Trayenta

Diabète sucré de type 2:

- en monothérapie - chez les patients présentant un contrôle inadéquat de la glycémie uniquement dans le contexte de l'alimentation et de l'exercice physique, avec l'intolérance à la méth formine ou la contre-indication à son utilisation en raison d'une insuffisance rénale;

- en association avec une thérapie à deux composants avec la metformine, des dérivés de l'urée sulfonyle ou du thiazolidion en cas d'inefficacité de la thérapie diététique, des exercices physiques et de la monothérapie avec ces médicaments ;

- en tant que thérapie combinée à trois composants avec la metformine et les dérivés de l'urée sulfonyle en cas d'inefficacité de la thérapie diététique, des exercices physiques et une thérapie combinée avec ces médicaments;

- en association avec une thérapie à deux composants avec l'insuline ou une thérapie à composants multiples avec l'insuline et la metformine et / ou le pyoglythaseon et / ou dérivé de l'urée sulfonyle en cas d'inefficacité de la thérapie diététique, de l'exercice et de la thérapie combinée avec ces médicaments.

À l'intérieur, indépendamment de manger, à tout moment de la journée. La dose recommandée est de 5 mg (1 tableau.) 1 fois par jour.

Lorsqu'elle est affectée, en plus de la metformine, la linagliptine est prise simultanément avec la metformine, tout en conservant la dose de metformine précédemment attribuée.

Dans le cas de l'utilisation de la lynagliptine en association avec de l'urée sulfonyle et / ou de l'insuline, il est possible de réduire la dose d'urée sulfonyle ou de dérivés de l'insuline pour réduire le risque d'hypoglycémie.

Actions lorsqu'il manque une ou plusieurs doses du médicament

Au passage de la dose, le patient doit prendre le médicament dès qu'il s'en souvient. Ne prenez pas de dose double en une journée.

Groupes de patients spéciaux

Échec rénal. Pour les patients atteints d'insuffisance rénale, la correction de la dose de lingagliptine n'est pas requise.

Troubles de la fonction hépatique. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique, la correction de la dose de linagliptine n'est pas requise, mais l'expérience clinique chez ces patients est insuffisante.

Âge des personnes âgées. Pour les patients âgés, la correction de la dose n'est pas requise. Cependant, l'expérience clinique chez les patients de plus de 80 ans est limitée, le traitement de ces patients doit donc être effectué avec prudence.

hypersensibilité à tout composant du médicament;

diabète sucré de type 1;

acidocétose diabétique ;

grossesse et allaitement;

enfance jusqu'à 18 ans.

Avec prudence : pancréatite dans l'histoire; patients de plus de 80 ans; utiliser en association avec des dérivés de l'urée sulfonyle et / ou de l'insuline.

La fréquence des effets indésirables lors de la prise de 5 mg de lynagliptine était similaire à la fréquence des effets indésirables lors de la prise du placebo. L'arrêt du traitement en raison de phénomènes indésirables était plus élevé dans le groupe de patients recevant un placebo (4,3%) que dans le groupe ayant reçu de la lynagliptine à une dose de 5 mg (3,4%). Les réactions indésirables observées chez les patients ayant reçu de la lynagliptine en monothérapie et en association avec d'autres médicaments hypoglycémiques dans des études contrôlées contre placebo sont présentées ci-dessous dans le tableau (les réactions indésirables ont été classées par organe et système et conformément aux effets préférés MedDRA en termes) indiquant leur fréquence absolue. Les catégories de fréquences sont définies comme suit: très souvent (≥1 / 10); souvent (de ≥1/100 à <1/10); rarement (de ≥1/1000 à <1/100); rarement (de ≥1/10000 à <1/1000) ou très rarement (de <1/100)0).

Table

Classification des effets secondaires par type et fréquence d'occurrence

Le profil d'innocuité pour l'utilisation d'une thérapie combinée avec la lynagliptine, la metformine et la pyoglythazone était comparable au profil d'innocuité pour l'utilisation de la monothérapie avec la lynagliptine, la thérapie combinée avec la lynagliptine et la metformine et la thérapie combinée avec la linagliptine et la pyoglitazone.

Au cours des essais cliniques contrôlés de volontaires sains, des doses uniques de lynagliptine, atteignant 600 mg (120 fois la dose recommandée), ont été bien tolérées. Il n'y a aucun test d'utilisation d'une dose supérieure à 600 mg.

Traitement: en cas de surdosage, il est recommandé d'utiliser des mesures de soutien conventionnelles, par exemple, retirer un médicament non absorbé de l'écran LCD, effectuer une surveillance clinique et effectuer un traitement symptomatique.

La linaigliptine est un inhibiteur de l'enzyme DPP-4, qui est impliquée dans l'inactivation des hormones des incrétines - GPP-1 et GIP. Ces hormones s'effondrent rapidement avec l'enzyme DPP-4. Ces deux incrétins sont impliqués dans le maintien des concentrations de glucose au niveau physiologique. Les concentrations de base de GPP-1 et GIP sont faibles pendant la journée, elles augmentent rapidement en réponse à l'alimentation. Le GPP-1 et le GIP renforcent la biosynthèse de l'insuline et sa sécrétion avec les cellules bêta du pancréas à une concentration de glycémie normale ou accrue. De plus, le GPP-1 réduit la sécrétion de cellules alpha du glukagon du pancréas, ce qui entraîne une diminution de la production de glucose dans le foie. La linaigliptine est activement associée à l'enzyme DPP-4 (liaison réversible), ce qui entraîne une augmentation constante de la concentration d'incrétines et une préservation à long terme de leur activité.

La drogue de Trazent^® augmente la sécrétion d'insuline dépendante du glucose et réduit la sécrétion de glucagon, ce qui conduit à une normalisation de la concentration de glucose dans le sang. La linagliptine entre en contact sélectif avec l'enzyme DPP-4 et présente une reproduction 10 000 fois supérieure par rapport au DPP-4 par rapport aux enzymes DPP-8 ou DPP-9 in vitro.

Dans les essais cliniques, où la linagliptine a été utilisée sous forme de monothérapie, thérapie combinée avec la metformine, thérapie combinée avec des sulfonylurées, association avec l'insuline, thérapie combinée avec la metformine et les sulfonylurées, thérapie combinée avec la pyoglythazone, thérapie combinée avec la metformine et la pyoglitazone, thérapie combinée avec la metformine par rapport au glimépyrid, une diminution statistiquement significative de l'HbA1 a été prouvée_c et une diminution de la concentration de glycémie à jeun (GPN).

L'utilisation de la lynagliptine chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, qui ont reçu un traitement hypoglycémique de base adéquat. Dans les essais cliniques où la linagliptine a été utilisée en plus du traitement hypoglycémique de base (y compris l'insuline, les dérivés de l'urée sulfonyle, les argileux ou la pyoglythasone), une diminution statistiquement significative de l'HbA1 a été prouvée_c (de 0,59% par rapport au placebo; la valeur initiale de HbA1_c était d'environ 8,2%).

L'utilisation de la monothérapie avec lynagliptie et la thérapie combinée initiale avec la lynagliptine et la metformine chez les patients avec un diagnostic récemment établi de diabète sucré de type 2 (avec hyperglycémie sévère). Des études cliniques ont prouvé que la monothérapie avec la linagliptine et le traitement combiné avec la linagliptine et la metformine ont conduit à une réduction statistiquement significative de l'HbA1_c 2 et 2,8% respectivement (valeur initiale HbA1_c était de 9,9 et 9,8%, respectivement). La différence dans les méthodes de traitement -0,8% (95% des inhalateurs à doseur: de −1,1 à −0,5) a démontré les avantages de la thérapie combinée initiale avec la lynagliptine et la metformine en monothérapie avec la linagliptine (p <0,0001).

La pharmacocinétique de la linagliptine a été étudiée de manière approfondie lorsqu'elle est utilisée chez des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2. Pour les volontaires sains, après avoir pris de la linagliptine à une dose de 5 mg, elle s'est rapidement absorbée, C_max la linagliptine plasmatique a été atteinte après 1,5 heure.

La concentration de lynagliptine dans le plasma diminue en trois phases. Terminal T_1/2 longue, plus de 100 heures, ce qui est principalement dû à la liaison stable de la lynagliptine avec l'enzyme DPP-4, mais t.to. communication réversible, l'accumulation de lynagliptine ne se produit pas.

Efficace T_1/2 après plusieurs doses de lynagliptine à une dose de 5 mg est d'environ 12 heures. Dans le cas de la prise de lynagliptine à une dose de 5 mg 1 fois par jour, des concentrations stables de lynagliptine dans le plasma sont atteintes après la troisième dose.

La pharmacocinétique de la lynagliptine chez des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2 était généralement similaire.

Aspiration. La biodisponibilité absolue de la lynagliptine est d'environ 30%. La prise de linaigliptine avec des aliments contenant une grande quantité de graisse n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique. En recherche in vitro il est démontré que la lingagliptine est un substrat de la P-gp et de l'isoporzyme CYP3A4. Le ritonavir, en tant qu'inhibiteur potentiel de la P-gp et isopurge du CYP3A4, peut doubler la valeur de l'ASC. La rifampicine en tant qu'inducteur potentiel de la P-gp et l'isophélément du CYP3A4 peuvent réduire la valeur de l'ASC pendant l'état d'équilibre de la pharmacocinétique.

Distribution. V_d après un seul / dans l'introduction de la lynagliptine à une dose de 5 mg à des volontaires sains est d'environ 1,11 l, ce qui indique une distribution intensive dans les tissus. La liaison de la lynagliptine avec les protéines plasmatiques dépend de sa concentration et est à une concentration de 1 nmol / l environ 99%, et à une concentration supérieure à 30 nmol / l - 75–89%, qui reflète la saturation de la liaison de la lynagliptine avec le DPP-4 à mesure que sa concentration augmente. À une concentration élevée, lorsqu'une saturation complète du DPP-4 se produit, 70 à 80% de la lingagliptine se lie à d'autres protéines plasmatiques (pas avec le DPP-4) et 30 à 20% de la lingagliptine se trouve dans un plasma non lié.

Métabolisme. Environ 5% de la lynagliptine est excrétée par les reins. Une petite partie de la linagliptine est métabolisée. Le métabolisme joue un rôle secondaire dans la culture de la lynagliptine. Un métabolite principal de la linagliptine, qui n'a pas d'activité pharmacologique, est connu.

La conclusion. Le principal moyen de sortir est de passer par les intestins. 4 jours après utilisation orale de la linagliptine étiquetée [¹⁴C] les volontaires sains avaient environ 85% de la dose (par les intestins de 80% et les reins de 5%) à Cl créatinine d'environ 70 ml / min.

Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux de patients

Échec rénal. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (créatinine Cl de 50 à <80 ml / min), l'effet de la lynagliptine dans la phase stationnaire était comparable à l'effet du médicament chez les sujets sains. Avec une insuffisance rénale modérée (créatinine Cl de 30 à <50 ml / min), il y a eu une légère augmentation de l'exposition (environ 1,7 fois par rapport aux sujets sains). Les effets de la lynagliptine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'insuffisance rénale sévère (créatinine Cl <30 ml / min) ont été augmentés d'environ 1,4 fois par rapport aux patients atteints de diabète sucré et de fonction rénale normale. La modélisation des valeurs d'ASC de la lynagliptine chez les patients présentant le stade terminal de l'insuffisance rénale a montré que l'effet dans ces cas est comparable à l'effet du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. On ne s'attend pas à ce que l'utilisation de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale permette d'éliminer la linagliptine à un degré thérapeutiquement significatif. À cet égard, les patients présentant un degré quelconque d'insuffisance rénale n'ont pas besoin de modifications de la posologie de la linagliptine.

Échec pédiatrique. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (selon la classification de Child Pugh), les valeurs moyennes sont l'ASC et le C_max la linaigliptine après son utilisation multiple dans une dose de 5 mg était similaire aux valeurs correspondantes pour des sujets sains comparables. Aucune modification de l'administration de lynagliptine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère n'est requise.

IMC. Les changements dans le dosage de la linagliptine en fonction de l'IMC ne sont pas nécessaires.

Etage. Les changements dans le dosage de la linagliptine en fonction du sexe ne sont pas nécessaires.

Patients âgés. Des changements dans la posologie de la linagliptine en fonction de l'âge ne sont pas nécessaires, car l'âge n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la linagliptine selon l'analyse pharmacocinétique populaire menée dans les études cliniques. Tant chez les patients âgés (âgés de 65 à 80 ans) que chez les patients plus jeunes, les concentrations de lynagliptine dans le plasma étaient comparables.

Enfants. La pharmacocinétique de la linagliptine chez les enfants n'a pas été étudiée.

Course. Les changements dans le dosage de la linagliptine en fonction de la race ne sont pas nécessaires. La race n'a pas affecté de manière significative les concentrations plasmatiques de linagliptine, selon une analyse combinée des données pharmacocinétiques obtenues auprès des patients de race caucasienne, des patients d'origine hispanique, des Afro-Américains et des patients de race asiatique. En outre, la similitude des caractéristiques pharmacocinétiques de la linagliptine a été trouvée dans des études spéciales menées par des volontaires sains de style européen et des résidents du Japon et de la Chine, ainsi que chez des patients afro-américains atteints de diabète de type 2.

• Agent hypoglycémique - inhibiteur de la dipeptildeptidase-4 [Synthétique hypoglycémique et autres moyens]

Évaluation des interactions médicamenteuses in vitro

La linaigliptine est une faible inhibition compétitive de l'isopurgeon CYP3A4. La linaigliptine n'inhibe pas les autres isophéniums du CYP et n'est pas leur inducteur. La linaigliptine est un substrat de la P-gp et inhibe dans une faible mesure le transport assisté par la P-gp de la digoxine.

Évaluation des interactions médicamenteuses in vivo

La linaigliptine n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la méthormine, du glyclamide, de la simvastatine, de la pyoglitasone, de la warfarine, de la digoxine et des contraceptifs oraux, ce qui est prouvé dans des conditions in vivo et est basé sur la faible capacité de la linagliptine à conduire à des interactions médicamenteuses avec des substrats pour les molécules de cations organiques du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp et de transport.

Metformine. L'utilisation conjointe de la metphormine (un débit de dose quotidien multiple de 850 mg 3 fois par jour) et la linagliptine à une dose de 10 mg une fois par jour (au-dessus de la dose thérapeutique) chez des volontaires sains n'a pas entraîné de changements cliniquement significatifs dans la pharmacocinétique de la lynagliptine ou de la méth formine. Ainsi, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport des cations organiques.

Urée de sulfonyle dérivée. La pharmacocinétique de la linagliptine (apport intérieur multiple de 5 mg) n'a pas changé lorsqu'elle est utilisée avec le glyclamide (dose unique de 1,75 mg de glyburide). Cependant, il y a eu une diminution cliniquement insignifiante de l'ASC et du C_max glyclamide de 14%. Le glycénamide étant principalement métabolisé par le CYP2C9, ces données confirment également la conclusion selon laquelle la linagliptine n'est pas un inhibiteur du CYP2C9. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue avec d'autres dérivés de l'urée sulfonyle (par ex. glypizide et glimépiride), qui, comme le glyclamide, sont principalement métabolisés avec la participation du CYP2C9.

Tiazolidindions. L'utilisation conjointe de plusieurs doses de lynagliptine à 10 mg par jour (au-dessus de la dose thérapeutique) et de pyoglythasone à 45 mg par jour (apport multiple), qui est un substrat du CYP2C8 et du CYP3A4, n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la linagliptine ou pyoglycone. Cela indique que la linagliptine in vivo n'est pas un inhibiteur du métabolisme médié par le CYP2C8 et confirme la conclusion qu'il n'y a pas d'effet inhibiteur significatif de la lynagliptine in vivo sur le CYP3A4.

Ritonavir. L'utilisation combinée de lynagliptine (dose unique de 5 mg vers l'intérieur) et de ritonavir (dose multi-temps de 200 mg vers l'intérieur), de l'inhibiteur actif de la P-gp et de l'isopurmium CYP3A4 a augmenté les valeurs de l'ASC et de C_max linaigliptine environ 2 et 3 fois, respectivement. Cependant, ces changements dans la pharmacocinétique de la linaigliptine n'ont pas été considérés comme importants. Par conséquent, aucune interaction cliniquement significative avec d'autres inhibiteurs de la P-gp et du CYP3A4 n'est attendue et aucun changement de dose n'est nécessaire.

Rifampicine. L'utilisation combinée répétée de lynagliptine et de rifampicine, de l'inducteur P-gp actif et de l'isophénium CYP3A4 a entraîné une diminution des valeurs de l'ASC et du C_max linagliptine, respectivement, de 39,6 et 43,8% et une diminution de l'inhibition de l'activité basale du DPP-4 d'environ 30%. Ainsi, il est prévu que l'efficacité clinique de la lynagliptine utilisée en association avec les inducteurs P-gp actifs se poursuivra, bien qu'elle ne se manifeste pas complètement.

Digoxine. L'utilisation combinée de lynagliptine (5 mg par jour) et de digoxine (0,25 mg par jour) chez des volontaires sains n'a pas affecté la pharmacocinétique de la digoxine. Donc linagliptine in vivo n'est pas un inhibiteur des transports médiés par la P-gp.

Warfarine. La linaigliptine, utilisée à plusieurs reprises à une dose de 5 mg par jour, n'a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine, qui est un substrat du CYP2C9, ce qui indique que la linagliptine n'a pas la capacité d'inhiber le CYP2C9.

Simvastatine. La linaigliptine, utilisée par des volontaires sains à plusieurs reprises à une dose de 10 mg par jour (au-dessus de la dose thérapeutique), a eu un impact minimal sur les indicateurs pharmacocinétiques de la simvastatine, qui est un substrat sensible du CYP3A4. Après avoir pris de la linaigliptine à une dose de 10 mg avec le simvastan utilisé dans une dose quotidienne de 40 mg pendant 6 jours, la valeur de la simvastatine de l'ASC a augmenté de 34% et la valeur de C_max - de 10%. Ainsi, la lynagliptine est un faible inhibiteur du métabolisme médié par le CYP3A4. Un changement de dose avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 est considéré comme inapproprié.

Médicaments contraceptifs oraux. L'utilisation conjointe de lynagliptine à une dose de 5 mg avec la pousse à gauche ou l'éthinylestradiol n'a pas modifié la pharmacocinétique de ces médicaments.