Traviata

Trouble dépressif majeur

Traviata est indiqué pour le traitement du trouble dépressif majeur.

L'efficacité de Traviata dans le traitement d'un épisode dépressif majeur a été établie dans des essais contrôlés de 6 semaines sur des patients externes dont les diagnostics correspondaient le plus étroitement à la catégorie DSM-III du trouble dépressif majeur (voir Essais cliniques). Un épisode dépressif majeur implique une humeur déprimée ou dysphorique proéminente et relativement persistante qui interfère généralement avec le fonctionnement quotidien (presque tous les jours pendant au moins 2 semaines) il doit inclure au moins 4 des 8 symptômes suivants: changement d'appétit, changement de sommeil, agitation ou retard psychomoteur, perte d'intérêt pour les activités habituelles ou diminution de la libido, fatigue accrue, sentiments de culpabilité ou d'inutilité, réflexion ralentie ou concentration altérée, et une tentative de suicide ou une idée suicidaire.

Les effets de Traviata chez les patients déprimés hospitalisés n'ont pas été suffisamment étudiés.

L'efficacité de Traviata dans le maintien d'une réponse dans un trouble dépressif majeur pendant une période pouvant aller jusqu'à 1 an a été démontrée dans un essai contrôlé par placebo (voir Essais cliniques). Néanmoins, le médecin qui choisit d'utiliser Traviata pendant de longues périodes devrait réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour chaque patient.

Trouble obsessionnel compulsif

Traviata est indiqué pour le traitement des obsessions et des compulsions chez les patients atteints de trouble obsessionnel compulsif (TOC) tel que défini dans le DSM-IV. Les obsessions ou compulsions provoquent une détresse marquée, prennent du temps ou interfèrent de manière significative avec le fonctionnement social ou professionnel.

L'efficacité de Traviata a été établie dans deux essais de 12 semaines avec des patients externes obsessionnels compulsifs dont les diagnostics correspondaient le plus étroitement à la catégorie DSM-IIIR de trouble obsessionnel compulsif (voir Essais cliniques).

Le trouble obsessionnel compulsif se caractérise par des idées, des pensées, des impulsions ou des images (obsessions) récurrentes et persistantes qui sont des comportements (compulsions) d'ego-dystonique et / ou répétitifs, délibérés et intentionnels reconnus par la personne comme excessifs ou déraisonnables.

Le maintien à long terme de l'efficacité a été démontré dans un essai de prévention des rechutes de 6 mois. Dans cet essai, les patients affectés à la paroxétine ont montré un taux de rechute inférieur à celui des patients sous placebo (voir Essais cliniques). Néanmoins, le médecin qui choisit d'utiliser Traviata pendant de longues périodes devrait réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour chaque patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Trouble panique

Traviata est indiqué pour le traitement du trouble panique, avec ou sans agoraphobie, tel que défini dans DSM-IV. Le trouble panique se caractérise par la survenue d'attaques de panique inattendues et la préoccupation associée d'avoir des attaques supplémentaires, s'inquiéter des implications ou des conséquences des attaques, et / ou un changement significatif de comportement lié aux attaques.

L'efficacité de Traviata a été établie dans trois essais de 10 à 12 semaines chez des patients atteints de trouble panique dont les diagnostics correspondaient à la catégorie DSM-IIIR de trouble panique (voir Essais cliniques).

Le trouble panique (DSM-IV) est caractérisé par des crises de panique inattendues récurrentes, c'est-à-dire. une période discrète de peur intense ou d'inconfort dans laquelle 4 (ou plus) des symptômes suivants se développent brusquement et atteignent un pic en 10 minutes : (1) palpitations, cœur battant, ou rythme cardiaque accéléré; (2) transpiration; (3) tremblant ou tremblant; (4) sensations d'essoufflement ou d'étouffement; (5) sensation d'étouffement; (6) douleur ou gêne thoracique; (7) nausées ou détresse abdominale; (8) sensation de vertige, instable, étourdi, ou faible; (9) déréalisation (sentiments d'irréalité) ou dépersonnalisation (se détacher de soi-même) (dix) peur de perdre le contrôle; (11) peur de mourir; (12) paresthésies (sensations d'engourdissement ou de picotements) (13) frissons ou bouffées de chaleur.

Le maintien à long terme de l'efficacité a été démontré dans un essai de prévention des rechutes de 3 mois. Dans cet essai, les patients atteints de trouble panique affecté à la paroxétine ont démontré un taux de rechute inférieur à celui des patients sous placebo (voir Essais cliniques). Néanmoins, le médecin qui prescrit Traviata pendant de longues périodes devrait réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour chaque patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Trouble d'anxiété sociale

Traviata est indiqué pour le traitement du trouble d'anxiété sociale, également connu sous le nom de phobie sociale, tel que défini dans DSM-IV (300.23). Le trouble d'anxiété sociale se caractérise par une peur marquée et persistante d'une ou plusieurs situations sociales ou de performance dans lesquelles la personne est exposée à des personnes inconnues ou à un examen possible par d'autres. L'exposition à la situation redoutée provoque presque invariablement de l'anxiété, qui peut approcher l'intensité d'une crise de panique. Les situations redoutées sont évitées ou endurées avec une anxiété ou une détresse intense. L'évitement, l'anticipation anxieuse ou la détresse dans la ou les situations redoutées interfèrent considérablement avec le fonctionnement normal de la personne, son fonctionnement professionnel ou académique, ses activités ou relations sociales, ou il y a une détresse marquée à l'idée d'avoir les phobies. Les degrés inférieurs d'anxiété ou de timidité de performance ne nécessitent généralement pas de traitement psychopharmacologique.

L'efficacité de Traviata a été établie dans trois essais de 12 semaines chez des patients adultes atteints de trouble d'anxiété sociale (DSM-IV). Traviata n'a pas été étudié chez les enfants ou les adolescents atteints de phobie sociale (voir Essais cliniques).

L'efficacité de Traviata dans le traitement à long terme du trouble d'anxiété sociale, c'est-à-dire., depuis plus de 12 semaines, n'a pas été systématiquement évalué dans des essais adéquats et bien contrôlés. Par conséquent, le médecin qui choisit de prescrire Traviata pendant de longues périodes devrait réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour chaque patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Trouble d'anxiété généralisée

Traviata est indiqué pour le traitement du trouble d'anxiété généralisée (TAG), tel que défini dans DSM-IV. L'anxiété ou la tension associée au stress de la vie quotidienne ne nécessite généralement pas de traitement avec un anxiolytique.

L'efficacité de Traviata dans le traitement du GAD a été établie dans deux essais contrôlés contre placebo de 8 semaines chez des adultes atteints de GAD. Traviata n'a pas été étudié chez les enfants ou les adolescents atteints d'un trouble d'anxiété généralisée (voir Essais cliniques).

Le trouble d'anxiété généralisée (DSM-IV) se caractérise par une anxiété et une inquiétude excessives (attente inquiétante) persistantes pendant au moins 6 mois et que la personne a du mal à contrôler. Il doit être associé à au moins 3 des 6 symptômes suivants: agitation ou sensation de clé vers le haut ou sur le bord, fatigue facile, difficulté à se concentrer ou effacement de l'esprit, irritabilité, tension musculaire, troubles du sommeil.

L'efficacité de Traviata dans le maintien d'une réponse chez les patients atteints d'un trouble d'anxiété généralisée, qui ont répondu pendant une phase de traitement aigu de 8 semaines pendant la prise de Traviata et ont ensuite été observés pour une rechute pendant une période pouvant aller jusqu'à 24 semaines, a été démontrée dans un placebo. essai contrôlé (voir Essais cliniques). Néanmoins, le médecin qui choisit d'utiliser Traviata pendant de longues périodes devrait réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour chaque patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Trouble de stress post-traumatique

Traviata est indiqué pour le traitement du trouble de stress post-traumatique (SSPT).

L'efficacité de Traviata dans le traitement du SSPT a été établie dans deux essais contrôlés contre placebo de 12 semaines chez des adultes atteints de SSPT (DSM-IV) (voir Essais cliniques).

Le SSPT, tel que défini par DSM-IV, nécessite une exposition à un événement traumatique impliquant la mort réelle ou menacée ou des blessures graves, ou une menace pour l'intégrité physique de soi ou d'autres, et une réponse qui implique une peur intense, une impuissance ou une horreur. Les symptômes qui surviennent à la suite d'une exposition à l'événement traumatique comprennent la réexpérience de l'événement sous la forme de pensées intrusives, flashbacks, ou des rêves, et une détresse psychologique intense et une réactivité physiologique lors de l'exposition aux signaux de l'événement; éviter les situations qui rappellent l'événement traumatique, incapacité à rappeler les détails de l'événement, et / ou engourdissement de la réactivité générale se manifestant par un intérêt accru pour les activités importantes, éloignement des autres, plage d'affect restreinte, ou sens de l'avenir raccourci; et symptômes de l'excitation autonome, y compris l'hypervigilance, réponse de sursaut exagérée, troubles du sommeil, concentration altérée, et irritabilité ou explosions de colère. Un diagnostic de SSPT nécessite que les symptômes soient présents pendant au moins un mois et qu'ils provoquent une détresse ou une altération cliniquement significative des domaines sociaux, professionnels ou autres domaines de fonctionnement importants.

L'efficacité de Traviata dans le traitement à plus long terme du SSPT, c'est-à-dire., depuis plus de 12 semaines, n'a pas été systématiquement évalué dans les essais contrôlés contre placebo. Par conséquent, le médecin qui choisit de prescrire Traviata pendant de longues périodes devrait réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour chaque patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Trouble dépressif majeur

Posologie initiale habituelle

Traviata doit être administré en une seule dose quotidienne avec ou sans nourriture, généralement le matin. La dose initiale recommandée est de 20 mg / jour. Les patients ont été dosés dans une plage de 20 à 50 mg / jour dans les essais cliniques démontrant l'efficacité de Traviata dans le traitement du trouble dépressif majeur. Comme pour tous les médicaments efficaces dans le traitement des troubles dépressifs majeurs, le plein effet peut être retardé. Certains patients ne répondant pas à une dose de 20 mg peuvent bénéficier d'une augmentation de la dose, par incréments de 10 mg / jour, jusqu'à un maximum de 50 mg / jour. Les changements de dose doivent se produire à des intervalles d'au moins 1 semaine.

Thérapie d'entretien

Il n'y a pas de preuves disponibles pour répondre à la question de savoir combien de temps le patient traité par Traviata devrait y rester. Il est généralement admis que les épisodes aigus de trouble dépressif majeur nécessitent plusieurs mois ou plus de traitement pharmacologique soutenu. On ne sait pas si la dose nécessaire pour induire la rémission est identique à la dose nécessaire pour maintenir et / ou maintenir l'euthymie.

L'évaluation systématique de l'efficacité de Traviata a montré que l'efficacité est maintenue pendant des périodes allant jusqu'à 1 an avec des doses moyennes d'environ 30 mg.

Trouble obsessionnel compulsif

Posologie initiale habituelle

Traviata doit être administré en une seule dose quotidienne avec ou sans nourriture, généralement le matin. La dose recommandée de Traviata dans le traitement des TOC est de 40 mg par jour. Les patients doivent être démarrés à 20 mg / jour et la dose peut être augmentée par incréments de 10 mg / jour. Les changements de dose doivent se produire à des intervalles d'au moins 1 semaine. Les patients ont été dosés dans une plage de 20 à 60 mg / jour dans les essais cliniques démontrant l'efficacité de Traviata dans le traitement des TOC. La posologie maximale ne doit pas dépasser 60 mg / jour.

Thérapie d'entretien

Le maintien à long terme de l'efficacité a été démontré dans un essai de prévention des rechutes de 6 mois. Dans cet essai, les patients atteints de TOC affectés à la paroxétine ont démontré un taux de rechute inférieur à celui des patients sous placebo (voir Essais cliniques). Le trouble obsessionnel-compulsif est une maladie chronique et il est raisonnable de considérer la poursuite pour un patient répondant. Des ajustements posologiques doivent être effectués pour maintenir le patient à la posologie efficace la plus faible, et les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité de poursuivre le traitement.

Trouble panique

Posologie initiale habituelle

Traviata doit être administré en une seule dose quotidienne avec ou sans nourriture, généralement le matin. La dose cible de Traviata dans le traitement du trouble panique est de 40 mg / jour. Les patients doivent être démarrés à 10 mg / jour. Les changements de dose doivent se produire par incréments de 10 mg / jour et à des intervalles d'au moins 1 semaine. Les patients ont été dosés dans une plage de 10 à 60 mg / jour dans les essais cliniques démontrant l'efficacité de Traviata. La posologie maximale ne doit pas dépasser 60 mg / jour.

Thérapie d'entretien

Le maintien à long terme de l'efficacité a été démontré dans un essai de prévention des rechutes de 3 mois. Dans cet essai, les patients atteints de trouble panique affecté à la paroxétine ont démontré un taux de rechute inférieur à celui des patients sous placebo (voir Essais cliniques). Le trouble panique est une maladie chronique et il est raisonnable de considérer la poursuite pour un patient répondant. Des ajustements posologiques doivent être effectués pour maintenir le patient à la posologie efficace la plus faible, et les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité de poursuivre le traitement.

Trouble d'anxiété sociale

Posologie initiale habituelle

Traviata doit être administré en une seule dose quotidienne avec ou sans nourriture, généralement le matin. La posologie recommandée et initiale est de 20 mg / jour. Dans les essais cliniques, l'efficacité de Traviata a été démontrée chez des patients dosés dans une plage de 20 à 60 mg / jour. Bien que l'innocuité de Traviata ait été évaluée chez des patients atteints de trouble d'anxiété sociale à des doses allant jusqu'à 60 mg / jour, les informations disponibles ne suggèrent aucun avantage supplémentaire pour des doses supérieures à 20 mg / jour (voir Essais cliniques).

Thérapie d'entretien

Il n'y a pas de preuves disponibles pour répondre à la question de savoir combien de temps le patient traité par Traviata devrait y rester. Bien que l'efficacité de Traviata au-delà de 12 semaines de dosage n'ait pas été démontrée dans des essais cliniques contrôlés, le trouble d'anxiété sociale est reconnu comme une maladie chronique, et il est raisonnable de considérer la poursuite du traitement pour un patient répondant. Des ajustements posologiques doivent être effectués pour maintenir le patient à la posologie efficace la plus faible, et les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité de poursuivre le traitement.

Trouble d'anxiété généralisée

Posologie initiale habituelle

Traviata doit être administré en une seule dose quotidienne avec ou sans nourriture, généralement le matin. Dans les essais cliniques, l'efficacité de Traviata a été démontrée chez des patients dosés dans une plage de 20 à 50 mg / jour. La posologie initiale recommandée et la posologie efficace établie sont de 20 mg / jour. Il n'y a pas de preuves suffisantes pour suggérer un plus grand avantage à des doses supérieures à 20 mg / jour. Les changements de dose doivent se produire par incréments de 10 mg / jour et à des intervalles d'au moins 1 semaine.

Thérapie d'entretien

L'évaluation systématique de la poursuite de Traviata pendant des périodes allant jusqu'à 24 semaines chez des patients atteints d'un trouble d'anxiété généralisée qui avaient répondu en prenant Traviata pendant une phase de traitement aigu de 8 semaines a démontré un avantage d'un tel entretien (voir Essais cliniques). Néanmoins, les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité d'un traitement d'entretien.

Trouble de stress post-traumatique

Posologie initiale habituelle

Traviata doit être administré en une seule dose quotidienne avec ou sans nourriture, généralement le matin. La posologie initiale recommandée et la posologie efficace établie sont de 20 mg / jour. Dans 1 essai clinique, l'efficacité de Traviata a été démontrée chez des patients dosés dans une plage de 20 à 50 mg / jour. Cependant, dans une étude à dose fixe, il n'y avait pas suffisamment de preuves pour suggérer un bénéfice plus élevé pour une dose de 40 mg / jour par rapport à 20 mg / jour. Les modifications de la dose, si elles sont indiquées, doivent se produire par incréments de 10 mg / jour et à des intervalles d'au moins 1 semaine.

Thérapie d'entretien

Il n'y a pas de preuves disponibles pour répondre à la question de savoir combien de temps le patient traité par Traviata devrait y rester. Bien que l'efficacité de Traviata au-delà de 12 semaines de dosage n'ait pas été démontrée dans des essais cliniques contrôlés, le SSPT est reconnu comme une maladie chronique, et il est raisonnable d'envisager la poursuite du traitement pour un patient répondant. Des ajustements posologiques doivent être effectués pour maintenir le patient à la posologie efficace la plus faible, et les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité de poursuivre le traitement.

Populations spéciales

Traitement des femmes enceintes pendant le troisième trimestre :

Les nouveau-nés exposés à Traviata et à d'autres ISRS ou IRSN, à la fin du troisième trimestre, ont développé des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, un soutien respiratoire et une alimentation par sonde (voir AVERTISSEMENTS: Utilisation en grossesse). Lors du traitement des femmes enceintes paroxétine au cours du troisième trimestre, le médecin doit soigneusement prendre en compte les risques et avantages potentiels du traitement.

Posologie pour les patients âgés ou affaiblis et les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère

La dose initiale recommandée est de 10 mg / jour pour les patients âgés, les patients débilités et / ou les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique sévère. Des augmentations peuvent être faites si cela est indiqué. La posologie ne doit pas dépasser 40 mg / jour.

Passer un patient à ou à partir d'un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) destiné à traiter les troubles psychiatriques

Au moins 14 jours doivent s'écouler entre l'arrêt d'un IMAO destiné à traiter les troubles psychiatriques et l'initiation d'un traitement par Traviata. À l'inverse, au moins 14 jours doivent être accordés après l'arrêt de Traviata avant de commencer un IMAO destiné à traiter les troubles psychiatriques (voir CONTRAINDICATIONS).

Utilisation de Traviata avec d'autres IMAO, tels que Linezolid ou Méthylène Blue

Ne démarrez pas Traviata chez un patient traité au linézolide ou au bleu de méthylène intraveineux car il y a un risque accru de syndrome sérotoninergique. Chez un patient qui nécessite un traitement plus urgent d'une affection psychiatrique, d'autres interventions, y compris l'hospitalisation, doivent être envisagées (voir CONTRAINDICATIONS).

Dans certains cas, un patient recevant déjà un traitement par Traviata peut nécessiter un traitement urgent avec du linezolide ou du bleu de méthylène intraveineux. Si des alternatives acceptables au traitement au linézolide ou au bleu de méthylène intraveineux ne sont pas disponibles et que les avantages potentiels du traitement au linézolide ou au bleu de méthylène intraveineux sont jugés supérieurs aux risques du syndrome sérotoninergique chez un patient particulier, Traviata doit être arrêté rapidement, et du bleu de méthylène linézolide ou intraveineux peut être administré. Le patient doit être surveillé pour les symptômes du syndrome sérotoninergique pendant 2 semaines ou jusqu'à 24 heures après la dernière dose de linézolide ou de bleu de méthylène intraveineux, selon la première éventualité. La thérapie avec Traviata peut être reprise 24 heures après la dernière dose de linézolide ou de bleu de méthylène intraveineux (voir AVERTISSEMENTS).

Le risque d'administrer du bleu de méthylène par voie non intraveineuse (comme les comprimés oraux ou par injection locale) ou à des doses intraveineuses bien inférieures à 1 mg / kg avec Traviata n'est pas clair. Le clinicien doit néanmoins être conscient de la possibilité de symptômes émergents du syndrome sérotoninergique avec une telle utilisation (voir AVERTISSEMENTS).

Arrêt du traitement par Traviata

Des symptômes associés à l'arrêt de Traviata ont été rapportés (voir PRÉCAUTIONS: Arrêt du traitement par Traviata). Les patients doivent être surveillés pour ces symptômes lors de l'arrêt du traitement, quelle que soit l'indication pour laquelle Traviata est prescrit. Une réduction progressive de la dose plutôt qu'un arrêt brutal est recommandée dans la mesure du possible. Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, la reprise de la dose précédemment prescrite peut être envisagée. Par la suite, le médecin peut continuer à diminuer la dose mais à un rythme plus progressif.

REMARQUE: SUSPENSION DE SHAKE BIEN AVANT D'UTILISER

L'utilisation d'IMAO destinés à traiter les troubles psychiatriques avec Traviata ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par Traviata est contre-indiquée en raison d'un risque accru de syndrome sérotoninergique. L'utilisation de Traviata dans les 14 jours suivant l'arrêt d'un IMAO destiné à traiter les troubles psychiatriques est également contre-indiquée (voir AVERTISSEMENTS et DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Le démarrage de Traviata chez un patient traité par des IMAO tels que le linézolide ou le bleu de méthylène intraveineux est également contre-indiqué en raison d'un risque accru de syndrome sérotoninergique (voir AVERTISSEMENTS et DOSAGE ET ADMINISTRATION).

L'utilisation concomitante de thioridazine est contre-indiquée (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS).

L'utilisation concomitante chez les patients prenant du pimozide est contre-indiquée (voir PRÉCAUTIONS).

Traviata est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la paroxétine ou à l'un des ingrédients inactifs de Traviata.

WARNINGS

Clinical Worsening And Suicide Risk

Patients with major depressive disorder (MDD), both adult and pediatric, may experience worsening of their depression and/or the emergence of suicidal ideation and behavior (suicidality) or unusual changes in behavior, whether or not they are taking antidepressant medications, and this risk may persist until significant remission occurs. Suicide is a known risk of depression and certain other psychiatric disorders, and these disorders themselves are the strongest predictors of suicide. There has been a long-standing concern, however, that antidepressants may have a role in inducing worsening of depression and the emergence of suicidality in certain patients during the early phases of treatment. Pooled analyses of short-term placebo-controlled trials of antidepressant drugs (SSRIs and others) showed that these drugs increase the risk of suicidal thinking and behavior (suicidality) in children, adolescents, and young adults (ages 18-24) with major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorders. Short-term studies did not show an increase in the risk of suicidality with antidepressants compared to placebo in adults beyond age 24; there was a reduction with antidepressants compared to placebo in adults aged 65 and older.

The pooled analyses of placebo-controlled trials in children and adolescents with MDD, obsessive compulsive disorder (OCD), or other psychiatric disorders included a total of 24 short-term trials of 9 antidepressant drugs in over 4,400 patients. The pooled analyses of placebo-controlled trials in adults with MDD or other psychiatric disorders included a total of 295 short-term trials (median duration of 2 months) of 11 antidepressant drugs in over 77,000 patients. There was considerable variation in risk of suicidality among drugs, but a tendency toward an increase in the younger patients for almost all drugs studied. There were differences in absolute risk of suicidality across the different indications, with the highest incidence in MDD. The risk differences (drug vs placebo), however, were relatively stable within age strata and across indications. These risk differences (drug-placebo difference in the number of cases of suicidality per 1,000 patients treated) are provided in Table 1.

Table 1

No suicides occurred in any of the pediatric trials. There were suicides in the adult trials, but the number was not sufficient to reach any conclusion about drug effect on suicide.

It is unknown whether the suicidality risk extends to longer-term use, i.e., beyond several months. However, there is substantial evidence from placebo-controlled maintenance trials in adults with depression that the use of antidepressants can delay the recurrence of depression.

All patients being treated with antidepressants for any indication should be monitored appropriately and observed closely for clinical worsening, suicidality, and unusual changes in behavior, especially during the initial few months of a course of drug therapy, or at times of dose changes, either increases or decreases.

The following symptoms, anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, and mania, have been reported in adult and pediatric patients being treated with antidepressants for major depressive disorder as well as for other indications, both psychiatric and nonpsychiatric. Although a causal link between the emergence of such symptoms and either the worsening of depression and/or the emergence of suicidal impulses has not been established, there is concern that such symptoms may represent precursors to emerging suicidality.

Consideration should be given to changing the therapeutic regimen, including possibly discontinuing the medication, in patients whose depression is persistently worse, or who are experiencing emergent suicidality or symptoms that might be precursors to worsening depression or suicidality, especially if these symptoms are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient's presenting symptoms.

If the decision has been made to discontinue treatment, medication should be tapered, as rapidly as is feasible, but with recognition that abrupt discontinuation can be associated with certain symptoms (see PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION: Discontinuation of Treatment With Traviata, for a description of the risks of discontinuation of Traviata).

Families and caregivers of patients being treated with antidepressants for major depressive disorder or other indications, both psychiatric and nonpsychiatric, should be alerted about the need to monitor patients for the emergence of agitation, irritability, unusual changes in behavior, and the other symptoms described above, as well as the emergence of suicidality, and to report such symptoms immediately to healthcare providers. Such monitoring should include daily observation by families and caregivers. Prescriptions for Traviata should be written for the smallest quantity of tablets consistent with good patient management, in order to reduce the risk of overdose.

Screening Patients For Bipolar Disorder

A major depressive episode may be the initial presentation of bipolar disorder. It is generally believed (though not established in controlled trials) that treating such an episode with an antidepressant alone may increase the likelihood of precipitation of a mixed/manic episode in patients at risk for bipolar disorder. Whether any of the symptoms described above represent such a conversion is unknown. However, prior to initiating treatment with an antidepressant, patients with depressive symptoms should be adequately screened to determine if they are at risk for bipolar disorder; such screening should include a detailed psychiatric history, including a family history of suicide, bipolar disorder, and depression. It should be noted that Traviata is not approved for use in treating bipolar depression.

Serotonin Syndrome

The development of a potentially life-threatening serotonin syndrome has been reported with SNRIs and SSRIs, including Traviata, alone but particularly with concomitant use of other serotonergic drugs (including triptans, tricyclic antidepressants, fentanyl, lithium, tramadol, tryptophan, buspirone, amphetamines, and St. John's Wort) and with drugs that impair metabolism of serotonin (in particular, MAOIs, both those intended to treat psychiatric disorders and also others, such as linezolid and intravenous methylene blue).

Serotonin syndrome symptoms may include mental status changes (e.g., agitation, hallucinations, delirium, and coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, dizziness, diaphoresis, flushing, hyperthermia), neuromuscular symptoms (e.g., tremor, rigidity, myoclonus, hyperreflexia, incoordination), seizures, and/or gastrointestinal symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhea). Patients should be monitored for the emergence of serotonin syndrome.

The concomitant use of Traviata with MAOIs intended to treat psychiatric disorders is contraindicated. Traviata should also not be started in a patient who is being treated with MAOIs such as linezolid or intravenous methylene blue. All reports with methylene blue that provided information on the route of administration involved intravenous administration in the dose range of 1 mg/kg to 8 mg/kg. No reports involved the administration of methylene blue by other routes (such as oral tablets or local tissue injection) or at lower doses. There may be circumstances when it is necessary to initiate treatment with an MAOI such as linezolid or intravenous methylene blue in a patient taking Traviata. Traviata should be discontinued before initiating treatment with the MAOI (see CONTRAINDICATIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

If concomitant use of Traviata with certain other serotonergic drugs, i.e., triptans, tricyclic antidepressants, fentanyl, lithium, tramadol, buspirone, tryptophan, amphetamines, and St. John's Wort is clinically warranted, be aware of a potential increased risk for serotonin syndrome, particularly during treatment initiation and dose increases.

Treatment with Traviata and any concomitant serotonergic agents should be discontinued immediately if the above events occur and supportive symptomatic treatment should be initiated.

Angle-Closure Glaucoma

The pupillary dilation that occurs following use of many antidepressant drugs including Traviata may trigger an angle closure attack in a patient with anatomically narrow angles who does not have a patent iridectomy.

Potential Interaction With Thioridazine

Thioridazine administration alone produces prolongation of the QTc interval, which is associated with serious ventricular arrhythmias, such as torsade de pointes-type arrhythmias, and sudden death. This effect appears to be dose related.

An in vivo study suggests that drugs which inhibit CYP2D6, such as paroxetine, will elevate plasma levels of thioridazine. Therefore, it is recommended that paroxetine not be used in combination with thioridazine (see CONTRAINDICATIONS and PRECAUTIONS).

Usage In Pregnancy

Teratogenic Effects

Epidemiological studies have shown that infants exposed to paroxetine in the first trimester of pregnancy have an increased risk of congenital malformations, particularly cardiovascular malformations. The findings from these studies are summarized below:

• A study based on Swedish national registry data demonstrated that infants exposed to paroxetine during pregnancy (n = 815) had an increased risk of cardiovascular malformations (2% risk in paroxetine-exposed infants) compared to the entire registry population (1% risk), for an odds ratio (OR) of 1.8 (95% confidence interval 1.1 to 2.8). No increase in the risk of overall congenital malformations was seen in the paroxetine-exposed infants. The cardiac malformations in the paroxetine-exposed infants were primarily ventricular septal defects (VSDs) and atrial septal defects (ASDs). Septal defects range in severity from those that resolve spontaneously to those which require surgery.
• A separate retrospective cohort study from the United States (United Healthcare data) evaluated 5,956 infants of mothers dispensed antidepressants during the first trimester (n = 815 for paroxetine). This study showed a trend towards an increased risk for cardiovascular malformations for paroxetine (risk of 1.5%) compared to other antidepressants (risk of 1%), for an OR of 1.5 (95% confidence interval 0.8 to 2.9). Of the 12 paroxetine-exposed infants with cardiovascular malformations, 9 had VSDs. This study also suggested an increased risk of overall major congenital malformations including cardiovascular defects for paroxetine (4% risk) compared to other (2% risk) antidepressants (OR 1.8; 95% confidence interval 1.2 to 2.8).
• Two large case-control studies using separate databases, each with > 9,000 birth defect cases and > 4,000 controls, found that maternal use of paroxetine during the first trimester of pregnancy was associated with a 2-to 3-fold increased risk of right ventricular outflow tract obstructions. In one study the odds ratio was 2.5 (95% confidence interval, 1.0 to 6.0, 7 exposed infants) and in the other study the odds ratio was 3.3 (95% confidence interval, 1.3 to 8.8, 6 exposed infants).

Other studies have found varying results as to whether there was an increased risk of overall, cardiovascular, or specific congenital malformations. A meta-analysis of epidemiological data over a 16-year period (1992 to 2008) on first trimester paroxetine use in pregnancy and congenital malformations included the above-noted studies in addition to others (n = 17 studies that included overall malformations and n = 14 studies that included cardiovascular malformations; n = 20 distinct studies). While subject to limitations, this meta-analysis suggested an increased occurrence of cardiovascular malformations (prevalence odds ratio [POR] 1.5; 95% confidence interval 1.2 to 1.9) and overall malformations (POR 1.2; 95% confidence interval 1.1 to 1.4) with paroxetine use during the first trimester. It was not possible in this meta-analysis to determine the extent to which the observed prevalence of cardiovascular malformations might have contributed to that of overall malformations, nor was it possible to determine whether any specific types of cardiovascular malformations might have contributed to the observed prevalence of all cardiovascular malformations.

If a patient becomes pregnant while taking paroxetine, she should be advised of the potential harm to the fetus. Unless the benefits of paroxetine to the mother justify continuing treatment, consideration should be given to either discontinuing paroxetine therapy or switching to another antidepressant (see PRECAUTIONS: Discontinuation of Treatment With Traviata). For women who intend to become pregnant or are in their first trimester of pregnancy, paroxetine should only be initiated after consideration of the other available treatment options.

Animal Findings

Reproduction studies were performed at doses up to 50 mg/kg/day in rats and 6 mg/kg/day in rabbits administered during organogenesis. These doses are approximately 8 (rat) and 2 (rabbit) times the maximum recommended human dose (MRHD) on an mg/m² basis. These studies have revealed no evidence of teratogenic effects. However, in rats, there was an increase in pup deaths during the first 4 days of lactation when dosing occurred during the last trimester of gestation and continued throughout lactation. This effect occurred at a dose of 1 mg/kg/day or approximately one-sixth of the MRHD on an mg/m² basis. The no-effect dose for rat pup mortality was not determined. The cause of these deaths is not known.

Nonteratogenic Effects

Neonates exposed to Traviata and other SSRIs or serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), late in the third trimester have developed complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, and tube feeding. Such complications can arise immediately upon delivery. Reported clinical findings have included respiratory distress, cyanosis, apnea, seizures, temperature instability, feeding difficulty, vomiting, hypoglycemia, hypotonia, hypertonia, hyperreflexia, tremor, jitteriness, irritability, and constant crying. These features are consistent with either a direct toxic effect of SSRIs and SNRIs or, possibly, a drug discontinuation syndrome. It should be noted that, in some cases, the clinical picture is consistent with serotonin syndrome (see WARNINGS: Serotonin Syndrome).

Infants exposed to SSRIs in pregnancy may have an increased risk for persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN). PPHN occurs in 1 - 2 per 1,000 live births in the general population and is associated with substantial neonatal morbidity and mortality. Several recent epidemiologic studies suggest a positive statistical association between SSRI use (including Traviata) in pregnancy and PPHN. Other studies do not show a significant statistical association.

Physicians should also note the results of a prospective longitudinal study of 201 pregnant women with a history of major depression, who were either on antidepressants or had received antidepressants less than 12 weeks prior to their last menstrual period, and were in remission. Women who discontinued antidepressant medication during pregnancy showed a significant increase in relapse of their major depression compared to those women who remained on antidepressant medication throughout pregnancy.

When treating a pregnant woman with Traviata, the physician should carefully consider both the potential risks of taking an SSRI, along with the established benefits of treating depression with an antidepressant. This decision can only be made on a case by case basis (see DOSAGE AND ADMINISTRATION and ADVERSE REACTIONS: Postmarketing Reports).

PRECAUTIONS

General

Activation Of Mania/Hypomania

During premarketing testing, hypomania or mania occurred in approximately 1.0% of unipolar patients treated with Traviata compared to 1.1% of active-control and 0.3% of placebo-treated unipolar patients. In a subset of patients classified as bipolar, the rate of manic episodes was 2.2% for Traviata and 11.6% for the combined active-control groups. As with all drugs effective in the treatment of major depressive disorder, Traviata should be used cautiously in patients with a history of mania.

Seizures

During premarketing testing, seizures occurred in 0.1% of patients treated with Traviata, a rate similar to that associated with other drugs effective in the treatment of major depressive disorder. Traviata should be used cautiously in patients with a history of seizures. It should be discontinued in any patient who develops seizures.

Discontinuation Of Treatment With Traviata

Recent clinical trials supporting the various approved indications for Traviata employed a taper-phase regimen, rather than an abrupt discontinuation of treatment. The taper-phase regimen used in GAD and PTSD clinical trials involved an incremental decrease in the daily dose by 10 mg/day at weekly intervals. When a daily dose of 20 mg/day was reached, patients were continued on this dose for 1 week before treatment was stopped.

With this regimen in those studies, the following adverse events were reported at an incidence of 2% or greater for Traviata and were at least twice that reported for placebo: Abnormal dreams, paresthesia, and dizziness. In the majority of patients, these events were mild to moderate and were self-limiting and did not require medical intervention.

During marketing of Traviata and other SSRIs and SNRIs, there have been spontaneous reports of adverse events occurring upon the discontinuation of these drugs (particularly when abrupt), including the following: Dysphoric mood, irritability, agitation, dizziness, sensory disturbances (e.g., paresthesias such as electric shock sensations and tinnitus), anxiety, confusion, headache, lethargy, emotional lability, insomnia, and hypomania. While these events are generally self-limiting, there have been reports of serious discontinuation symptoms.

Patients should be monitored for these symptoms when discontinuing treatment with Traviata. A gradual reduction in the dose rather than abrupt cessation is recommended whenever possible. If intolerable symptoms occur following a decrease in the dose or upon discontinuation of treatment, then resuming the previously prescribed dose may be considered. Subsequently, the physician may continue decreasing the dose but at a more gradual rate (see DOSAGE AND ADMINISTRATION).

See also PRECAUTIONS: Pediatric Use, for adverse events reported upon discontinuation of treatment with Traviata in pediatric patients.

Tamoxifen

Some studies have shown that the efficacy of tamoxifen, as measured by the risk of breast cancer relapse/mortality, may be reduced when co-prescribed with paroxetine as a result of paroxetine's irreversible inhibition of CYP2D6 (see DRUG INTERACTIONS). However, other studies have failed to demonstrate such a risk. It is uncertain whether the coadministration of paroxetine and tamoxifen has a significant adverse effect on the efficacy of tamoxifen. One study suggests that the risk may increase with longer duration of coadministration. When tamoxifen is used for the treatment or prevention of breast cancer, prescribers should consider using an alternative antidepressant with little or no CYP2D6 inhibition.

Akathisia

Hyponatremia

Hyponatremia may occur as a result of treatment with SSRIs and SNRIs, including Traviata. In many cases, this hyponatremia appears to be the result of the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH). Cases with serum sodium lower than 110 mmol/L have been reported. Elderly patients may be at greater risk of developing hyponatremia with SSRIs and SNRIs. Also, patients taking diuretics or who are otherwise volume depleted may be at greater risk (see PRECAUTIONS: Geriatric Use). Discontinuation of Traviata should be considered in patients with symptomatic hyponatremia and appropriate medical intervention should be instituted.

Signs and symptoms of hyponatremia include headache, difficulty concentrating, memory impairment, confusion, weakness, and unsteadiness, which may lead to falls. Signs and symptoms associated with more severe and/or acute cases have included hallucination, syncope, seizure, coma, respiratory arrest, and death.

Abnormal Bleeding

SSRIs and SNRIs, including paroxetine, may increase the risk of bleeding events. Concomitant use of aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, warfarin, and other anticoagulants may add to this risk. Case reports and epidemiological studies (case-control and cohort design) have demonstrated an association between use of drugs that interfere with serotonin reuptake and the occurrence of gastrointestinal bleeding. Bleeding events related to SSRIs and SNRIs use have ranged from ecchymoses, hematomas, epistaxis, and petechiae to life-threatening hemorrhages. Patients should be cautioned about the risk of bleeding associated with the concomitant use of paroxetine and NSAIDs, aspirin, or other drugs that affect coagulation.

Bone Fracture

Epidemiological studies on bone fracture risk following exposure to some antidepressants, including SSRIs, have reported an association between antidepressant treatment and fractures. There are multiple possible causes for this observation and it is unknown to what extent fracture risk is directly attributable to SSRI treatment. The possibility of a pathological fracture, that is, a fracture produced by minimal trauma in a patient with decreased bone mineral density, should be considered in patients treated with paroxetine who present with unexplained bone pain, point tenderness, swelling, or bruising.

Use In Patients With Concomitant Illness

Clinical experience with Traviata in patients with certain concomitant systemic illness is limited. Caution is advisable in using Traviata in patients with diseases or conditions that could affect metabolism or hemodynamic responses.

As with other SSRIs, mydriasis has been infrequently reported in premarketing studies with Traviata. A few cases of acute angle closure glaucoma associated with paroxetine therapy have been reported in the literature. As mydriasis can cause acute angle closure in patients with narrow angle glaucoma, caution should be used when Traviata is prescribed for patients with narrow angle glaucoma.

Traviata has not been evaluated or used to any appreciable extent in patients with a recent history of myocardial infarction or unstable heart disease. Patients with these diagnoses were excluded from clinical studies during the product's premarket testing. Evaluation of electrocardiograms of 682 patients who received Traviata in double-blind, placebo-controlled trials, however, did not indicate that Traviata is associated with the development of significant ECG abnormalities. Similarly, Traviata does not cause any clinically important changes in heart rate or blood pressure.

Increased plasma concentrations of paroxetine occur in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 mL/min.) or severe hepatic impairment. A lower starting dose should be used in such patients (see DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Information For Patients

Traviata should not be chewed or crushed, and should be swallowed whole.

Patients should be cautioned about the risk of serotonin syndrome with the concomitant use of Traviata and triptans, tramadol, or other serotonergic agents.

Patients should be advised that taking Traviata can cause mild pupillary dilation, which in susceptible individuals, can lead to an episode of angle closure glaucoma. Pre-existing glaucoma is almost always open-angle glaucoma because angle closure glaucoma, when diagnosed, can be treated definitively with iridectomy. Open-angle glaucoma is not a risk factor for angle closure glaucoma. Patients may wish to be examined to determine whether they are susceptible to angle closure, and have a prophylactic procedure (e.g., iridectomy), if they are susceptible.

Prescribers or other health professionals should inform patients, their families, and their caregivers about the benefits and risks associated with treatment with Traviata and should counsel them in its appropriate use. A patient Medication Guide is available for Traviata. The prescriber or health professional should instruct patients, their families, and their caregivers to read the Medication Guide and should assist them in understanding its contents. Patients should be given the opportunity to discuss the contents of the Medication Guide and to obtain answers to any questions they may have. The complete text of the Medication Guide is reprinted at the end of this document.

Patients should be advised of the following issues and asked to alert their prescriber if these occur while taking Traviata.

Clinical Worsening And Suicide Risk

Patients, their families, and their caregivers should be encouraged to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, worsening of depression, and suicidal ideation, especially early during antidepressant treatment and when the dose is adjusted up or down. Families and caregivers of patients should be advised to look for the emergence of such symptoms on a day-to-day basis, since changes may be abrupt. Such symptoms should be reported to the patient's prescriber or health professional, especially if they are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient's presenting symptoms. Symptoms such as these may be associated with an increased risk for suicidal thinking and behavior and indicate a need for very close monitoring and possibly changes in the medication.

Drugs That Interfere With Hemostasis (e.g., NSAIDs, Aspirin, and Warfarin)

Patients should be cautioned about the concomitant use of paroxetine and NSAIDs, aspirin, warfarin, or other drugs that affect coagulation since combined use of psychotropic drugs that interfere with serotonin reuptake and these agents has been associated with an increased risk of bleeding.

Interference With Cognitive And Motor Performance

Any psychoactive drug may impair judgment, thinking, or motor skills. Although in controlled studies Traviata has not been shown to impair psychomotor performance, patients should be cautioned about operating hazardous machinery, including automobiles, until they are reasonably certain that therapy with Traviata does not affect their ability to engage in such activities.

Completing Course Of Therapy

While patients may notice improvement with treatment with Traviata in 1 to 4 weeks, they should be advised to continue therapy as directed.

Concomitant Medication

Patients should be advised to inform their physician if they are taking, or plan to take, any prescription or over-the-counter drugs, since there is a potential for interactions.

Alcohol

Although Traviata has not been shown to increase the impairment of mental and motor skills caused by alcohol, patients should be advised to avoid alcohol while taking Traviata.

Pregnancy

Patients should be advised to notify their physician if they become pregnant or intend to become pregnant during therapy (see WARNINGS: Usage in Pregnancy: Teratogenic Effects and Nonteratogenic Effects).

Nursing

Patients should be advised to notify their physician if they are breastfeeding an infant (see PRECAUTIONS: Nursing Mothers).

Laboratory Tests

There are no specific laboratory tests recommended.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Carcinogenesis

Two-year carcinogenicity studies were conducted in rodents given paroxetine in the diet at 1, 5, and 25 mg/kg/day (mice) and 1, 5, and 20 mg/kg/day (rats). These doses are up to 2.4 (mouse) and 3.9 (rat) times the MRHD for major depressive disorder, social anxiety disorder, GAD, and PTSD on a mg/m² basis. Because the MRHD for major depressive disorder is slightly less than that for OCD (50 mg versus 60 mg), the doses used in these carcinogenicity studies were only 2.0 (mouse) and 3.2 (rat) times the MRHD for OCD. There was a significantly greater number of male rats in the high-dose group with reticulum cell sarcomas (1/100, 0/50, 0/50, and 4/50 for control, low-, middle-, and high-dose groups, respectively) and a significantly increased linear trend across dose groups for the occurrence of lymphoreticular tumors in male rats. Female rats were not affected. Although there was a dose-related increase in the number of tumors in mice, there was no drug-related increase in the number of mice with tumors. The relevance of these findings to humans is unknown.

Mutagenesis

Paroxetine produced no genotoxic effects in a battery of 5 in vitro and 2 in vivo assays that included the following: Bacterial mutation assay, mouse lymphoma mutation assay, unscheduled DNA synthesis assay, and tests for cytogenetic aberrations in vivo in mouse bone marrow and in vitro in human lymphocytes and in a dominant lethal test in rats.

Impairment Of Fertility

Some clinical studies have shown that SSRIs (including paroxetine) may affect sperm quality during SSRI treatment, which may affect fertility in some men.

A reduced pregnancy rate was found in reproduction studies in rats at a dose of paroxetine of 15 mg/kg/day, which is 2.9 times the MRHD for major depressive disorder, social anxiety disorder, GAD, and PTSD or 2.4 times the MRHD for OCD on a mg/m² basis. Irreversible lesions occurred in the reproductive tract of male rats after dosing in toxicity studies for 2 to 52 weeks. These lesions consisted of vacuolation of epididymal tubular epithelium at 50 mg/kg/day and atrophic changes in the seminiferous tubules of the testes with arrested spermatogenesis at 25 mg/kg/day (9.8 and 4.9 times the MRHD for major depressive disorder, social anxiety disorder, and GAD; 8.2 and 4.1 times the MRHD for OCD and PD on a mg/m² basis).

Pregnancy

Pregnancy Category D. See WARNINGS: Usage in P

Associé à l'arrêt du traitement

Vingt pour cent (1.199 / 6.145) des patients traités par Traviata dans des essais cliniques mondiaux sur des troubles dépressifs majeurs et 16,1% (84/522) 11,8% (64/542) 9,4% (44/469) 10,7% (79/735) et 11,7% (79/676) des patients traités par Traviata dans des essais mondiaux sur le trouble d'anxiété sociale, TOC, trouble panique, GAD, et PTSD, respectivement, arrêt du traitement en raison d'un événement indésirable. Les événements les plus courants (≥ 1%) associés à l'arrêt et considérés comme liés au médicament (c.-à-d., les événements associés à l'abandon à un taux environ deux fois ou plus pour Traviata par rapport au placebo) comprenaient les éléments suivants:

Événements indésirables couramment observés

Trouble dépressif majeur: Les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la paroxétine (incidence de 5% ou plus et incidence pour Traviata au moins deux fois celle du placebo, dérivée du tableau 2) étaient: asthénie, transpiration, nausées, diminution de l'appétit, somnolence, étourdissements , insomnie, tremblements, nervosité, troubles éjaculatoires et autres troubles génitaux masculins.

Trouble obsessionnel compulsif: Les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la paroxétine (incidence de 5% ou plus et incidence pour Traviata au moins deux fois celle du placebo, dérivée du tableau 3) étaient: nausées, bouche sèche, diminution de l'appétit, constipation, étourdissements, somnolence , tremblements, transpiration, impuissance et éjaculation anormale.

Trouble panique: Les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la paroxétine (incidence de 5% ou plus et incidence pour Traviata au moins deux fois celle du placebo, dérivée du tableau 3) étaient: asthénie, transpiration, diminution de l'appétit, diminution de la libido, tremblements, anomalie éjaculation, troubles génitaux féminins et impuissance.

Trouble de l'anxiété sociale: Les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la paroxétine (incidence de 5% ou plus et incidence pour Traviata au moins deux fois celle pour le placebo, dérivé du tableau 3) étaient: Transpiration, nausée, bouche sèche, constipation, diminution de l'appétit, somnolence, tremblement, la libido a diminué, bâillement, éjaculation anormale, troubles génitaux féminins, et impuissance.

Trouble d'anxiété généralisée: Les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la paroxétine (incidence de 5% ou plus et incidence pour Traviata au moins deux fois celle du placebo, dérivée du tableau 4) étaient: asthénie, infection, constipation, diminution de l'appétit, sécheresse de la bouche, nausées, libido diminuée, somnolence, tremblements, transpiration et éjaculation anormale.

Trouble de stress post-traumatique: Les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la paroxétine (incidence de 5% ou plus et incidence pour Traviata au moins deux fois celle pour le placebo, dérivé du tableau 4) étaient: Asthénie, transpiration, nausée, bouche sèche, diarrhée, diminution de l'appétit, somnolence, la libido a diminué, éjaculation anormale, troubles génitaux féminins, et impuissance. Incidence dans les essais cliniques contrôlés: Le prescripteur doit être conscient que les chiffres des tableaux suivants ne peuvent pas être utilisés pour prédire l'incidence des effets secondaires au cours de la pratique médicale habituelle lorsque les caractéristiques du patient et d'autres facteurs diffèrent de ceux qui ont prévalu dans les essais cliniques. . De même, les fréquences citées ne peuvent pas être comparées aux chiffres obtenus à partir d'autres investigations cliniques impliquant différents traitements, utilisations et investigateurs. Les chiffres cités fournissent cependant au médecin prescripteur une base pour estimer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux au taux d'incidence des effets secondaires dans les populations étudiées.

Trouble dépressif majeur: Le tableau 2 énumère les événements indésirables survenus à une incidence de 1% ou plus chez les patients traités par par paroxétine qui ont participé à des essais contrôlés versus placebo à court terme (6 semaines) dans lesquels les patients ont été dosés dans une plage de 20 mg à 50 mg / journée. Les événements indésirables signalés ont été classés à l'aide d'une terminologie standard du dictionnaire basé sur COSTART.

Tableau 2: Incidence de l'expérience indésirable liée au traitement dans les essais cliniques contrôlés par placebo pour un trouble dépressif majeur^a

Trouble obsessionnel compulsif, trouble panique et trouble d'anxiété sociale

Le tableau 3 énumère les événements indésirables survenus à une fréquence de 2% ou plus chez les patients atteints de TOC sur Traviata qui ont participé à des essais contrôlés contre placebo d'une durée de 12 semaines au cours desquels les patients ont été dosés dans une plage de 20 mg à 60 mg / jour ou chez les patients souffrant de trouble panique à Traviata qui a participé à des essais contrôlés contre placebo d'une durée de 10 à 12 semaines au cours desquels des patients ont été dosés dans une plage de 10 mg à 60 mg / jour ou parmi des patients atteints de trouble d'anxiété sociale à Traviata qui ont participé à des essais contrôlés contre placebo de 12 semaines durée pendant laquelle les patients ont été dosés dans une plage de 20 mg à 50 mg / jour.

Tableau 3: Incidence de l'expérience indésirable liée au traitement dans les essais cliniques contrôlés par placebo pour les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles panique et les troubles de l'anxiété sociale^a

Trouble d'anxiété généralisée et trouble de stress post-traumatique

Le tableau 4 énumère les événements indésirables survenus à une fréquence de 2% ou plus chez les patients atteints de GAD sous Traviata qui ont participé à des essais contrôlés contre placebo d'une durée de 8 semaines au cours desquels les patients ont été dosés dans une plage de 10 mg / jour à 50 mg / jour ou parmi les patients atteints de SSPT à Traviata qui ont participé essais contrôlés contre placebo d'une durée de 12 semaines au cours desquels les patients ont été dosés dans une plage de 20 mg / jour à 50 mg / jour.

Tableau 4: Incidence de l'expérience indésirable liée au traitement dans les essais cliniques contrôlés par placebo pour les troubles anxieux généralisés et les troubles de stress post-traumatique^a

Dose Dépendance des événements indésirables

Une comparaison des taux d'événements indésirables dans une étude à dose fixe comparant 10, 20, 30, et 40 mg / jour de Traviata avec placebo dans le traitement du trouble dépressif majeur ont révélé une dépendance à la dose claire pour certains des événements indésirables les plus courants associés à l'utilisation de Traviata, comme indiqué dans le tableau 5:

Tableau 5: Incidence de l'expérience indésirable liée au traitement dans un essai de comparaison de dose dans le traitement d'un trouble dépressif majeur^a

Expérience humaine

Depuis l'introduction de Traviata aux États-Unis, 342 cas spontanés de surdosage délibéré ou accidentel pendant le traitement paroxétine ont été signalés dans le monde entier (vers 1999). Il s'agit notamment de surdoses de paroxétine seule et en association avec d'autres substances. Sur ce nombre, 48 cas ont été mortels et sur les décès, 17 semblaient concerner la paroxétine seule. Huit cas mortels qui ont documenté la quantité de paroxétine ingérée ont généralement été confondus par l'ingestion d'autres drogues ou d'alcool ou par la présence de conditions comorbides importantes. Sur 145 cas non mortels avec un résultat connu, la plupart se sont rétablis sans séquelles. La plus grande ingestion connue a impliqué 2 000 mg de paroxétine (33 fois la dose quotidienne maximale recommandée) chez un patient qui s'est rétabli.

Les événements indésirables fréquemment rapportés associés à un surdosage de paroxétine comprennent la somnolence, le coma, les nausées, les tremblements, la tachycardie, la confusion, les vomissements et les étourdissements. Autres signes et symptômes notables observés avec des surdoses impliquant de la paroxétine (seul ou avec d'autres substances) inclure mydriasis, convulsions (y compris le statut épileptique) dysrythmies ventriculaires (y compris la torsade de pointes) hypertension, réactions agressives, syncope, hypotension, stupeur, bradycardie, dystonie, rhabdomyolyse, symptômes de dysfonctionnement hépatique (y compris l'insuffisance hépatique, nécrose hépatique, jaunisse, hépatite, et stéatose hépatique) syndrome sérotoninergique, réactions maniaques, myoclonie, insuffisance rénale aiguë, et rétention urinaire.

Gestion des surdosages

Aucun antidote spécifique pour la paroxétine n'est connu. Le traitement doit consister en les mesures générales utilisées dans la gestion du surdosage avec tout médicament efficace dans le traitement du trouble dépressif majeur.

Assurer des voies respiratoires, une oxygénation et une ventilation adéquates. Surveillez le rythme cardiaque et les signes vitaux. Des mesures générales de soutien et symptomatiques sont également recommandées. L'induction des vomissements n'est pas recommandée. En raison du volume important de distribution de ce médicament, la diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion ou la transfusion d'échange ne seront probablement pas utiles.

Une prudence particulière concerne les patients qui prennent ou ont récemment pris de la paroxétine qui pourraient ingérer des quantités excessives d'un antidépresseur tricyclique. Dans un tel cas, l'accumulation du parent tricyclique et / ou d'un métabolite actif peut augmenter la possibilité de séquelles cliniquement significatives et prolonger le temps nécessaire à une observation médicale étroite (voir PRÉCAUTIONS: Médicaments métabolisés par le CYP2D6 du cytochrome).

Dans la gestion du surdosage, envisagez la possibilité d'une implication multiple de médicaments. Le médecin doit envisager de contacter un centre anti-poison pour plus d'informations sur le traitement de tout surdosage. Les numéros de téléphone des centres de lutte contre les poisons certifiés sont répertoriés dans la référence du bureau du médecin (PDR).

L'efficacité de la paroxétine dans le traitement des troubles dépressifs majeurs, trouble d'anxiété sociale, trouble obsessionnel compulsif (TOC) trouble panique (PD) trouble d'anxiété généralisé (GAD) et trouble de stress post-traumatique (SSPT) est présumé lié à la potentialisation de l'activité sérotoninergique dans le système nerveux central résultant de l'inhibition du recaptage neuronal de la sérotonine (5-hydroxy-tryptamine, 5-HT). Des études à des doses cliniquement pertinentes chez l'homme ont démontré que la paroxétine bloque l'absorption de sérotonine dans les plaquettes humaines. In vitro des études chez l'animal suggèrent également que la paroxétine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif du recaptage neuronal de la sérotonine et n'a que des effets très faibles sur la noradrénaline et le recaptage neuronal de la dopamine. In vitro les études de liaison au radioligande indiquent que la paroxétine a peu d'affinité pour les récepteurs muscariniques, alpha1, alpha2, bêta-adrénergiques, dopamine (D2) -, 5-HT1-, 5-HT2- et histamine (H1); l'antagonisme des récepteurs psychcariniques, histaminergiques et alpha1-adrénergiques a été.

Étant donné que les puissances relatives des principaux métabolites de la paroxétine sont au plus 1/50 du composé d'origine, elles sont essentiellement inactives.

Le chlorhydrate de paroxétine est complètement absorbé après administration orale d'une solution de sel de chlorhydrate. La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 21 heures (CV 32%) après administration orale de comprimés de 30 mg de Traviata par jour pendant 30 jours. La paroxétine est largement métabolisée et les métabolites sont considérés comme inactifs. La non-linéarité de la pharmacocinétique est observée avec l'augmentation des doses. Le métabolisme de la paroxétine est médié en partie par le CYP2D6, et les métabolites sont principalement excrétés dans l'urine et dans une certaine mesure dans les fèces. Le comportement pharmacocinétique de la paroxétine n'a pas été évalué chez les sujets déficients en CYP2D6 (métaboliseurs médiocres).

Dans une méta-analyse de la paroxétine de 4 études réalisées chez des volontaires sains après plusieurs doses de 20 mg / jour à 40 mg / jour, les mâles ne présentaient pas de Cmax ou d'ASC significativement plus faible que les femelles.

Absorption et distribution

La paroxétine est également biodisponible à partir de la suspension buvable et du comprimé.

Le chlorhydrate de paroxétine est complètement absorbé après administration orale d'une solution de sel de chlorhydrate. Dans une étude dans laquelle des sujets masculins normaux (n = 15) ont reçu 30 mg de comprimés par jour pendant 30 jours, les concentrations de paroxétine à l'état d'équilibre ont été atteintes d'environ 10 jours pour la plupart des sujets, bien que cela puisse prendre beaucoup plus de temps chez un patient occasionnel. À l'état d'équilibre, les valeurs moyennes de Cmax, Tmax, Cmin et T½ étaient de 61,7 ng / mL (CV 45%), 5,2 h. (CV 10%), 30,7 ng / mL (CV 67%) et 21,0 heures (CV 32%), respectivement. Les valeurs de Cmax et de Cmin à l'état d'équilibre étaient environ 6 et 14 fois supérieures à ce qui serait prédit à partir d'études à dose unique. L'exposition au médicament à l'état d'équilibre basée sur l'ASC0-24 était environ 8 fois supérieure à celle qui aurait été prédite à partir des données à dose unique chez ces sujets. L'accumulation excessive est une conséquence du fait que 1 des enzymes qui métabolisent la paroxétine est facilement saturable.

Les effets des aliments sur la biodisponibilité de la paroxétine ont été étudiés chez des sujets ayant reçu une dose unique avec et sans nourriture. L'ASC n'a été que légèrement augmentée (6%) lorsque le médicament a été administré avec de la nourriture, mais la Cmax était 29% plus élevée, tandis que le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale est passé de 6,4 heures après l'administration à 4,9 heures.

La paroxétine se distribue dans tout le corps, y compris le SNC, avec seulement 1% dans le plasma.

Environ 95% et 93% de la paroxétine sont liés aux protéines plasmatiques à 100 ng / ml et 400 ng / ml, respectivement. Dans des conditions cliniques, les concentrations de paroxétine seraient normalement inférieures à 400 ng / ml. La paroxétine ne modifie pas le in vitro liaison aux protéines de la phénytoïne ou de la warfarine.

Métabolisme et excrétion

La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 21 heures (CV 32%) après administration orale de comprimés de 30 mg par jour pendant 30 jours de Traviata. Dans les études de proportionnalité de la dose à l'état d'équilibre impliquant des patients âgés et non âgés, à des doses de 20 mg à 40 mg par jour pour les personnes âgées et de 20 mg à 50 mg par jour pour les personnes âgées, une certaine non-linéarité a été observée dans les deux populations, reflétant à nouveau une voie métabolique saturable . Par rapport aux valeurs de Cmin après 20 mg par jour, les valeurs après 40 mg par jour n'étaient que 2 à 3 fois supérieures au double.

La paroxétine est largement métabolisée après administration orale. Les principaux métabolites sont des produits polaires et conjugués d'oxydation et de méthylation, qui sont facilement éliminés. Les conjugués avec l'acide glucuronique et le sulfate prédominent, et les principaux métabolites ont été isolés et identifiés. Les données indiquent que les métabolites n'ont pas plus de 1/50 de puissance du composé d'origine pour inhiber l'absorption de sérotonine. Le métabolisme de la paroxétine est accompli en partie par le CYP2D6. La saturation de cette enzyme à des doses cliniques semble expliquer la non-linéarité de la cinétique de paroxétine avec une dose croissante et une durée de traitement croissante. Le rôle de cette enzyme dans le métabolisme de la paroxétine suggère également des interactions médicamenteuses potentielles (voir PRÉCAUTIONS: Médicaments métabolisés par le CYP2D6).

Environ 64% d'une dose de 30 mg de paroxétine en solution buvable a été excrétée dans l'urine avec 2% comme composé d'origine et 62% comme métabolites sur une période post-dosage de 10 jours. Environ 36% ont été excrétés dans les fèces (probablement via la bile), principalement sous forme de métabolites et moins de 1% sous forme de composé d'origine au cours de la période post-dosage de 10 jours.