Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 17.03.2022
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Formes posologiques et forces
Les comprimés TRIUMEQ sont violets biconvexe, ovale et gravé «572 Tr1» sur une face. Chaque pelliculé le comprimé contient du sulfate d'abacavir équivalent à 600 mg d'abacavir, le dolutégravir équivalent sodium à 50 mg de dolutégravir et 300 mg de lamivudine.
Stockage et manutention
Comprimés TRIUMEQ, 600 mg de abacavir sous forme de sulfate d'abacavir, 50 mg de dolutégravir sous forme de dolutégravir sodique, et 300 mg de lamivudine, sont des comprimés pourpres, ovales, pelliculés, biconvexes, gravés avec «572 Tr1» d'un côté.
Bouteille de 30 avec fermeture à l'épreuve des enfants NDC 49702-231-13.
Stockez et distribuez dans le emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et à maintenir le flacon bien fermé. Faire ne pas éliminer le dessiccant.
Conserver à 25 ° C (77 ° F) ; les excursions ont permis de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F)..
Fabriqué pour: ViiV Healthcare Research Triangle Park , NC 27709. par: GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709 Lamivudine is fabriqué en vertu d'un accord de Shire Pharmaceuticals Group plc, Basingstoke, UK Revised: mars 2017
TRIUMEQ est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1).
Limitations d'utilisation
- TRIUMEQ seul n'est pas recommandé chez les patients atteints historique actuel ou passé de la résistance à tous les composants de TRIUMEQ
- TRIUMEQ seul n'est pas recommandé chez les patients atteints substitutions d'intégrase associées à la résistance ou intégrase cliniquement suspectée résistance des inhibiteurs de transfert de brins car la dose de dolutégravir est de TRIUMEQ est insuffisant dans ces sous-populations. Voir prescription complète informations pour le dolutégravir.
Dépistage pour HLA-B * 5701 Allele Avant de commencer TRIUMEQ
Écran pour le HLA-B * 5701 allele avant d'initier un traitement par TRIUMEQ .
Posologie recommandée
TRIUMEQ est une dose fixe produit combiné contenant 600 mg d'abacavir, 50 mg de dolutégravir et 300 mg de lamivudine. Le schéma posologique recommandé de TRIUMEQ chez l'adulte est un comprimé une fois par jour par voie orale avec ou sans nourriture.
Recommandation posologique avec certitude Médicaments concomitants
La dose de dolutégravir (50 mg) dans TRIUMEQ est insuffisant lorsqu'il est co-administré avec des médicaments répertoriés dans le tableau 1 qui peut diminuer les concentrations de dolutégravir; le dolutégravir suivant un schéma posologique est recommandé.
Tableau 1: Recommandations posologiques pour TRIUMEQ avec
Médicaments co-administrés
Médicament co-administré | Recommandation posologique |
Efavirenz, fosamprénavir / ritonavir, tipranavir / ritonavir, carbamazépine ou rifampicine | Le schéma posologique recommandé en dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour. Un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir, séparé par 12 heures de TRIUMEQ, doit être pris. |
Non recommandé en raison du manque de dosage Réglage
Parce que TRIUMEQ est une dose fixe comprimé et ne peut pas être ajusté en fonction de la dose, TRIUMEQ n'est pas recommandé dans :
- patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml par minute.
- patients présentant une insuffisance hépatique légère. TRIUMEQ l'est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
TRIUMEQ est contre-indiqué patients:
- qui ont l'allèle HLA-B * 5701.
- avec réaction d'hypersensibilité préalable à l'abacavir, dolutégravir , ou lamivudine.
- recevoir du dofétilide, en raison du potentiel d'augmentation concentrations plasmatiques de dofétilide et risque de gravité et / ou événements mettant la vie en danger avec utilisation concomitante de dolutégravir.
- avec insuffisance hépatique modérée ou sévère.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Réactions d'hypersensibilité
Les réactions d'hypersensibilité ont a été signalé avec l'utilisation d'abacavir ou de dolutégravir, composants de TRIUMEQ
Abacavir
Réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales sont survenus avec des schémas thérapeutiques contenant de l'abacavir. Voir prescription complète informations pour ZIAGEN® (abacavir).
Les réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont inclus défaillance multi-organes et anaphylaxie et se sont généralement produites dans les 6 premiers semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian d'apparition était de 9 jours); bien que des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir se sont produites à tout moment pendant le traitement. Les patients qui portent l'allèle HLA-B * 5701 sont à a risque plus élevé de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir; bien que les patients qui le font ne pas porter l'allèle HLA-B * 5701 ont développé des réactions d'hypersensibilité. Une hypersensibilité à l'abacavir a été rapportée chez environ 206 (8%) des 2 670 patients dans 9 essais cliniques avec des produits contenant de l'abacavir où La projection HLA-B * 5701 n'a pas été effectuée. L'incidence de l'abacavir suspecté les réactions d'hypersensibilité dans les essais cliniques étaient de 1% chez les sujets porteurs du L'allèle HLA-B * 5701 a été exclu. Chez tout patient traité par l'abacavir, le le diagnostic clinique de la réaction d'hypersensibilité doit rester la base de prise de décision clinique.
En raison du potentiel de graves, graves et éventuellement réactions d'hypersensibilité fatales à l'abacavir :
- Tous les patients doivent être dépistés pour l'allèle HLA-B * 5701 avant d'initier un traitement par TRIUMEQ ou de réinitialiser le traitement par TRIUMEQ, sauf si les patients ont un allèle HLA-B * 5701 précédemment documenté évaluation.
- TRIUMEQ est contre-indiqué chez les patients ayant un prieur réaction d'hypersensibilité à l'abacavir et chez les patients HLA-B * 5701 positifs.
- Avant de commencer TRIUMEQ, consultez les antécédents médicaux pour le préalable exposition à tout produit contenant de l'abacavir. NE JAMAIS redémarrer TRIUMEQ ou tout autre produit contenant de l'abacavir à la suite d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir, quel que soit le statut HLA-B * 5701.
- Réduire le risque d'hypersensibilité mortelle réaction, quel que soit le statut HLA-B * 5701, interrompre TRIUMEQ immédiatement si a une réaction d'hypersensibilité est suspectée, même lorsque d'autres diagnostics sont possibles (par ex., maladies respiratoires aiguës telles que pneumonie, bronchite, pharyngite ou grippe; gastro-entérite; ou réactions à d'autres médicaments). L'état clinique, y compris les chimies hépatiques, doit être surveillé et thérapie appropriée initiée.
- Si une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue, faites-le ne pas redémarrer TRIUMEQ ou tout autre produit contenant de l'abacavir car plus les symptômes graves, qui peuvent inclure une hypotension mortelle et la mort, peuvent se produire en quelques heures.
- Cliniquement, il n'est pas possible de déterminer si a une réaction d'hypersensibilité avec TRIUMEQ serait causée par l'abacavir ou dolutégravir. Par conséquent, ne redémarrez jamais TRIUMEQ ou tout autre abacavir-ou produit contenant du dolutégravir chez les patients qui ont arrêté le traitement TRIUMEQ dû à une réaction d'hypersensibilité.
- Si une réaction d'hypersensibilité est exclue, les patients peuvent le faire redémarrer TRIUMEQ. Rarement, les patients qui ont arrêté l'abacavir pour d'autres raisons que les symptômes d'hypersensibilité ont également connu une menace pour la vie réactions dans les heures suivant la réinitialisation du traitement par l'abacavir. Par conséquent, la réintroduction de TRIUMEQ ou de tout autre produit contenant de l'abacavir est recommandée uniquement si les soins médicaux sont facilement accessibles.
- Un guide médical et une carte d'avertissement qui fournissent des informations sur la reconnaissance des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir doivent être délivré à chaque nouvelle prescription et recharge.
Dolutégravir
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées et l'ont été caractérisé par une éruption cutanée, des conclusions constitutionnelles et parfois un organe dysfonctionnement, y compris lésion hépatique. Les événements ont été rapportés en moins de 1% des sujets recevant TIVICAY® dans les essais cliniques de phase 3. Arrêtez TRIUMEQ et d'autres agents suspects immédiatement en cas de signes ou de symptômes d'hypersensibilité des réactions se développent (y compris, mais sans s'y limiter, une éruption cutanée ou une éruption cutanée sévère accompagné de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, cloques ou pelage de la peau, cloques ou lésions buccales, conjonctivite, œdème facial, hépatite, éosinophilie, œdème de Quincke, difficulté à respirer). Statut clinique, y compris les aminotransférases hépatiques, doivent être surveillées et un traitement approprié initié. Retard dans l'arrêt du traitement par TRIUMEQ ou d'autres agents suspects après le début de l'hypersensibilité peut entraîner une réaction mortelle.
Cliniquement, il n'est pas possible de déterminer si a une réaction d'hypersensibilité avec TRIUMEQ serait causée par l'abacavir ou dolutégravir. Par conséquent, ne redémarrez jamais TRIUMEQ ou tout autre abacavir-ou produit contenant du dolutégravir chez les patients qui ont arrêté le traitement TRIUMEQ dû à une réaction d'hypersensibilité.
Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose
Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose y compris des cas mortels, ont été signalés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques et autres antirétroviraux. Voir les informations de prescription complètes pour ZIAGEN (abacavir) et EPIVIR® (lamivudine). Le traitement par TRIUMEQ doit être suspendu chez tout patient qui développe des résultats cliniques ou de laboratoire évoquant acidose lactique ou hépatotoxicité prononcée (qui peut inclure l'hépatomégalie et la stéatose même en l'absence d'élévations marquées des transaminases).
Patients atteints de co-infection par le virus de l'hépatite B ou C
Effets sur les biochimie du foie sérique
Les patients atteints d'hépatite B ou C sous-jacente peuvent être à risque accru d'aggravation ou de développement d'élévations de transaminases avec utilisation de TRIUMEQ. Voir les informations de prescription complètes pour TIVICAY® (dolutégravir). Dans certains cas, les élévations des transaminases l'ont été compatible avec le syndrome de reconstitution immunitaire ou la réactivation de l'hépatite B en particulier dans le contexte où le traitement anti-hépatite a été retiré. Tests de laboratoire appropriés avant d'initier un traitement et surveillance l'hépatotoxicité pendant le traitement par TRIUMEQ est recommandée chez les patients atteints maladie hépatique sous-jacente telle que l'hépatite B ou C
Exacerbations post-traitement de l'hépatite
Preuve clinique et de laboratoire d'exacerbations de l'hépatite s'est produite après l'arrêt de la lamivudine. Voir plein prescrire des informations pour EPIVIR (lamivudine). Les patients doivent être proches surveillé avec un suivi clinique et de laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement.
Émergence de VHB résistant à la lamivudine
L'innocuité et l'efficacité de la lamivudine ne l'ont pas été établi pour le traitement de l'hépatite chronique B chez les sujets infectés en double avec VIH-1 et VHB. Émergence des variantes du virus de l'hépatite B associées à une résistance à la lamivudine a été rapportée chez des sujets infectés par le VIH-1 qui l'ont fait a reçu des schémas antirétroviraux contenant de la lamivudine en présence de infection concomitante par le virus de l'hépatite B. Voir les informations de prescription complètes pour EPIVIR-HBV® (lamivudine).
Utiliser avec des schémas thérapeutiques à base d'interféron et de ribavirine
Patients recevant de l'interféron alfa avec ou sans la ribavirine et TRIUMEQ doivent être étroitement surveillés pour être associés au traitement toxicités, notamment décompensation hépatique. Voir les informations de prescription complètes pour EPIVIR (lamivudine). L'arrêt de TRIUMEQ doit être considéré comme tel médicalement approprié. Réduction ou arrêt de la dose d'interféron alfa la ribavirine, ou les deux, doit également être envisagée en cas d'aggravation des toxicités cliniques sont observés, y compris la décompensation hépatique (par ex., Child-Pugh supérieur à 6) (voir les informations de prescription complètes pour l'interféron et la ribavirine).
Syndrome de reconstitution immunitaire
Un syndrome de reconstitution immunitaire a été signalé patients traités par un traitement antirétroviral combiné, y compris TRIUMEQ Pendant la phase initiale du traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire réagit peut développer une réponse inflammatoire à l'indolent ou des infections opportunistes résiduelles (telles que l'infection à Mycobacterium avium, cytomégalovirus, Pneumocystis jirovecii pneumonie [PCP], ou tuberculose), ce qui peut nécessiter une évaluation et un traitement supplémentaires.
Troubles auto-immunes (tels que la maladie de Graves, une polymyosite et un syndrome de Guillain-Barré ©) se sont également produits le réglage de la reconstitution immunitaire; cependant, le temps d'apparition est plus variable, et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.
Redistribution des graisses
Redistribution / accumulation de graisse corporelle, y compris centrale obésité, hypertrophie dorsocervicale des graisses (bosse de buffle), dépérissement périphérique, faciale une dépérissement, une hypertrophie mammaire et une «aspect cushingoïde» ont été observés patients recevant un traitement antirétroviral. Le mécanisme et à long terme les conséquences de ces événements sont actuellement inconnues. Une relation causale a pas établi.
Infarctus du myocarde
Dans une perspective publiée, observationnelle , essai épidémiologique conçu pour étudier le taux d'infarctus du myocarde (MI) chez les patients sous traitement antirétroviral combiné, l'utilisation de l'abacavir au cours des 6 mois précédents, il était corrélé avec un risque accru d'IM. Dans un analyse groupée des essais cliniques menée par le sponsor, aucun risque excessif d'IM ne l'était observé chez les sujets traités par l'abacavir par rapport aux sujets témoins. Dans totalité, les données disponibles de la cohorte d'observation et de la clinique les essais ne sont pas concluants.
Par précaution, le risque sous-jacent du cœur coronaire la maladie doit être prise en compte lors de la prescription de thérapies antirétrovirales y compris l'abacavir et les mesures prises pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex., hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme).
Produits connexes non recommandés
TRIUMEQ contient des doses fixes d'un INSTI (dolutégravir) et 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse analogique (abacavir et lamivudine); administration concomitante de TRIUMEQ avec d'autres produits contenant de l'abacavir ou de la lamivudine n'est pas recommandé.
Information sur le conseil aux patients
Conseillez au patient de lire le Étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Interactions médicamenteuses
Ne coadministrez pas TRIUMEQ avec du dofétilide (TIKOSYN®) car l'interaction entre le dofétilide et le dolutégravir peut en résulter événements indésirables potentiellement mortels. Les patients doivent être invités à signaler à leur professionnel de la santé l'utilisation de tout autre médicament sur ordonnance ou en vente libre ou à base de plantes.
Réaction d'hypersensibilité
Informer les patients:
- qu'un guide de médicaments et une carte d'avertissement résumant le symptômes de la réaction d'hypersensibilité à l'abacavir et d'autres produits les informations seront délivrées par le pharmacien à chaque nouvelle ordonnance et remplir TRIUMEQ et demander au patient de lire le guide des médicaments et Carte d'avertissement à chaque fois pour obtenir de nouvelles informations qui pourraient être présentes TRIUMEQ. Le texte complet du Guide des médicaments est réimprimé à la fin de ce document.
- pour porter la carte d'avertissement avec eux.
- comment identifier une réaction d'hypersensibilité.
- que s'ils développent des symptômes compatibles avec une hypersensibilité réaction, ils devraient appeler immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour déterminer si ils devraient arrêter de prendre TRIUMEQ .
- qu'une réaction d'hypersensibilité peut s'aggraver et conduire à hospitalisation ou décès si TRIUMEQ n'est pas immédiatement arrêté.
- de ne pas redémarrer TRIUMEQ ou tout autre contenant de l'abacavir produit suite à une réaction d'hypersensibilité car des symptômes plus graves peuvent se produire en quelques heures et peut inclure une hypotension mortelle et la mort.
- que s'ils ont une réaction d'hypersensibilité, ils doit disposer de tout TRIUMEQ inutilisé pour éviter de redémarrer l'abacavir.
- qu'une réaction d'hypersensibilité est généralement réversible si il est détecté rapidement et TRIUMEQ est immédiatement arrêté.
- que s'ils ont interrompu TRIUMEQ pour d'autres raisons que les symptômes d'hypersensibilité (par exemple, ceux qui ont une interruption dans l'approvisionnement en médicaments), une réaction d'hypersensibilité grave ou mortelle peut se produire avec réintroduction de l'abacavir.
- de ne pas redémarrer TRIUMEQ ou tout autre contenant de l'abacavir produit sans consultation médicale et uniquement si les soins médicaux peuvent être facilement accessible par le patient ou d'autres.
- de ne pas redémarrer TRIUMEQ ou tout autre produit contenant du dolutégravir après une réaction d'hypersensibilité à TRIUMEQ .
Produits connexes non recommandés
Informez les patients qu'ils ne doivent pas prendre TRIUMEQ avec ATRIPLA, COMBIVIR®, COMPLERA®, DUTREBIS ™, EMTRIVA®, EPIVIR, EPIVIR-HBV , EPZICOM, STRIBILD®, TRIZIVIR, TRUVADA® ou ZIAGEN .
Acidose lactique / hépatomégalie
Informez les patients que certains médicaments contre le VIH, y compris TRIUMEQ, peut provoquer une affection rare mais grave appelée acidose lactique avec hypertrophie hépatique (hépatomégalie).
Patients atteints de co-infection à l'hépatite B ou C
Les patients atteints d'hépatite B ou C sous-jacente peuvent être à risque accru d'aggravation ou de développement d'élévations de transaminases avec utilisation de TRIUMEQ et conseille aux patients de subir des tests de laboratoire avant et pendant thérapie.
Informez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB une aggravation de la maladie du foie s'est produite dans certains cas lors du traitement par la lamivudine a été arrêtée. Conseillez aux patients de discuter de tout changement de régime avec leur médecin.
Informer les patients atteints de co-infection VIH-1 / VHC qu'ils hépatiques une décompensation (certaines mortelles) s'est produite chez des patients co-infectés par le VIH-1 / VHC recevoir un traitement antirétroviral combiné pour le VIH-1 et l'interféron alfa avec ou sans ribavirine.
Syndrome de reconstitution immunitaire
Chez certains patients atteints d'une infection à VIH avancée, signes et des symptômes d'inflammation dus à des infections antérieures peuvent survenir peu de temps après l'anti-VIH le traitement est commencé. On pense que ces symptômes sont dus à un amélioration de la réponse immunitaire du corps, permettant au corps de se battre infections pouvant avoir été présentes sans symptômes évidents. Conseillez les patients d'informer immédiatement leur professionnel de la santé de tout symptôme d'infection.
Redistribution / accumulation de graisse corporelle
Informer les patients de redistribution ou d'accumulation de la graisse corporelle peut survenir chez les patients recevant un traitement antirétroviral et que le les effets à long terme sur la santé de ces conditions ne sont pas connus à cet égard temps.
Informations sur l'infection par le VIH-1
TRIUMEQ n'est pas un remède contre l'infection par le VIH-1 et les patients peut continuer à souffrir de maladies associées à l'infection par le VIH-1, y compris infections opportunistes. Les patients doivent suivre une thérapie continue contre le VIH contrôler l'infection par le VIH-1 et diminuer les maladies liées au VIH. Informez les patients une diminution soutenue de l'ARN plasmatique du VIH a été associée à un risque réduit de progression vers le SIDA et la mort.
Conseiller aux patients de rester sous la garde d'un médecin lors de l'utilisation de TRIUMEQ .
Conseillez aux patients de prendre tous les médicaments contre le VIH exactement comme prescrit.
Conseillez aux patients d'éviter de faire des choses qui peuvent se propager Infection par le VIH-1 pour les autres.
Conseiller aux patients de ne pas réutiliser ou partager des aiguilles ou autres équipement d'injection.
Conseillez aux patients de ne pas partager les objets personnels qui peuvent en avoir le sang ou les fluides corporels sur eux, comme les brosses à dents et les lames de rasoir.
Conseillez aux patients de toujours pratiquer des relations sexuelles plus sûres en utilisant un préservatif en latex ou en polyuréthane pour réduire les risques de contact sexuel avec le sperme sécrétions vaginales ou sang.
Les patientes doivent être avisées de ne pas allaiter car on ne sait pas si TRIUMEQ peut être transmis à votre bébé dans votre sein le lait et s'il pourrait nuire à votre bébé. Les mères séropositives ne devraient pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel.
Demandez aux patients de lire le guide des médicaments avant commencer TRIUMEQ et le relire à chaque renouvellement de la prescription. Demandez aux patients d'informer leur médecin ou leur pharmacien s'ils en développent symptôme inhabituel, ou si un symptôme connu persiste ou s'aggrave.
Demandez aux patients que s'ils manquent une dose, ils le devraient prenez-le dès qu'ils se souviennent. S'ils ne se souviennent pas avant qu'il ne soit dans les 4 heures après l'heure de la prochaine dose, il faut leur demander de sauter le dose oubliée et retour au programme régulier. Les patients ne doivent pas doubler leur dose suivante ou prendre plus que la dose prescrite.
Demandez aux patients de stocker TRIUMEQ dans l'original emballer, protéger de l'humidité et garder le flacon bien fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogénicité
Dolutégravir: Études de cancérogénicité de deux ans en des souris et des rats ont été menés avec du dolutégravir. Des souris ont reçu des doses de jusqu'à 500 mg par kg et des rats ont reçu des doses allant jusqu'à 50 mg par kg. Dans les souris, aucune augmentation significative de l'incidence des néoplasmes liés à la drogue n'a été observé aux doses les plus élevées testées, entraînant des expositions à l'ASC du dolutégravir environ 26 fois plus élevé que ceux chez l'homme à la dose recommandée de 50 mg une fois par jour. Chez le rat, aucune augmentation de l'incidence des néoplasmes liés à la drogue ont été observés à la dose la plus élevée testée, ce qui a entraîné une ASC du dolutégravir expositions 17 fois et 30 fois plus élevées chez les hommes et les femmes, respectivement, que ceux chez l'homme à la dose recommandée de 50 mg une fois par jour.
Abacavir: L'abacavir a été administré par voie orale à 3 ans niveaux de dosage pour séparer les groupes de souris et de rats dans la cancérogénicité sur 2 ans études. Les résultats ont montré une augmentation de l'incidence des malins et tumeurs non malignes. Des tumeurs malignes se sont produites dans la glande préputiale des mâles et la glande clitoridienne des femelles des deux espèces, et dans le foie des femelles rats. De plus, des tumeurs non malignes se sont également produites dans le foie et la thyroïde glande de rats femelles. Ces observations ont été faites à des expositions systémiques dans le plage de 7 à 28 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 600 mg.
Lamivudine: Études de cancérogénicité à long terme avec la lamivudine chez la souris et le rat n'a montré aucun signe de potentiel cancérogène à expositions jusqu'à 12 fois (souris) et 57 fois (rats) les expositions humaines au dose recommandée de 300 mg.
Mutagénicité
Dolutégravir: Le dolutégravir n'était pas génotoxique le test de mutation inverse bactérienne, le test du lymphome de souris ou le in vivo dosage du micronoyau des rongeurs.
Abacavir: L'abacavir a induit des aberrations chromosomiques à la fois en présence et en l'absence d'activation métabolique dans un in vitro étude cytogénétique chez les lymphocytes humains. L'abacavir était mutagène en l'absence d'activation métabolique, bien qu'il ne soit pas mutagène en présence de activation métabolique dans un test de lymphome de souris L5178Y. L'abacavir l'était clastogène chez les mâles et non clastogène chez les femelles dans un in vivo os de souris dosage du micronoyau de moelle. L'abacavir n'était pas mutagène dans la mutagénicité bactérienne tests en présence et absence d'activation métabolique.
Lamivudine: La lamivudine était mutagène dans un L5178Y test de lymphome de souris et clastogène dans un test cytogénétique utilisant cultivé lymphocytes humains. La lamivudine n'était pas mutagène dans une mutagénicité microbienne test, dans un in vitro test de transformation cellulaire, dans un test du micronoyau chez le rat, en un test cytogénétique de moelle osseuse de rat et un test d'ADN imprévu synthèse dans le foie de rat.
Insuffisance de la fertilité
Le dolutégravir, l'abacavir ou la lamivudine n'ont pas affecté les hommes ou fertilité féminine chez le rat à des doses associées à des expositions approximatives 44, 9 ou 112 fois (respectivement) plus élevé que les expositions chez l'homme au doses de 50 mg, 600 mg et 300 mg (respectivement).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C. Il n'y a pas d'essais adéquats et bien contrôlés femmes enceintes. Les études de reproduction avec les composants de TRIUMEQ ont été réalisée chez l'animal (voir Sections de dolutégravir, d'abacavir et de la lamivudine au dessous de). Les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de l'homme réponse. TRIUMEQ ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques.
Grossesse antirétrovirale Registre
Surveiller la santé maternelle et fœtale les résultats des femmes enceintes exposées au TRIUMEQ ou à d'autres agents antirétroviraux un registre de grossesse antirétrovirale a été créé. Les médecins le sont encouragé à enregistrer les patients en composant le 1-800-258-4263.
Données animales
Dolutégravir: Études de reproduction effectué chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 50 fois la dose humaine de 50 mg une fois par jour, il n'a révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice pour le fœtus dû au dolutégravir.
Administration orale de dolutégravir aux rates gravides à des doses allant jusqu'à 1 000 mg par kg par jour environ 50 fois l'exposition clinique humaine une fois par jour de 50 mg sur la base de L'ASC, des jours 6 à 17 de gestation, n'a pas provoqué de toxicité maternelle toxicité pour le développement ou tératogénicité.
Administration orale de dolutégravir aux lapines gravides à des doses allant jusqu'à 1 000 mg par kg par jour environ 0,74 fois l'exposition clinique humaine une fois par jour de 50 mg sur la base de L'ASC, des jours 6 à 18 de gestation, n'a pas provoqué de toxicité pour le développement ou tératogénicité. Chez le lapin, toxicité maternelle (diminution de la consommation alimentaire, faible / pas de matières fécales / urine, prise de poids corporelle supprimée) a été observée à 1 000 mg par kg.
Abacavir: Des études sur des rates gravides l'ont montré l'abacavir est transféré au fœtus par le placenta. Malformations fœtales (augmentation des incidences de l'anasarca fœtale et des malformations squelettiques) et toxicité pour le développement (poids corporel fœtal déprimé et croupe de couronne réduite longueur) ont été observés chez le rat à une dose qui a produit 28 fois l'humain exposition pour une dose de 600 mg basée sur l'ASC. Toxicités embryonnaires et fœtales (résorptions accrues, diminution du poids corporel fœtal) et toxicités du une progéniture (incidence accrue des mortinaissances et poids corporel inférieur) s'est produite à la moitié de la dose susmentionnée dans des études de fertilité distinctes menées en rats. Chez le lapin, pas de toxicité pour le développement et pas d'augmentation du fœtus des malformations sont survenues à des doses qui ont produit 7 fois l'exposition humaine au dose recommandée basée sur l'ASC .
Lamivudine: Des études sur des rates gravides l'ont montré la lamivudine est transférée au fœtus par le placenta. Reproduction des études avec de la lamivudine administrée par voie orale ont été réalisées chez le rat et lapins à des doses produisant des taux plasmatiques jusqu'à environ 32 fois l'humain exposition pour une dose de 300 mg. Aucun signe de tératogénicité due à la lamivudine a été observé. Des preuves d'embryolétalité précoce ont été observées chez le lapin des niveaux d'exposition similaires à ceux observés chez l'homme, mais il n'y en avait pas indication de cet effet chez le rat à des taux plasmatiques allant jusqu'à 32 fois ceux contenus dans humains.
Mères infirmières
Les Centers for Disease Control and Prevention recommandent que les mères infectées par le VIH-1 aux États-Unis n'allaitent pas leurs nourrissons éviter de risquer la transmission postnatale de l'infection par le VIH-1.
En raison du potentiel de transmission du VIH-1 et le potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, instruisez mères ne pas allaiter.
Dolutégravir
Des études sur des rates allaitantes et leur progéniture indiquent ce dolutégravir était présent dans le lait de rat. On ne sait pas si le dolutégravir est excrété dans le lait maternel humain.
Abacavir
L'abacavir est excrété dans le lait des rates allaitantes.
Lamivudine
La lamivudine est excrétée dans le lait maternel humain.
Utilisation pédiatrique
Sécurité et efficacité de TRIUMEQ chez les patients pédiatriques n'ont pas été établis.
Utilisation gériatrique
Essais cliniques sur l'abacavir, le dolutégravir ou la lamivudine n'incluait pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus à déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.
En général, la prudence est de mise administration de TRIUMEQ chez les patients âgés reflétant la fréquence plus élevée de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de la maladie concomitante ou autre thérapie médicamenteuse.
Patients présentant une fonction rénale altérée
TRIUMEQ n'est pas recommandé chez les patients atteints de créatinine dégagement inférieur à 50 ml par minute car TRIUMEQ est une combinaison à dose fixe et la posologie des composants individuels ne peut pas être ajustée. Si une dose une réduction de la lamivudine, un composant de TRIUMEQ, est nécessaire pour les patients atteints clairance de la créatinine inférieure à 50 ml par minute, puis les composants individuels doit être utilisé.
Patients présentant une fonction hépatique altérée
TRIUMEQ est une combinaison à dose fixe et le dosage de la les composants individuels ne peuvent pas être ajustés. Si une réduction de la dose d'abacavir, a composant de TRIUMEQ, est requis pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Score Child-Pugh A), les composants individuels doivent être utilisés.
L'innocuité, l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de l'abacavir n'a pas été établi chez les patients présentant une (score de Child-Pugh) modérée B) ou une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C); par conséquent, TRIUMEQ l'est contre-indiqué chez ces patients.
Les essais d'interaction médicamenteuse décrits ont été menés avec dolutégravir, abacavir et / ou lamivudine en tant qu'entités uniques; pas de médicament des essais d'interaction ont été menés en utilisant l'association de l'abacavir dolutégravir et lamivudine. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative ne l'est attendu entre le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine.
Recommandations posologiques à la suite de l'établissement et d'autres interactions médicamenteuses potentiellement importantes avec le dolutégravir ou l'abacavir est fourni à la section 7.3.
Tableau 7: Résumé de l'effet du dolutégravir sur le
Pharmacocinétique des médicaments co-administrés
Médicament (s) co-administré (s) et dose (s) | Dose de Dolutégravir | n | Rapport moyen géométrique (IC à 90%) des paramètres pharmacocinétiques du médicament co-administré avec / sans effet de Dolutégravir = 1,00 | ||
Cmax | AUC | Cτ ou C24 | |||
Daclatasvir 60 mg une fois par jour | 50 mg une fois par jour | 12 | 1.03 (0,84 à 1,25) |
0,98 (0,83 à 1,15) |
1.06 (0,88 à 1,29) |
Éthinylestradiol 0,035 mg | 50 mg deux fois par jour | 15 | 0,99 (0,91 à 1,08) |
1.03 (0,96 à 1,11) |
1.02 (0,93 à 1,11) |
Metformine 500 mg deux fois par jour | 50 mg une fois par jour | 15a | 1.66 (1,53 à 1,81) |
1,79 (1,65 à 1,93) |
_ |
Metformine 500 mg deux fois par jour | 50 mg deux fois par jour | 15a | 2.11 (1,91 à 2,33) |
2.45 (2,25 à 2,66) |
_ |
Méthadone 16 à 150 mg | 50 mg deux fois par jour | 11 | 1.00 (0. 94 à 1,06) |
0,98 (0,91 à 1,06) |
0,99 (0,91 à 1,07) |
Midazolam 3 mg | 25 mg une fois par jour | 10 | _ | 0,95 (0,79 à 1,15) |
_ |
Norelgestromine 0,25 mg | 50 mg deux fois par jour | 15 | 0,89 (0,82 à 0,97) |
0,98 (0,91 à 1,04) |
0,93 (0,85 à 1,03) |
Rilpivirine 25 mg une fois par jour | 50 mg une fois par jour | 16 | 1.10 (0,99 à 1,22) |
1.06 (0,98 à 1,16) |
1.21 (1,07 à 1,38) |
Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour | 50 mg une fois par jour | 15 | 1.09 (0,97 à 1,23) |
1.12 (1,01 à 1,24) |
1.19 (1,04 à 1,35) |
a Le nombre de sujets représente le nombre maximal de sujets évalués. |
Tableau 8: Résumé de l'effet des médicaments co-administrés
la pharmacocinétique du dolutégravir
Médicament (s) co-administré (s) et dose (s) | Dose de Dolutégravir | n | Rapport moyen géométrique (IC à 90%) des paramètres pharmacocinétiques du dolutégravir avec / sans médicaments co-administrés Aucun effet = 1,00 | ||
Cmax | AUC | Cτ ou C24 | |||
Atazanavir 400 mg une fois par jour | 30 mg une fois par jour | 12 | 1,50 (1,40 à 1,59) |
1.91 (1,80 à 2,03) |
2.80 (2,52 à 3,11) |
Atazanavir / ritonavir 300/100 mg une fois par jour | 30 mg une fois par jour | 12 | 1.34 (1,25 à 1,42) |
1.62 (1,50 à 1,74) |
2.21 (1,97 à 2,47) |
Darunavir / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour | 30 mg une fois par jour | 15 | 0,89 (0,83 à 0,97) |
0,78 (0,72 à 0,85) |
0,62 (0,56 à 0,69) |
Efavirenz 600 mg une fois par jour | 50 mg une fois par jour | 12 | 0,61 (0,51 à 0,73) |
0,43 (0,35 à 0,54) |
0,25 (0,18 à 0,34) |
Etravirine 200 mg deux fois par jour | 50 mg une fois par jour | 16 | 0,48 (0,43 à 0,54) |
0,29 (0,26 à 0,34) |
0,12 (0,09 à 0,16) |
Etravirine + darunavir / ritonavir 200 mg + 600/100 mg deux fois par jour | 50 mg une fois par jour | 9 | 0,88 (0,78 à 1,00) |
0,75 (0,69 à 0,81) |
0,63 (0,52 à 0,76) |
Etravirine + lopinavir / ritonavir 200 mg + 400/100 mg deux fois par jour | 50 mg une fois par jour | 8 | 1.07 (1,02 à 1,13) |
1.11 (1,02 à 1,20) |
1.28 (1,13 à 1,45) |
Fosamprénavir / ritonavir 700 mg / 100 mg deux fois par jour | 50 mg une fois par jour | 12 | 0,76 (0,63 à 0,92) |
0,65 (0,54 à 0,78) |
0,51 (0,41 à 0,63) |
Lopinavir / ritonavir 400/100 mg deux fois par jour | 30 mg une fois par jour | 15 | 1.00 (0,94 à 1,07) |
0,97 (0,91 à 1,04) |
0,94 (0,85 à 1,05) |
Rilpivirine 25 mg une fois par jour | 50 mg une fois par jour | 16 | 1.13 (1,06 à 1,21) |
1.12 (1,05 à 1,19) |
1.22 (1,15 à 1,30) |
Ténofovir 300 mg une fois par jour | 50 mg une fois par jour | 15 | 0,97 (0,87 à 1,08) |
1.01 (0,91 à 1,11) |
0,92 (0,82 à 1,04) |
Tipranavir / ritonavir 500/200 mg deux fois par jour | 50 mg une fois par jour | 14 | 0,54 (0,50 à 0,57) |
0,41 (0,38 à 0,44) |
0,24 (0,21 à 0,27) |
Administration simultanée d'antiacide (Maalox®) | 50 mg dose unique | 16 | 0,28 (0,23 à 0,33) |
0,26 (0,22 à 0,32) |
0,26 (0,21 à 0,31) |
Antiacide (Maalox®) 2 h après le dolutégravir | 50 mg dose unique | 16 | 0,82 (0,69 à 0,98) |
0,74 (0,62 à 0,90) |
0,70 (0,58 à 0,85) |
Bocéprévir 800 mg toutes les 8 h | 50 mg une fois par jour | 13 | 1.05 (0,96 à 1,15) |
1.07 (0,95 à 1,20) |
1.08 (0,91 à 1,28) |
Carbonate de calcium 1 200 mg administration simultanée (jeûné) | 50 mg dose unique | 12 | 0,63 (0,50 à 0,81) |
0,61 (0,47 à 0,80) |
0,61 (0,47 à 0,80) |
Carbonate de calcium 1 200 mg administration simultanée (fed) | 50 mg dose unique | 11 | 1.07 (0,83 à 1,38) |
1.09 (0,84 à 1,43) |
1.08 (0,81 à 1,42) |
Carbonate de calcium 1200 mg 2 h après le dolutégravir | 50 mg dose unique | 11 | 1.00 (0,78 à 1,29) |
0,94 (0,72 à 1,23) |
0,90 (0,68 à 1,19) |
Carbamazépine 300 mg deux fois par jour | 50 mg une fois par jour | 16c | 0,67 (0,61 à 0,73) |
0,51 (0,48 à 0,55) |
0,27 (0,24 à 0,31) |
Daclatasvir 60 mg une fois par jour | 50 mg une fois par jour | 12 | 1.29 (1,07 à 1,57) |
1.33 (1,11 à 1,59) |
1.45 (1,25 à 1,68) |
Fumarate ferreux 324 mg administration simultanée (rapide) | 50 mg dose unique | 11 | 0,43 (0,35 à 0,52) |
0,46 (0,38 à 0,56) |
0,44 (0,36 à 0,54) |
Fumarate ferreux 324 mg administration simultanée (fed) | 50 mg dose unique | 11 | 1.03 (0,84 à 1,26) |
0,98 (0,81 à 1,20) |
1.00 (0,81 à 1,23) |
Fumarate ferreux 324 mg 2 h après le dolutégravir | 50 mg dose unique | 10 | 0,99 (0,81 à 1,21) |
0,95 (0,77 à 1,15) |
0,92 (0,74 à 1,13) |
Administration simultanée de multivitamines (One-A-Day®) | 50 mg dose unique | 16 | 0,65 (0,54 à 0,77) |
0,67 (0,55 à 0,81) |
0,68 (0,56 à 0,82) |
Omeprazole 40 mg une fois par jour | 50 mg dose unique | 12 | 0,92 (0,75 à 1,11) |
0,97 (0,78 à 1,20) |
0,95 (0,75 à 1,21) |
Prednisone 60 mg une fois par jour avec une conicité | 50 mg une fois par jour | 12 | 1.06 (0,99 à 1,14) |
1.11 (1,03 à 1,20) |
1.17 (1,06 à 1,28) |
Rifampina 600 mg une fois par jour | 50 mg deux fois par jour | 11 | 0,57 (0,49 à 0,65) |
0,46 (0,38 à 0,55) |
0,28 (0,23 à 0,34) |
Rifampinb 600 mg une fois par jour | 50 mg deux fois par jour | 11 | 1.18 (1,03 à 1,37) |
1.33 (1,15 à 1,53) |
1.22 (1,01 à 1,48) |
Rifabutine 300 mg une fois par jour | 50 mg une fois par jour | 9 | 1.16 (0,98 à 1,37) |
0,95 (0,82 à 1,10) |
0,70 (0,57 à 0,87) |
a La comparaison est la rifampicine prise avec
dolutégravir 50 mg deux fois par jour par rapport au dolutégravir 50 mg deux fois par jour. b La comparaison est la rifampicine prise avec le dolutégravir 50 mg deux fois par jour par rapport au dolutégravir 50 mg une fois par jour. c Le nombre de sujets représente le nombre maximum de sujets qui ont été évalués. |
Abacavir ou Lamivudine: Les interactions médicamenteuses sont basés sur des essais menés avec l'abacavir ou la lamivudine en tant que single entités.
Éthanol: L'abacavir n'a aucun effet sur la pharmacocinétique propriétés de l'éthanol. L'éthanol diminue l'élimination de l'abacavir provoquant un augmentation de l'exposition globale.
Interféron Alfa: Il n'y avait pas de significatif interaction pharmacocinétique entre la lamivudine et l'interféron alfa dans un essai de 19 sujets masculins en bonne santé.
Méthadone: Dans un essai de 11 infectés par le VIH-1 les sujets recevant un traitement d'entretien à la méthadone (40 mg et 90 mg par jour), avec 600 mg d'abacavir deux fois par jour (deux fois la dose actuellement recommandée), par voie orale la clairance de la méthadone a augmenté de 22% (IC à 90%: 6% à 42%). L'ajout de méthadone n'a aucun effet cliniquement significatif sur le propriétés pharmacocinétiques de l'abacavir.
Ribavirine: In vitro les données indiquent la ribavirine réduit la phosphorylation de la lamivudine, de la stavudine et de la zidovudine. Cependant non pharmacocinétique (par ex., concentrations plasmatiques ou triphosphorylées intracellulaires concentrations actives de métabolites) ou pharmacodynamiques (par ex., perte de VIH-1 / VHC suppression virologique) une interaction a été observée lorsque la ribavirine et la lamivudine (n = 18), la stavudine (n = 10) ou la zidovudine (n = 6) ont été co-administrées dans le cadre d'un régime multi-médicaments pour les sujets co-infectés par le VIH-1 / VHC.
Abacavir, Lamivudine, Zidovudine: Quinze Les sujets infectés par le VIH-1 étaient inscrits dans une interaction médicamenteuse conçue par croisement essai évaluant des doses uniques d'abacavir (600 mg), de lamivudine (150 mg) et zidovudine (300 mg) seule ou en association. L'analyse n'a montré aucun cliniquement modifications pertinentes de la pharmacocinétique de l'abacavir avec l'ajout de lamivudine ou zidovudine ou l'association de lamivudine et de zidovudine. Exposition à la lamivudine (l'ASC a diminué de 15%) et exposition à la zidovudine (l'ASC a augmenté 10%) n'a pas montré de changements cliniquement pertinents avec l'abacavir simultané.
Lamivudine et Zidovudine: Pas cliniquement des altérations importantes de la pharmacocinétique de la lamivudine ou de la zidovudine ont été observé chez 12 patients adultes infectés par le VIH-1 asymptomatiques ayant reçu une dose unique de zidovudine (200 mg) en association avec plusieurs doses de lamivudine (300 mg toutes les 12 heures).
Les effets d'autres médicaments co-administrés sur l'abacavir ou la lamivudine est fournie dans le tableau 9.
Tableau 9: Effet des médicaments co-administrés sur l'abacavir ou
Lamivudine
Médicament et dose co-administrés | Médicament et dose | n | Concentrations d'abacavir ou de la lamivudine | Concentration du médicament co-administré | |
AUC | Variabilité | ||||
Éthanol 0,7 g / kg | Abacavir Single 600 mg | 24 | ↑ 41% | IC à 90%: 35% à 48% | ↔a |
Nelfinavir 750 mg tous les 8 h x 7 à 10 jours | Lamivudine unique 150 mg | 11 | ↑ 10% | IC à 95%: 1% à 20% | ↔ |
Triméthoprime 160 mg / sulfaméthoxazole 800 mg par jour x 5 jours | Lamivudine unique 300 mg | 14 | ↑ 43% | IC à 90%: 32% à 55% | ↔ |
↑ = augmentation; ↔ = pas de changement significatif; AUC
= zone sous la courbe concentration / temps; CI = intervalle de confiance. a L'interaction médicamenteuse n'a été évaluée que chez les hommes. |
Catégorie de grossesse C. Il n'y a pas d'essais adéquats et bien contrôlés femmes enceintes. Les études de reproduction avec les composants de TRIUMEQ ont été réalisée chez l'animal (voir Sections de dolutégravir, d'abacavir et de la lamivudine au dessous de). Les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de l'homme réponse. TRIUMEQ ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques.
Grossesse antirétrovirale Registre
Surveiller la santé maternelle et fœtale les résultats des femmes enceintes exposées au TRIUMEQ ou à d'autres agents antirétroviraux un registre de grossesse antirétrovirale a été créé. Les médecins le sont encouragé à enregistrer les patients en composant le 1-800-258-4263.
Données animales
Dolutégravir: Études de reproduction effectué chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 50 fois la dose humaine de 50 mg une fois par jour, il n'a révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice pour le fœtus dû au dolutégravir.
Administration orale de dolutégravir aux rates gravides à des doses allant jusqu'à 1 000 mg par kg par jour environ 50 fois l'exposition clinique humaine une fois par jour de 50 mg sur la base de L'ASC, des jours 6 à 17 de gestation, n'a pas provoqué de toxicité maternelle toxicité pour le développement ou tératogénicité.
Administration orale de dolutégravir aux lapines gravides à des doses allant jusqu'à 1 000 mg par kg par jour environ 0,74 fois l'exposition clinique humaine une fois par jour de 50 mg sur la base de L'ASC, des jours 6 à 18 de gestation, n'a pas provoqué de toxicité pour le développement ou tératogénicité. Chez le lapin, toxicité maternelle (diminution de la consommation alimentaire, faible / pas de matières fécales / urine, prise de poids corporelle supprimée) a été observée à 1 000 mg par kg.
Abacavir: Des études sur des rates gravides l'ont montré l'abacavir est transféré au fœtus par le placenta. Malformations fœtales (augmentation des incidences de l'anasarca fœtale et des malformations squelettiques) et toxicité pour le développement (poids corporel fœtal déprimé et croupe de couronne réduite longueur) ont été observés chez le rat à une dose qui a produit 28 fois l'humain exposition pour une dose de 600 mg basée sur l'ASC. Toxicités embryonnaires et fœtales (résorptions accrues, diminution du poids corporel fœtal) et toxicités du une progéniture (incidence accrue des mortinaissances et poids corporel inférieur) s'est produite à la moitié de la dose susmentionnée dans des études de fertilité distinctes menées en rats. Chez le lapin, pas de toxicité pour le développement et pas d'augmentation du fœtus des malformations sont survenues à des doses qui ont produit 7 fois l'exposition humaine au dose recommandée basée sur l'ASC .
Lamivudine: Des études sur des rates gravides l'ont montré la lamivudine est transférée au fœtus par le placenta. Reproduction des études avec de la lamivudine administrée par voie orale ont été réalisées chez le rat et lapins à des doses produisant des taux plasmatiques jusqu'à environ 32 fois l'humain exposition pour une dose de 300 mg. Aucun signe de tératogénicité due à la lamivudine a été observé. Des preuves d'embryolétalité précoce ont été observées chez le lapin des niveaux d'exposition similaires à ceux observés chez l'homme, mais il n'y en avait pas indication de cet effet chez le rat à des taux plasmatiques allant jusqu'à 32 fois ceux contenus dans humains.
Les effets indésirables suivants sont discutés dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Réaction d'hypersensibilité grave et parfois mortelle.
- Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose.
- Effets sur les biochimies hépatiques sériques chez les patients atteints co-infection par l'hépatite B ou C.
- Exacerbations de l'hépatite B .
- Décompensation hépatique chez les patients co-infectés par le VIH-1 et l'hépatite C .
- Syndrome de reconstitution immunitaire.
- Redistribution des graisses.
- Infarctus du myocarde.
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Hypersensibilité grave et fatale associée à l'abacavir Réactions
Dans les essais cliniques, grave et parfois fatale des réactions d'hypersensibilité se sont produites avec l'abacavir, un composant de TRIUMEQ Ces réactions ont été caractérisées par 2 ou plusieurs des signes suivants ou symptômes: (1) fièvre; (2) éruption cutanée; (3) symptômes gastro-intestinaux (y compris nausées , vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales); (4) symptômes constitutionnels (y compris malaise généralisé, fatigue ou douleur); (5) symptômes respiratoires (y compris dyspnée, toux ou pharyngite). Presque toutes les réactions d'hypersensibilité à l'abacavir inclure la fièvre et / ou l'éruption cutanée dans le syndrome.
D'autres signes et symptômes ont inclus la léthargie maux de tête, myalgie, œdème, arthralgie et paresthésie. Anaphylaxie, foie insuffisance rénale, hypotension, syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte, une insuffisance respiratoire, une myolyse et un décès sont survenus en association avec ces réactions d'hypersensibilité. Les résultats physiques ont inclus lymphadénopathie, lésions des muqueuses (conjonctivite et bouche ulcérations) et éruption maculopapulaire ou urticarienne (bien que certains patients l'aient fait d'autres types d'éruptions cutanées et d'autres n'avaient pas d'éruption cutanée). Il y avait des rapports de érythème polymorphe. Les anomalies de laboratoire comprenaient des chimies hépatiques élevées créatine phosphokinase élevée, créatinine élevée et lymphopénie et résultats anormaux des radiographies pulmonaires (infiltrés principalement, qui étaient localisé).
Réactions graves d'hypersensibilité au dolutégravir
Dans les essais cliniques, les réactions d'hypersensibilité l'ont fait s'est produit avec le dolutégravir, un composant de TRIUMEQ. Ceux-ci les réactions d'hypersensibilité ont été caractérisées par une éruption cutanée, constitutionnelle des résultats, et parfois un dysfonctionnement des organes, y compris une lésion hépatique.
Effets indésirables du médicament émergents au traitement supplémentaires (ADR) avec utilisation de TRIUMEQ
L'évaluation de la sécurité de TRIUMEQ est principalement basée sur les analyses de données d'un multicentrique randomisé, international essai en double aveugle, contrôlé par l'activité, SINGLE (ING114467) et pris en charge par les données chez les sujets expérimentés en traitement, INSTI-naà ̄ ve de SAILING (ING111762) et par données d'autres essais de traitement-ve. Voir les informations de prescription complètes pour VIVICILE.
Traitement-Naïe Sujets: En UNIQUE, 833 adultes les sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de dolutégravir (TIVICAY) 50 mg avec abacavir à dose fixe et lamivudine (EPZICOM®) une fois par jour (n = 414) ou éfavirenz / emtricitabine / ténofovir à dose fixe (ATRIPLA®) une fois par jour (n = 419) (le traitement d'étude a été aveuglé pendant la semaine 96 et ouvert à la semaine 96 à la semaine 144). Pendant 144 semaines, le taux d'événements indésirables conduisant à l'arrêt était de 4% chez les sujets recevant TIVICAY + EPZICOM et de 14% chez les sujets recevant ATRIPLA une fois par jour.
Effets indésirables liés au traitement d'intensité modérée à sévère observés chez au moins 2% des sujets dans l'un ou l'autre des bras de traitement de SINGLE fourni dans le tableau 2.
Tableau 2: Effets indésirables du médicament émergents du traitement
à intensité la moins modérée (de la 2e à la 4e année) et à la fréquence la moins de 2%
Traitement-Naïe Sujets en UNIQUE (Analyse Semaine 144)
Réaction indésirable | TIVICAY + EPZICOM une fois par jour (n = 414) |
ATRIPLA une fois par jour (n = 419) |
Psychiatrique | ||
Insomnie | 3% | 3% |
Dépression | 1% | 2% |
Rêves anormaux | <1% | 2% |
Système nerveux | ||
Vertiges | <1% | 5% |
Maux de tête | 2% | 2% |
Gastro-intestinal | ||
Nausées | <1% | 3% |
Diarrhée | <1% | 2% |
Troubles généraux | ||
Fatigue | 2% | 2% |
Peau et tissu sous-cutané | ||
Éruption cutanéea | <1% | 6% |
Oreille et labyrinthe | ||
Vertigo | 0 | 2% |
a Comprend les termes groupés: éruption cutanée, éruption cutanée maculaire éruption cutanée généralisée, maculo-papuleuse éruption cutanée, prurigineuse éruption cutanée et médicament éruption. |
Sujets expérimentés: SAILING est un essai international en double aveugle dans INSTI-naà ̄ ve, antirétroviral sujets adultes expérimentés en traitement. Les sujets ont été randomisés et reçus soit 50 mg une fois par jour, soit 400 mg de raltégravir deux fois par jour avec régime de fond sélectionné par l'investigateur composé de 2 agents au maximum comprenant au moins un agent pleinement actif. À 48 semaines, le taux de défavorabilité les événements ayant conduit à l'arrêt étaient conformes à ceux observés dans l'ensemble traitement-naïve population de patients. Voir les informations de prescription complètes pour VIVICILE.
Les effets indésirables observés dans le sous-ensemble des sujets reçus TIVICAY + EPZICOM étaient généralement cohérents avec ceux observés dans l'ensemble traitement-naïve population de patients.
Effets indésirables moins fréquents Observé dans les essais cliniques
Les effets indésirables suivants se sont produits en moins de 2% de sujets traités ou expérimentés dans un même essai. Ceux-ci les événements ont été inclus en raison de leur gravité et / ou de leur évaluation relation causale potentielle.
Troubles gastro-intestinaux: Douleurs abdominales, distension abdominale, gêne abdominale, dyspepsie, flatulences reflux gastro-œsophagien, douleurs abdominales supérieures, vomissements.
Troubles généraux: Fièvre, léthargie.
Troubles hépatobiliaires: Hépatite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: Anorexie , hypertriglycéridémie.
Troubles musculo-squelettiques: Arthralgie, myosite.
Nerveux: Somnolence.
Psychiatrique: Idées suicidaires, tentative, comportement , ou achèvement. Ces événements ont été observés principalement chez des sujets avec a antécédents de dépression ou d'autres maladies psychiatriques préexistants. Cauchemar et trouble du sommeil.
Troubles rénaux et urinaires: Insuffisance rénale.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Prurit.
Anomalies de laboratoire
Traitement-Naïe Sujets: Laboratoire sélectionné anomalies (classes 2 à 4) avec une pente qui s'aggrave par rapport à la ligne de base et représentant la toxicité de pire qualité chez au moins 2% des sujets dans SINGLE sont présenté dans le tableau 3. Le changement moyen par rapport à la ligne de base observé pour certains lipides les valeurs sont présentées dans le tableau 4.
Tableau 3: Anomalies de laboratoire sélectionnées (grade 2
à 4) dans Traitement-Naïe Sujets en UNIQUE (Analyse Semaine 144)
Anomalie de laboratoire | TIVICAY + EPZICOM une fois par jour (n = 414) |
ATRIPLA une fois par jour (n = 419) |
ALT | ||
Grade 2 (> 2,5-5,0 x LSN) | 3% | 5% |
Grade 3 à 4 (> 5,0 x LSN) | 1% | <1% |
AST | ||
Grade 2 (> 2,5-5,0 x LSN) | 3% | 4% |
Grade 3 à 4 (> 5,0 x LSN) | 1% | 3% |
Créatine kinase | ||
2e année (6,0-9,9 x LSN) | 5% | 3% |
Grade 3 à 4 (≥ 10,0 x LSN) | 7% | 8% |
Hyperglycémie | ||
Grade 2 (126-250 mg / dL) | 9% | 6% |
Grade 3 (> 250 mg / dL) | 2% | <1% |
Lipase | ||
Grade 2 (> 15-3,0 x LSN) | 11% | 11% |
Grade 3 à 4 (> 3,0 ULN) | 5% | 4% |
Neutrophiles totaux | ||
2e année (0,75-0,99 x 10e9) | 4% | 5% |
Grade 3 à 4 (<0,75 x 109) | 3% | 3% |
ULN = limite supérieure de la normale. |
Tableau 4: Changement moyen par rapport à la ligne de base du lipide grillé
Valeurs dans les sujets de traitement-Naïve dans SINGLE (analyse de la semaine 144a)
Lipide | TIVICAY + EPZICOM une fois par jour (n = 414) |
ATRIPLA une fois par jour (n = 419) |
Cholestérol (mg / dL) | 24.0 | 26.7 |
Cholestérol HDL (mg / dL) | 5.4 | 7.2 |
Cholestérol LDL (mg / dL) | 16.0 | 14.6 |
Triglycérides (mg / dL) | 13.6 | 31.9 |
a Sujets sur les agents hypolipidémiants à la base de référence a été exclue de ces analyses (TIVICAY + EPZICOM n = 30 et ATRIPLA n = 27). Soixante-douze sujets ont initié une diminution des lipides agent post-base; leurs dernières valeurs de traitement à jeun (avant de commencer l'agent) ont été utilisés indépendamment du fait qu'ils ont arrêté l'agent (TIVICAY + EPZICOM n = 36 et ATRIPLA: n = 36). |
Sujets expérimentés: Laboratoire les anomalies observées dans SAILING étaient généralement similaires à celles de observations vues dans les essais de traitement-naï.
Co-infection par le virus de l'hépatite C
Dans SINGLE, la phase pivot 3 essai, les sujets atteints de co-infection par le virus de l'hépatite C ont été autorisés à s'inscrire à condition que les tests de chimie hépatique de base ne dépassent pas 5 fois la tige limite de la normale; les sujets atteints de co-infection par l'hépatite B ont été exclus. Globalement, le profil d'innocuité chez les sujets atteints de co-infection par le virus de l'hépatite C était similaire à celui observé chez les sujets sans co-infection par l'hépatite C, bien que le les taux d'anomalies de l'AST et de l'ALAT étaient plus élevés dans le sous-groupe avec l'hépatite C co-infection virale pour les deux groupes de traitement. Anomalies ALT de grade 2 à 4 chez les sujets co-infectés par l'hépatite C par rapport aux sujets mono-infectés par le VIH recevant TRIUMEQ a été observé dans 15% et 2% (vs. 24% et 4% des sujets traités ATRIPLA) (analyse de la semaine 96), respectivement. Voir aussi les informations de prescription complètes pour TIVICAY .
Changements dans la créatinine sérique: Le dolutégravir l'a été montré pour augmenter la créatinine sérique en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de créatinine sans affecter la fonction glomérulaire rénale. Des augmentations de la créatinine sérique se sont produites dans les 4 premiers semaines de traitement et est resté stable pendant 144 semaines. En UNIQUE, un moyen variation par rapport à la valeur initiale de 0,14 mg par dL (plage: -0,25 mg par dL à 0,81 mg par dL) a été observé après 144 semaines de traitement. Les augmentations de la créatinine l'étaient similaire chez les sujets expérimentés.
Abacavir et Lamivudine
Anomalies de laboratoire observées dans les essais cliniques de ZIAGEN (en association avec d'autres traitements antirétroviraux) était une anémie neutropénie, anomalies des tests de la fonction hépatique et élévations de la CPK, du sang glucose et triglycérides. Anomalies biologiques supplémentaires observées dans essais cliniques d'EPIVIR (en association avec d'autres traitements antirétroviraux) étaient la thrombocytopénie et des niveaux élevés de bilirubine, d'amylase et de lipase.
Expérience post-commercialisation
En plus des effets indésirables rapportés par la clinique les essais, les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours utilisation post-commercialisation avec un ou plusieurs des composants de TRIUMEQ. Parce que ceux-ci les réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, c'est le cas pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité relation avec l'exposition au médicament.
Digestif
Stomatite.
Gastro-intestinal
Pancréatite.
Général
Faiblesse.
Sang et systèmes lymphatiques
Anémie aplasique, anémie (y compris aplasie des globules rouges purs et anémies sévères progressant en thérapie), lymphadénopathie, splénomégalie.
Hypersensibilité
Réactions de sensibilisation (y compris anaphylaxie), urticaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperlactémie.
Musculo-squelettique
Élévation CPK, faiblesse musculaire, myalgie, rhabdomyolyse.
Nerveux
Paresthésie, neuropathie périphérique, convulsions.
Respiratoire
Sons respiratoires anormaux / respiration sifflante.
Peau
Alopécie, érythème polymorphe. Suspecté Stevens-Johnson un syndrome (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (RTE) ont été rapportés chez des patients recevoir l'abacavir principalement en association avec des médicaments connus pour être associés respectivement à SJS et TEN. En raison du chevauchement clinique signes et symptômes entre hypersensibilité à l'abacavir et au SJS et au RTE, et la possibilité de sensibilités médicamenteuses multiples chez certains patients, l'abacavir doit être interrompu et non redémarré dans de tels cas.
Il n'y a pas de traitement spécifique connu pour un surdosage avec TRIUMEQ. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et standard traitement de soutien appliqué au besoin.
Dolutégravir
Le dolutégravir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il l'est peu probable qu'il soit considérablement éliminé par dialyse.
Abacavir
On ne sait pas si l'abacavir peut être éliminé dialyse péritonéale ou hémodialyse.
Lamivudine
Parce qu'une quantité négligeable de lamivudine a été retirée via (4 heures) hémodialyse, dialyse péritonéale ambulatoire continue et automatisée dialyse péritonéale, on ne sait pas si l'hémodialyse continue fournirait bénéfice clinique dans un surdosage de lamivudine.
Effets sur l'électrocardiogramme
Un essai QT approfondi a été réalisée pour le dolutégravir. Ni les effets de l'abacavir ni de la lamivudine entités uniques ou l'association d'abacavir, de dolutégravir et de lamivudine activée l'intervalle QT a été évalué.
Dans un randomisé, essai croisé contrôlé par placebo, 42 sujets sains ont reçu une dose unique administrations orales du placebo, suspension de 250 mg de dolutégravir (expositions environ 3 fois la dose de 50 mg une fois par jour à l'état d'équilibre), et moxifloxacine 400 mg (contrôle actif) en séquence aléatoire. Après la ligne de base et ajustement placebo, le changement QTc moyen maximal basé sur Fridericia la méthode de correction (QTcF) pour le dolutégravir était de 2,4 ms (IC supérieur unilatéral à 95%: 4,9 msec). Le dolutégravir n'a pas prolongé l'intervalle QTc plus de 24 heures après l'administration.
Effets sur la fonction rénale
L'effet du dolutégravir sur la fonction rénale a été évalué en ouvert, randomisé, à 3 bras, parallèle, contrôlé par placebo essai chez des sujets sains (n = 37) qui ont reçu 50 mg de dolutégravir une fois par jour (n = 12), dolutégravir 50 mg deux fois par jour (n = 13) ou placebo une fois par jour (n = 12) pendant 14 jours. Une diminution de la clairance de la créatinine, déterminée par 24 heures une collecte d'urine a été observée avec les deux doses de dolutégravir après 14 jours de traitement chez les sujets ayant reçu 50 mg une fois par jour (diminution de 9%) et 50 mg deux fois par jour (diminution de 13%). Aucune dose de dolutégravir n'avait de significatif effet sur le taux de filtration glomérulaire réel (déterminé par le dégagement de médicament à sonde, iohexol) ou débit plasmatique rénal efficace (déterminé par le clairance du médicament à base de sonde, para-amino hippurate) par rapport au placebo.
Pharmacocinétique chez les adultes
Un comprimé TRIUMEQ était bioéquivalent à un dolutégravir (TIVICAY) comprimé (50 mg) plus un abacavir et une lamivudine à dose fixe comprimé combiné (EPZICOM) dans des conditions de jeûne chez des sujets sains (n = 62).
Abacavir: Après administration orale, abacavir est rapidement absorbé et largement distribué. Après administration orale d'un dose unique de 600 mg d'abacavir chez 20 sujets, la Cmax était de 4,26 ± 1,19 mcg par mL (moyenne ± ET) et AUC∞ étaient de 11,95 ± 2,51 mcg • heure par mL. Reliure de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 50% et était indépendant de concentration. Concentrations totales de radioactivité liées au sang et aux médicaments plasmatiques sont identiques, démontrant que l'abacavir se distribue facilement érythrocytes. Les principales voies d'élimination de l'abacavir sont le métabolisme par l'alcool déshydrogénase pour former l'acide 5'-carboxylique et le glucuronyle transferase pour former le 5'-glucuronide. Dans les essais à dose unique, le la demi-vie d'élimination observée (t½) était de 1,54 ± 0,63 heure. Après intraveineux administration, la clairance totale était de 0,80 ± 0,24 L par heure et par kg (moyenne ± ET).
Dolutégravir: Après administration orale de dolutégravir, des concentrations plasmatiques maximales ont été observées 2 à 3 heures après l'administration. Avec une posologie une fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint à l'intérieur environ 5 jours avec des rapports d'accumulation moyens pour l'ASC, la Cmax et la C24 h de 1,2 à 1,5. Le dolutégravir est un substrat de la glycoprotéine P in vitro Le. la biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie. Dolutégravir est fortement lié (supérieur ou égal à 98,9%) aux protéines plasmatiques humaines à base sur in vivo les données et la liaison sont indépendantes de la concentration plasmatique de dolutégravir. Volume de distribution apparent (Vd / F) après 50 mg l'administration une fois par jour est estimée à 17,4 L sur la base d'une population analyse pharmacocinétique.
Le dolutégravir est principalement métabolisé via UGT1A1 avec une certaine contribution du CYP3A. Après une dose orale unique de [14C] dolutégravir, 53% de la dose orale totale est excrétée sous forme inchangée dans les fèces. Trente et un pour cent de la dose orale totale sont excrétés dans l'urine, représentée par un glucuronide d'éther de dolutégravir (18,9% de la dose totale), un métabolite formé par oxydation au carbone benzylique (3,0% de la dose totale), et son produit de N-désalkylation hydrolytique (3,6% de la dose totale). Élimination rénale de le médicament inchangé était inférieur à 1% de la dose. Le dolutégravir a une borne demi-vie d'environ 14 heures et clairance apparente (CL / F) de 1,0 L par heure sur la base des analyses pharmacocinétiques de population.
Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir ont été évalué chez des sujets adultes en bonne santé et des sujets adultes infectés par le VIH-1. Exposition au dolutégravir était généralement similaire entre les sujets sains et Sujets infectés par le VIH-1.
Tableau 6: Pharmacocinétique à l'état d'équilibre du dolutégravir
Estimations des paramètres chez les adultes infectés par le VIH-1
Paramètre | 50 mg une fois par jour géométrique moyenne (% CV) |
AUC (0-24) (mcg • h / mL) | 53,6 (27) |
Cmax (mcg / mL) | 3,67 (20) |
Cmin (mcg / mL) | 1.11 (46) |
Fluide cérébrospinal (PPC): Dans 11 ve de traitement sujets sous dolutégravir 50 mg par jour plus abacavir / lamivudine, la médiane la concentration de dolutégravir dans le LCR était de 18 ng par ml (plage: 4 ng par ml à 23,2 ng par ml) 2 à 6 heures après l'administration après 2 semaines de traitement. Le clinique la pertinence de cette constatation n'a pas été établie.
Lamivudine: Après oral administration, la lamivudine est rapidement absorbée et largement distribuée. Après administration orale à doses multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant 7 jours à 60 sujets sains, la Cmax à l'état d'équilibre (Cmax, ss) était de 2,04 ± 0,54 mcg par ml (moyenne ± ET) et l'ASC à l'état d'équilibre sur 24 heures (ASC24, ss) était de 8,87 ± 1,83 mcg • heure par ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible. Environ 70% d'un la dose intraveineuse de lamivudine est récupérée sous forme inchangée dans l'urine. Le métabolisme de la lamivudine est une voie d'élimination mineure. Chez l'homme, le seul le métabolite connu est le métabolite trans-sulfoxyde (environ 5% d'un oral dose après 12 heures). Dans la plupart des essais à dose unique chez des sujets infectés par le VIH-1 Sujets infectés par le VHB ou sujets sains avec échantillonnage sérique pendant 24 heures après l'administration, la demi-vie d'élimination moyenne observée (t½) variait de 5 à 7 heures. Chez les sujets infectés par le VIH-1, la clairance totale était de 398,5 ± 69,1 ml par minute (moyenne ± ET).
Effet des aliments sur oral Absorption
TRIUMEQ peut être pris avec ou sans nourriture. Dans l'ensemble, par rapport aux conditions à jeun, administration de TRIUMEQ aux sujets adultes en bonne santé avec un repas riche en graisses (53% de matières grasses, 869 calories) a entraîné une diminution de la Cmax de l'abacavir et une augmentation de la Cmax et de l'ASC dolutégravir.
Les expositions à la lamivudine n'ont pas été affectées par les aliments. Avec un repas riche en graisses, la Cmax de l'abacavir a diminué de 23% et la Cmax et l'ASC de le dolutégravir a augmenté de 37% et 48%, respectivement.