Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 14.03.2022
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Indication
Trayenta Duo est indiqué en complément du régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsque le traitement par la linagliptine et la metformine est approprié.
Limitations d'utilisation importantes
Trayenta Duo ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique, car il ne serait pas efficace dans ces contextes.
Trayenta Duo n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru de développement d'une pancréatite lors de l'utilisation de Trayenta Duo.
Dosage recommandé
La posologie de Trayenta Duo doit être individualisée sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité, sans dépasser la dose quotidienne totale maximale recommandée de 5 mg de linagliptine et de 2000 mg de chlorhydrate de metformine. Trayenta Duo doit être administré une fois par jour avec un repas. Pour les formes posologiques et les dosages disponibles, voir [Formes posologiques et forces].
Dose de départ recommandée
- Chez les patients actuellement non traités par metformine, initier un traitement par Trayenta Duo avec 5 mg de linagliptine / 1000 mg de chlorhydrate de metformine à libération prolongée une fois par jour avec un repas.
- Chez les patients déjà traités par la metformine, commencez Trayenta Duo avec 5 mg de linagliptine par jour et une dose quotidienne totale similaire de metformine une fois par jour avec un repas.
- Chez les patients déjà traités par la linagliptine et la metformine ou JENTADUETO, passez au Trayenta Duo contenant 5 mg de dose quotidienne totale de linagliptine et une dose quotidienne totale similaire de metformine une fois par jour avec un repas.
Trayenta Duo doit être avalé entier. Les comprimés ne doivent pas être cassés, écrasés, dissous ou mâchés avant d'être avalés. Des comprimés incomplètement dissous ont été signalés lors de l'élimination des excréments d'autres comprimés contenant de la metformine à libération prolongée. Si un patient signale avoir vu des comprimés dans des matières fécales, le professionnel de la santé doit évaluer l'adéquation du contrôle glycémique.
Le comprimé à libération prolongée de chlorhydrate de metformine Trayenta Duo 5 mg doit être pris en un seul comprimé une fois par jour. Les patients utilisant des comprimés à libération prolongée de 2,5 mg de linagliptine / 1000 mg de metformine doivent prendre deux comprimés ensemble une fois par jour.
Aucune étude n'a été réalisée spécifiquement sur l'innocuité et l'efficacité du Trayenta Duo chez des patients précédemment traités avec d'autres antihyperglycémiants oraux et passés au Trayenta Duo. Tout changement de traitement du diabète sucré de type 2 doit être entrepris avec soin et une surveillance appropriée car des changements de contrôle glycémique peuvent survenir.
Dosage recommandé en cas de déficience rénale
Évaluer la fonction rénale avant le début de JENTADUETO XR et périodiquement par la suite.
Trayenta Duo est contre-indiqué chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire (eGFR) est inférieur à 30 ml / min / 1,73 m².
L'initiation du Trayenta Duo chez les patients avec un eGFR compris entre 30-45 ml / min / 1,73 m² n'est pas recommandée.
Chez les patients prenant Trayenta Duo dont l'eGFR tombe plus tard en dessous de 45 ml / min / 1,73 m², évaluer le risque de bénéfice de la poursuite du traitement.
Arrêtez Trayenta Duo si l'eGFR du patient tombe plus tard en dessous de 30 ml / min / 1,73 m².
Arrêt pour les procédures d'imagerie du contraste iodé
Cesser le duo Trayenta au moment ou avant une procédure d'imagerie par contraste iodé chez les patients avec un eGFR compris entre 30 et 60 ml / min / 1,73 m²; chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie, d'alcoolisme ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui recevront un contraste iodé intra-artériel. Réévaluer l'eGFR 48 heures après la procédure d'imagerie; redémarrez JENTADUETO XR si la fonction rénale est stable.
Trayenta Duo est contre-indiqué chez les patients atteints de:
- Insuffisance rénale sévère (eGFR inférieur à 30 ml / min / 1,73 m²)
- Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris l'acidocétose diabétique. L'acidocétose diabétique doit être traitée avec de l'insuline
- Antécédents de réaction d'hypersensibilité à la linagliptine, tels que anaphylaxie, œdème de Quincke, affections cutanées exfoliatives, urticaire ou hyperréactivité bronchique
- Hypersensibilité à la metformine
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Acidose lactique
Metformine
Il y a eu des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine, y compris des cas mortels. Ces cas ont eu une apparition subtile et se sont accompagnés de symptômes non spécifiques tels que malaise, myalgies, douleurs abdominales, détresse respiratoire ou somnolence accrue; cependant, une hypothermie, une hypotension et des bradyarythmies résistantes sont survenues avec une acidose sévère. L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par des concentrations élevées de lactate dans le sang ( > 5 mmol / litre) acidose de l'écart d'anion (sans preuve de kétonurie ou de kétonémie) et un rapport pyruvate de lactate accru; taux plasmatiques de metformine généralement> 5 mcg / mL. La metformine diminue l'absorption hépatique de lactate augmentant les taux sanguins de lactate, ce qui peut augmenter le risque d'acidose lactique, surtout chez les patients à risque.
Si une acidose lactique associée à la metformine est suspectée, des mesures de soutien générales doivent être instituées rapidement en milieu hospitalier, ainsi que l'arrêt immédiat du Trayenta Duo. Chez les patients traités par JENTADUETO XR avec un diagnostic ou une forte suspicion d'acidose lactique, une hémodialyse rapide est recommandée pour corriger l'acidose et éliminer la metformine accumulée (le chlorhydrate de metformine est dialyzable, avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques). L'hémodialyse a souvent entraîné une inversion des symptômes et une guérison.
Éduquer les patients et leurs familles sur les symptômes de l'acidose lactique et, si ces symptômes surviennent, leur demander d'arrêter le Trayenta Duo et de signaler ces symptômes à leur professionnel de la santé.
Pour chacun des facteurs de risque connus et possibles d'acidose lactique associée à la metformine, des recommandations visant à réduire le risque d'acidose lactique associée à la metformine et à gérer cette acidose sont fournies ci-dessous:
Insuffisance rénale: Les cas d'acidose lactique associés à la metformine post-commercialisation se sont principalement produits chez des patients présentant une insuffisance rénale importante. Le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec la gravité de l'insuffisance rénale car la metformine est considérablement excrétée par le rein. Les recommandations cliniques basées sur la fonction rénale du patient comprennent:
- Avant d'initier Trayenta Duo, obtenez un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR).
- Trayenta Duo est contre-indiqué chez les patients dont le eGFR est inférieur à 30 ml / min / 1,73 m².
- L'initiation du Trayenta Duo n'est pas recommandée chez les patients avec eGFR entre 30 - 45 ml / min / 1,73 m².
- Obtenez un eGFR au moins une fois par an chez tous les patients prenant Trayenta Duo. Chez les patients présentant un risque accru de développement d'une insuffisance rénale (par ex., les personnes âgées), la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment.
- Chez les patients prenant Trayenta Duo dont l'eGFR tombe plus tard en dessous de 45 ml / min / 1,73 m², évaluer le bénéfice et le risque de poursuivre le traitement.
Interactions médicamenteuses: L'utilisation concomitante de Trayenta Duo avec des médicaments spécifiques peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine: ceux qui altèrent la fonction rénale, entraînent des changements hémodynamiques importants, interfèrent avec l'équilibre acide-base ou augmentent l'accumulation de metformine (par ex., médicaments cationiques). Par conséquent, envisagez une surveillance plus fréquente des patients.
65 ans ou plus: Le risque d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec l'âge du patient car les patients âgés ont une plus grande probabilité d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque que les patients plus jeunes. Évaluez plus fréquemment la fonction rénale chez les patients âgés.
Études radiologiques avec contraste: L'administration d'agents de contraste iodés intravasculaires chez des patients traités par la metformine a entraîné une diminution aiguë de la fonction rénale et la survenue d'une acidose lactique. Arrêter le duo Trayenta au moment ou avant une procédure d'imagerie par contraste iodé chez les patients avec un eGFR compris entre 30 et 60 ml / min / 1,73 m²; chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique, d'alcoolisme ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui recevront un contraste iodé intra-artériel. Réévaluer l'eGFR 48 heures après la procédure d'imagerie et redémarrer JENTADUETO XR si la fonction rénale est stable.
Chirurgie et autres procédures: La rétention d'aliments et de fluides pendant les procédures chirurgicales ou autres peut augmenter le risque d'épuisement volumique, d'hypotension et d'insuffisance rénale. Trayenta Duo doit être temporairement arrêté tandis que les patients ont une alimentation et un apport hydrique limités.
États hypoxiques: Plusieurs des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine se sont produits dans le contexte d'une insuffisance cardiaque congestive aiguë (en particulier lorsqu'elle est accompagnée d'hypoperfusion et d'hypoxémie). L'effondrement cardiovasculaire (choc), l'infarctus aigu du myocarde, la septicémie et d'autres conditions associées à l'hypoxémie ont été associés à une acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Lorsque de tels événements se produisent, arrêtez Trayenta Duo.
Apport excessif en alcool: L'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate, ce qui peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine. Avertir les patients contre une consommation excessive d'alcool tout en recevant Trayenta Duo.
Insuffisance hépatique: Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont développé des cas d'acidose lactique associée à la metformine. Cela peut être dû à une altération de la clairance du lactate entraînant des taux sanguins de lactate plus élevés. Par conséquent, évitez d'utiliser Trayenta Duo chez les patients présentant des signes cliniques ou biologiques de maladie hépatique.
Pancréatite
Des cas de pancréatite aiguë ont été signalés après commercialisation, y compris une pancréatite mortelle, chez des patients prenant de la linagliptine. Prenez soigneusement note des signes et symptômes potentiels de la pancréatite. Si une pancréatite est suspectée, arrêtez rapidement Trayenta Duo et lancez une gestion appropriée. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru de développement d'une pancréatite lors de l'utilisation de Trayenta Duo.
Utiliser avec des médicaments connus pour provoquer l'hypoglycémie
Linagliptine
Les sécrétagogues à l'insuline et l'insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. L'utilisation de la linagliptine en association avec un sécrétagogue à insuline (par ex., sulfonylurée) a été associée à un taux d'hypoglycémie plus élevé par rapport au placebo dans un essai clinique. Par conséquent, une dose plus faible de sécrétagogue à insuline ou d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée en association avec Trayenta Duo.
Metformine
L'hypoglycémie ne survient pas chez les patients recevant de la metformine seule dans des circonstances habituelles d'utilisation, mais peut survenir lorsque l'apport calorique est déficient, lorsque l'exercice intense n'est pas compensé par une supplémentation calorique ou lors d'une utilisation concomitante avec d'autres agents hypoglycémiants (tels que les SU et l'insuline) ou l'éthanol. Les patients âgés, affaiblis ou souffrant de malnutrition, ainsi que ceux présentant une insuffisance surrénale ou hypophysaire ou une intoxication alcoolique sont particulièrement sensibles aux effets hypoglycémiques. L'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées et chez les personnes qui prennent des drogues de blocage β-adrénergiques.
Réactions d'hypersensibilité
Des rapports post-commercialisation ont été signalés de réactions d'hypersensibilité graves chez des patients traités par la linagliptine (l'un des composants de Trayenta Duo). Ces réactions comprennent l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et les affections cutanées exfoliatives. L'apparition de ces réactions s'est produite dans les 3 premiers mois suivant le début du traitement par la linagliptine, certains rapports se produisant après la première dose. Si une réaction d'hypersensibilité grave est suspectée, arrêtez Trayenta Duo, évaluez les autres causes potentielles de l'événement et installez un traitement alternatif pour le diabète.
Un œdème de Quincke a également été signalé avec d'autres inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Faites preuve de prudence chez un patient ayant des antécédents d'œdème de Quincke à un autre inhibiteur du DPP-4 car on ne sait pas si ces patients seront prédisposés à un œdème de Quincke avec Trayenta Duo.
Niveaux de vitamine B 12
Dans les essais cliniques contrôlés de 29 semaines sur la metformine, une diminution des niveaux sous-normaux de vitamine B sérique 12 auparavant normaux, sans manifestations cliniques, a été observée chez environ 7% des patients traités par la metformine. Une telle diminution, peut-être due à une interférence avec l'absorption de B 12 du complexe du facteur intrinsèque B 12, est cependant très rarement associée à une anémie ou à des manifestations neurologiques en raison de la courte durée (<1 an) des essais cliniques. Ce risque peut être plus pertinent pour les patients recevant un traitement à long terme par la metformine, et des réactions hématologiques et neurologiques indésirables ont été rapportées après la commercialisation. La diminution des taux de vitamine B12 semble rapidement réversible avec l'arrêt de la metformine ou de la supplémentation en vitamine B 12. La mesure des paramètres hématologiques sur une base annuelle est conseillée chez les patients sous Trayenta Duo et toute anomalie apparente doit être étudiée et gérée de manière appropriée. Certains individus (ceux dont l'apport ou l'absorption de vitamine B 12 ou de calcium est insuffisant) semblent prédisposés au développement de niveaux de vitamine B 12 sous-normaux. Chez ces patients, une mesure systématique de la vitamine B12 sérique à des intervalles de 2 à 3 ans peut être utile.
Arthralgie sévère et invalidante
Des cas d'arthralgie sévère et invalidante ont été signalés après la commercialisation chez des patients prenant des inhibiteurs de la DPP-4. Le délai d'apparition des symptômes après le début de la thérapie médicamenteuse variait d'un jour à l'autre. Les patients ont présenté un soulagement des symptômes à l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients a présenté une récurrence des symptômes lors du redémarrage du même médicament ou d'un autre inhibiteur de la DPP-4. Considérez les inhibiteurs de la DPP-4 comme une cause possible de douleurs articulaires sévères et arrêtez le médicament le cas échéant.
Pemphigoïde bulleux
Des cas post-commercialisation de pemphigoïde bulleux nécessitant une hospitalisation ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de DPP-4. Dans les cas rapportés, les patients se sont généralement rétablis avec un traitement immunosuppresseur topique ou systémique et l'arrêt de l'inhibiteur de la DPP-4. Dites aux patients de signaler le développement de cloques ou d'érosions lors de la réception de Trayenta Duo. Si un pemphigoïde bulleux est suspecté, Trayenta Duo doit être arrêté et l'orientation vers un dermatologue doit être envisagée pour le diagnostic et le traitement approprié.
Résultats macrovasculaires
Il n'y a eu aucune étude clinique établissant des preuves concluantes de réduction du risque macrovasculaire avec la linagliptine ou la metformine.
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments)
Guide de médicaments
avant de commencer le traitement par Trayenta Duo et de relire chaque fois que la prescription est renouvelée. Demandez aux patients d'informer leur médecin s'ils développent des symptômes gênants ou inhabituels, ou si un symptôme persiste ou s'aggrave.
Informer les patients des risques et avantages potentiels du Trayenta Duo et des modes de thérapie alternatifs. Informer également les patients sur l'importance du respect des instructions alimentaires, de l'activité physique régulière, de la surveillance périodique de la glycémie et des tests A1C, de la reconnaissance et de la gestion de l'hypoglycémie et de l'hyperglycémie, et de l'évaluation des complications du diabète. Conseillez aux patients de consulter rapidement un médecin pendant les périodes de stress telles que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, car les exigences en matière de médicaments peuvent changer.
Acidose lactique
Informer les patients des risques d'acidose lactique dus au composant metformine, à ses symptômes et à ses conditions prédisposées à son développement. Conseiller aux patients d'arrêter immédiatement Trayenta Duo et d'informer rapidement leur médecin en cas d'hyperventilation inexpliquée, de malaise, de myalgie, de somnolence inhabituelle, de rythme cardiaque lent ou irrégulier, de sensation de froid (en particulier dans les extrémités) ou d'autres symptômes non spécifiques se produisent. Les symptômes gastro-intestinaux sont fréquents au début du traitement par la metformine et peuvent survenir au début du traitement par Trayenta Duo; cependant, conseillez aux patients de consulter leur médecin s'ils développent des symptômes inexpliqués. Bien qu'il soit peu probable que les symptômes gastro-intestinaux qui surviennent après la stabilisation soient liés au médicament, une telle apparition de symptômes doit être évaluée pour déterminer si elle peut être due à une acidose lactique induite par la metformine ou à une autre maladie grave.
Pancréatite
Informer les patients que la pancréatite aiguë a été rapportée lors de l'utilisation post-commercialisation de la linagliptine. Informez les patients que les douleurs abdominales sévères persistantes, rayonnant parfois vers le dos, qui peuvent ou non être accompagnées de vomissements, sont le symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë. Demandez aux patients d'arrêter rapidement Trayenta Duo et contactez leur médecin en cas de douleur abdominale sévère persistante.
Surveillance de la fonction rénale
Informez les patients sur l'importance des tests réguliers de la fonction rénale et des paramètres hématologiques lors du traitement par Trayenta Duo.
Demandez aux patients d'informer leur médecin qu'ils prennent du Trayenta Duo avant toute intervention chirurgicale ou radiologique, car l'arrêt temporaire du Trayenta Duo peut être nécessaire jusqu'à ce que la fonction rénale soit confirmée comme normale.
Hypoglycémie
Informer les patients que le risque d'hypoglycémie augmente lorsque Trayenta Duo est utilisé en association avec un sécrétagogue à insuline (par ex., sulfonylurée), et qu'une dose plus faible de sécrétagogue à insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie.
Réactions d'hypersensibilité
Informer les patients que des réactions allergiques graves, telles que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et des affections cutanées exfoliatives, ont été rapportées lors de l'utilisation post-commercialisation de la linagliptine (l'un des composants de JENTADUETO XR). Si des symptômes de réactions allergiques (telles qu'une éruption cutanée, des desquamations ou des desquamations cutanées, un gonflement de la peau ou un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge pouvant entraîner des difficultés à respirer ou à avaler) surviennent, les patients doivent arrêter de prendre Trayenta Duo et consulter rapidement un médecin.
Dose oubliée
Demandez aux patients de prendre Trayenta Duo uniquement comme prescrit. Si une dose est oubliée, conseillez aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose.
Apport d'alcool
Avertir les patients contre une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, tout en recevant Trayenta Duo.
Instructions d'administration
Informez les patients prenant Trayenta Duo que les comprimés doivent être avalés entiers et jamais cassés, écrasés, dissous ou mâchés et que les comprimés de Trayenta Duo incomplètement dissous peuvent être éliminés dans les fèces. Les patients doivent être informés que s'ils voient des comprimés dans des excréments, ils doivent signaler cette découverte à leur professionnel de la santé.
Surveillance du glucose sanguin et de l'A1C
Informez les patients que la réponse à toutes les thérapies diabétiques doit être surveillée par des mesures périodiques de la glycémie et des taux d'A1C, dans le but de réduire ces niveaux vers la plage normale. La surveillance A1C est particulièrement utile pour évaluer le contrôle glycémique à long terme.
Fonction rénale et surveillance d'autres paramètres hématologiques
Informer les patients que la surveillance initiale et périodique des paramètres hématologiques (par ex., hémoglobine / hématocrite et indices des globules rouges) et fonction rénale (par ex., eGFR) doit être effectuée, au moins une fois par an.
Arthralgie sévère et invalidante
Informez les patients que des douleurs articulaires sévères et invalidantes peuvent survenir avec cette classe de médicaments. Le délai d'apparition des symptômes peut aller d'un jour à l'autre. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de douleur articulaire sévère.
Pemphigoïde bulleux
Informez les patients que des pemphigoïdes bulleux peuvent survenir avec cette classe de médicaments. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de cloques ou d'érosions.
Grossesse
Informer les patientes que le traitement par la metformine peut entraîner une grossesse non désirée chez certaines femelles anovulatoires préménopausiques en raison de son effet sur l'ovulation.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Trayenta Duo
Aucune étude animale n'a été menée avec les produits combinés de Trayenta Duo pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité. Des études générales de toxicité chez le rat jusqu'à 13 semaines ont été réalisées avec la linagliptine / metformine co-administrée.
Les données suivantes sont basées sur les résultats d'études avec la linagliptine et la metformine individuellement.
Linagliptine
La linagliptine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les rats mâles et femelles dans une étude de 2 ans à des doses de 6, 18 et 60 mg / kg. La dose la plus élevée de 60 mg / kg est d'environ 418 fois la dose clinique de 5 mg / jour en fonction de l'exposition à l'ASC. La linagliptine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez la souris dans une étude de 2 ans à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg (hommes) et 25 mg / kg (femmes), soit environ 35 et 270 fois la dose clinique basée sur l'exposition à l'ASC. Des doses plus élevées de linagliptine chez la souris femelle (80 mg / kg) ont augmenté l'incidence du lymphome à environ 215 fois la dose clinique en fonction de l'exposition à l'ASC.
La linagliptine n'était ni mutagène ni clastogène avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité bactérienne Ames, un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains et un in vivo test du micronoyau.
Dans les études de fertilité chez le rat, la linagliptine n'a eu aucun effet indésirable sur le développement embryonnaire précoce, l'accouplement, la fertilité ou le port vivant jeune jusqu'à la dose la plus élevée de 240 mg / kg (environ 943 fois la dose clinique basée sur l'exposition à l'ASC).
Chlorhydrate de metformine
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez des rats Sprague Dawley à des doses de 150, 300 et 450 mg / kg / jour chez des mâles et de 150, 450, 900 et 1200 mg / kg / jour chez des femelles. Ces doses sont à la fois d'environ 2, 4 et 8 fois chez les hommes et de 3, 7, 12 et 16 fois chez les femmes de la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg / kg / jour sur la base des comparaisons de la surface corporelle. Aucun signe de cancérogénicité avec la metformine n'a été trouvé chez les rats mâles ou femelles. Une étude de cancérogénicité a également été réalisée chez des souris transgéniques Tg.AC à des doses allant jusqu'à 2000 mg / kg / jour appliquées dermiquement. Aucun signe de cancérogénicité n'a été observé chez les souris mâles ou femelles.
Évaluations de la génotoxicité dans le test d'Ames, test de mutation génique (cellules de lymphome de souris), test d'aberrations chromosomiques (lymphocytes humains) et in vivo les tests du micronoyau chez la souris étaient négatifs.
La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine lorsqu'elle est administrée à des doses aussi élevées que 600 mg / kg / jour, ce qui représente environ 2 fois le MRHD sur la base de comparaisons de la surface corporelle.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Les données limitées sur l'utilisation du duo Trayenta et de la linagliptine chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour éclairer un risque associé au duo Trayenta ou associé à la linagliptine pour les malformations congénitales majeures et les fausses couches. Les études publiées avec l'utilisation de la metformine pendant la grossesse n'ont pas signalé d'association claire avec la metformine et les anomalies congénitales majeures ou les risques de fausse couche. La mère et le fœtus présentent des risques de diabète mal contrôlé pendant la grossesse.
Dans les études de reproduction animale, aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé lorsque l'association de la linagliptine et de la metformine a été administrée à des rates gravides pendant la période d'organogenèse à des doses similaires à la dose clinique maximale recommandée, sur la base de l'exposition.
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-gestationnel avec un HbA1c> 7 et aurait atteint 20 à 25% chez les femmes atteintes d'HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie
Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de pré-éclampsie et de complications d'accouchement. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures, d'accouchement et de morbidité liée à la macrosomie.
Données
Données humaines
Les données publiées des études post-commercialisation n'ont pas signalé d'association claire avec la metformine et les malformations congénitales majeures, les fausses couches ou les effets indésirables maternels ou fœtaux lorsque la metformine a été utilisée pendant la grossesse. Cependant, ces études ne peuvent pas établir de manière définitive l'absence de tout risque associé à la metformine en raison de limitations méthodologiques, y compris la petite taille de l'échantillon et les groupes de comparaison incohérents.
Données animales
La linagliptine et la metformine, les composants de JENTADUETO XR, ont été co-administrées à des rats Wistar Han gravides pendant la période d'organogenèse. Aucun résultat de développement indésirable n'a été observé à des doses similaires à la dose clinique maximale recommandée, en fonction de l'exposition. À des doses plus élevées associées à la toxicité maternelle, la composante metformine de l'association a été associée à une incidence accrue de malformations des côtes fœtales et de l'omoplate à ≥ 9 fois une dose clinique de 2000 mg, sur la base de l'exposition.
Linagliptine
Aucun résultat défavorable au développement n'a été observé lorsque la linagliptine a été administrée à des rates gravides de Wistar Han et à des lapines de l'Himalaya pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 240 mg / kg et 150 mg / kg, respectivement. Ces doses représentent environ 943 fois (rats) et 1943 fois (lapins) la dose clinique de 5 mg, sur la base de l'exposition. Aucun résultat fonctionnel, comportemental ou reproductif indésirable n'a été observé chez la progéniture après l'administration de linagliptine à des rats Wistar Han du jour de gestation 6 au jour de lactation 21 à une dose 49 fois la dose clinique de 5 mg, sur la base de l'exposition.
Chlorhydrate de metformine
Le chlorhydrate de metformine n'a pas provoqué d'effets indésirables sur le développement lorsqu'il a été administré à des lapines gravides jusqu'à 600 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse. Cela représente une exposition d'environ 6 fois une dose clinique de 2000 mg, basée sur la surface corporelle.
Allaitement
Résumé des risques
Il n'y a aucune information concernant la présence de Trayenta Duo ou de linagliptine dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Cependant, la linagliptine est présente dans le lait de rat. Des études publiées limitées indiquent que la metformine est présente dans le lait maternel. Cependant, les informations sont insuffisantes pour déterminer les effets de la metformine sur le nourrisson allaité et aucune information disponible sur les effets de la metformine sur la production laitière. Par conséquent, les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour Trayenta Duo et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de Trayenta Duo ou de l'état maternel sous-jacent.
Données
Des études cliniques publiées sur la lactation indiquent que la metformine est présente dans le lait maternel, ce qui a entraîné des doses pour le nourrisson d'environ 0,11% à 1% de la posologie maternelle ajustée et un rapport lait / plasma compris entre 0,13 et 1. Cependant, les études n'ont pas été conçues pour établir définitivement le risque d'utilisation de la metformine pendant la lactation en raison de la petite taille de l'échantillon et des données limitées sur les événements indésirables collectées chez les nourrissons.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Discutez du potentiel de grossesse non désirée chez les femmes préménopausées car un traitement par la metformine peut entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Trayenta Duo chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
La linagliptine est mini-excrétée par le rein; cependant, la metformine est considérablement excrétée par le rein.
Linagliptine
4040 patients diabétiques de type 2 ont été traités avec 5 mg de linagliptine dans le cadre de 15 essais cliniques sur la linagliptine; 1085 (27%) patients avaient 65 ans et plus, tandis que 131 (3%) avaient 75 ans et plus. Parmi ces patients, 2566 ont été inscrits dans 12 études contrôlées versus placebo en double aveugle; 591 (23%) avaient 65 ans et plus, tandis que 82 (3%) avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez la population âgée. Bien que les études cliniques sur la linagliptine n'aient pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Metformine
Les études cliniques contrôlées sur la metformine n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes, bien que d'autres expériences cliniques rapportées n'aient pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse et le risque plus élevé d'acidose lactique. Évaluez plus fréquemment la fonction rénale chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
La metformine est considérablement excrétée par le rein, et le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique augmente avec le degré d'insuffisance rénale. Trayenta Duo est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère: patients dont le taux de filtration glomérulaire (eGFR) est inférieur à 30 ml / min / 1,73 m².
Si Trayenta Duo est arrêté en raison de signes d'insuffisance rénale, la linagliptine peut être poursuivie en tant que comprimé à entité unique à la même dose quotidienne totale de 5 mg. Aucun ajustement posologique de la linagliptine n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
L'utilisation de la metformine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique a été associée à certains cas d'acidose lactique. Trayenta Duo n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Linagliptine / Metformine
L'innocuité de la linagliptine administrée en concomitance (dose quotidienne de 5 mg) et de la metformine (dose quotidienne moyenne d'environ 1800 mg) a été évaluée chez 2816 patients atteints de diabète sucré de type 2 traités pendant ≥ 12 semaines dans les essais cliniques.
Trois études contrôlées contre placebo avec la linagliptine + metformine ont été menées: 2 études duraient 24 semaines, 1 étude durait 12 semaines. Dans les 3 études cliniques contrôlées contre placebo, les effets indésirables survenus chez ≥ 5% des patients recevant de la linagliptine + metformine (n = 875) et plus fréquents que chez les patients recevant un placebo + metformine (n = 539) incluaient une nasopharyngite (5,7% vs 4,3%).
Dans une étude de conception factorielle de 24 semaines, les effets indésirables rapportés chez ≥ 5% des patients recevant de la linagliptine + metformine et étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1: Effets indésirables signalés chez ≥ 5% des patients traités par linagliptine + metformine et plus qu'avec placebo dans une étude de conception factorielle de 24 semaines
Placebo n = 72 n (%) | Linagliptine en monothérapie n = 142 n (%) | Métformine en monothérapie n = 291 n (%) | Combinaison de linagliptine avec la metformine n = 286 n (%) | |
Nasopharyngite | 1 (1,4) | 8 (5,6) | 8 (2,7) | 18 (6.3) |
Diarrhée | 2 (2,8) | 5 (3,5) | 11 (3,8) | 18 (6.3) |
D'autres effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec le traitement de la linagliptine + metformine étaient une hypersensibilité (par ex., urticaire, œdème de Quincke ou hyperréactivité bronchique), toux, diminution de l'appétit, nausées, vomissements, prurit et pancréatite.
Linagliptine
Les effets indésirables rapportés chez ≥ 2% des patients traités par linagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo comprenaient: rhinopharyngite (7,0% vs 6,1%), diarrhée (3,3% vs 3,0%) et toux (2,1% vs 1,4%).
Les taux d'autres effets indésirables de la linagliptine 5 mg contre placebo lorsque la linagliptine a été utilisée en association avec des agents antidiabétiques spécifiques étaient: une infection des voies urinaires (3,1% contre 0%) et hypertriglycéridémie (2,4% contre 0%) lorsque la linagliptine a été utilisée comme complément à la sulfonylurée; hyperlipidémie (2,7% contre 0,8%) et le poids a augmenté (2,3% contre 0,8%) lorsque la linagliptine a été utilisée comme complément à la pioglitazone; et constipation (2,1% contre 1%) lorsque la linagliptine a été utilisée comme complément à l'insuline basale.
D'autres effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec le traitement de la monothérapie à la linagliptine étaient une hypersensibilité (par ex., urticaire, œdème de Quincke, exfoliation cutanée localisée ou hyperréactivité bronchique) et myalgie. Dans le programme d'essais cliniques, une pancréatite a été rapportée dans 15,2 cas pour 10 000 patients-années d'exposition alors qu'elle était traitée avec de la linagliptine, contre 3,7 cas pour 10 000 patients-année d'exposition tout en étant traitée avec un comparateur (placebo et comparateur actif, sulfonylurée). Trois autres cas de pancréatite ont été signalés après la dernière dose de linagliptine administrée.
Metformine
Les effets indésirables les plus courants dus à l'initiation de la metformine sont la diarrhée, les nausées / vomissements, les flatulences, l'asthénie, l'indigestion, l'inconfort abdominal et les maux de tête. Dans un essai clinique de 24 semaines au cours duquel la metformine à libération prolongée ou le placebo a été ajouté au traitement par glyburide, les effets indésirables les plus courants (> 5% et plus que le placebo) dans le groupe de traitement combiné étaient l'hypoglycémie (13,7% vs 4,9%), diarrhée (12,5% contre 5,6%) et nausées (6,7% contre 4.
Hypoglycémie
Linagliptine / Metformine
Dans une étude de conception factorielle de 24 semaines, une hypoglycémie a été rapportée chez 4 (1,4%) des 286 sujets traités par la linagliptine + metformine, 6 (2,1%) des 291 sujets traités par la metformine et 1 (1,4%) des 72 sujets traités par placebo. Lorsque la linagliptine a été administrée en association avec la metformine et une sulfonylurée, 181 (22,9%) des 792 patients ont signalé une hypoglycémie par rapport à 39 (14,8%) des 263 patients ayant reçu un placebo en association avec la metformine et la sulfonylurée. Les effets indésirables de l'hypoglycémie étaient basés sur tous les rapports d'hypoglycémie. Une mesure concomitante du glucose n'était pas requise ou était normale chez certains patients. Par conséquent, il n'est pas possible de déterminer de manière concluante que tous ces rapports reflètent une véritable hypoglycémie.
Tests de laboratoire
Linagliptine
Augmentation de l'acide urique: les changements dans les valeurs de laboratoire qui se sont produits plus fréquemment dans le groupe linagliptine et ≥ 1% de plus que dans le groupe placebo ont été des augmentations de l'acide urique (1,3% dans le groupe placebo, 2,7% dans le groupe linagliptine).
Augmentation de la lipase: dans un essai clinique contrôlé par placebo avec de la linagliptine chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 atteints de micro- ou macroalbuminurie, une augmentation moyenne de 30% des concentrations de lipase de la ligne de base à 24 semaines a été observée dans le bras linagliptine par rapport à une diminution moyenne de 2% dans le bras placebo. Des taux de lipase supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 8,2% contre 1,7% des patients dans les bras linagliptine et placebo, respectivement.
Metformine
Diminution de la vitamine B 12 Absorption: Un traitement à long terme avec la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B 12 qui peut très rarement entraîner une carence en vitamine B 12 cliniquement significative (par ex., anémie mégaloblastique).
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation après approbation. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Linagliptine
- Pancréatite aiguë, y compris pancréatite mortelle
- Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke et affections cutanées exfoliatives
- Arthralgie sévère et invalidante
- Éruption cutanée
- Pemphigoïde bulleux
- Ulcération de la bouche, stomatite
Metformine
- Lésion hépatique cholestatique, hépatocellulaire et hépatocellulaire mixte
En cas de surdosage avec Trayenta Duo, contactez le Poison Control Center. Utiliser les mesures de soutien habituelles (par ex., éliminer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, utiliser une surveillance clinique et instaurer un traitement de soutien) tel que dicté par l'état clinique du patient. L'élimination de la linagliptine par hémodialyse ou dialyse péritonéale est peu probable. Cependant, la metformine est dialyzable avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques. Par conséquent, l'hémodialyse peut être utile en partie pour éliminer la metformine accumulée des patients chez lesquels un surdosage de Trayenta Duo est suspecté.
Linagliptine
Au cours d'essais cliniques contrôlés chez des sujets sains, avec des doses uniques allant jusqu'à 600 mg de linagliptine (équivalent à 120 fois la dose quotidienne recommandée), il n'y a eu aucun effet indésirable clinique lié à la dose. Il n'y a aucune expérience avec des doses supérieures à 600 mg chez l'homme.
Metformine
Un surdosage de metformine s'est produit, y compris l'ingestion de quantités supérieures à 50 grammes. L'hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas, mais aucune association causale avec la metformine n'a été établie. Une acidose lactique a été rapportée dans environ 32% des cas de surdosage de metformine.
Linagliptine
La linagliptine se lie au DPP-4 de manière réversible et augmente les concentrations d'hormones incrétines. La linagliptine, dépendante du glucose, augmente la sécrétion d'insuline et réduit la sécrétion de glucagon, ce qui entraîne une meilleure régulation de l'homéostasie du glucose. La linagliptine se lie sélectivement au DPP-4 et inhibe sélectivement l'activité DPP-4, mais pas DPP-8 ou DPP-9 in vitro à des concentrations se rapprochant des expositions thérapeutiques.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude croisée randomisée, contrôlée contre placebo et à 4 voies, 36 sujets sains ont reçu une dose orale unique de 5 mg de linagliptine, 100 mg de linagliptine (20 fois la dose recommandée), de moxifloxacine et d'un placebo. Aucune augmentation du QTc n'a été observée avec la dose recommandée de 5 mg ou la dose de 100 mg. À la dose de 100 mg, les concentrations plasmatiques maximales de linagliptine étaient environ 38 fois supérieures aux concentrations maximales après une dose de 5 mg.
Trayenta Duo
L'administration de Trayenta Duo avec un repas riche en graisses a entraîné une diminution jusqu'à 7 à 22% de l'exposition globale (ASC 0-72) à la linagliptine; cet effet n'est pas cliniquement pertinent. Pour les repas à libération prolongée de metformine, les repas riches en graisses ont augmenté l'exposition systémique (ASC 0-tz) d'environ 54 à 71% par rapport au jeûne, tandis que C max est augmenté jusqu'à 11%. Repas prolongés T max d'environ 3 heures.
Absorption
Linagliptine
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. Après administration orale, les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent d'au moins une manière biphasique avec une longue demi-vie terminale (> 100 heures), liée à la liaison saturable de la linagliptine au DPP-4. Cependant, l'élimination prolongée ne contribue pas à l'accumulation du médicament. La demi-vie efficace d'accumulation de linagliptine, déterminée par l'administration orale de doses multiples de linagliptine 5 mg, est d'environ 12 heures. Après administration une fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de 5 mg de linagliptine sont atteintes à la troisième dose, et C max et l'ASC ont augmenté d'un facteur 1,3 à l'état d'équilibre par rapport à la première dose. L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté de manière moins proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 1 à 10 mg. La pharmacocinétique de la linagliptine est similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
Metformine
Après une dose orale unique de 1000 mg (2 comprimés de 500 mg) de metformine à libération prolongée après un repas, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale de metformine (Tmax) est atteint entre 7 et 8 heures environ. Dans les études à dose unique et à doses multiples chez des sujets sains, une dose quotidienne de 1000 mg (2 comprimés de 500 mg) fournit une exposition systémique équivalente, mesurée par l'ASC, et jusqu'à 35% C max plus élevée de metformine par rapport à l'immédiat -libération donnée sous 500 mg deux fois par jour.
Des doses orales uniques de metformine à libération prolongée de 500 mg à 2500 mg ont entraîné une augmentation moins que proportionnelle de l'ASC et de la C max. Les repas faibles en gras et riches en graisses ont augmenté l'exposition systémique (mesurée par l'ASC) des comprimés à libération prolongée de metformine d'environ 38% et 73%, respectivement, par rapport au jeûne. Les deux repas ont prolongé la metformine T max d'environ 3 heures mais C max n'a pas été affecté.
Distribution
Linagliptine
Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une dose intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine à des sujets sains est d'environ 1110 L, ce qui indique que la linagliptine se distribue largement dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine dépend de la concentration, passant d'environ 99% à 1 nmol / L à 75% à 89% à ≥ 30 nmol / L, reflétant la saturation de la liaison au DPP-4 avec une concentration croissante de linagliptine. À des concentrations élevées, où le DPP-4 est entièrement saturé, 70% à 80% de la linagliptine reste liée aux protéines plasmatiques et 20% à 30% n'est pas liée au plasma. La liaison plasmatique n'est pas altérée chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
Metformine
Le volume apparent de distribution (V / F) de la metformine après des doses orales uniques de comprimés de chlorhydrate de metformine à libération immédiate 850 mg en moyenne 654 ± 358 L. La metformine est liée de manière négligeable aux protéines plasmatiques, contrairement aux SUS, qui sont plus de 90% lié aux protéines. La metformine se transforme en érythrocytes, probablement en fonction du temps. Aux doses cliniques habituelles et aux schémas posologiques des comprimés de metformine, les concentrations plasmatiques de metformine à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement <1 mcg / ml. Au cours des essais cliniques contrôlés sur la metformine, les taux plasmatiques maximaux de metformine n'ont pas dépassé 5 mcg / ml, même à des doses maximales.
Métabolisme
Linagliptine
Après administration orale, la majorité (environ 90%) de la linagliptine est excrétée sous forme inchangée, ce qui indique que le métabolisme représente une voie d'élimination mineure. Une petite fraction de la linagliptine absorbée est métabolisée en un métabolite pharmacologiquement inactif, qui montre une exposition à l'état d'équilibre de 13,3% par rapport à la linagliptine.
Metformine
Des études intraveineuses à dose unique chez des sujets normaux démontrent que la metformine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ni d'excrétion biliaire.
Excrétion
Linagliptine
Après l'administration d'une dose orale de [14C] linagliptine à des sujets sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée via le système entérohépatique (80%) ou l'urine (5%) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre était d'environ 70 ml / min.
Metformine
La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures, avec une demi-vie d'élimination plasmatique d'environ 6,2 heures. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui suggère que la masse d'érythrocytes peut être un compartiment de distribution.