Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 14.03.2022
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Formes posologiques et forces
Pour l'injection: chaque flacon en verre de 5 ml à dose unique et flacon en verre de 10 ml contiennent 50 mg de tigécycline sous forme de poudre lyophilisée orange pour reconstitution.
Stockage et manutention
TYGATIL (tigécycline) pour injection est fourni dans un flacon en verre à dose unique de 5 ml ou un flacon en verre de 10 ml, contenant chacun 50 mg de poudre lyophilisée de tigécycline pour reconstitution.
Fourni:
5 ml -10 flacons / boîte. NDC 0008-4990-02
10 ml -10 flacons / boîte. NDC 0008-4990-20
Avant la reconstitution, TYGATIL doit être conservé entre 20 ° et 25 ° C (68 ° et 77 ° F); excursions autorisées de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F). La solution reconstituée de TYGATIL peut être conservée à température ambiante (ne dépassant pas 25 ° C / 77 ° F) jusqu'à 24 heures (jusqu'à 6 heures dans le flacon et le temps restant dans le sac intraveineux).
RÉFÉRENCES
Institut des normes cliniques et de laboratoire (CLSI). Méthodes de test de sensibilité aux antimicrobiens de dilution pour les bactéries qui poussent de façon aérobie; Approuvé Standard - Dixième édition Document CLSI M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvanie 19087, États-Unis, 2015.
Institut des normes cliniques et de laboratoire (CLSI). Normes de performance pour les tests de sensibilité à la diffusion des disques antimicrobiens; Norme approuvée - douzième édition Document CLSI M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvanie 19087, États-Unis, 2015.
Institut des normes cliniques et de laboratoire (CLSI). Méthodes de test de sensibilité aux antimicrobiens des bactéries anaérobies; Norme approuvée - huitième édition Document CLSI M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087 USA, 2012.
Institut des normes cliniques et de laboratoire (CLSI). Normes de performance pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens; Vingt-cinquième supplément d'information Document CLSI M100-S25. Document CLSI M100-S23, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvanie 19087, États-Unis, 2015.
Distribué par: Wyeth Pharmaceuticals Inc, une filiale de Pfizer Inc, Philadelphie, PA 19101. Révisé en février 2016
Infections compliquées de la structure de la peau et de la peau
La tigécycline pour injection est indiquée chez les patients âgés de 18 ans et plus pour le traitement des infections compliquées de la peau et de la structure cutanée causées par des isolats sensibles de Escherichia coli, Enterococcus faecalis (isolats sensibles à la vancomycine), Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline et résistants), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus grp. (comprend S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus), Streptococcus pyogenes , Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, et Bacteroides fragilis.
Infections intra-abdominales compliquées
La tigécycline pour injection est indiquée chez les patients âgés de 18 ans et plus pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées causées par des isolats sensibles de Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (isolats sensibles à la vancomycine), Staphylococcus aureus (isolats méthicillins sensibles et résistants), Streptococcus anginosus grp. (comprend S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgare, Clostridium perfringens, et Peptostreptococcus micros.
Pneumonie bactérienne acquise dans la communauté
La tigécycline pour injection est indiquée chez les patients âgés de 18 ans et plus pour le traitement de la pneumonie bactérienne acquise dans la communauté causée par des isolats sensibles de Streptococcus pneumoniae (isolats sensibles à la pénicilline), y compris des cas de bactérémie concomitante Haemophilus influenzae, et Legionella pneumophila.
Limitations d'utilisation
TYGACIL n'est pas indiqué pour le traitement des infections du pied diabétique. Un essai clinique n'a pas démontré la non-infériorité de TYGATIL pour le traitement des infections du pied diabétique.
TYGACIL n'est pas indiqué pour le traitement de la pneumonie d'origine hospitalière ou associée au ventilateur. Dans un essai clinique comparatif, une mortalité plus élevée et une efficacité réduite ont été rapportées chez des patients traités par TYGACIL.
Utilisation
Pour réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l'efficacité de TYGACIL et d'autres médicaments antibactériens, TYGACIL ne doit être utilisé que pour traiter les infections qui sont prouvées ou fortement suspectées d'être causées par des bactéries sensibles. Lorsque des informations sur la culture et la sensibilité sont disponibles, elles doivent être prises en compte lors de la sélection ou de la modification du traitement antibactérien. En l'absence de telles données, l'épidémiologie locale et les schémas de sensibilité peuvent contribuer à la sélection empirique de la thérapie.
Des échantillons appropriés pour l'examen bactériologique doivent être obtenus afin d'isoler et d'identifier les organismes causaux et de déterminer leur sensibilité à la tigécycline. TYGATIL peut être initié en monothérapie empirique avant que les résultats de ces tests ne soient connus.
Posologie adulte recommandée
Le schéma posologique recommandé pour TYGACIL est une dose initiale de 100 mg, suivie de 50 mg toutes les 12 heures. Les perfusions intraveineuses de TYGATIL doivent être administrées sur environ 30 à 60 minutes toutes les 12 heures.
La durée recommandée du traitement par TYGATIL pour les infections compliquées de la peau et de la structure cutanée ou pour les infections intra-abdominales compliquées est de 5 à 14 jours. La durée recommandée du traitement par TYGATIL pour une pneumonie bactérienne d'origine communautaire est de 7 à 14 jours. La durée du traitement doit être guidée par la gravité et le site de l'infection et les progrès cliniques et bactériologiques du patient.
Posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est justifié chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A et Child Pugh B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), la dose initiale de TYGACIL doit être de 100 mg suivie d'une dose d'entretien réduite de 25 mg toutes les 12 heures. Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) doivent être traités avec prudence et surveillés pour la réponse au traitement.
Posologie chez les patients pédiatriques
L'innocuité et l'efficacité des schémas posologiques pédiatriques proposés n'ont pas été évaluées en raison de l'augmentation observée de la mortalité associée à TYGACIL chez les patients adultes. Évitez l'utilisation de TYGACIL chez les patients pédiatriques, sauf si aucun autre médicament antibactérien n'est disponible. Dans ces circonstances, les doses suivantes sont suggérées:
- Les patients pédiatriques âgés de 8 à 11 ans doivent recevoir 1,2 mg / kg de TYGACIL toutes les 12 heures par voie intraveineuse jusqu'à une dose maximale de 50 mg de TYGACIL toutes les 12 heures.
- Les patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans devraient recevoir 50 mg de TYGATIL toutes les 12 heures.
Les doses pédiatriques proposées de TYGACIL ont été choisies en fonction des expositions observées dans les essais pharmacocinétiques, qui comprenaient un petit nombre de patients pédiatriques.
Préparation et administration
Chaque flacon de TYGACIL doit être reconstitué avec 5,3 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP, injection de de dextrose à 5%, USP ou injection de sonnerie lactate, USP pour atteindre une concentration de 10 mg / ml de tigécycline. (Remarque: chaque flacon contient un excédent de 6%. Ainsi, 5 ml de solution reconstituée équivalent à 50 mg du médicament.) Le flacon doit être agité doucement jusqu'à ce que le médicament se dissolve. La solution reconstituée doit être transférée et diluée pour perfusion intraveineuse. Prélever 5 ml de la solution reconstituée du flacon et ajouter à une poche intraveineuse de 100 ml pour perfusion (pour une dose de 100 mg, reconstituer deux flacons; pour une dose de 50 mg, reconstituer un flacon). La concentration maximale dans le sac intraveineux doit être de 1 mg / ml. La solution reconstituée doit être de couleur jaune à orange; sinon, la solution doit être jetée. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration (par ex., vert ou noir) avant l'administration. Une fois reconstitué, TYGATIL peut être conservé à température ambiante (ne pas dépasser 25 ° C / 77 ° F) jusqu'à 24 heures (jusqu'à 6 heures dans le flacon et le temps restant dans le sac intraveineux). Si les conditions de stockage dépassent 25 ° C (77 ° F) après reconstitution, la tigécycline doit être utilisée immédiatement. Alternativement, TYGACIL mélangé à 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP ou 5% d'injection de dextrose, USP peut être conservé au réfrigérateur entre 2 ° et 8 ° C (36 ° et 46 ° F) jusqu'à 48 heures après le transfert immédiat de la solution reconstituée dans le sac intraveineux.
TYGATIL peut être administré par voie intraveineuse via une ligne dédiée ou via un site Y. Si la même ligne intraveineuse est utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurs médicaments, la ligne doit être rincée avant et après la perfusion de TYGACIL avec une injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP, 5% d'injection de de dextrose, Injection de Ringer USP ou Lactated, USP. L'injection doit être effectuée avec une solution de perfusion compatible avec la tigécycline et avec tout autre médicament(s) administré via cette ligne commune.
Compatibilités médicamenteuses
Les solutions intraveineuses compatibles incluent l'injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP, 5% d'injection de de dextrose, USP, et l'injection de Ringer lacté, USP. Lorsqu'il est administré via un site Y, TYGACIL est compatible avec les médicaments ou diluants suivants lorsqu'il est utilisé avec une injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP ou 5% d'injection de de dextrose, USP: amikacine, dobutamine, dopamine HCl, gentamicine, halopéridol, Ringer lactated, lidocaïne HCl, métoclopramide, morphine, noradrénaline, pipéracilline / tazobactame (Formulation EDTA) chlorure de potassium, propofol, ranitidine HCl, théophylline, et la tobramycine.
Incompatibilités médicamenteuses
Les médicaments suivants ne doivent pas être administrés simultanément par le même site Y que TYGACIL: amphotéricine B, complexe lipidique d'amphotéricine B, diazépam, œsoméprazole et oméprazole.
TYGACIL est contre-indiqué pour une utilisation chez les patients qui ont connu une hypersensibilité à la tigécycline. Les réactions ont inclus des réactions anaphylactiques.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Mortalité tout-cause
Une augmentation de la mortalité toutes causes confondues a été observée dans une méta-analyse des essais cliniques de phase 3 et 4 chez des patients traités par TYGACIL par rapport aux patients traités par comparateur. Dans les 13 essais de phase 3 et 4 qui comprenaient un comparateur, le décès est survenu chez 4,0% (150/3788) des patients recevant TYGACIL et 3,0% (110/3646) des patients recevant des médicaments de comparaison. Dans une analyse groupée de ces essais, basée sur un modèle d'effets aléatoires par poids d'essai, la différence de risque ajustée de mortalité toutes causes était de 0,6% (IC 95% 0,1, 1,2) entre TYGACIL et les patients traités par comparateur. Une analyse de la mortalité dans tous les essais menés pour les indications approuvées (cSSSI, ciAI et CABP), y compris les essais post-commercialisation, a montré un taux de mortalité ajusté de 2,5% (66/2640) pour la tigécycline et de 1,8% (48/2628) pour le comparateur, respectivement. La différence de risque ajustée pour la mortalité stratifiée par le poids à l'essai était de 0,6% (IC 95% 0,0, 1,2).
La cause de cette différence de mortalité n'a pas été établie. Généralement, les décès étaient le résultat d'une aggravation de l'infection, de complications de l'infection ou de comorbidités sous-jacentes. TYGATIL doit être réservé pour une utilisation dans des situations où les traitements alternatifs ne conviennent pas.
Imbalance de la mortalité et taux de guérison plus bas dans la pneumonie d'origine hospitalière
Un essai de patients hospitalisés, y compris une pneumonie associée au ventilateur, n'a pas démontré l'efficacité de TYGACIL. Dans cet essai, les patients ont été randomisés pour recevoir TYGACIL (100 mg initialement, puis 50 mg toutes les 12 heures) ou un comparateur. De plus, les patients ont été autorisés à recevoir des thérapies d'appoint spécifiées. Le sous-groupe de patients atteints de pneumonie associée au ventilateur qui ont reçu TYGACIL avait des taux de guérison inférieurs (47,9% contre 70,1% pour la population cliniquement évaluable).
Dans cet essai, une mortalité plus élevée a été observée chez les patients atteints de pneumonie associée au ventilateur qui reçu TYGATIL (25/131 [19,1%] contre 15/122 [12,3%] chez les patients traités par comparateur) Une mortalité particulièrement élevée a été observée chez les TYGACIL.patients atteints de pneumonie et de bactérémie associées au ventilateur au départ (9/18 [50,0%] versus 1/13 [7,7%] chez les patients traités par comparateur).
Réactions anaphylactiques
Des réactions anaphylactiques ont été rapportées avec presque tous les agents antibactériens, y compris TYGACIL, et peut mettre la vie en danger. TYGACIL est structurellement similaire à la classe des tétracyclines antibiotiques et doit être évité chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la classe tétracycline antibiotiques.
Effets indésirables hépatiques
Des augmentations de la concentration totale de bilirubine, du temps de prothrombine et des transaminases ont été observées chez les patients traités par tigécycline. Cas isolés de dysfonctionnement hépatique significatif et hépatique un échec a été signalé chez des patients traités par la tigécycline. Certains de ces patients recevaient plusieurs médicaments concomitants. Patients qui développent un foie anormal les tests de fonction pendant le traitement par la tigécycline doivent être surveillés pour détecter des signes d'aggravation fonction hépatique et évaluée pour le risque / bénéfice de la poursuite du traitement par la tigécycline. Hépatique un dysfonctionnement peut survenir après l'arrêt du médicament.
Pancréatite
Une pancréatite aiguë, y compris des cas mortels, s'est produite en association avec un traitement à la tigécycline. Le diagnostic de pancréatite aiguë doit être envisagé chez les patients prenant de la tigécycline qui développent des symptômes cliniques, des signes ou des anomalies biologiques évoquant une pancréatite aiguë. Des cas ont été rapportés chez des patients sans facteurs de risque connus de pancréatite. Les patients s'améliorent généralement après l'arrêt de la tigécycline. Il convient d'envisager l'arrêt du traitement par la tigécycline dans les cas suspectés de développer une pancréatite.
Fetal Harm
TYGATIL peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de tigécycline, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. Les résultats des études animales indiquent que la tigécycline traverse le placenta et se trouve dans les tissus fœtaux. Une diminution du poids fœtal chez le rat et le lapin (avec des retards associés dans l'ossification) et une perte fœtale chez le lapin ont été observées avec la tigécycline.
Décoloration dentaire
L'utilisation de TYGACIL pendant le développement dentaire (dernière moitié de la grossesse, de la petite enfance et de l'enfance jusqu'à l'âge de 8 ans) peut entraîner une décoloration permanente des dents (jaune gris-brun). Les résultats d'études chez le rat avec TYGATIL ont montré une décoloration osseuse. TYGATIL ne doit pas être utilisé pendant le développement dentaire, sauf si d'autres médicaments ne sont pas susceptibles d'être efficaces ou contre-indiqués.
Diarrhée associée à Clostridium Difficile
Clostridium difficile une diarrhée associée (CDAD) a été rapportée avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris TYGACIL, et peut varier en gravité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon conduisant à une prolifération de C . difficile.
C . difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement du CDAD. Hypertoxine produisant des souches de C . difficile provoquer une morbidité et une mortalité accrues, car ces infections peuvent être réfractaires à un traitement antimicrobien et peuvent nécessiter une colectomie. Le CDAD doit être pris en compte chez tous les patients présentant une diarrhée après une utilisation d'antibiotiques. Des antécédents médicaux minutieux sont nécessaires car le CDAD se produirait plus de deux mois après l'administration d'agents antibactériens.
Si le CDAD est suspecté ou confirmé, l'utilisation continue d'antibiotiques n'est pas dirigée contre C difficile peut devoir être interrompu. Gestion appropriée des fluides et des électrolytes, supplémentation en protéines, traitement antibiotique de C . difficile, et une évaluation chirurgicale doit être instituée comme indiqué cliniquement.
Sépsis / choc septique chez les patients atteints de perforation intestinale
La monothérapie avec la tigécycline doit être évitée chez les patients présentant des infections intra-abdominales compliquées (cIAI) secondaires à une perforation intestinale cliniquement apparente. Dans les études CIAI (n = 1642), 6 patients traités par TYGACIL et 2 patients traités par imipénème / corastatine présentaient des perforations intestinales et développaient une septicémie / choc septique. Les 6 patients traités par TYGACIL avaient des scores APACHE II plus élevés (médiane = 13) par rapport aux 2 patients traités par imipénème / corastatine (scores APACHE II = 4 et 6). En raison des différences dans les scores de base APACHE II entre les groupes de traitement et les petits nombres globaux, la relation de ce résultat avec le traitement ne peut pas être établie.
Effets indésirables de classe tétracycline
TYGACIL est structurellement similaire aux antibactériens de classe tétracycline et peut avoir des effets indésirables similaires. Ces effets peuvent inclure: la photosensibilité, la pseudotumor cerebri et l'action anti-anabolique (qui a conduit à une augmentation du BUN, de l'azotémie, de l'acidose et de l'hyperphosphatémie).
Développement de bactéries résistantes aux médicaments
Il est peu probable que TYGACIL présente une infection bactérienne prouvée ou fortement suspectée, profite au patient et augmente le risque de développement de bactéries résistantes aux médicaments.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude à vie chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène de la tigécycline. Aucun potentiel mutagène ou clastogène n'a été trouvé dans une batterie de tests, y compris in vitro test d'aberration chromosomique dans les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) in vitro test de mutation vers l'avant dans les cellules CHO (Locus HGRPT), in vitro tests de mutation vers l'avant dans les cellules du lymphome de souris et test du micronoyau de souris in vivo. La tigécycline n'a pas affecté l'accouplement ou la fertilité chez le rat à des expositions allant jusqu'à 5 fois la dose quotidienne humaine basée sur l'ASC (28 mcg · h / ml à 12 mg / kg / jour). Chez les rats femelles, il n'y a eu aucun effet lié aux composés sur les ovaires ou les cycles estreux à des expositions allant jusqu'à 5 fois la dose quotidienne humaine basée sur l'ASC
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Effets tératogènes - Catégorie de grossesse D
La tigécycline n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin. Dans les études de sécurité précliniques, 14La tigécycline étiquetée C a traversé le placenta et a été trouvée dans les tissus fœtaux, y compris les structures osseuses fœtales. L'administration de tigécycline a été associée à des réductions du poids fœtal et à une incidence accrue d'anomalies squelettiques (retards dans l'ossification osseuse) à des expositions de 5 fois et 1 fois la dose quotidienne humaine basée sur l'ASC chez le rat et le lapin, respectivement (28 mcg · h / mL et 6 mcg · h / mL à 12 et 4 mg / kg / jour). Une incidence accrue de pertes fœtales a été observée à des doses maternotoxiques chez les lapins avec une exposition équivalente à la dose humaine.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur la tigécycline chez la femme enceinte. TYGACIL ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères infirmières
Résultats des études animales utilisées 14La tigécycline étiquetée C indique que la tigécycline est facilement excrétée via le lait des rates allaitantes. Conformément à la biodisponibilité orale limitée de la tigécycline, il y a peu ou pas d'exposition systémique à la tigécycline chez les chiots allaitants en raison de l'exposition via le lait maternel.
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de faire preuve de prudence lorsque TYGACIL est administré à une femme qui allaite.
Utilisation pédiatrique
L'utilisation chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies. En raison de la mortalité accrue observée chez les patients adultes traités par TYGACIL dans les essais cliniques, les essais pédiatriques de TYGACIL pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de TYGACIL n'ont pas été menés.
Dans les situations où il n'y a pas d'autres médicaments antibactériens alternatifs, un dosage a été proposé pour les patients pédiatriques âgés de 8 à 17 ans sur la base des données des études pharmacocinétiques pédiatriques.
En raison des effets sur le développement dentaire, l'utilisation chez les patients de moins de 8 ans n'est pas recommandée.
Utilisation gériatrique
Sur le nombre total de sujets ayant reçu TYGACIL dans les études cliniques de phase 3 (n = 2514), 664 étaient 65 ans et plus, tandis que 288 étaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, mais une plus grande sensibilité aux événements indésirables de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Aucune différence significative dans l'exposition à la tigécycline n'a été observée entre les sujets âgés en bonne santé et les sujets plus jeunes après une dose unique de 100 mg de tigécycline.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est justifié chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A et Child Pugh B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), la dose initiale de tigécycline doit être de 100 mg suivie d'une dose d'entretien réduite de 25 mg toutes les 12 heures. Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) doivent être traités avec prudence et surveillés pour la réponse au traitement.
EFFETS CÔTÉ
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:
- Mortalité tout-cause
- Imbalance de la mortalité et taux de guérison plus bas en pneumonie hospitalière
- Anaphylaxie [AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS]
- Effets indésirables hépatiques [AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS]
- Pancréatite [AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS]
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Dans les essais cliniques, 2514 patients ont été traités par TYGACIL. TYGACIL a été arrêté en raison d'effets indésirables chez 7% des patients contre 6% pour tous les comparateurs. Le tableau 1 montre l'incidence des effets indésirables par test de guérison rapporté chez ≥2% des patients dans ces essais.
Tableau 1. Incidence (%) des effets indésirables par le biais du test de guérison signalés chez ≥ 2% des patients traités dans des études cliniques
Système de carrosserie | TYGATIL | Comparateursa |
Effets indésirables | (N = 2514) | (N = 2307) |
Corps dans son ensemble | ||
Douleur abdominale | 6 | 4 |
Abcès | 2 | 2 |
Asthénie | 3 | 2 |
Maux de tête | 6 | 7 |
Infection | 7 | 5 |
Système cardiovasculaire | ||
Phlébite | 3 | 4 |
Système digestif | ||
Diarrhée | 12 | 11 |
Dyspepsie | 2 | 2 |
Nausées | 26 | 13 |
Vomissements | 18 | 9 |
Système hémicolique et lymphatique | ||
Anémie | 5 | 6 |
Métabolique et nutritionnel | ||
Phosphatase alcaline | 3 | 3 |
Augmenté | ||
Amylase augmentée | 3 | 2 |
Bilirubinémie | 2 | 1 |
BUN augmenté | 3 | 1 |
Guérison anormale | 3 | 2 |
Hyponatrémie | 2 | 1 |
Hypoprotéinémie | 5 | 3 |
SGOT Augmentéb | 4 | 5 |
SGPT Augmentéb | 5 | 5 |
Système respiratoire | ||
Pneumonie | 2 | 2 |
Système nerveux | ||
Vertiges | 3 | 3 |
Peau et appendices | ||
Éruption cutanée | 3 | 4 |
a Vancomycine / Aztreonam, Imipénème / Cilastatine, Levofloxacine, Linezolid. b Des anomalies du LFT chez les patients traités par TYGACIL ont été rapportées plus fréquemment au cours de la période post-thérapie que chez les patients traités par comparateur, qui sont survenues plus souvent sous traitement. |
Dans les 13 essais de phase 3 et 4 qui comprenaient un comparateur, le décès est survenu dans 4,0% (150/3788) de patients recevant TYGACIL et 3,0% (110/3646) des patients recevant des médicaments de comparaison. Dans un analyse groupée de ces essais, basée sur un modèle d'effets aléatoires par poids d'essai, un risque ajusté la différence de mortalité toutes causes confondues était de 0,6% (IC 95% 0,1, 1,2) entre TYGACIL et patients traités par comparateur (voir tableau 2). La cause du déséquilibre n'a pas été établie. Généralement, les décès étaient le résultat d'une aggravation de l'infection, de complications de l'infection ou co-morbidités sous-jacentes.
Tableau 2. Patients présentant un résultat de décès par type d'infection
TYGATIL | Comparateur | Différence de risque * | |||
Type d'infection | n / N | % | n / N | % | % (IC à 95%) |
cSSSI | 12/834 | 1.4 | 6/813 | 0,7 | 0,7 (-0,3, 1,7) |
CIAI | 42/1382 | 3.0 | 31/1393 | 2.2 | 0,8 (-0,4, 2,0) |
CAP | 12/424 | 2.8 | 11/422 | 2.6 | 0,2 (-2,0, 2,4) |
HAP | 66/467 | 14.1 | 57/467 | 12.2 | 1,9 (-2,4, 6,3) |
Non-VAPa | 41/336 | 12.2 | 42/345 | 12.2 | 0,0 (-4,9, 4,9) |
VAPa | 25/131 | 19.1 | 15/122 | 12.3 | 6,8 (-2,1, 15,7) |
RP | 11/128 | 8.6 | 2/43 | 4.7 | 3,9 (-4,0, 11,9) |
DFI | 7/553 | 1.3 | 3/508 | 0,6 | 0,7 (-0,5, 1,8) |
Intégré | 150/3788 | 4.0 | 110/3646 | 3.0 | 0,6 (0,1, 1,2) ** |
CAP = pneumonie d'origine communautaire; ciAI = Infections intra-abdominales compliquées ; cSSSI = Infections compliquées de la peau et de la structure cutanée; HAP = Pneumonie d'origine hospitalière ; VAP = pneumonie associée au ventilateur; RP = agents pathogènes résistants; DFI = Infections du pied diabétique. * La différence entre le pourcentage de patients décédés à TYGACIL et le comparateur groupes de traitement. L'IC à 95% pour chaque type d'infection a été calculé en utilisant la normale méthode d'approximation sans correction de continuité. ** Estimation globale ajustée (modèle d'effets aléatoires par poids d'essai) de la différence de risque et IC à 95% a Ce sont des sous-groupes de la population HAP. |
Remarque: Les études comprennent 300, 305, 900 (cSSSI), 301, 306, 315, 316, 400 (ciAI), 308 et 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [Étude résistante sur les agents pathogènes à Gram positif chez les patients atteints de SARM ou Enterocoque résistant à la vancomycine (VRE)] et 319 (DFI avec et sans ostéomyélite).
Une analyse de la mortalité dans tous les essais menés pour les indications approuvées -cSSSI, cIAI et CABP, y compris les essais post-commercialisation (un en cSSSI et deux en cIAI) - a montré un taux de mortalité ajusté de 2,5% (66/2640) pour la tigécycline et 1,8% (48/2628) pour le comparateur, respectivement. La différence de risque ajustée pour la mortalité stratifiée par le poids à l'essai était de 0,6% (IC 95% 0,0, 1,2).
Dans les études cliniques comparatives, les effets indésirables graves liés à l'infection ont été plus fréquemment rapportés chez les sujets traités par TYGACIL (7%) par rapport aux comparateurs (6%). Des effets indésirables graves de la septicémie / choc septique ont été plus fréquemment rapportés chez les sujets traités par TYGATIL (2%) par rapport aux comparateurs (1%). En raison des différences de référence entre les groupes de traitement dans ce sous-ensemble de patients, la relation de ce résultat au traitement ne peut pas être établie.
Les effets indésirables les plus courants étaient des nausées et des vomissements qui se sont généralement produits au cours des 1 à 2 premiers jours de traitement. La majorité des cas de nausées et de vomissements associés à TYGACIL et aux comparateurs étaient d'intensité légère ou modérée. Chez les patients traités par TYGACIL, l'incidence des nausées était de 26% (17% légère, 8% modérée, 1% sévère) et l'incidence des vomissements était de 18% (11% légère, 6% modérée, 1% sévère).
Chez les patients traités pour des infections compliquées de la peau et de la structure cutanée (cSSSI), l'incidence des nausées était de 35% pour TYGACIL et de 9% pour la vancomycine / aztéoname; l'incidence des vomissements était de 20% pour TYGACIL et de 4% pour la vancomycine / aztéoname. Chez les patients traités pour une intraabdominale compliquée infections (cIAI), l'incidence des nausées était de 25% pour TYGACIL et de 21% pour l'imipénème / la corastatine; l'incidence des vomissements était de 20% pour TYGACIL et de 15% pour l'imipénème / la corastatine. Chez les patients traités pour une pneumonie bactérienne acquise dans la communauté (PAC), l'incidence des nausées était de 24% pour TYGACIL et de 8% pour la lévofloxacine; l'incidence des vomissements était de 16% pour TYGACIL et de 6% pour la lévofloxacine.
L'arrêt de TYGACIL était le plus souvent associé à des nausées (1%) et des vomissements (1%). Pour les comparateurs, l'arrêt a été le plus souvent associé à des nausées (<1%).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés (<2%) chez des patients recevant TYGACIL dans les études cliniques:
Corps dans son ensemble : inflammation au site d'injection, douleur au site d'injection, réaction au site d'injection, choc septique, réaction allergique, frissons, œdème au site d'injection, phlébite au site d'injection
Système cardiovasculaire: thrombophlébite
Système digestif: anorexie, jaunisse, selles anormales
Système métabolique / nutritionnel: augmentation de la créatinine, hypocalcémie, hypoglycémie
Sens spéciaux: perversion gustative
Système hémicolique et lymphatique: temps de thromboplastine partielle activée prolongée (aPTT), temps de prothrombine prolongé (PT), éosinophilie, rapport international normalisé (INR) accru, thrombocytopénie
Peau et appendices: prurit
Système urogénital: moniliasis vaginal, vaginite, leucorrhée
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de TYGACIL. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
- réactions anaphylactiques
- pancréatite aiguë
- cholestase hépatique et jaunisse
- réactions cutanées sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson
- hypoglycémie symptomatique chez les patients atteints et non de diabète sucré
INTERACTIONS DE DROGUES
Warfarine
Le temps de prothrombine ou tout autre test d'anticoagulation approprié doit être surveillé si TYGACIL est administré avec de la warfarine.
Contraceptifs oraux
L'utilisation concomitante de médicaments antibactériens avec des contraceptifs oraux peut rendre les contraceptifs oraux moins efficaces.
Effets tératogènes - Catégorie de grossesse D
La tigécycline n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin. Dans les études de sécurité précliniques, 14La tigécycline étiquetée C a traversé le placenta et a été trouvée dans les tissus fœtaux, y compris les structures osseuses fœtales. L'administration de tigécycline a été associée à des réductions du poids fœtal et à une incidence accrue d'anomalies squelettiques (retards dans l'ossification osseuse) à des expositions de 5 fois et 1 fois la dose quotidienne humaine basée sur l'ASC chez le rat et le lapin, respectivement (28 mcg · h / mL et 6 mcg · h / mL à 12 et 4 mg / kg / jour). Une incidence accrue de pertes fœtales a été observée à des doses maternotoxiques chez les lapins avec une exposition équivalente à la dose humaine.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur la tigécycline chez la femme enceinte. TYGACIL ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:
- Mortalité tout-cause
- Imbalance de la mortalité et taux de guérison plus bas en pneumonie hospitalière
- Anaphylaxie [AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS]
- Effets indésirables hépatiques [AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS]
- Pancréatite [AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS]
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Dans les essais cliniques, 2514 patients ont été traités par TYGACIL. TYGACIL a été arrêté en raison d'effets indésirables chez 7% des patients contre 6% pour tous les comparateurs. Le tableau 1 montre l'incidence des effets indésirables par test de guérison rapporté chez ≥2% des patients dans ces essais.
Tableau 1. Incidence (%) des effets indésirables par le biais du test de guérison signalés chez ≥ 2% des patients traités dans des études cliniques
Système de carrosserie | TYGATIL | Comparateursa |
Effets indésirables | (N = 2514) | (N = 2307) |
Corps dans son ensemble | ||
Douleur abdominale | 6 | 4 |
Abcès | 2 | 2 |
Asthénie | 3 | 2 |
Maux de tête | 6 | 7 |
Infection | 7 | 5 |
Système cardiovasculaire | ||
Phlébite | 3 | 4 |
Système digestif | ||
Diarrhée | 12 | 11 |
Dyspepsie | 2 | 2 |
Nausées | 26 | 13 |
Vomissements | 18 | 9 |
Système hémicolique et lymphatique | ||
Anémie | 5 | 6 |
Métabolique et nutritionnel | ||
Phosphatase alcaline | 3 | 3 |
Augmenté | ||
Amylase augmentée | 3 | 2 |
Bilirubinémie | 2 | 1 |
BUN augmenté | 3 | 1 |
Guérison anormale | 3 | 2 |
Hyponatrémie | 2 | 1 |
Hypoprotéinémie | 5 | 3 |
SGOT Augmentéb | 4 | 5 |
SGPT Augmentéb | 5 | 5 |
Système respiratoire | ||
Pneumonie | 2 | 2 |
Système nerveux | ||
Vertiges | 3 | 3 |
Peau et appendices | ||
Éruption cutanée | 3 | 4 |
a Vancomycine / Aztreonam, Imipénème / Cilastatine, Levofloxacine, Linezolid. b Des anomalies du LFT chez les patients traités par TYGACIL ont été rapportées plus fréquemment au cours de la période post-thérapie que chez les patients traités par comparateur, qui sont survenues plus souvent sous traitement. |
Dans les 13 essais de phase 3 et 4 qui comprenaient un comparateur, le décès est survenu dans 4,0% (150/3788) de patients recevant TYGACIL et 3,0% (110/3646) des patients recevant des médicaments de comparaison. Dans un analyse groupée de ces essais, basée sur un modèle d'effets aléatoires par poids d'essai, un risque ajusté la différence de mortalité toutes causes confondues était de 0,6% (IC 95% 0,1, 1,2) entre TYGACIL et patients traités par comparateur (voir tableau 2). La cause du déséquilibre n'a pas été établie. Généralement, les décès étaient le résultat d'une aggravation de l'infection, de complications de l'infection ou co-morbidités sous-jacentes.
Tableau 2. Patients présentant un résultat de décès par type d'infection
TYGATIL | Comparateur | Différence de risque * | |||
Type d'infection | n / N | % | n / N | % | % (IC à 95%) |
cSSSI | 12/834 | 1.4 | 6/813 | 0,7 | 0,7 (-0,3, 1,7) |
CIAI | 42/1382 | 3.0 | 31/1393 | 2.2 | 0,8 (-0,4, 2,0) |
CAP | 12/424 | 2.8 | 11/422 | 2.6 | 0,2 (-2,0, 2,4) |
HAP | 66/467 | 14.1 | 57/467 | 12.2 | 1,9 (-2,4, 6,3) |
Non-VAPa | 41/336 | 12.2 | 42/345 | 12.2 | 0,0 (-4,9, 4,9) |
VAPa | 25/131 | 19.1 | 15/122 | 12.3 | 6,8 (-2,1, 15,7) |
RP | 11/128 | 8.6 | 2/43 | 4.7 | 3,9 (-4,0, 11,9) |
DFI | 7/553 | 1.3 | 3/508 | 0,6 | 0,7 (-0,5, 1,8) |
Intégré | 150/3788 | 4.0 | 110/3646 | 3.0 | 0,6 (0,1, 1,2) ** |
CAP = pneumonie d'origine communautaire; ciAI = Infections intra-abdominales compliquées ; cSSSI = Infections compliquées de la peau et de la structure cutanée; HAP = Pneumonie d'origine hospitalière ; VAP = pneumonie associée au ventilateur; RP = agents pathogènes résistants; DFI = Infections du pied diabétique. * La différence entre le pourcentage de patients décédés à TYGACIL et le comparateur groupes de traitement. L'IC à 95% pour chaque type d'infection a été calculé en utilisant la normale méthode d'approximation sans correction de continuité. ** Estimation globale ajustée (modèle d'effets aléatoires par poids d'essai) de la différence de risque et IC à 95% a Ce sont des sous-groupes de la population HAP. |
Remarque: Les études comprennent 300, 305, 900 (cSSSI), 301, 306, 315, 316, 400 (ciAI), 308 et 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [Étude résistante sur les agents pathogènes à Gram positif chez les patients atteints de SARM ou Enterocoque résistant à la vancomycine (VRE)] et 319 (DFI avec et sans ostéomyélite).
Une analyse de la mortalité dans tous les essais menés pour les indications approuvées -cSSSI, cIAI et CABP, y compris les essais post-commercialisation (un en cSSSI et deux en cIAI) - a montré un taux de mortalité ajusté de 2,5% (66/2640) pour la tigécycline et 1,8% (48/2628) pour le comparateur, respectivement. La différence de risque ajustée pour la mortalité stratifiée par le poids à l'essai était de 0,6% (IC 95% 0,0, 1,2).
Dans les études cliniques comparatives, les effets indésirables graves liés à l'infection ont été plus fréquemment rapportés chez les sujets traités par TYGACIL (7%) par rapport aux comparateurs (6%). Des effets indésirables graves de la septicémie / choc septique ont été plus fréquemment rapportés chez les sujets traités par TYGATIL (2%) par rapport aux comparateurs (1%). En raison des différences de référence entre les groupes de traitement dans ce sous-ensemble de patients, la relation de ce résultat au traitement ne peut pas être établie.
Les effets indésirables les plus courants étaient des nausées et des vomissements qui se sont généralement produits au cours des 1 à 2 premiers jours de traitement. La majorité des cas de nausées et de vomissements associés à TYGACIL et aux comparateurs étaient d'intensité légère ou modérée. Chez les patients traités par TYGACIL, l'incidence des nausées était de 26% (17% légère, 8% modérée, 1% sévère) et l'incidence des vomissements était de 18% (11% légère, 6% modérée, 1% sévère).
Chez les patients traités pour des infections compliquées de la peau et de la structure cutanée (cSSSI), l'incidence des nausées était de 35% pour TYGACIL et de 9% pour la vancomycine / aztéoname; l'incidence des vomissements était de 20% pour TYGACIL et de 4% pour la vancomycine / aztéoname. Chez les patients traités pour une intraabdominale compliquée infections (cIAI), l'incidence des nausées était de 25% pour TYGACIL et de 21% pour l'imipénème / la corastatine; l'incidence des vomissements était de 20% pour TYGACIL et de 15% pour l'imipénème / la corastatine. Chez les patients traités pour une pneumonie bactérienne acquise dans la communauté (PAC), l'incidence des nausées était de 24% pour TYGACIL et de 8% pour la lévofloxacine; l'incidence des vomissements était de 16% pour TYGACIL et de 6% pour la lévofloxacine.
L'arrêt de TYGACIL était le plus souvent associé à des nausées (1%) et des vomissements (1%). Pour les comparateurs, l'arrêt a été le plus souvent associé à des nausées (<1%).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés (<2%) chez des patients recevant TYGACIL dans les études cliniques:
Corps dans son ensemble : inflammation au site d'injection, douleur au site d'injection, réaction au site d'injection, choc septique, réaction allergique, frissons, œdème au site d'injection, phlébite au site d'injection
Système cardiovasculaire: thrombophlébite
Système digestif: anorexie, jaunisse, selles anormales
Système métabolique / nutritionnel: augmentation de la créatinine, hypocalcémie, hypoglycémie
Sens spéciaux: perversion gustative
Système hémicolique et lymphatique: temps de thromboplastine partielle activée prolongée (aPTT), temps de prothrombine prolongé (PT), éosinophilie, rapport international normalisé (INR) accru, thrombocytopénie
Peau et appendices: prurit
Système urogénital: moniliasis vaginal, vaginite, leucorrhée
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de TYGACIL. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
- réactions anaphylactiques
- pancréatite aiguë
- cholestase hépatique et jaunisse
- réactions cutanées sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson
- hypoglycémie symptomatique chez les patients atteints et non de diabète sucré
Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement du surdosage en tigécycline. L'administration intraveineuse de TYGACIL à une dose unique de 300 mg en 60 minutes chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de l'incidence des nausées et des vomissements. La tigécycline n'est pas éliminée en quantités importantes par hémodialyse.
Électrophysiologie cardiaque
Aucun effet significatif d'une dose intraveineuse unique de TYGACIL 50 mg ou 200 mg sur QTc intervalle a été détecté dans un croisement randomisé, placebo et à quatre bras contrôlé actif étude approfondie du QTc sur 46 sujets sains.
Les paramètres pharmacocinétiques moyens de la tigécycline après des doses intraveineuses uniques et multiples sur la base des données regroupées des études de pharmacologie clinique sont résumés dans le tableau 3. Des perfusions intraveineuses de tigécycline ont été administrées sur environ 30 à 60 minutes.
Tableau 3. Paramètres pharmacocinétiques moyens (CV%) de la tigécycline
Dose unique | Dose multiplea | |
100 mg | 50 mg toutes les 12 heures | |
(N = 224) | (N = 103) | |
Cmax (mcg / mL)b | 1,45 (22%) | 0,87 (27%) |
Cmax (mcg / mL)c | 0,90 (30%) | 0,63 (15%) |
AUC (mcg · h / mL) | 5,19 (36%) | - |
AUC0-24h (mcg · h / mL) | - | 4,70 (36%) |
Cmin (mcg / mL) | - | 0,13 (59%) |
t½ h) | 27,1 (53%) | 42,4 (83%) |
CL (L / h) | 21,8 (40%) | 23,8 (33%) |
CLr (mL / min) | 38,0 (82%) | 51,0 (58%) |
Vss (L) | 568 (43%) | 639 (48%) |
a 100 mg initialement, suivis de 50 mg toutes les 12 heures b Perfusion de 30 minutes c Perfusion de 60 minutes |
Distribution
Le in vitro la liaison aux protéines plasmatiques de la tigécycline varie d'environ 71% à 89% aux concentrations observées dans les études cliniques (0,1 à 1,0 mcg / ml). Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la tigécycline était en moyenne de 500 à 700 L (7 à 9 L / kg), indiquant que la tigécycline est largement distribuée au-delà du volume plasmatique et dans les tissus.
Après l'administration de tigécycline 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures à 33 volontaires sains, l'ASC de la tigécycline0-12h (134 mcg · h / ml) dans les cellules alvéolaires était environ 78 fois plus élevé que l'ASC0-12h dans le sérum et l'ASC0-12h (2,28 mcg · h / ml) dans le liquide de revêtement épithélial était environ 32% plus élevé que l'ASC0-12h dans le sérum. L'AUC012h(1,61 mcg · h / ml) de tigécycline dans le liquide de cloques cutanés était d'environ 26% inférieur à l'ASC0-12h dans le sérum de 10 sujets sains.
Dans une étude à dose unique, la tigécycline 100 mg a été administrée à des sujets avant de subir une chirurgie élective ou une procédure médicale pour l'extraction tissulaire. Les concentrations 4 heures après l'administration de tigécycline étaient plus élevées dans la vésicule biliaire (38 fois, n = 6), le poumon (3,7 fois, n = 5) et le côlon (2,3 fois, n = 6) et plus faibles dans le liquide synovial (0,58 fois, n = 5) et osseux (0,35) par rapport au sérum. La concentration de tigécycline dans ces tissus après plusieurs doses n'a pas été étudiée.
Élimination
Métabolisme
La tigécycline n'est pas largement métabolisée. Des études in vitro avec la tigécycline utilisant des microsomes hépatiques humains, des tranches hépatiques et des hépatocytes ont conduit à la formation de seules traces de métabolites. Chez des volontaires masculins en bonne santé recevant 14La C-tigécycline, la tigécycline était la principale 14Des matières étiquetées C se sont rétablies dans l'urine et les excréments, mais un glucuronide, un métabolite N-acétyle et un épimère de tigécycline (chacun ne dépassant pas 10% de la dose administrée) étaient également présents.
La tigécycline est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) basé sur un in vitro étude utilisant une lignée cellulaire surexprimant le P-gp. La contribution potentielle du transport médié par la P-gp à l'élimination in vivo de la tigécycline n'est pas connue.
Excrétion
La récupération de la radioactivité totale dans les excréments et l'urine après administration de 14La C-tigécycline indique que 59% de la dose est éliminée par excrétion biliaire / fécale et 33% est excrétée dans l'urine. Environ 22% de la dose totale est excrétée sous forme inchangée de tigécycline dans l'urine. Dans l'ensemble, la principale voie d'élimination de la tigécycline est l'excrétion biliaire de la tigécycline inchangée et de ses métabolites. La glucuronidation et l'excrétion rénale de la tigécycline inchangée sont des voies secondaires.