Composition:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 12.04.2022
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Flacon et seringue préremplie : Le tocilizumab, en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active (PR) modérée à sévère chez les patients adultes qui ont répondu de manière inadéquate ou qui étaient intolérants à un traitement antérieur avec ≥1 antirhumatismes modificateurs de la maladie (DMARD) ou antagonistes du facteur de nécrose tumorale (TNF).
Chez ces patients, le tocilizumab peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inappropriée.
Il a été démontré que le tocilizumab réduit le taux de progression des lésions articulaires mesurées par rayons X et améliore la fonction physique lorsqu'il est administré en association avec du méthotrexate.
Flacon: Le tocilizumab, en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et progressive (PR) chez les adultes non traités auparavant par MTX
Le tocilizumab est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique systémique active (SJIA) chez les patients ≥ 2 ans, qui ont répondu de manière inadéquate au traitement précédent par les AINS et les corticostéroïdes systémiques. Le tocilizumab peut être administré en monothérapie (en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement au MTX est inapproprié) ou en association avec le MTX
Tocilizumab en association avec le méthotrexate (MTX) est indiqué pour le traitement de la polyarthrite juvénile idiopathique (facteur rhumatoïde positif ou négatif et oligoarthrite prolongée) chez les patients de 2 ans et plus, qui ont mal répondu au traitement précédent par MTX. Le tocilizumab peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement continu par MTX est inapproprié.
Tocilizumab réduit les effets d'une substance dans le corps qui peut provoquer une inflammation.
Le tocilizumab est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère chez l'adulte. Il est parfois administré avec d'autres médicaments contre l'arthrite.
Le tocilizumab est également utilisé pour traiter l'arthrite juvénile idiopathique systémique (ou «maladie du Still») chez les enfants âgés d'au moins 2 ans. Il est parfois administré avec du méthotrexate (Rheumatrex, Trexall).
Le tocilizumab est généralement administré après que d'autres médicaments ont été essayés sans traitement réussi des symptômes.
Le tocilizumab peut également être utilisé à des fins non répertoriées dans ce guide de médicaments.
Arthrite rhumatoïde
Le tocilizumab peut être utilisé en monothérapie ou en concomitance avec du méthotrexate ou d'autres ARM non biologiques en perfusion intraveineuse ou en injection sous-cutanée.
Recommandé
Régime posologique intraveineux (IV)
La posologie recommandée de Tocilizumab pour les patients adultes administrée en perfusion intraveineuse unique de 60 minutes est de 4 mg par kg toutes les 4 semaines, suivie d'une augmentation à 8 mg par kg toutes les 4 semaines sur la base de la réponse clinique.
- Une réduction de la dose de 8 mg par kg à 4 mg par kg est recommandée pour la prise en charge de certains changements de laboratoire liés à la dose, notamment des enzymes hépatiques élevées, une neutropénie et une thrombocytopénie.
- Les doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez les patients atteints de PR.
Régime posologique sous-cutané (SC) recommandé
Patients de moins de 100 kg | 162 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines, suivis d'une augmentation à chaque semaine en fonction de la réponse clinique |
Patients d'un poids égal ou supérieur à 100 kg | 162 mg administrés par voie sous-cutanée chaque semaine |
Lors de la transition du traitement intraveineux par Tocilizumab à l'administration sous-cutanée, administrer la première dose sous-cutanée au lieu de la prochaine dose intraveineuse programmée.
L'interruption de la dose ou la réduction de la fréquence d'administration de la dose sous-cutanée de chaque semaine à toutes les deux semaines de dosage est recommandée pour la gestion de certains changements de laboratoire liés à la dose, notamment des enzymes hépatiques élevées, une neutropénie et une thrombocytopénie.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Le tocilizumab peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate. La posologie recommandée de Tocilizumab pour les patients atteints de PJIA administrée une fois toutes les 4 semaines en perfusion intraveineuse unique de 60 minutes est de:
Recommandé
Posologie intraveineuse de PJIA toutes les 4 semaines
Patients de moins de 30 kg | 10 mg par kg |
Patients d'un poids égal ou supérieur à 30 kg | 8 mg par kg |
- Ne modifiez pas la dose en fonction uniquement d'une seule visite du poids corporel, car le poids peut fluctuer.
- Une interruption du dosage peut être nécessaire pour la gestion des anomalies biologiques liées à la dose, y compris des enzymes hépatiques élevées, une neutropénie et une thrombocytopénie.
- L'administration sous-cutanée n'est pas approuvée pour PJIA
Arthrite juvénile idiopathique systémique
Le tocilizumab peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate. La dose recommandée de Tocilizumab pour les patients atteints de SJIA administrée une fois toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse unique de 60 minutes est de:
Recommandé
Posologie intraveineuse de SJIA toutes les 2 semaines
Patients de moins de 30 kg | 12 mg par kg |
Patients d'un poids égal ou supérieur à 30 kg | 8 mg par kg |
- Ne modifiez pas une dose basée uniquement sur une seule mesure du poids corporel, car le poids peut fluctuer.
- Une interruption du dosage peut être nécessaire pour la gestion des anomalies biologiques liées à la dose, y compris des enzymes hépatiques élevées, une neutropénie et une thrombocytopénie.
- L'administration sous-cutanée n'est pas approuvée pour SJIA
Considérations générales pour l'administration
- Le tocilizumab n'a pas été étudié en association avec des ARMM biologiques tels que des antagonistes du TNF, des antagonistes de l'IL-1R, des anticorps monoclonaux anti-CD20 et des modulateurs de co-stimulation sélectifs en raison de la possibilité d'une immunosuppression accrue et d'un risque accru d'infection. Évitez d'utiliser le Tocilizumab avec des ARMM biologiques.
- Il est recommandé de ne pas initier le tocilizumab chez les patients dont le nombre absolu de neutrophiles (ANC) est inférieur à 2000 par mm³, le nombre de plaquettes inférieur à 100 000 par mm³ ou dont l'ALAT ou l'AST est supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
Préparation et instructions d'administration pour
Infusion intraveineuse
Le tocilizumab pour perfusion intraveineuse doit être dilué par un professionnel de la santé en utilisant une technique aseptique comme suit:
- PJIA et patients SJIA inférieurs à 30 kg: utiliser une poche de perfusion de 50 ml ou une bouteille de chlorure de sodium à 0,9%, puis suivre les étapes 1 et 2 ci-dessous.
- Patients adultes atteints de PR, de PJIA et de SJIA à 30 kg ou plus: utilisez une poche ou un flacon de perfusion de 100 ml, puis suivez les étapes 1 et 2 ci-dessous.
- Étape 1. Prélever un volume d'injection de chlorure de sodium à 0,9%, égal au volume de l'injection de Tocilizumab requis pour la dose du patient dans la poche ou le flacon de perfusion.
Pour
Utilisation intraveineuse: volume d'injection de tocilizumab par kg de poids corporel
Posologie | Indication | Volume d'injection de Tocilizumab par kg de poids corporel |
4 mg / kg | RA adulte | 0,2 ml / kg |
8 mg / kg | RA SJIA et PJIA adultes (≥ 30 kg de poids corporel) | 0,4 ml / kg |
10 mg / kg | PJIA (<30 kg de poids corporel) | 0,5 ml / kg |
12 mg / kg | SJIA (<30 kg de poids corporel) | 0,6 ml / kg |
- Étape 2. Prélever la quantité de Tocilizumab pour perfusion intraveineuse du ou des flacons et ajouter lentement dans la poche ou le flacon de perfusion de chlorure de sodium. Pour mélanger la solution, inversez doucement le sac pour éviter la formation de mousse.
- Les solutions de Tocilizumab entièrement diluées pour perfusion peuvent être conservées entre 2 ° et 8 ° C (36 ° et 46 ° F) ou à température ambiante jusqu'à 24 heures et doivent être protégées de la lumière. Les solutions de tocilizumab ne contiennent pas de conservateurs; par conséquent, le produit inutilisé restant dans les flacons ne doit pas être utilisé.
- Laisser la solution de Tocilizumab entièrement diluée atteindre la température ambiante avant la perfusion.
- La perfusion doit être administrée sur 60 minutes et doit être administrée avec un kit de perfusion. Ne pas administrer sous forme de poussée ou de bolus intraveineux.
- Le tocilizumab ne doit pas être perfusé en concomitance dans la même ligne intraveineuse avec d'autres médicaments. Aucune étude de compatibilité physique ou biochimique n'a été menée pour évaluer la co-administration de Tocilizumab avec d'autres médicaments.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent. Si des particules et des décolorations sont notées, le produit ne doit pas être utilisé.
- Les solutions de Tocilizumab entièrement diluées sont compatibles avec les poches de perfusion en polypropylène, polyéthylène et chlorure de polyvinyle et les flacons de perfusion en polypropylène, polyéthylène et verre.
Préparation et instructions d'administration pour l'injection sous-cutanée pour l'AR
- Le tocilizumab pour injection sous-cutanée n'est indiqué que dans le traitement chez les patients atteints de PR adulte et n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints de PJIA ou de SJIA. Le tocilizumab pour injection sous-cutanée n'est pas destiné à la perfusion intraveineuse.
- L'injection de tocilizumab est destinée à être utilisée sous la direction d'un professionnel de la santé. Après une formation appropriée en technique d'injection sous-cutanée, un patient peut s'auto-injecter du tocilizumab ou le soignant du patient peut administrer du tocilizumab si un professionnel de la santé détermine que cela est approprié. Les patients ou les soignants doivent être informés de suivre les instructions fournies dans les instructions d'utilisation (IFU) pour plus de détails sur l'administration des médicaments.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration. N'utilisez pas de seringues préremplies de Tocilizumab (PFS) présentant des particules, de la nébulosité ou de la décoloration. Le tocilizumab pour administration sous-cutanée doit être clair et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser si une partie du PFS semble endommagée.
- Les patients utilisant du Tocilizumab pour l'administration sous-cutanée doivent être informés de l'injection de la quantité totale dans la seringue (0,9 ml), qui fournit 162 mg de Tocilizumab, selon les instructions fournies dans l'IFU
- Les sites d'injection doivent être tournés à chaque injection et ne doivent jamais être administrés dans des taupes, des cicatrices ou des zones où la peau est tendre, meurtrie, rouge, dure ou non intacte.
Modifications posologiques dues à des infections graves ou à des anomalies de laboratoire
Maintenez le traitement par Tocilizumab si un patient développe une infection grave jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
Arthrite rhumatoïde
Anomalies des enzymes hépatiques:
Valeur de laboratoire | Recommandation |
Supérieur à 1 à 3x ULN | Modification de la dose de DMARD concomitants si nécessaire Pour des augmentations persistantes dans cette plage :
|
Supérieur à 3 à 5x ULN (confirmé par des tests répétés) | Maintenez le dosage de Tocilizumab jusqu'à moins de 3x LSN et suivez les recommandations ci-dessus pour une quantité supérieure à 1 à 3x LSN Pour des augmentations persistantes supérieures à 3x LSN, arrêtez le Tocilizumab |
Plus de 5x ULN | Arrêtez le tocilizumab |
Faible nombre absolu de neutrophiles (ANC): | |
Valeur de laboratoire (cellules par mm³) | Recommandation |
ANC supérieur à 1000 | Maintenez la dose |
ANC 500 à 1000 | Tenir le dosage du tocilizumab Lorsque l'ANC est supérieur à 1000 cellules par mm³ :
|
ANC moins de 500 | Arrêtez le tocilizumab |
Nombre de plaquettes bas: | |
Valeur de laboratoire 3 (cellules par mm³) | Recommandation |
50 000 à 100 000 | Tenir le dosage du tocilizumab Lorsque le nombre de plaquettes est supérieur à 100 000 cellules par mm³ :
|
Moins de 50 000 | Arrêtez le tocilizumab |
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et systémique:
La réduction de la dose de Tocilizumab n'a pas été étudiée dans les populations PJIA et SJIA. Des interruptions posologiques du Tocilizumab sont recommandées pour les anomalies des enzymes hépatiques, faible nombre de neutrophiles, et faible nombre de plaquettes chez les patients atteints de PJIA et de SJIA à des niveaux similaires à ceux décrits ci-dessus pour les patients atteints de PR. Si approprié, modifier ou arrêter le méthotrexate et / ou d'autres médicaments concomitants et maintenir l'administration de Tocilizumab jusqu'à ce que la situation clinique soit évaluée. Dans PJIA et SJIA, la décision d'arrêter le Tocilizumab pour une anomalie de laboratoire doit être basée sur l'évaluation médicale de chaque patient.
Comment fourni
Formes posologiques et forces
Flacons à usage unique de Tocilizumab (20 mg par ml) pour administration IV
- 80 mg pour 4 ml
- 200 mg pour 10 ml
- 400 mg pour 20 ml
Seringue préremplie (PFS) pour l'administration SC
- Une seringue en verre prérempli à usage unique fournissant 162 mg de Tocilizumab dans 0,9 ml
Stockage et manutention
Pour
Infusion intraveineuse
Le tocilizumab (Tocilizumab) est fourni en flacons à usage unique en tant que solution de concentré stérile sans conservateur (20 mg par ml) pour perfusion intraveineuse. Les configurations d'emballage suivantes sont disponibles :
Flacons à usage unique emballés individuellement:
NDC 50242-135-01 fournissant 80 mg par 4 ml
NDC 50242-136-01 fournissant 200 mg par 10 ml
NDC 50242-137-01 fournissant 400 mg par 20 ml
Pour l'injection sous-cutanée
Le tocilizumab (Tocilizumab) pour administration sous-cutanée est fourni sous forme de solution liquide sans conservateur stérile dans une seringue préremplie à usage unique. Les configurations d'emballage suivantes sont disponibles :
NDC Seringue préremplie 50242-138-01 fournissant 162 mg par 0,9 ml
Stockage et stabilité: Ne pas utiliser au-delà de la date d'expiration sur le récipient, l'emballage ou la seringue préremplie. Le tocilizumab doit être réfrigéré entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F). Ne pas congeler. Protégez les flacons et les seringues de la lumière par stockage dans l'emballage d'origine jusqu'au moment de l'utilisation, et gardez les seringues sèches.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent. Si des particules visiblement opaques, une décoloration ou d'autres particules étrangères sont observées, la solution ne doit pas être utilisée.
Genentech, Inc., Membre de Roche Group 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990. Révisé: sept. 2016
Voir aussi:
Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur le Tocilizumab?
Des infections graves et parfois mortelles peuvent survenir pendant le traitement par Tocilizumab. Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes d'infection tels que: fièvre, frissons, maux de corps, symptômes de la grippe, toux, transpiration, essoufflement, diarrhée, perte de poids, plaies sur la peau, mictions douloureuses ou sensation de fatigue.
Avant de commencer le traitement par Tocilizumab, votre médecin peut effectuer des tests pour vous assurer de ne pas avoir de tuberculose ou d'autres infections.
Informez votre médecin si vous avez une infection active ou récente, une maladie du foie ou une hépatite B, un diabète, une diverticulite, un ulcère ou des saignements d'estomac, un taux élevé de cholestérol, une sclérose en plaques, le VIH / sida, un système immunitaire faible ou des antécédents de cancer.
Le tocilizumab peut abaisser les cellules sanguines qui aident votre corps à combattre les infections. Évitez d'être près des personnes malades ou infectées.
Ne recevez pas de vaccin "vivant" pendant que vous êtes traité par le Tocilizumab.
Le traitement par Tocilizumab peut augmenter votre risque de développer certains types de cancer. Parlez à votre médecin de votre risque spécifique.
Utilisez le tocilizumab conformément aux directives de votre médecin. Vérifiez l'étiquette sur le médicament pour obtenir des instructions de dosage exactes.
- Le tocilizumab est livré avec une fiche d'information supplémentaire sur les patients appelée guide de médication. Lisez-le attentivement. Relisez-le à chaque fois que vous faites recharger le Tocilizumab.
- Le tocilizumab est généralement administré par injection au bureau, à l'hôpital ou à la clinique de votre médecin. Si vous utilisez le Tocilizumab à la maison, un fournisseur de soins de santé vous apprendra à l'utiliser. Assurez-vous de comprendre comment utiliser le Tocilizumab. Suivez les procédures qui vous sont enseignées lorsque vous utilisez une dose. Contactez votre professionnel de la santé si vous avez des questions.
- Utilisez la bonne technique que vous enseignez votre médecin. Injectez profondément sous la peau, PAS dans une veine ou un muscle.
- N'utilisez pas le Tocilizumab s'il contient des particules, est trouble ou décoloré, ou si la seringue est fissurée ou endommagée.
- Gardez ce produit, ainsi que des seringues et des aiguilles, hors de portée des enfants et loin des animaux de compagnie. Ne réutilisez pas d'aiguilles, de seringues ou d'autres matériaux. Demandez à votre professionnel de la santé comment éliminer ces matériaux après utilisation. Suivez toutes les règles locales d'élimination.
- Si vous manquez une dose de Tocilizumab, contactez votre médecin.
Posez à votre fournisseur de soins de santé toutes vos questions sur la façon d'utiliser le Tocilizumab.
Il existe des utilisations spécifiques et générales d'un médicament ou d'un médicament. Un médicament peut être utilisé pour prévenir une maladie, traiter une maladie sur une période ou guérir une maladie. Il peut également être utilisé pour traiter le symptôme particulier de la maladie. La consommation de drogues dépend de la forme que prend le patient. Il peut être plus utile sous forme d'injection ou parfois sous forme de comprimés. Le médicament peut être utilisé pour un seul symptôme troublant ou une affection mortelle. Bien que certains médicaments puissent être arrêtés après quelques jours, certains médicaments doivent être poursuivis pendant une période prolongée pour en bénéficier.Ce médicament est utilisé seul ou avec d'autres médicaments pour traiter la polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère chez l'adulte. Il aide à réduire la douleur et l'enflure dues à la polyarthrite rhumatoïde. Le tocilizumab appartient à une classe de médicaments appelés bloqueurs d'Interleukin-6 (IL-6). Il agit en bloquant l'IL-6, une substance produite par le corps qui provoque un gonflement (inflammation).
Comment utiliser le Tocilizumab
Lisez le guide des médicaments et les instructions d'utilisation fournis par votre pharmacien avant de commencer à utiliser le Tocilizumab et chaque fois que vous obtenez une recharge. Si vous avez des questions, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.
Si vous utilisez ce médicament à la maison, apprenez toutes les instructions de préparation et d'utilisation de votre professionnel de la santé et de l'emballage du produit.
Retirez une seringue du réfrigérateur 30 minutes avant de l'utiliser pour lui permettre d'atteindre la température ambiante. N'accélérez en rien le processus de réchauffement; par exemple, n'utilisez pas le micro-ondes et ne placez pas la seringue dans de l'eau chaude. Vérifiez visuellement ce produit pour les particules ou la décoloration. Si l'un ou l'autre est présent, n'utilisez pas le liquide.
Injectez ce médicament sous la peau conformément aux directives de votre médecin, en commençant généralement par une fois toutes les 2 semaines, puis en augmentant à une fois par semaine. Les sites d'injection recommandés incluent l'abdomen ou l'avant de votre cuisse. La zone extérieure du haut des bras peut également être utilisée si une autre personne vous fait l'injection. Avant d'injecter chaque dose, nettoyez le site d'injection avec de l'alcool à friction. Changez le site d'injection à chaque fois pour atténuer les blessures sous la peau. Ne pas injecter dans les grains de beauté, les cicatrices, les ecchymoses ou les zones où la peau est tendre, rouge, dure ou cassée.
Apprenez à stocker et à jeter les fournitures médicales en toute sécurité.
La posologie est basée sur votre poids, les tests de laboratoire et la réponse au traitement.
Utilisez ce médicament régulièrement pour en tirer le meilleur parti. Pour vous aider à vous souvenir, marquez les jours dont vous avez besoin pour injecter le médicament sur un calendrier.
Informez votre médecin si votre état ne s'améliore pas ou s'il s'aggrave.
Voir aussi:
Quels autres médicaments affecteront le Tocilizumab?
Autres médicaments pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont détecté aucun effet du méthotrexate (MTX), des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes sur la clairance du Tocilizumab.
L'administration concomitante d'une dose intraveineuse unique de 10 mg par kg de Tocilizumab avec 10-25 mg de MTX une fois par semaine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au MTX.
Le tocilizumab n'a pas été étudié en association avec des ARM biologiques tels que des antagonistes du TNF.
Interactions avec les substrats du CYP450
Les cytochromes P450 dans le foie sont régulés à la baisse par les stimuli d'infection et d'inflammation, y compris les cytokines telles que l'IL-6. L'inhibition de la signalisation de l'IL-6 chez les patients atteints de PR traités par le Tocilizumab peut ramener les activités du CYP450 à des niveaux plus élevés que ceux en l'absence de Tocilizumab, ce qui entraîne une augmentation du métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP450. In vitro des études ont montré que le tocilizumab a le potentiel d'affecter l'expression de plusieurs enzymes CYP, notamment le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6 et le CYP3A4. Ses effets sur le CYP2C8 ou les transporteurs sont inconnus. In vivo des études avec l'oméprazole, métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4, et la simvastatine, métabolisée par le CYP3A4, ont montré jusqu'à une diminution de 28% et 57% de l'exposition une semaine après une dose unique de Tocilizumab, respectivement. L'effet du Tocilizumab sur les enzymes CYP peut être cliniquement pertinent pour les substrats CYP450 à indice thérapeutique étroit, où la dose est ajustée individuellement. Au début ou à l'arrêt du Tocilizumab, chez les patients traités par ces types de médicaments, effectuer une surveillance thérapeutique de l'effet (par ex., warfarine) ou concentration de drogue (par ex., cyclosporine ou théophylline) et la dose individuelle du médicament ajustée au besoin. Faites preuve de prudence lors de la coadministrer le tocilizumab avec des médicaments de substrat du CYP3A4 lorsque la diminution de l'efficacité n'est pas souhaitable, par ex., contraceptifs oraux, lovastatine, atorvastatine, etc. L'effet du tocilizumab sur l'activité enzymatique du CYP450 peut persister pendant plusieurs semaines après l'arrêt du traitement.
Vaccins en direct
Évitez d'utiliser des vaccins vivants en même temps que le Tocilizumab.
Abus de drogue et dépendance
Aucune étude sur le potentiel du Tocilizumab à provoquer une dépendance n'a été réalisée. Cependant, les données disponibles ne montrent pas que le traitement par Tocilizumab entraîne une dépendance.
Voir aussi:
Quels sont les effets secondaires possibles du Tocilizumab?
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas prédire les taux observés dans une population de patients plus large dans la pratique clinique.
Expérience des essais cliniques chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités
Tocilizumab intraveineux (Tocilizumab-IV)
Les données Tocilizumab-IV sur la polyarthrite rhumatoïde (PR) comprennent 5 études multicentriques en double aveugle et contrôlées. Dans ces études, les patients ont reçu des doses de Tocilizumab-IV 8 mg par kg en monothérapie (288 patients), Tocilizumab-IV 8 mg par kg en association avec des ARMM (y compris le méthotrexate) (1582 patients) ou Tocilizumab-IV 4 mg par kg en association avec du méthotrexate (774 patients).
La population exposée à tous comprend tous les patients des études d'enregistrement qui ont reçu au moins une dose de Tocilizumab-IV. Sur les 4009 patients de cette population, 3577 a reçu un traitement pendant au moins 6 mois, 3309 pendant au moins un an; 2954 a reçu un traitement pendant au moins 2 ans et 2189 pendant 3 ans.
Tous les patients de ces études souffraient de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active. La population étudiée avait un âge moyen de 52 ans, 82% étaient des femmes et 74% étaient de race blanche.
Les effets indésirables graves les plus courants étaient des infections graves. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études contrôlées jusqu'à 24 semaines (survenant chez au moins 5% des patients traités par Tocilizumab-IV en monothérapie ou en association avec des DMARD) étaient des infections des voies respiratoires supérieures, une rhinopharyngite, des maux de tête, une hypertension et une augmentation de l'ALAT
La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison de tout effet indésirable au cours des études contrôlées contre placebo en double aveugle était de 5% pour les patients prenant Tocilizumab-IV et de 3% pour les patients sous placebo. Les effets indésirables les plus courants qui ont nécessité l'arrêt du Tocilizumab-IV ont été l'augmentation des valeurs de transaminases hépatiques (selon l'exigence du protocole) et les infections graves.
Infections globales
Au cours des 24 semaines, études cliniques contrôlées, le taux d'infections dans le groupe de monothérapie Tocilizumab-IV était de 119 événements pour 100 patients-années et était similaire dans le groupe de monothérapie au méthotrexate. Le taux d'infections dans le groupe 4 mg par kg et 8 mg par kg Tocilizumab-IV plus DMARD était de 133 et 127 événements pour 100 patients-années, respectivement, contre 112 événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Les infections les plus fréquemment signalées (5% à 8% des patients) étaient des infections des voies respiratoires supérieures et une nasopharyngite.
Le taux global d'infections par le Tocilizumab-IV dans toute la population exposée au risque est resté cohérent avec les taux pendant les périodes contrôlées des études.
Infections graves
Au cours des 24 semaines d'études cliniques contrôlées, le taux d'infections graves dans le groupe de monothérapie Tocilizumab-IV était de 3,6 pour 100 patients-années contre 1,5 pour 100 patients-années dans le groupe méthotrexate. Le taux d'infections graves dans le groupe Tocilizumab-IV plus DMARD à 4 mg par kg et 8 mg par kg était de 4,4 et 5,3 événements pour 100 patients-années, respectivement, contre 3,9 événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD.
Dans la population toutes expositions, le taux global d'infections graves est resté cohérent avec les taux pendant les périodes contrôlées des études. Les infections graves les plus courantes comprenaient la pneumonie, l'infection des voies urinaires, la cellulite, l'herpès zoster, la gastro-entérite, la diverticulite, la septicémie et l'arthrite bactérienne. Des cas d'infections opportunistes ont été signalés.
Perforations gastro-intestinales
Au cours des essais cliniques contrôlés de 24 semaines, le taux global de perforation gastro-intestinale était de 0,26 événement pour 100 patients-années avec un traitement par Tocilizumab-IV.
Dans la population toutes expositions, le taux global de perforation gastro-intestinale est resté cohérent avec les taux pendant les périodes contrôlées des études. Des rapports de perforation gastro-intestinale ont été principalement signalés comme des complications de la diverticulite, notamment une péritonite purulente généralisée, une perforation IG plus faible, une fistule et un abcès. La plupart des patients qui ont développé des perforations gastro-intestinales prenaient des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticostéroïdes ou du méthotrexate. La contribution relative de ces médicaments concomitants par rapport au Tocilizumab-IV au développement des perforations gastro-intestinales n'est pas connue.
Réactions de perfusion
Dans les 24 semaines, études cliniques contrôlées, événements indésirables associés à la perfusion (survenant pendant ou dans les 24 heures suivant le début de la perfusion) ont été signalés chez 8% et 7% des patients dans le groupe 4 mg par kg et 8 mg par kg Tocilizumab-IV plus DMARD, respectivement, contre 5% des patients du groupe placebo plus DMARD. L'événement le plus fréquemment signalé sur la dose de 4 mg par kg et de 8 mg par kg pendant la perfusion était l'hypertension (1% pour les deux doses) alors que l'événement le plus fréquemment signalé survenu dans les 24 heures suivant la fin d'une perfusion était un mal de tête (1% pour les deux doses) et réactions cutanées (1% pour les deux doses) y compris une éruption cutanée, prurit et urticaire. Ces événements n'étaient pas limitatifs au traitement.
Anaphylaxie
Des réactions d'hypersensibilité nécessitant l'arrêt du traitement, y compris l'anaphylaxie, associées au Tocilizumab-IV ont été rapportées à 0,1% (3 sur 2644) au cours des 24 semaines, des essais contrôlés et à 0,2% (8 sur 4009) dans la population totale exposition. Ces réactions ont généralement été observées lors de la deuxième à la quatrième perfusion de Tocilizumab-IV. Un traitement médical approprié doit être disponible pour une utilisation immédiate en cas de réaction d'hypersensibilité grave.
Anomalies de laboratoire
Neutropénie
Au cours des 24 semaines, des études cliniques contrôlées ont révélé que des diminutions du nombre de neutrophiles inférieures à 1 000 par mm³ étaient survenues chez 1,8% et 3,4% des patients dans le groupe 4 mg par kg et 8 mg par kg Tocilizumab-IV plus DMARD, respectivement, contre 0,1% des patients du groupe placebo plus DMARD. Environ la moitié des cas d'ANC inférieurs à 1 000 par mm³ se sont produits dans les 8 semaines suivant le début du traitement. Des diminutions du nombre de neutrophiles inférieures à 500 par mm³ sont survenues chez 0,4% et 0,3% des patients dans les 4 mg par kg et 8 mg par kg de Tocilizumab-IV plus de DMARD, respectivement, contre 0,1% des patients dans le groupe placebo plus DMARD. Il n'y avait pas de relation claire entre les diminutions des neutrophiles inférieures à 1000 par mm³ et la survenue d'infections graves.
Dans la population toutes expositions, le schéma et l'incidence des diminutions du nombre de neutrophiles sont restés cohérents avec ce qui a été observé dans les études cliniques contrôlées de 24 semaines.
Thrombocytopénie
Au cours des 24 semaines, des études cliniques contrôlées ont révélé que des diminutions du nombre de plaquettes inférieures à 100 000 par mm³ étaient survenues chez 1,3% et 1,7% des patients sous 4 mg par kg et 8 mg par kg de Tocilizumab-IV plus de DMARD, respectivement, contre 0,5% des patients sous placebo plus DMARD, sans saignement associé.
Dans la population toutes expositions, le schéma et l'incidence des diminutions du nombre de plaquettes sont restés cohérents avec ce qui a été observé dans les études cliniques contrôlées de 24 semaines.
Enzymes hépatiques élevées
Les anomalies des enzymes hépatiques sont résumées dans le tableau 1. Chez les patients présentant une élévation des enzymes hépatiques, la modification du schéma thérapeutique, telle que la réduction de la dose de DMARD concomitante, l'interruption du Tocilizumab-IV ou la réduction de la dose de Tocilizumab-IV, a entraîné une diminution ou une normalisation des enzymes hépatiques. Ces élévations n'étaient pas associées à des augmentations cliniquement pertinentes de la bilirubine directe, ni à des signes cliniques d'hépatite ou d'insuffisance hépatique.
Tableau 1: Incidence des anomalies des enzymes hépatiques au cours de la période d'études contrôlées de 24 semaines I à V *
Tocilizumab 8 mg par kg MONOTHERAPY N = 288 (%) | Méthotrexate N = 284 (%) | Tocilizumab 4 mg par kg + DMARD N = 774 (%) | Tocilizumab 8 mg par kg + DMARD N = 1582 (%) | Placebo + DMARDs N = 1170 (%) | |
AST (U / L) | |||||
> ULN à 3x ULN | 22 | 26 | 34 | 41 | 17 |
> 3x ULN à 5x ULN | 0,3 | 2 | 1 | 2 | 0,3 |
> 5x ULN | 0,7 | 0,4 | 0,1 | 0,2 | <0,1 |
ALT (U / L) | |||||
> ULN à 3x ULN | 36 | 33 | 45 | 48 | 23 |
> 3x ULN à 5x ULN | 1 | 4 | 5 | 5 | 1 |
> 5x ULN | 0,7 | 1 | 1.3 | 1.5 | 0,3 |
ULN = limite supérieure de la normale * Pour une description de ces études, voir Études cliniques. |
Dans la population toutes expositions, les élévations de l'ALAT et de l'AST sont restées cohérentes avec ce qui a été vu au cours des essais cliniques contrôlés de 24 semaines
Lipides
Les élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL, HDL, triglycérides) ont été évaluées pour la première fois 6 semaines après le début du Tocilizumab-IV dans les essais cliniques contrôlés de 24 semaines. Des augmentations ont été observées à ce stade et sont restées stables par la suite. Des augmentations des triglycérides à des niveaux supérieurs à 500 mg par dL ont été rarement observées. Les changements dans d'autres paramètres lipidiques de la ligne de base à la semaine 24 ont été évalués et sont résumés ci-dessous:
- LDL moyenne augmentée de 13 mg par dL dans le bras Tocilizumab 4 mg par kg + DMARD, 20 mg par dL dans le Tocilizumab 8 mg par kg + DMARD et 25 mg par dL dans le Tocilizumab 8 mg par kg en monothérapie.
- HDL moyen augmenté de 3 mg par dL dans le bras Tocilizumab 4 mg par kg + DMARD, 5 mg par dL dans le Tocilizumab 8 mg par kg + DMARD et 4 mg par dL dans le Tocilizumab 8 mg par kg en monothérapie.
- Le rapport LDL / HDL moyen a augmenté en moyenne de 0,14 dans le bras Tocilizumab 4 mg par kg + DMARD, 0,15 dans le Tocilizumab 8 mg par kg + DMARD et 0,26 dans le Tocilizumab 8 mg par kg en monothérapie.
- Les ratios ApoB / ApoA1 sont restés essentiellement inchangés chez les patients traités par Tocilizumab.
Des lipides élevés ont répondu aux agents hypolipidémiants.
Dans la population tout exposée, les élévations des paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec ce qui a été vu au cours des essais cliniques contrôlés de 24 semaines.
Immunogénicité
Au cours des 24 semaines, des études cliniques contrôlées ont été testées sur un total de 2876 patients pour des anticorps anti-Tocilizumab. Quarante-six patients (2%) ont développé des anticorps anti-Tocilizumab positifs, dont 5 ont eu une réaction d'hypersensibilité associée, médicalement significative, conduisant au sevrage. Trente patients (1%) ont développé des anticorps neutralisants.
Les données reflètent le pourcentage de patients dont les résultats des tests étaient positifs pour les anticorps dirigés contre le Tocilizumab dans des tests spécifiques. L'incidence observée de la positivité des anticorps dans un test dépend fortement de plusieurs facteurs, notamment la sensibilité et la spécificité du test, la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le Tocilizumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.
Tumeurs malignes
Au cours de la période contrôlée de 24 semaines des études, 15 tumeurs malignes ont été diagnostiquées chez des patients recevant Tocilizumab-IV, contre 8 tumeurs malignes chez des patients des groupes témoins. L'incidence ajustée en fonction de l'exposition était similaire dans les groupes Tocilizumab-IV (1,32 événement pour 100 patients-années) et dans le groupe placebo plus DMARD (1,37 événement pour 100 patients-années).
Dans la population toutes expositions, le taux de tumeurs malignes est resté cohérent avec le taux observé au cours de la période contrôlée de 24 semaines.
Autres effets indésirables
Les effets indésirables survenant chez 2% ou plus des patients sous 4 ou 8 mg par kg de Tocilizumab-IV plus de DMARD et au moins 1% de plus que ceux observés chez les patients sous placebo plus de DMARD sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2: Effets indésirables survenant chez au moins 2% des patients sous 4 ou 8 mg par kg de Tocilizumab plus DMARD et au moins 1% supérieur à celui observé chez les patients sous Placebo plus DMARD
Population d'étude contrôlée de phase 3 de la semaine | |||||
Terme préféré | ACTEMRA8 mg par kg MONOTHERAPY N = 288 (%) | Méthotrexate N = 284 (%) | Tocilizumab 4 mg par kg + DMARD N = 774 (%) | Tocilizumab 8 mg par kg + DMARD N = 1582 (%) | Placebo + DMARDs N = 1170 (%) |
Infection par voies respiratoires supérieures | 7 | 5 | 6 | 8 | 6 |
Nasopharyngite | 7 | 6 | 4 | 6 | 4 |
Maux de tête | 7 | 2 | 6 | 5 | 3 |
Hypertension | 6 | 2 | 4 | 4 | 3 |
ALT a augmenté | 6 | 4 | 3 | 3 | 1 |
Vertiges | 3 | 1 | 2 | 3 | 2 |
Bronchite | 3 | 2 | 4 | 3 | 3 |
Éruption cutanée | 2 | 1 | 4 | 3 | 1 |
Ulcération de la bouche | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 |
Douleur abdominale supérieure | 2 | 2 | 3 | 3 | 2 |
Gastrite | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 |
La transaminase a augmenté | 1 | 5 | 2 | 2 | 1 |
Les autres effets indésirables peu fréquents et médicalement pertinents survenant à une incidence inférieure à 2% chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Tocilizumab-IV dans des essais contrôlés étaient:
Infections et infestations: herpès oral simplex
Affections gastro-intestinales: stomatite, ulcère gastrique
Enquêtes: poids augmenté, bilirubine totale augmentée
Affections hématologiques et du système lymphatique: leucopénie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : œdème périphérique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée, toux
Troubles oculaires: conjonctivite
Troubles rénaux: néphrolithiase
Troubles endocriniens: hypothyroïdie
Expérience des essais cliniques chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par du tocilizumab sous-cutané (Tocilizumab-SC)
Les données Tocilizumab-SC sur la polyarthrite rhumatoïde (PR) comprennent 2 études multicentriques en double aveugle et contrôlées. L'étude SC-I était une étude de non-infériorité qui a comparé l'efficacité et l'innocuité du Tocilizumab 162 mg administré chaque semaine par voie sous-cutanée (SC) et 8 mg / kg par voie intraveineuse (IV) toutes les quatre semaines chez 1262 sujets adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'étude SC-II était une étude de supériorité contrôlée contre placebo qui a évalué l'innocuité et l'efficacité de Tocilizumab 162 mg administré toutes les deux semaines SC ou placebo chez 656 patients. Tous les patients des deux études ont reçu des ARMM non biologiques de fond.
L'innocuité observée pour le Tocilizumab administré par voie sous-cutanée était cohérente avec le profil d'innocuité connu du Tocilizumab intraveineux, à l'exception des réactions au site d'injection, qui étaient plus fréquentes avec le Tocilizumab-SC par rapport aux injections du placebo SC (bras IV).
Réactions au site d'injection
Au cours de la période de contrôle de 6 mois, en SC-I, la fréquence des réactions au site d'injection était de 10,1% (64/631) et 2,4% (15/631) pour les groupes hebdomadaires Tocilizumab-SC et placebo SC (IV-arm) , respectivement. En SC-II, la fréquence des réactions au site d'injection était de 7,1% (31/437) et 4,1% (9/218) pour les groupes SC Tocilizumab et placebo toutes les deux semaines, respectivement. Ces réactions au site d'injection (y compris érythème, prurit, douleur et hématome) étaient d'intensité légère à modérée. La majorité a disparu sans aucun traitement et aucun n'a nécessité l'arrêt du médicament.
Immunogénicité
Au cours de la période de contrôle de 6 mois en SC-I, 0,8% (5/625) dans le bras Tocilizumab-SC et 0,8% (5/627) dans le bras IV ont développé des anticorps anti-Tocilizumab; de ceux-ci, tous ont développé des anticorps neutralisants. En SC-II, 1,6% (7/434) dans le bras Tocilizumab-SC contre 1,4% (3/217) dans le bras placebo ont développé des anticorps anti-Tocilizumab; de ceux-ci, 1,4% (6/434) dans le bras Tocilizumab-SC et 0,5% (1/21).
Au total, 1454 patients (> 99%) ayant reçu Tocilizumab-SC dans l'ensemble du groupe d'exposition ont été testés pour les anticorps anti-Tocilizumab. Treize patients (0,9%) ont développé des anticorps anti-Tocilizumab et, parmi eux, 12 patients (0,8%) ont développé des anticorps neutralisants.
Le taux est cohérent avec l'expérience intraveineuse précédente. Aucune corrélation entre le développement d'anticorps et les événements indésirables ou la perte de réponse clinique n'a été observée.
Anomalies de laboratoire
Neutropénie
Lors de la surveillance de routine en laboratoire dans les essais cliniques contrôlés de 6 mois, une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1 x 10 / L et la survenue d'infections graves.
Thrombocytopénie
Au cours de la surveillance de routine en laboratoire dans les essais cliniques contrôlés de 6 mois Tocilizumab-SC, aucun des patients n'a présenté de diminution du nombre de plaquettes à ≤ 50 x 103 / mcL
Enzymes hépatiques élevées
Au cours de la surveillance de routine en laboratoire dans les essais cliniques contrôlés de 6 mois, une élévation de l'ALAT ou de l'AST ≥ 3 x LSN s'est produite chez 6,5% et 1,4% des patients, respectivement, recevant Tocilizumab-SC chaque semaine.
Lipides
Lors de la surveillance de laboratoire de routine dans les essais cliniques de 6 mois Tocilizumab-SC, 19% des patients traités par semaine et 19,6% des patients traités toutes les deux semaines et 10,2% des patients sous placebo ont connu une élévation soutenue du cholestérol total> 6,2 mmol / l (240 mg / dL) avec 9%, 10,4% et 5,1% connaissent une augmentation soutenue du LDL à 4,1 mmol / l (160 mg / dL) recevant Tocilizumab-SC chaque semaine, toutes les deux semaines et placebo, respectivement.
Expérience des essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire traités
Tocilizumab intraveineux (Tocilizumab-IV)
L'innocuité du Tocilizumab-IV a été étudiée chez 188 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans atteints de PJIA qui avaient une réponse clinique inadéquate ou étaient intolérants au méthotrexate. L'exposition totale des patients dans l'ACTEMRAIV a été de 184,4 années-patients. Au départ, environ la moitié des patients prenaient des corticostéroïdes oraux et près de 80% prenaient du méthotrexate. En général, les types d'effets indésirables du médicament chez les patients atteints de PJIA étaient cohérents avec ceux observés chez les patients atteints de PR et de SJIA.
Infections
Le taux d'infections dans la population d'exposition au Tocilizumab-IV était de 163,7 pour 100 patients-années. Les événements les plus fréquemment observés étaient la nasopharyngite et les infections des voies respiratoires supérieures. Le taux d'infections graves était numériquement plus élevé chez les patients pesant moins de 30 kg traités avec 10 mg / kg de Tocilizumab (12,2 pour 100 patients-années) par rapport aux patients pesant au plus 30 kg ou plus, traités avec 8 mg / kg de Tocilizumab (4,0 pour 100 patients années). L'incidence des infections entraînant des interruptions de dose était également numériquement plus élevée chez les patients pesant moins de 30 kg traités avec 10 mg / kg de Tocilizumab (21%) par rapport aux patients pesant au plus 30 kg ou plus, traités avec 8 mg / kg de Tocilizumab (8%).
Réactions de perfusion
Chez les patients atteints de PJIA, les réactions liées à la perfusion sont définies comme tous les événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant une perfusion. Dans le Tocilizumab-IV, toute la population exposée au risque, 11 patients (6%) ont connu un événement pendant la perfusion et 38 patients (20,2%) ont connu un événement dans les 24 heures suivant la perfusion. Les événements les plus fréquents survenus pendant la perfusion étaient des céphalées, des nausées et des hypotensions, et survenant dans les 24 heures suivant la perfusion étaient des étourdissements et des hypotensions. En général, les effets indésirables observés pendant ou dans les 24 heures suivant une perfusion étaient de nature similaire à ceux observés chez les patients atteints de PR et de SJIA.
Aucune réaction d'hypersensibilité cliniquement significative associée au Tocilizumab et nécessitant l'arrêt du traitement n'a été rapportée.
Immunogénicité
Un patient, dans le groupe de 10 mg / kg de moins de 30 kg, a développé des anticorps anti-tocilizumab positifs sans développer de réaction d'hypersensibilité et s'est ensuite retiré de l'étude.
Anomalies de laboratoire
Neutropénie
Au cours de la surveillance de routine en laboratoire dans la population d'exposition au Tocilizumab-IV, une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1 x 109 par L s'est produite chez 3,7% des patients.
Il n'y avait pas de relation claire entre les diminutions des neutrophiles inférieures à 1 x 109 par L et la survenue d'infections graves.
Thrombocytopénie
Pendant la surveillance de routine en laboratoire dans le Tocilizumab-IV, toute la population exposée au risque, 1% des patients ont présenté une diminution du nombre de plaquettes à ou moins de 50 x 103 par mcL sans saignement associé.
Enzymes hépatiques élevées
Au cours de la surveillance de routine en laboratoire dans le Tocilizumab-IV, toute la population exposée au risque, l'élévation de l'ALAT ou de l'AST à 3 x LSN ou plus s'est produite chez 4% et moins de 1% des patients, respectivement.
Lipides
Au cours de la surveillance de routine en laboratoire dans le Tocilizumab, toute la population exposée au risque, une élévation du cholestérol total supérieure à 1,5-2 x LSN est survenue chez un patient (0,5%) et une élévation de la LDL supérieure à 1,5-2 x LSN s'est produite chez un patient (0,5%) .
Expérience des essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile juvénile systémique traités
Tocilizumab intraveineux (Tocilizumab-IV)
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au Tocilizumab-IV dans un essai randomisé, en double aveugle et par placebo de 112 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans qui ont eu une réponse clinique inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou corticostéroïdes en raison de toxicité ou manque d'efficacité. Au départ, environ la moitié des patients prenaient 0,3 mg / kg / jour de corticostéroïdes ou plus, et près de 70% prenaient du méthotrexate. L'essai comprenait une phase contrôlée de 12 semaines suivie d'une extension en ouvert. Au cours de la partie contrôlée en double aveugle de 12 semaines de l'étude clinique, 75 patients ont reçu un traitement par Tocilizumab-IV (8 ou 12 mg par kg en fonction du poids corporel). Après 12 semaines ou au moment de l'évasion, en raison d'une aggravation de la maladie, les patients ont été traités par Tocilizumab-IV pendant la phase d'extension en ouvert.
Les événements indésirables les plus courants (au moins 5%) observés chez les patients traités par Tocilizumab-IV au cours de la partie contrôlée de 12 semaines de l'étude étaient: infection des voies respiratoires supérieures, maux de tête, nasopharyngite et diarrhée.
Infections
Dans la phase contrôlée de 12 semaines, le taux de toutes les infections dans le groupe Tocilizumab-IV était de 345 pour 100 patients-années et de 287 pour 100 patients-années dans le groupe placebo. Dans l'extension en ouvert sur une durée moyenne de 73 semaines de traitement, le taux global d'infections était de 304 pour 100 patients-années.
Dans la phase contrôlée de 12 semaines, le taux d'infections graves dans le groupe Tocilizumab-IV était de 11,5 pour 100 patients-années. Dans l'extension en ouvert sur une durée moyenne de 73 semaines de traitement, le taux global d'infections graves était de 11,4 pour 100 patients-années. Les infections graves les plus fréquemment signalées comprenaient la pneumonie, la gastro-entérite, la varicelle et l'otite moyenne.
Syndrome d'activation du macrophage
Dans l'étude contrôlée de 12 semaines, aucun patient dans aucun groupe de traitement n'a connu le syndrome d'activation du macrophage (MAS) pendant le traitement assigné; 3 pour 112 (3%) développé du MAS pendant le traitement en ouvert avec Tocilizumab-IV. Un patient du groupe placebo s'est échappé à Tocilizumab-IV 12 mg par kg à la semaine 2 en raison d'une activité grave de la maladie, et finalement développé MAS au jour 70. Deux autres patients ont développé du MAS pendant l'extension à long terme. Les 3 patients ont vu la dose de Tocilizumab-IV interrompue (2 patients) ou interrompue (1 patient) pour l'événement MAS, ont reçu un traitement et le MAS a disparu sans séquelles. Sur la base d'un nombre limité de cas, l'incidence du MAS ne semble pas être élevée dans l'expérience de développement clinique du Tocilizumab-IV SJIA; cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée.
Réactions de perfusion
Les patients n'étaient pas prémédicamentés, mais la plupart des patients prenaient des corticostéroïdes concomitants dans le cadre de leur traitement de fond pour l'AJS. Les réactions liées à la perfusion ont été définies comme tous les événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant une perfusion. Dans la phase contrôlée de 12 semaines, 4% du Tocilizumab-IV et 0% des patients traités par placebo ont présenté des événements survenus pendant la perfusion. Un événement (œdème de Quincke) a été considéré comme grave et mortel, et le patient a été arrêté du traitement à l'étude.
Dans les 24 heures suivant la perfusion, 16% des patients du groupe de traitement Tocilizumab-IV et 5% des patients du groupe placebo ont présenté un événement. Dans le groupe Tocilizumab-IV, les événements comprenaient des éruptions cutanées, de l'urticaire, de la diarrhée, une gêne épigastrique, de l'arthralgie et des maux de tête. L'un de ces événements, l'urticaire, a été considéré comme grave.
Anaphylaxie
Une anaphylaxie a été rapportée chez 1 patient sur 112 (moins de 1%) traités par Tocilizumab-IV au cours de l'étude d'extension contrôlée et ouverte.
Immunogénicité
Les 112 patients ont été testés pour les anticorps anti-Tocilizumab au départ. Deux patients ont développé des anticorps antitocilizumab positifs: l'un de ces patients a présenté des événements indésirables graves d'urticaire et d'œdème de Quincke compatibles avec une réaction anaphylactique qui a conduit au sevrage; l'autre patient a développé un syndrome d'activation du macrophage pendant le traitement d'évasion et a été interrompu de l'étude.
Anomalies de laboratoire
Neutropénie
Au cours de la surveillance de routine dans la phase contrôlée de 12 semaines, une diminution du neutrophile inférieure à 1 x 109 par L s'est produite chez 7% des patients du groupe Tocilizumab-IV et chez aucun patient du groupe placebo. Dans l'extension en ouvert sur une durée moyenne de 73 semaines de traitement, une diminution du nombre de neutrophiles s'est produite dans 17% du groupe Tocilizumab-IV. Il n'y avait pas de relation claire entre la diminution des neutrophiles en dessous de 1 x 109 par L et la survenue d'infections graves.
Thrombocytopénie
Au cours de la surveillance de routine dans la phase contrôlée de 12 semaines, 1% des patients du groupe Tocilizumab-IV et 3% du groupe placebo ont présenté une diminution du nombre de plaquettes à 100 x 103 par mcL au maximum
Dans l'extension en ouvert sur une durée moyenne de 73 semaines de traitement, une diminution du nombre de plaquettes s'est produite chez 4% des patients du groupe Tocilizumab-IV, sans saignement associé.
Enzymes hépatiques élevées
Au cours de la surveillance de routine en laboratoire dans la phase contrôlée de 12 semaines, une élévation de l'ALAT ou de l'AST à 3x ou plus de la LSN s'est produite chez 5% et 3% des patients, respectivement dans le groupe Tocilizumab-IV et chez 0% des patients sous placebo.
Dans l'extension en ouvert sur une durée moyenne de 73 semaines de traitement, l'élévation de l'ALAT ou de l'AST à 3x ULN ou plus s'est produite chez 13% et 5% des patients traités par Tocilizumab-IV, respectivement.
Lipides
Au cours de la surveillance de routine en laboratoire dans la phase contrôlée de 12 semaines, une élévation du cholestérol total supérieure à 1,5x LSN - 2x LSN s'est produite dans 1,5% du groupe Tocilizumab-IV et chez 0% des patients sous placebo. Une élévation de la LDL supérieure à 1,5x LSN - 2x LSN est survenue chez 1,9% des patients du groupe Tocilizumab-IV et 0% du groupe placebo.
Dans l'étude d'extension en ouvert sur une durée moyenne de 73 semaines de traitement, le schéma et l'incidence des élévations des paramètres lipidiques sont restés cohérents avec les données de l'étude contrôlée de 12 semaines.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du Tocilizumab intraveineux. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
- Anaphylaxie fatale
- Syndrome de Stevens-Johnson
Flacon: Le tocilizumab est fourni en flacons de 10 ml et 20 ml contenant 4 ml, 10 ml ou 20 ml de Tocilizumab (20 mg / ml).
Seringue préremplie : Chaque seringue préremplie contient 162 mg de Tocilizumab dans 0,9 ml
Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé et anti-humain recombinant de l'immunoglobuline G1 (IgG1) sous-classe dirigée contre les récepteurs solubles et liés à la membrane interleukine-6 (IL-6).
Excipients / Ingrédients inactifs: Flacon: Polysorbate 80, saccharose, phosphate disodique dodécahydraté, dihydrogénophosphate de sodium dihydraté et eau pour préparations injectables.
Seringue préremplie : L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-arginine, chlorhydrate de L-arginine, L-méthionine, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.