given once daily in a dose of 1500 mg produced serum theophylline levels that ranged between 5.7 mcg/mL and 22 mcg/mL. The mean minimum and maximum values were 11.6 mcg/mL and 18.1 mcg/mL, respectively, with an average peak-trough difference of 6.5 mcg/mL. The mean percent fluctuation [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] equals 80%. A 24-hour single-dose study demonstrated an approximately proportional increase in serum levels as the dose was increased from 600 to 1500 mg.
Taking Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ® with a high-fat-content meal may result in a significant increase in the peak serum level and in the extent of absorption of theophylline as compared to administration in the fasted state (see PRECAUTIONS, Drug/Food Interactions).
Following the single-dose administration (8 mg/kg) of Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ® to 20 normal subjects who had fasted overnight and 2 hours after morning dosing, peak serum theophylline concentrations of 4.8 ± 1.5 (SD) mcg/mL were obtained at 13.3 ± 4.7 (SD) hours. The amount of the dose absorbed was approximately 13% at 3 hours, 31% at 6 hours, 55% at 12 hours, 70% at 16 hours, and 88% at 24 hours. The extent of theophylline bioavailability from Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ® was comparable to the most widely used 12-hour extended-release product when both products were administered every 12 hours.
Distribution
Once theophylline enters the systemic circulation, about 40% is bound to plasma protein, primarily albumin. Unbound theophylline distributes throughout body water, but distributes poorly into body fat. The apparent volume of distribution of theophylline is approximately 0.45 L/kg (range 0.3-0.7 L/kg) based on ideal body weight. Theophylline passes freely across the placenta, into breast milk and into the cerebrospinal fluid (CSF). Saliva theophylline concentrations approximate unbound serum concentrations, but are not reliable for routine or therapeutic monitoring unless special techniques are used. An increase in the volume of distribution of theophylline, primarily due to reduction in plasma protein binding, occurs in premature neonates, patients with hepatic cirrhosis, uncorrected acidemia, the elderly and in women during the third trimester of pregnancy. In such cases, the patient may show signs of toxicity at total (bound + unbound) serum concentrations of theophylline in the therapeutic range (10-20 mcg/mL) due to elevated concentrations of the pharmacologically active unbound drug. Similarly, a patient with decreased theophylline binding may have a sub-therapeutic total drug concentration while the pharmacologically active unbound concentration is in the therapeutic range. If only total serum theophylline concentration is measured, this may lead to an unnecessary and potentially dangerous dose increase. In patients with reduced protein binding, measurement of unbound serum theophylline concentration provides a more reliable means of dosage adjustment than measurement of total serum theophylline concentration. Generally, concentrations of unbound theophylline should be maintained in the range of 6-12 mcg/mL.
Metabolism
Following oral dosing, theophylline does not undergo any measurable first-pass elimination. In adults and children beyond one year of age, approximately 90% of the dose is metabolized in the liver. Biotransformation takes place through demethylation to 1-methylxanthine and 3-methylxanthine and hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. 1-methylxanthine is further hydroxylated, by xanthine oxidase, to 1-methyluric acid. About 6% of a theophylline dose is N-methylated to caffeine. Theophylline demethylation to 3-methylxanthine is catalyzed by cytochrome P-450 1A2, while cytochromes P-450 2E1 and P-450 3A3 catalyze the hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. Demethylation to 1-methylxanthine appears to be catalyzed either by cytochrome P-450 1A2 or a closely related cytochrome. In neonates, the N-demethylation pathway is absent while the function of the hydroxylation pathway is markedly deficient. The activity of these pathways slowly increases to maximal levels by one year of age.
Caffeine and 3-methylxanthine are the only theophylline metabolites with pharmacologic activity. 3-methylxanthine has approximately one tenth the pharmacologic activity of theophylline and serum concentrations in adults with normal renal function are < 1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease, 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates, caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration and thus, exert a pharmacologic effect.
Both the N-demethylation and hydroxylation pathways of theophylline biotransformation are capacity-limited. Due to the wide intersubject variability of the rate of theophylline metabolism, non-linearity of elimination may begin in some patients at serum theophylline concentrations < 10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose, it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Accurate prediction of dose-dependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible, but patients with very high initial clearance rates (i.e., low steady state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes.
Excretion
In neonates, approximately 50% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. Beyond the first three months of life, approximately 10% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. The remainder is excreted in the urine mainly as 1,3-dimethyluric acid (35-40%), 1-methyluric acid (20-25%) and 3-methylxanthine (15-20%). Since little theophylline is excreted unchanged in the urine and since active metabolites of theophylline (i.e., caffeine, 3-methylxanthine) do not accumulate to clinically significant levels even in the face of end-stage renal disease, no dosage adjustment for renal insufficiency is necessary in adults and children > 3 months of age. In contrast, the large fraction of the theophylline dose excreted in the urine as unchanged theophylline and caffeine in neonates requires careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations in neonates with reduced renal function (see WARNINGS).
Serum Concentrations at Steady State
After multiple doses of theophylline, steady state is reached in 30–65 hours (average 40 hours) in adults. At steady state, on a dosage regimen with 6-hour intervals, the expected mean trough concentration is approximately 60% of the mean peak concentration, assuming a mean theophylline half-life of 8 hours. The difference between peak and trough concentrations is larger in patients with more rapid theophylline clearance. In patients with high theophylline clearance and half-lives of about 4-5 hours, such as children age 1 to 9 years, the trough serum theophylline concentration may be only 30% of peak with a 6-hour dosing interval. In these patients a slow release formulation would allow a longer dosing interval (8-12 hours) with a smaller peak/trough difference.