Velbienne

contraception orale;

contraception orale et traitement des saignements menstruels abondants et / ou prolongés sans pathologie organique.

contraception orale;

contraception orale et traitement des saignements menstruels abondants et / ou prolongés sans pathologie organique.

Thérapie hormonale compatible des symptômes de carence en œstrogènes chez les femmes en ménopause (au plus tôt 1 an après son apparition).

L'utilisation de Clair^® contre-indiqué en présence de l'un des états énumérés ci-dessous. Si l'une de ces conditions se développe pour la première fois dans le contexte de l'admission, le médicament doit être immédiatement annulé :

hypersensibilité aux substances actives ou à l'une des substances auxiliaires qui composent le médicament;

thrombose (veineuse et artérielle) et thromboembolie à l'heure actuelle ou dans l'anamnèse (y compris h. thrombose veineuse profonde, thromboembolie pulmonaire, infarctus du myocarde, AVC);

états précédant la thrombose (y compris h. attaques ischémiques transitoires, angine de poitrine) actuellement ou en anamnésie;

prédisposition acquise ou héréditaire identifiée à la thrombose veineuse ou artérielle, y compris la résistance à la protéine C activée, la carence en antitrombine III, la carence en protéines C, la carence en protéines S, l'hyperhomocystéinémie, les anticorps contre les phospholipides (antitle contre la cardiolipine, lupus anticoagulant) ;

le risque élevé de développer une thrombose veineuse ou artérielle (voir. "Instructions spéciales");

migraine avec des symptômes neurologiques focaux, y compris.h. dans l'histoire ;

diabète sucré avec complications vasculaires;

pancréatite avec hypertriglycéridémie sévère actuellement ou en anamnèse;

insuffisance hépatique et maladies hépatiques sévères (avant normalisation des indicateurs de la fonction hépatique);

tumeurs hépatiques (de grande qualité et malignes) actuellement ou dans l'histoire;

tumeurs malignes dépendantes des hormones identifiées (y compris h. organes génitaux ou glandes mammaires) ou suspicion à leur sujet ;

saignement du vagin d'une genèse peu claire;

intolérance au lactose, déficit en lactase, malabsorption du glucose-galactose;

grossesse ou suspicion;

période d'allaitement.

Avec prudence

Si l'une des maladies / états / facteurs de risque énumérés ci-dessous est actuellement disponible, le risque potentiel et les avantages attendus de l'utilisation du médicament Clair doivent être soigneusement corrélés^® dans chaque cas individuel:

facteurs de risque de développement de la thrombose et de la thromboembolie (tabac, obésité, dyslipoprotéinémie, hypertension artérielle, migraine, maladies des valves cardiaques, troubles du rythme cardiaque, interventions chirurgicales étendues sans immobilisation prolongée) ;

d'autres maladies dans lesquelles des troubles de la circulation sanguine périphérique peuvent survenir (diabète sucré, lupus rouge systémique, syndrome hémolytique et urémique, maladie de Crohn et colite ulcéreuse, anémie falciforme);

œdème angioneurotique héréditaire;

hypertriglycéridémie;

les maladies survenues ou aggravées au cours de la grossesse ou dans le contexte de la prise antérieure d'hormones sexuelles (y compris h. jaunisse cholestatique, démangeaisons cholestatiques, choléliase avec déficience auditive, porphyrie, femmes enceintes en herpès, Sidengama chorea) ;

période post-partum.

L'utilisation de Velbienne^® contre-indiqué en présence de l'un des états énumérés ci-dessous. Si l'une de ces conditions se développe pour la première fois dans le contexte de l'admission, le médicament doit être immédiatement annulé :

hypersensibilité aux substances actives ou à l'une des substances auxiliaires qui composent le médicament;

thrombose (veineuse et artérielle) et thromboembolie à l'heure actuelle ou dans l'anamnèse (y compris h. thrombose veineuse profonde, thromboembolie pulmonaire, infarctus du myocarde, AVC);

états précédant la thrombose (y compris h. attaques ischémiques transitoires, angine de poitrine) actuellement ou en anamnésie;

prédisposition acquise ou héréditaire identifiée à la thrombose veineuse ou artérielle, y compris la résistance à la protéine C activée, la carence en antitrombine III, la carence en protéines C, la carence en protéines S, l'hyperhomocystéinémie, les anticorps contre les phospholipides (antitle contre la cardiolipine, lupus anticoagulant) ;

le risque élevé de développer une thrombose veineuse ou artérielle (voir. "Instructions spéciales");

migraine avec des symptômes neurologiques focaux, y compris.h. dans l'histoire ;

diabète sucré avec complications vasculaires;

pancréatite avec hypertriglycéridémie sévère actuellement ou en anamnèse;

insuffisance hépatique et maladies hépatiques sévères (avant normalisation des indicateurs de la fonction hépatique);

tumeurs hépatiques (de grande qualité et malignes) actuellement ou dans l'histoire;

tumeurs malignes dépendantes des hormones identifiées (y compris h. organes génitaux ou glandes mammaires) ou suspicion à leur sujet ;

saignement du vagin d'une genèse peu claire;

intolérance au lactose, déficit en lactase, malabsorption du glucose-galactose;

grossesse ou suspicion;

période d'allaitement.

Avec prudence

Si l'une des maladies / états / facteurs de risque énumérés ci-dessous est actuellement disponible, le risque potentiel et les avantages attendus de l'utilisation de Velbienne doivent être soigneusement corrélés^® dans chaque cas individuel:

facteurs de risque de développement de la thrombose et de la thromboembolie (tabac, obésité, dyslipoprotéinémie, hypertension artérielle, migraine, maladies des valves cardiaques, troubles du rythme cardiaque, interventions chirurgicales étendues sans immobilisation prolongée) ;

d'autres maladies dans lesquelles des troubles de la circulation sanguine périphérique peuvent survenir (diabète sucré, lupus rouge systémique, syndrome hémolytique et urémique, maladie de Crohn et colite ulcéreuse, anémie falciforme);

œdème angioneurotique héréditaire;

hypertriglycéridémie;

les maladies survenues ou aggravées au cours de la grossesse ou dans le contexte de la prise antérieure d'hormones sexuelles (y compris h. jaunisse cholestatique, démangeaisons cholestatiques, choléliase avec déficience auditive, porphyrie, femmes enceintes en herpès, Sidengama chorea) ;

période post-partum.

Hypersensibilité, saignement vaginal d'étiologie peu claire, cancer du sein (installé ou suspecté), maladies précancéreuses hormono-dépendantes ou tumeurs malignes (disponibilité ou suspicion), tumeurs hépatiques (bapitales ou malignes), y compris h. dans l'histoire, maladies hépatiques sévères, thrombose veineuse profonde au stade d'exacerbation, thromboembolie ou informations fiables sur ces conditions dans le passé; hypertriglycéridémie sévère, grossesse, allaitement.

En fréquence, les effets indésirables sont divisés en groupes: souvent (≥1 / 100 et <1/10), rarement (≥1 / 1000 et <1/100) et rarement (≥1 / 10000 et <1/1000) (voir. tableau 2).

Tableau 2

Effets indésirables lors de l'utilisation de Clair^®

Les phénomènes indésirables suivants sont très faibles ou retardent le développement de symptômes considérés comme associés au groupe COC (voir. «Salvation», «Instructions spéciales»):

Tumeurs

- Chez les femmes utilisant du COC, la fréquence de détection du cancer du sein est légèrement augmentée. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, l'excès de fréquence est négligeable par rapport au risque global de cancer du sein. La relation causale du cancer du sein avec l'utilisation du COC n'a pas été établie;

- tumeurs hépatiques (de grande qualité et malignes).

Autres conditions

- thrombose artérielle et veineuse et complications thromboemboliques;

- érythème nodal, érythème multiforme;

- rejet des glandes mammaires;

- femmes souffrant d'hypertriglycéridémie (risque accru de développer une pancréatite lors de l'utilisation de COC) ;

- augmenter AD;

- l'apparition ou la détérioration de conditions dans lesquelles le lien avec l'utilisation du COC n'est pas indéniable: jaunisse et / ou démangeaisons associées à la cholestase; formation de calculs de vésicule biliaire; porphyrie; lupus rouge systémique; syndrome hémolytique et urémique; Sidengama chorée; herpès pendant la grossesse; perte auditive associée à l'otosklérose ;

- chez les femmes atteintes d'œdème angioneurotique héréditaire, les œstrogènes exogènes peuvent provoquer ou améliorer les symptômes de l'œdème angioneurotique;

- altération de la fonction hépatique;

- altération de la tolérance au glucose ou effet sur la résistance périphérique à l'insuline ;

- Maladie de Crohn, piqûres;

- claisme ;

- hypersensibilité (y compris les symptômes tels que éruption cutanée, urticaire).

Interaction

L'interaction d'autres médicaments (inducteurs d'enzymes) avec des contraceptifs oraux peut entraîner des saignements révolutionnaires et / ou une diminution de l'effet contraceptif (voir. "Interaction").

En fréquence, les effets indésirables sont divisés en groupes: souvent (≥1 / 100 et <1/10), rarement (≥1 / 1000 et <1/100) et rarement (≥1 / 10000 et <1/1000) (voir. tableau 2).

Tableau 2

Effets indésirables lors de l'utilisation de Velbienne^®

Les phénomènes indésirables suivants sont très faibles ou retardent le développement de symptômes considérés comme associés au groupe COC (voir. «Salvation», «Instructions spéciales»):

Tumeurs

- Chez les femmes utilisant du COC, la fréquence de détection du cancer du sein est légèrement augmentée. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, l'excès de fréquence est négligeable par rapport au risque global de cancer du sein. La relation causale du cancer du sein avec l'utilisation du COC n'a pas été établie;

- tumeurs hépatiques (de grande qualité et malignes).

Autres conditions

- thrombose artérielle et veineuse et complications thromboemboliques;

- érythème nodal, érythème multiforme;

- rejet des glandes mammaires;

- femmes souffrant d'hypertriglycéridémie (risque accru de développer une pancréatite lors de l'utilisation de COC) ;

- augmenter AD;

- l'apparition ou la détérioration de conditions dans lesquelles le lien avec l'utilisation du COC n'est pas indéniable: jaunisse et / ou démangeaisons associées à la cholestase; formation de calculs de vésicule biliaire; porphyrie; lupus rouge systémique; syndrome hémolytique et urémique; Sidengama chorée; herpès pendant la grossesse; perte auditive associée à l'otosklérose ;

- chez les femmes atteintes d'œdème angioneurotique héréditaire, les œstrogènes exogènes peuvent provoquer ou améliorer les symptômes de l'œdème angioneurotique;

- altération de la fonction hépatique;

- altération de la tolérance au glucose ou effet sur la résistance périphérique à l'insuline ;

- Maladie de Crohn, piqûres;

- claisme ;

- hypersensibilité (y compris les symptômes tels que éruption cutanée, urticaire).

Interaction

L'interaction d'autres médicaments (inducteurs d'enzymes) avec des contraceptifs oraux peut entraîner des saignements révolutionnaires et / ou une diminution de l'effet contraceptif (voir. "Interaction").

Dans de rares cas, :

Du côté du système nerveux et des sens : maux de tête, migraine, étourdissements, fatigue accrue, humeur réduite, rarement - sensation d'anxiété, insomnie.

Du système cardiovasculaire et du sang (sang, hémostase): augmentation de la pression artérielle ou renforcement de l'hypertension artérielle existante, rarement - thrombophlébite, thrombose veineuse, douleur veineuse, hypotension artérielle, anémie.

Du côté de l'écran LCD: nausées, vomissements, douleurs abdominales, météorisme, dyspepsie, augmentation de la gamma-glutamintransférase, rarement - constipation, gastrite.

Du système génito-urinaire: plus souvent que 1% - saignement révolutionnaire, épaississement de l'endomètre, vulvovaginite; moins de 1% - changements dans la sécrétion vaginale, fibrose-maladies kystiques des glandes mammaires.

Du côté de la peau : rarement - transpiration accrue, exanthème, eczéma, dermatite acnéforme, alopécie.

Autre: dans de rares cas - changements de poids corporel, marées hautes, seins et douleurs des glandes mammaires, muguet; rarement - gonflement des jambes, crampes musculaires, changements de libido, réactions allergiques, changements dans les lipides sanguins, augmentation de la glycémie.

Symptômes : troubles graves de la surdose de Clair^® non signalé. Sur la base de l'expérience totale d'utilisation des COC, les symptômes qui peuvent être notés en cas de surdosage de comprimés actifs sont des nausées, des vomissements, une décharge sanguine maculante ou métrrhagique.

Traitement: symptomatique.

Symptômes : troubles graves de surdosage de Velbienne^® non signalé. Sur la base de l'expérience totale d'utilisation des COC, les symptômes qui peuvent être notés en cas de surdosage de comprimés actifs sont des nausées, des vomissements, une décharge sanguine maculante ou métrrhagique.

Traitement: symptomatique.

L'effet contre-conceptuel du COC est basé sur l'interaction de divers facteurs, dont les plus importants sont la suppression de l'ovulation et un changement des propriétés du secret du col de l'utérus. Parallèlement à la prévention des grossesses non désirées, les COC ont un certain nombre de propriétés positives qui, lorsqu'elles prennent également en compte des propriétés négatives (voir. «Instructions spéciales», «Actions de bombardement») peut aider à choisir la méthode de contraception la plus appropriée. Chez les femmes hébergeant des COC, la douleur et l'intensité des saignements menstruels sont réduites, ce qui entraîne un risque réduit d'anémie ferriprive. De plus, il existe des preuves d'un risque réduit de développer un cancer de l'endomètre et un cancer de l'ovaire.

La drogue de Clair^® a un effet bénéfique sur l'endomètre, qui peut être utilisé pour traiter les saignements menstruels abondants et / ou prolongés sans pathologie organique. L'efficacité et l'innocuité des comprimés d'estradiol valéré / diénogest dans le traitement des symptômes de saignement utérin dysfonctionnel sont étudiées dans deux essais cliniques contrôlés versus placebo en double aveugle. Les deux études ont montré une diminution cliniquement et statistiquement significative de la perte de sang menstruel. Cela s'est accompagné d'une amélioration statistiquement significative du métabolisme du fer (Hb, hématocrite et ferritine).

Oestrogène dans le médicament de Clair^® est l'estradiol de valérat, le précurseur du 17β-estradiol naturel d'une personne (1 mg d'astradiol de valérat correspond à 0,76 mg de 17β-estradiol). Le composant œstrogénique utilisé dans ce COC est donc différent de l'œstrogène couramment utilisé dans les COC, qui sont des œstrogènes synthétiques - éthinylestradiol ou son prédécesseur métranol, contenant tous deux le groupe eginil en position 17α. Ce groupe provoque une stabilité métabolique plus élevée, mais aussi un effet plus prononcé sur le foie.

Prendre le médicament Clair^® conduit à un effet moins prononcé sur le foie par rapport aux COC triphasés contenant de l'éthinylestradiol et du cavalier gauche. Il a été démontré que l'effet sur la concentration de GSPG et les paramètres de l'hémostase est moins prononcé. En combinaison avec le diénogest de l'estradiol, le valérat démontre une augmentation du LPVP, tandis que la concentration de X-LPD est quelque peu réduite.

Le diénogest est un progestatif caractérisé par des effets antiandrogènes partiels supplémentaires. Ses propriétés œstrogéniques, anti-œstrogéniques et androgènes sont insignifiantes. Grâce à la structure chimique spéciale, une gamme d'effets pharmacologiques est assurée, combinant les avantages les plus importants des 19-nor-progestatifs et des dérivés de la progestérone.

Les données précliniques obtenues à partir d'études standard de toxicité à doses multiples, de génotoxicité, de potentiel cancérogène et de toxicité pour le système reproducteur n'indiquent pas l'existence d'un risque spécifique pour l'homme. Cependant, il convient de garder à l'esprit que les hormones sexuelles peuvent stimuler la croissance d'un certain nombre de tissus et de tumeurs hormono-dépendants.

Lorsqu'il est utilisé correctement, l'indice Pearl (un indicateur reflétant la fréquence de grossesse chez 100 femmes pendant l'année d'utilisation des contraceptifs) est inférieur à 1. Lors du passage de comprimés ou d'une mauvaise utilisation, l'indice Pearl peut augmenter.

L'effet contre-conceptuel du COC est basé sur l'interaction de divers facteurs, dont les plus importants sont la suppression de l'ovulation et un changement des propriétés du secret du col de l'utérus. Parallèlement à la prévention des grossesses non désirées, les COC ont un certain nombre de propriétés positives qui, lorsqu'elles prennent également en compte des propriétés négatives (voir. «Instructions spéciales», «Actions de bombardement») peut aider à choisir la méthode de contraception la plus appropriée. Chez les femmes hébergeant des COC, la douleur et l'intensité des saignements menstruels sont réduites, ce qui entraîne un risque réduit d'anémie ferriprive. De plus, il existe des preuves d'un risque réduit de développer un cancer de l'endomètre et un cancer de l'ovaire.

Le médicament est Velbienne^® a un effet bénéfique sur l'endomètre, qui peut être utilisé pour traiter les saignements menstruels abondants et / ou prolongés sans pathologie organique. L'efficacité et l'innocuité des comprimés d'estradiol valéré / diénogest dans le traitement des symptômes de saignement utérin dysfonctionnel sont étudiées dans deux essais cliniques contrôlés versus placebo en double aveugle. Les deux études ont montré une diminution cliniquement et statistiquement significative de la perte de sang menstruel. Cela s'est accompagné d'une amélioration statistiquement significative du métabolisme du fer (Hb, hématocrite et ferritine).

Estrogène en Velbienne^® est l'estradiol de valérat, le précurseur du 17β-estradiol naturel d'une personne (1 mg d'astradiol de valérat correspond à 0,76 mg de 17β-estradiol). Le composant œstrogénique utilisé dans ce COC est donc différent de l'œstrogène couramment utilisé dans les COC, qui sont des œstrogènes synthétiques - éthinylestradiol ou son prédécesseur métranol, contenant tous deux le groupe eginil en position 17α. Ce groupe provoque une stabilité métabolique plus élevée, mais aussi un effet plus prononcé sur le foie.

Prenez la drogue Velbienne^® conduit à un effet moins prononcé sur le foie par rapport aux COC triphasés contenant de l'éthinylestradiol et du cavalier gauche. Il a été démontré que l'effet sur la concentration de GSPG et les paramètres de l'hémostase est moins prononcé. En combinaison avec le diénogest de l'estradiol, le valérat démontre une augmentation du LPVP, tandis que la concentration de X-LPD est quelque peu réduite.

Le diénogest est un progestatif caractérisé par des effets antiandrogènes partiels supplémentaires. Ses propriétés œstrogéniques, anti-œstrogéniques et androgènes sont insignifiantes. Grâce à la structure chimique spéciale, une gamme d'effets pharmacologiques est assurée, combinant les avantages les plus importants des 19-nor-progestatifs et des dérivés de la progestérone.

Les données précliniques obtenues à partir d'études standard de toxicité à doses multiples, de génotoxicité, de potentiel cancérogène et de toxicité pour le système reproducteur n'indiquent pas l'existence d'un risque spécifique pour l'homme. Cependant, il convient de garder à l'esprit que les hormones sexuelles peuvent stimuler la croissance d'un certain nombre de tissus et de tumeurs hormono-dépendants.

Lorsqu'il est utilisé correctement, l'indice Pearl (un indicateur reflétant la fréquence de grossesse chez 100 femmes pendant l'année d'utilisation des contraceptifs) est inférieur à 1. Lors du passage de comprimés ou d'une mauvaise utilisation, l'indice Pearl peut augmenter.

Диеногест

Абсорбция. После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. C_max в плазме крови, составляющая 90,5 нг/мл, достигается примерно через 1 ч после перорального приема таблетки препарата Клайра^®, содержащей 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется зависимостью от дозы.

Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания диеногеста.

Распределение. Относительно большая (10%) часть циркулирующего диеногеста находится в несвязанном виде, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Диеногест не связывается с ГСПГ, и кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). По этой причине отсутствует возможность вытеснения тестостерона из его связи с ГСПГ или кортизола из его связи с КСГ. Какое-либо влияние на физиологические процессы транспорта эндогенных стероидов, следовательно, является маловероятным. V_d диеногеста при C_ss составляет 46 л после в/в введения 85 мкг меченного тритием диеногеста.

Метаболизм. Диеногест почти полностью метаболизируется, проходя известными путями метаболизма половых гормонов (гидроксилирование, конъюгирование), с образованием преимущественно эндокринологически неактивных метаболитов. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Общий клиренс после в/в введения меченного тритием диеногеста — 5,1 л/ч.

Элиминация. T_1/2 диеногеста из плазмы крови составляет примерно 11 ч. После приема внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. После перорального приема 42% дозы выводится в пределах первых 24 ч, а 63% — в пределах 6 дней путем почечной экскреции. Через 6 дней почками и через кишечник выводится в совокупности 86% дозы.

C_ss. Фармакокинетика диеногеста не зависит от концентрации ГСПГ. C_ss достигается через 3 дня приема одной и той же дозы, составляющей 3 мг диеногеста в сочетании с 2 мг эстрадиола валерата. C_min, C_max и средняя концентрация диеногеста в плазме крови при равновесном состоянии составляют соответственно 11,8; 82,9 и 33,7 нг/мл. Средний коэффициент кумуляции по AUC_0–24 — 1,24.

Эстрадиола валерат

Абсорбция. После приема внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью абсорбируется. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит в ходе всасывания в слизистой оболочке ЖКТ или во время первого пассажа через печень, в результате чего образуются эстрадиол и его метаболиты — эстрон и эстриол. C_max эстрадиола в плазме крови, равная 70,6 пг/мл, достигается между 1,5 и 12 ч после разового приема внутрь таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола валерата в 1-й день курса. Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания эстрадиола валерата.

Метаболизм. Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После приема внутрь примерно 3% дозы становятся непосредственно биодоступными в виде эстрадиола. Эстрадиол подвергается интенсивному эффекту первичного прохождения через печень, и значительная часть введенной дозы метаболизируется уже в слизистой ЖКТ. В совокупности с пресистемным метаболизмом в печени около 95% принятой внутрь дозы метаболизируется до поступления в системную циркуляцию. Основными метаболитами являются эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид.

Распределение. В плазме крови 38% эстрадиола связано с ГСПГ, 60% — с альбумином и 2–3% циркулирует в несвязанном виде. Эстрадиол может незначительно повышать концентрацию ГСПГ в плазме крови; этот эффект зависит от дозы. На 21-й день цикла приема концентрация ГСПГ составляла примерно 148% от исходной, а к 28-му дню (завершение фазы приема неактивных таблеток) снизилась приблизительно до 141% от исходной. Кажущийся V_d после в/в введения — 1,2 л/кг.

Элиминация. Вследствие большого циркулирующего пула сульфатов и глюкуронидов эстрогена, а также кишечно-печеночной рециркуляции T_1/2 эстрадиола в терминальной фазе после перорального приема представляет собой комплексный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в диапазоне около 13–20 ч.

Эстрадиол и его метаболиты выводятся главным образом почками, при этом около 10% выводится через кишечник.

C_ss. На фармакокинетику эстрадиола влияет концентрация ГСПГ. У женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови представляет собой совокупность эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего при приеме препарата Клайра^®. Во время фазы приема таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста, C_max и средняя концентрация эстрадиола в плазме крови при равновесном состоянии составляют соответственно 66 и 51,6 пг/мл. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные C_min эстрадиола в диапазоне от 28,7 до 64,7 пг/мл.

Диеногест

Абсорбция. После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. C_max в плазме крови, составляющая 90,5 нг/мл, достигается примерно через 1 ч после перорального приема таблетки препарата Velbienne^®, содержащей 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется зависимостью от дозы.

Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания диеногеста.

Распределение. Относительно большая (10%) часть циркулирующего диеногеста находится в несвязанном виде, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Диеногест не связывается с ГСПГ, и кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). По этой причине отсутствует возможность вытеснения тестостерона из его связи с ГСПГ или кортизола из его связи с КСГ. Какое-либо влияние на физиологические процессы транспорта эндогенных стероидов, следовательно, является маловероятным. V_d диеногеста при C_ss составляет 46 л после в/в введения 85 мкг меченного тритием диеногеста.

Метаболизм. Диеногест почти полностью метаболизируется, проходя известными путями метаболизма половых гормонов (гидроксилирование, конъюгирование), с образованием преимущественно эндокринологически неактивных метаболитов. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Общий клиренс после в/в введения меченного тритием диеногеста — 5,1 л/ч.

Элиминация. T_1/2 диеногеста из плазмы крови составляет примерно 11 ч. После приема внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. После перорального приема 42% дозы выводится в пределах первых 24 ч, а 63% — в пределах 6 дней путем почечной экскреции. Через 6 дней почками и через кишечник выводится в совокупности 86% дозы.

C_ss. Фармакокинетика диеногеста не зависит от концентрации ГСПГ. C_ss достигается через 3 дня приема одной и той же дозы, составляющей 3 мг диеногеста в сочетании с 2 мг эстрадиола валерата. C_min, C_max и средняя концентрация диеногеста в плазме крови при равновесном состоянии составляют соответственно 11,8; 82,9 и 33,7 нг/мл. Средний коэффициент кумуляции по AUC_0–24 — 1,24.

Эстрадиола валерат

Абсорбция. После приема внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью абсорбируется. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит в ходе всасывания в слизистой оболочке ЖКТ или во время первого пассажа через печень, в результате чего образуются эстрадиол и его метаболиты — эстрон и эстриол. C_max эстрадиола в плазме крови, равная 70,6 пг/мл, достигается между 1,5 и 12 ч после разового приема внутрь таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола валерата в 1-й день курса. Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания эстрадиола валерата.

Метаболизм. Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После приема внутрь примерно 3% дозы становятся непосредственно биодоступными в виде эстрадиола. Эстрадиол подвергается интенсивному эффекту первичного прохождения через печень, и значительная часть введенной дозы метаболизируется уже в слизистой ЖКТ. В совокупности с пресистемным метаболизмом в печени около 95% принятой внутрь дозы метаболизируется до поступления в системную циркуляцию. Основными метаболитами являются эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид.

Распределение. В плазме крови 38% эстрадиола связано с ГСПГ, 60% — с альбумином и 2–3% циркулирует в несвязанном виде. Эстрадиол может незначительно повышать концентрацию ГСПГ в плазме крови; этот эффект зависит от дозы. На 21-й день цикла приема концентрация ГСПГ составляла примерно 148% от исходной, а к 28-му дню (завершение фазы приема неактивных таблеток) снизилась приблизительно до 141% от исходной. Кажущийся V_d после в/в введения — 1,2 л/кг.

Элиминация. Вследствие большого циркулирующего пула сульфатов и глюкуронидов эстрогена, а также кишечно-печеночной рециркуляции T_1/2 эстрадиола в терминальной фазе после перорального приема представляет собой комплексный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в диапазоне около 13–20 ч.

Эстрадиол и его метаболиты выводятся главным образом почками, при этом около 10% выводится через кишечник.

C_ss. На фармакокинетику эстрадиола влияет концентрация ГСПГ. У женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови представляет собой совокупность эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего при приеме препарата Velbienne^®. Во время фазы приема таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста, C_max и средняя концентрация эстрадиола в плазме крови при равновесном состоянии составляют соответственно 66 и 51,6 пг/мл. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные C_min эстрадиола в диапазоне от 28,7 до 64,7 пг/мл.

Эстрадиола валерат.

При абсорбции (быстрой и полной) и «первом прохождении» через печень расщепляется на эстрадиол (биодоступность 3–6%) и валериановую кислоту, C_max эстрадиола достигается через 2–10 ч, с соотношением эстрона/эстрадиола 4:1. Связывается с альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны, равновесная концентрация — 40–90 нг/л. Эстрадиол метаболизируется главным образом в печени, а также в кишечнике, почках, скелетных мышцах и органах-мишенях с образованием эстрона, эстриола, катехолэстрогенов и их конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. Концентрация эстрона примерно в 7 раз, а эстрона сульфата — в 150 раз выше концентрации эстрадиола (уровни эстрадиола и эстрона возвращаются к исходным значениям в течение 2–3 дней после прекращения приема). Частично подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, выводится с мочой в виде метаболитов.

Диеногест.

Быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, абсолютная биодоступность около 90%, C_max (54 нг/л) достигается примерно через 1 ч. Связывается с альбумином примерно на 90%. Метаболизируется путем гидроксилирования, гидрогенизации, конъюгирования и ароматизации с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 окончательной фазы элиминицаии из плазмы около 11 ч, общий Cl — 3,2 л/ч. Выводится главным образом с мочой в виде метаболитов.

L'influence d'autres drogues sur le médicament Clair^®

L'interaction avec des médicaments induisant des enzymes microsomales du foie est possible, ce qui peut augmenter la clairance des hormones sexuelles, ce qui, à son tour, peut entraîner des saignements utérins révolutionnaires et / ou une diminution de l'effet contraceptif.

Tactiques de conduite

L'induction d'enzymes hépatiques microsomales peut être observée après quelques jours d'utilisation conjointe de médicaments inducteurs et de Clairus^® et durer jusqu'à 4 semaines après sa fin.

Traitement à court terme. Les femmes qui reçoivent un traitement avec des médicaments qui induisent des enzymes microsomales du foie doivent utiliser temporairement la méthode de contraception barrière ou choisir une autre méthode de contraception non hormonale en plus de prendre le médicament de Clair^® La méthode de contraception barrière doit être utilisée pendant toute la période de prise de médicaments connexes et dans les 28 jours suivant leur annulation. Si l'utilisation de médicaments apparentés se poursuit après la fin des comprimés actifs dans l'emballage de Clair.^®, vous devez jeter des pilules inactives (platsebo) et commencer immédiatement à prendre des comprimés actifs à partir du nouvel emballage.

Traitement à long terme. Il est conseillé aux femmes qui reçoivent un traitement à long terme avec des médicaments qui induisent des enzymes hépatiques microsomales d'envisager une autre méthode de contraception efficace non hormonale.

Substances qui augmentent la clairance de Clair^® (réduire l'efficacité par induction d'enzymes). Phoenixine, barbituriques, bosentan, primédon, carbamazépine, rifampicine et éventuellement aussi oxcarbazépine, topiramat, falbamat, grizeofulvin, ainsi que des médicaments contenant du pergéfu par les animaux.

La prise simultanée de rhyampicine avec des comprimés contenant de l'estradiol valéré et du diénogest a entraîné une réduction significative de C_ss et exposition du système de diénoges et d'estradiol. Exposition du système de diénoges et d'estradiol à C_ssmesuré sur la base de l'ASC_0-24diminué de 83 et 44%, respectivement.

Substances ayant des effets différents sur la clairance de Clair^®.Lorsqu'il est utilisé avec Clair^® de nombreux inhibiteurs de la protéase du VIH ou virus de l'hépatite C et NNOT peuvent à la fois augmenter et réduire la concentration d'oestrogène ou de progestatifs dans le plasma sanguin. Dans certains cas, cet effet peut être cliniquement significatif.

Substances qui réduisent la clairance du KOC (inhibiteurs de l'enzyme). Dienogest est un substrat du cytochrome P450 3A4. Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4, tels que les antimicrotiques azotés (y compris.h. itraconazole, voriconazole, flukonazole), vérapamil, macrolides (y compris.h. la clarythromycine, la glycine rouge), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'oestrogène ou de progestatif ou les deux.

Dans le même temps, avec un puissant inhibiteur du kétoconazol, la valeur de l'ASC_0-24 en équilibre, le diénogest a augmenté de 2,86 fois et dans l'estradiol - 1,57 fois. Lorsqu'il est utilisé simultanément avec un inhibiteur modéré, le globule rouge est la valeur de l'ASC_0-24 en diénogest et en estradiol en équilibre, augmentés respectivement de 1,62 et 1,33 fois.

L'influence du médicament Clair^® pour d'autres drogues

Les COC peuvent affecter le métabolisme d'autres médicaments, ce qui entraîne une augmentation (y compris.h. cyclo-spore) ou diminuer (y compris.h. lamotrigine) leur concentration dans le plasma du sang et des tissus.

Cependant, sur la base des données de recherche in vitro, inhibition des enzymes CYP lors de l'utilisation du médicament Clair^® dans une dose thérapeutique est peu probable.

Incompatibilité. Manquant.

L'influence d'autres drogues sur la drogue Velbienne^®

L'interaction avec des médicaments induisant des enzymes microsomales du foie est possible, ce qui peut augmenter la clairance des hormones sexuelles, ce qui, à son tour, peut entraîner des saignements utérins révolutionnaires et / ou une diminution de l'effet contraceptif.

Tactiques de conduite

L'induction d'enzymes hépatiques microsomales peut être observée après quelques jours d'utilisation conjointe de médicaments inducteurs et du médicament Velbienne^® et durer jusqu'à 4 semaines après sa fin.

Traitement à court terme. Les femmes qui reçoivent un traitement avec des médicaments qui induisent des enzymes microsomales du foie doivent utiliser temporairement la méthode de contraception barrière ou choisir une autre méthode de contraception non hormonale en plus de prendre le médicament Velbienne^® La méthode de contraception barrière doit être utilisée pendant toute la période de prise de médicaments connexes et dans les 28 jours suivant leur annulation. Si l'utilisation de médicaments apparentés se poursuit après la fin des comprimés actifs dans l'emballage de Velbienne.^®, vous devez jeter des pilules inactives (platsebo) et commencer immédiatement à prendre des comprimés actifs à partir du nouvel emballage.

Traitement à long terme. Il est conseillé aux femmes qui reçoivent un traitement à long terme avec des médicaments qui induisent des enzymes hépatiques microsomales d'envisager une autre méthode de contraception efficace non hormonale.

Substances qui augmentent la clairance de Velbienne^® (réduire l'efficacité par induction d'enzymes). Phoenixine, barbituriques, bosentan, primédon, carbamazépine, rifampicine et éventuellement aussi oxcarbazépine, topiramat, falbamat, grizeofulvin, ainsi que des médicaments contenant du pergéfu par les animaux.

La prise simultanée de rhyampicine avec des comprimés contenant de l'estradiol valéré et du diénogest a entraîné une réduction significative de C_ss et exposition du système de diénoges et d'estradiol. Exposition du système de diénoges et d'estradiol à C_ssmesuré sur la base de l'ASC_0-24diminué de 83 et 44%, respectivement.

Substances ayant des effets différents sur le dégagement de Velbienne^®.Lorsqu'il est utilisé avec Velbienne^® de nombreux inhibiteurs de la protéase du VIH ou virus de l'hépatite C et NNOT peuvent à la fois augmenter et réduire la concentration d'oestrogène ou de progestatifs dans le plasma sanguin. Dans certains cas, cet effet peut être cliniquement significatif.

Substances qui réduisent la clairance du KOC (inhibiteurs de l'enzyme). Dienogest est un substrat du cytochrome P450 3A4. Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4, tels que les antimicrotiques azotés (y compris.h. itraconazole, voriconazole, flukonazole), vérapamil, macrolides (y compris.h. la clarythromycine, la glycine rouge), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'oestrogène ou de progestatif ou les deux.

Dans le même temps, avec un puissant inhibiteur du kétoconazol, la valeur de l'ASC_0-24 en équilibre, le diénogest a augmenté de 2,86 fois et dans l'estradiol - 1,57 fois. Lorsqu'il est utilisé simultanément avec un inhibiteur modéré, le globule rouge est la valeur de l'ASC_0-24 en diénogest et en estradiol en équilibre, augmentés respectivement de 1,62 et 1,33 fois.

L'effet de Velbienne^® pour d'autres drogues

Les COC peuvent affecter le métabolisme d'autres médicaments, ce qui entraîne une augmentation (y compris.h. cyclo-spore) ou diminuer (y compris.h. lamotrigine) leur concentration dans le plasma du sang et des tissus.

Cependant, sur la base des données de recherche in vitro, inhibition des enzymes CYP lors de l'utilisation de Velbienne^® dans une dose thérapeutique est peu probable.

Incompatibilité. Manquant.

L'apport simultané à long terme d'hydantoïne, de barbituriques, d'apprêté, de carbamazépine et de rifampicine, ainsi que le topiramate et la grizéofulvine présumés, affaiblit l'effet. Certains antibiotiques (par ex. pénicillines et tétracyclines) réduisent l'estradiol, l'alcool augmente. Le paracétamol et d'autres substances soumises à conjugaison améliorent la biodisponibilité de l'estradiol.