Tizanidine Hcl

Tizanidine Hcl est un agoniste alpha-2-adrénergique central indiqué pour la gestion de la spasticité. En raison de la courte durée de l'effet thérapeutique, le traitement par Tizanidine Hcl doit être réservé aux activités quotidiennes et aux moments où le soulagement de la spasticité est le plus important.

Informations posologiques

Les comprimés de Tizanidine Hcl Capsules® ou Tizanidine Hcl® peuvent être prescrits avec ou sans nourriture. Une fois la formulation sélectionnée et la décision de prendre avec ou sans nourriture prise, ce régime ne doit pas être modifié.

Les aliments ont des effets complexes sur la pharmacocinétique de la tizanidine, qui diffèrent selon les différentes formulations. Les capsules de Tizanidine Hcl et les comprimés de Tizanidine Hcl sont bioéquivalents les uns aux autres dans des conditions de jeûne (plus de 3 heures après un repas), mais pas dans des conditions d'alimentation (dans les 30 minutes suivant un repas). Ces différences pharmacocinétiques peuvent entraîner des différences cliniquement significatives lors de l'administration des comprimés et des gélules et lors du changement d'administration entre l'état nourri ou à jeun. Ces changements peuvent entraîner une augmentation des événements indésirables ou un début d'activité retardé ou plus rapide, selon la nature de l'interrupteur. Pour cette raison, le prescripteur doit être parfaitement familier avec les changements de cinétique associés à ces différentes conditions.

La dose initiale recommandée est de 2 mg. Étant donné que l'effet du Hcl de Tizanidine culmine environ 1 à 2 heures après l'administration et se dissipe entre 3 à 6 heures après l'administration, le traitement peut être répété à des intervalles de 6 à 8 heures, au besoin, jusqu'à un maximum de trois doses en 24 heures.

La posologie peut être progressivement augmentée de 2 mg à 4 mg à chaque dose, avec 1 à 4 jours entre les augmentations posologiques, jusqu'à ce qu'une réduction satisfaisante du tonus musculaire soit atteinte. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 36 mg. Des doses uniques supérieures à 16 mg n'ont pas été étudiées.

Posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale

Tizanidine Hcl doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <25 ml / min), car la clairance est réduite de plus de 50%. Chez ces patients, pendant la titration, les doses individuelles doivent être réduites. Si des doses plus élevées sont nécessaires, les doses individuelles plutôt que la fréquence d'administration doivent être augmentées.

Posologie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique

Tizanidine Hcl doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Chez ces patients, pendant la titration, les doses individuelles doivent être réduites. Si des doses plus élevées sont nécessaires, les doses individuelles plutôt que la fréquence d'administration doivent être augmentées. La surveillance des taux d'aminotransférase est recommandée pour la ligne de base et 1 mois après l'obtention de la dose maximale, ou si une lésion hépatique est suspectée.

Arrêt de la drogue

Si le traitement doit être interrompu, en particulier chez les patients qui ont reçu des doses élevées (20 mg à 36 mg par jour) pendant de longues périodes (9 semaines ou plus) ou qui peut être sous traitement concomitant avec des stupéfiants, la dose doit être diminuée lentement (2 mg à 4 mg par jour) minimiser le risque de sevrage et de rebond de l'hypertension, tachycardie, et l'hypertonie.

Tizanidine Hcl est contre-indiqué chez les inhibiteurs puissants du CYP1A2, tels que la fluvoxamine ou la ciprofloxacine.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Hypotension

La tizanidine est un agoniste α2-adrénergique qui peut produire une hypotension. La syncope a été rapportée dans le cadre post-commercialisation. Le risque d'hypotension significative peut être minimisé par titration de la dose et en concentrant l'attention sur les signes et symptômes d'hypotension avant l'avancement de la dose. De plus, les patients passant d'une position couchée à une position verticale fixe peuvent présenter un risque accru d'hypotension et d'effets orthostatiques.

Surveiller l'hypotension lorsque Tizanidine Hcl est utilisé chez les patients recevant un traitement antihypertenseur simultané. Il n'est pas recommandé d'utiliser Tizanidine Hcl avec d'autres agonistes α2-adrénergiques. Une hypotension cliniquement significative (diminutions de la pression systolique et diastolique) a été rapportée avec l'administration concomitante de fluvoxamine ou de ciprofloxacine et des doses uniques de 4 mg de Tizanidine Hcl. Par conséquent, l'utilisation concomitante de Tizanidine Hcl avec de la fluvoxamine ou de la ciprofloxacine, de puissants inhibiteurs du CYP1A2, est contre-indiquée.

Risque de lésions hépatiques

Tizanidine Hcl peut provoquer des lésions hépatiques hépatocellulaires. Tizanidine Hcl doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique.. La surveillance des taux d'aminotransférase est recommandée pour la ligne de base et 1 mois après l'obtention de la dose maximale, ou si une lésion hépatique est suspectée.

Sédation

Le tizanidine Hcl peut provoquer une sédation, qui peut interférer avec l'activité quotidienne. Dans les études à doses multiples, la prévalence des patients sous sédation a culminé après la première semaine de titration, puis est restée stable pendant la durée de la phase d'entretien de l'étude. Les effets dépresseurs du SNC du Tizanidine Hcl avec de l'alcool et d'autres dépresseurs du SNC (par ex., benzodiazépines, opioïdes, antidépresseurs tricycliques) peuvent être additifs. Surveillez les patients qui prennent Tizanidine Hcl avec un autre dépresseur du SNC pour détecter les symptômes d'une sédation excessive.

Hallucinose / Symptômes psychotiques

L'utilisation de Tizanidine Hcl a été associée à des hallucinations. Formées, des hallucinations ou des délires visuels ont été rapportés chez 5 des 170 patients (3%) dans deux études cliniques contrôlées en Amérique du Nord. La plupart des patients savaient que les événements étaient irréels. Un patient a développé une psychose en association avec les hallucinations. Un patient parmi ces 5 a continué d'avoir des problèmes pendant au moins 2 semaines après l'arrêt de la tizanidine. Envisagez d'arrêter Tizanidine Hcl chez les patients qui développent des hallucinations.

Interaction avec les inhibiteurs du CYP1A2

En raison des interactions médicamenteuses potentielles, Tizanidine Hcl est contre-indiqué chez les patients prenant de puissants inhibiteurs du CYP1A2, tels que la fluvoxamine ou la ciprofloxacine. Des effets indésirables tels que l'hypotension, la bradycardie ou une somnolence excessive peuvent survenir lorsque Tizanidine Hcl est pris avec d'autres inhibiteurs du CYP1A2, tels que le zileuton, les fluoroquinolones autres que la ciprofloxacine (qui est contre-indiqué), les antiarythmiques (amiodarone, mexilétine, propafénone), cimitidine,. L'utilisation concomitante doit être évitée à moins que la nécessité d'un traitement par Tizanidine Hcl ne soit cliniquement évidente. Dans un tel cas, utilisez avec prudence.

Réactions d'hypersensibilité

Le tizanidine Hcl peut provoquer une anaphylaxie. Des signes et symptômes, notamment une compromission respiratoire, une urticaire et un œdème de Quincke de la gorge et de la langue, ont été rapportés. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions allergiques sévères et invités à arrêter Tizanidine Hcl et à consulter immédiatement un médecin en cas de signes et symptômes.

Risque accru d'effets indésirables chez les patients présentant une déficience rénale

Tizanidine Hcl doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <25 ml / min), car la clairance est réduite de plus de 50%. Chez ces patients, pendant la titration, les doses individuelles doivent être réduites. Si des doses plus élevées sont nécessaires, les doses individuelles plutôt que la fréquence d'administration doivent être augmentées. Ces patients doivent être étroitement surveillés pour l'apparition ou l'augmentation de la gravité des événements indésirables courants (bouche sèche, somnolence, asthénie et étourdissements) comme indicateurs d'un surdosage potentiel.

Effets indésirables de retrait

Les effets indésirables liés au retrait comprennent l'hypertension de rebond, la tachycardie et l'hypertonie. Pour minimiser le risque de ces réactions, en particulier chez les patients qui ont reçu des doses élevées (20 à 28 mg par jour) pendant de longues périodes (9 semaines ou plus) ou qui peut être sous traitement concomitant avec des stupéfiants, la dose doit être diminuée lentement (2 à 4 mg par jour).

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

La tizanidine a été administrée à des souris pendant 78 semaines à des doses orales allant jusqu'à 16 mg / kg / jour, soit 2 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) en mg / m². La tizanidine a été administrée à des rats pendant 104 semaines à des doses orales allant jusqu'à 9 mg / kg / jour, soit 2,5 fois le MRHD en mg / m². Il n'y a eu aucune augmentation des tumeurs chez les deux espèces.

Mutagenèse

La tizanidine était négative in vitro (mutation inverse bactérienne [Ames], mutation génique mammifère et test d'aberration chromosomique dans les cellules de mammifères) et in vivo (micronoyau de moelle osseuse et cytogénétique).

Insuffisance de la fertilité

L'administration orale de tizanidine a entraîné une fertilité réduite chez les rats mâles et femelles après des doses de 30 et 10 mg / kg / jour, respectivement. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé à des doses de 10 (hommes) et 3 (femmes) mg / kg / jour, qui sont respectivement d'environ 8 et 3 fois le MRHD en mg / m²).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Tizanidine Hcl n'a pas été étudié chez la femme enceinte. Tizanidine Hcl ne doit être administré aux femmes enceintes que si le bénéfice l'emporte sur le risque pour le fœtus à naître. Études de reproduction réalisées chez le rat à une dose de 3 mg / kg, égale à la dose humaine maximale recommandée en mg / m², et chez le lapin à 30 mg / kg, 16 fois la dose humaine maximale recommandée en mg / m² base, n'a pas montré de preuve de tératogénicité. La tizanidine à des doses égales et pouvant atteindre 8 fois la dose humaine maximale recommandée en mg / m² a augmenté la durée de gestation chez le rat. La perte prénatale et postnatale des petits a augmenté et un retard de développement s'est produit. La perte post-implantation a été augmentée chez le lapin à des doses de 1 mg / kg ou plus, égales ou supérieures à 0,5 fois la dose humaine maximale recommandée en mg / m².

Mères allaitantes

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de faire preuve de prudence lorsque Tizanidine Hcl est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Le tizanidine Hcl est connu pour être considérablement excrété par le rein, et le risque d'effets indésirables à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, des précautions doivent être prises dans la sélection des doses et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Les études cliniques de Tizanidine Hcl n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. La comparaison croisée des données pharmacocinétiques après l'administration d'une dose unique de 6 mg de Tizanidine Hcl a montré que les sujets plus jeunes ont éliminé le médicament quatre fois plus rapidement que les sujets âgés. Chez les patients âgés atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <25 ml / min), la clairance de la tizanidine est réduite de plus de 50% par rapport aux sujets âgés en bonne santé; cela devrait entraîner une durée plus longue de l'effet clinique. Pendant le titrage, les doses individuelles doivent être réduites. Si des doses plus élevées sont nécessaires, les doses individuelles plutôt que la fréquence d'administration doivent être augmentées. Surveillez les patients âgés car ils peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables associés à Tizanidine Hcl.

Fonction rénale altérée

Le tizanidine Hcl est connu pour être considérablement excrété par le rein, et le risque d'effets indésirables à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <25 ml / min), la clairance a été réduite de plus de 50%. Chez ces patients, pendant la titration, les doses individuelles doivent être réduites. Si des doses plus élevées sont nécessaires, les doses individuelles plutôt que la fréquence d'administration doivent être augmentées. Ces patients doivent être étroitement surveillés pour l'apparition ou l'augmentation de la gravité des événements indésirables courants (bouche sèche, somnolence, asthénie et étourdissements) comme indicateurs d'un surdosage potentiel.

Fonction hépatique altérée

L'influence de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la tizanidine n'a pas été évaluée. Étant donné que la tizanidine est largement métabolisée dans le foie, l'insuffisance hépatique devrait avoir des effets significatifs sur la pharmacocinétique de la tizanidine..

Les effets indésirables suivants sont décrits ailleurs dans d'autres sections des informations de prescription:

• Hypotension
• Blessure hépatique
• Sédation
• Hallucinose / Symptômes psychotiques
• Réactions d'hypersensibilité

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Trois études cliniques contrôlées contre placebo en double aveugle et randomisées ont été menées pour évaluer l'effet de la tizanidine sur le contrôle de la spasticité. Deux études ont été menées chez des patients atteints de sclérose en plaques et une chez des patients atteints de lésion médullaire. Chaque étude a eu une période de traitement active de 13 semaines qui comprenait une phase de titration de 3 semaines jusqu'à la dose maximale tolérée jusqu'à 36 mg / jour en trois doses divisées, une phase de plateau de 9 semaines où la dose de tizanidine était maintenue constante et une diminution de la dose d'une semaine. Au total, 264 patients ont reçu de la tizanidine et 261 patients ont reçu un placebo. Dans les trois études, l'âge des patients variait de 15 à 69 ans et 51,4% étaient des femmes. La dose médiane pendant la phase du plateau variait de 20 à 28 mg / jour.

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les études cliniques à doses multiples contrôlées contre placebo impliquant 264 patients atteints de spasticité étaient la bouche sèche, la somnolence / sédation, l'asthénie (faiblesse, fatigue et / ou fatigue) et les étourdissements. Les trois quarts des patients ont évalué les événements comme légers à modérés et le quart des patients ont évalué les événements comme étant graves. Ces événements semblaient être liés à la dose.

Le tableau 1 répertorie les signes et symptômes signalés chez plus de 2% des patients dans trois études à doses multiples contrôlées contre placebo qui ont reçu Tizanidine Hcl où la fréquence dans le groupe Tizanidine Hcl était supérieure au groupe placebo. À des fins de comparaison, la fréquence correspondante de l'événement (pour 100 patients) chez les patients traités par placebo est également fournie.

Tableau 1: Dose multiple, études contrôlées par placebo - Effets indésirables fréquents (> 2%) signalés pour lesquels l'incidence des comprimés de Tizanidine Hcl est supérieure à celle de Placebo

Dans l'étude à dose unique contrôlée contre placebo portant sur 142 patients atteints de spasticité due à une sclérose en plaques (étude 1), les patients ont été spécifiquement invités à savoir s'ils avaient présenté l'un des quatre effets indésirables les plus courants: bouche sèche, somnolence ( somnolence), asthénie (faiblesse, fatigue et / ou fatigue) et étourdissements. De plus, une hypotension et une bradycardie ont été observées. La survenue de ces réactions est résumée dans le tableau 2. D'autres événements ont été, en général, signalés à un taux de 2% ou moins.

Tableau 2: Dose unique, étude contrôlée par placebo - Effets indésirables courants signalés

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Tizanidine Hcl. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Certains événements, tels que somnolence, bouche sèche, hypotension, diminution de la pression artérielle, bradycardie, étourdissements, faiblesse ou asthénie, spasmes musculaires, hallucinations, fatigue, anomalie des tests de la fonction hépatique et hépatotoxicité, ont été observés lors des essais post-commercialisation et cliniques et sont discuté dans les sections précédentes de ce document.

Les effets indésirables suivants ont été identifiés comme se produisant dans l'expérience post-commercialisation de Tizanidine Hcl. Sur la base des informations fournies concernant ces réactions, une relation causale avec Tizanidine Hcl ne peut pas être entièrement exclue. Les événements sont répertoriés par ordre décroissant de signification clinique; la gravité dans le contexte post-commercialisation n'est pas signalée.

• Syndrome de Stevens Johnson
• Réaction anaphylactique
• Dermatite exfoliatrice
• Tachycardie ventriculaire
• Hépatite
• Convulsion
• Dépression
• Arthralgie
• Paresthésie
• Éruption cutanée
• Tremblement

Un examen de la base de données de surveillance de la sécurité a révélé des cas de surdosage intentionnel et accidentel de Tizanidine Hcl. Certains cas ont fait des morts et bon nombre des surdoses intentionnelles concernaient plusieurs médicaments, y compris des dépresseurs du SNC. Les manifestations cliniques du surdosage de tizanidine étaient cohérentes avec sa pharmacologie connue. Dans la majorité des cas, une diminution du sensorium a été observée, notamment léthargie, somnolence, confusion et coma. Une fonction cardiaque déprimée est également observée, y compris le plus souvent la bradycardie et l'hypotension. La dépression respiratoire est une autre caractéristique courante du surdosage de tizanidine.

En cas de surdosage, des mesures de base pour garantir l'adéquation d'une voie aérienne et la surveillance des systèmes cardiovasculaire et respiratoire doivent être prises. La tizanidine est un médicament liposoluble, qui n'est que légèrement soluble dans l'eau et le méthanol. Par conséquent, la dialyse n'est pas susceptible d'être une méthode efficace pour éliminer le médicament du corps. En général, les symptômes disparaissent dans les un à trois jours suivant l'arrêt de la tizanidine et l'administration d'un traitement approprié. En raison du mécanisme d'action similaire, les symptômes et la gestion du surdosage de tizanidine sont similaires à ceux du surdosage de clonidine suivant. Pour les informations les plus récentes concernant la gestion des surdoses, contactez un centre anti-poison.

Absorption et distribution

Après administration orale, la tizanidine est essentiellement complètement absorbée. La biodisponibilité orale absolue de la tizanidine est d'environ 40% (CV = 24%), en raison du métabolisme hépatique de premier passage important. La tizanidine est largement distribuée dans tout le corps avec un volume de distribution moyen à l'état d'équilibre de 2,4 L / kg (CV = 21%) après administration intraveineuse chez des volontaires adultes en bonne santé. La tizanidine est liée à environ 30% aux protéines plasmatiques.

Différences entre les comprimés Tizanidine Hcl Capsules® et Tizanidine Hcl®

Les comprimés de Tizanidine Hcl Capsules® et Tizanidine Hcl® sont bioéquivalents les uns aux autres dans des conditions de jeûne, mais pas dans des conditions d'alimentation. Une dose unique de deux comprimés de 4 mg ou de deux gélules de 4 mg a été administrée dans des conditions d'alimentation et de jeûne dans une étude croisée randomisée en ouvert sur quatre périodes chez 96 volontaires humains, dont 81 étaient éligibles à l'analyse statistique. Après administration orale du comprimé ou de la capsule (à jeun), les concentrations plasmatiques maximales de tizanidine se sont produites 1,0 heure après l'administration d'une demi-vie d'environ 2 heures. Lorsque deux comprimés de 4 mg ont été administrés avec de la nourriture, la concentration plasmatique maximale moyenne a été augmentée d'environ 30% et le temps médian de concentration plasmatique maximale a été augmenté de 25 minutes, à 1 heure et 25 minutes. En revanche, lorsque deux gélules de 4 mg ont été administrées avec de la nourriture, la concentration plasmatique maximale moyenne a diminué de 20%, le délai médian jusqu'à la concentration plasmatique maximale a été augmenté de 2 à 3 heures. Par conséquent, la Cmax moyenne de la capsule lorsqu'elle est administrée avec de la nourriture est d'environ 66% de la Cmax du comprimé lorsqu'il est administré avec de la nourriture.

Les aliments ont également augmenté le degré d'absorption des comprimés et des gélules. L'augmentation avec le comprimé (~ 30%) était significativement plus élevée qu'avec la capsule (~ 10%). Par conséquent, lorsque chacun a été administré avec de la nourriture, la quantité absorbée par la capsule était d'environ 80% de la quantité absorbée par le comprimé. L'administration du contenu de la capsule saupoudré de compote de pommes n'était pas bioéquivalente à l'administration d'une capsule intacte dans des conditions de jeûne. L'administration du contenu de la capsule sur la compote de pommes a entraîné une augmentation de 15% à 20% de la Cmax et de l'ASC de la tizanidine et une diminution de 15 minutes du temps de latence médiane et du temps jusqu'à la concentration maximale par rapport à l'administration d'une capsule intacte pendant le jeûne.

Figure 1: Concentration moyenne de tizanidine vs. Profils de temps pour comprimés et capsules de Tizanidine Hcl (2 à 4 mg) dans des conditions grillées et fédérales

Métabolisme et excrétion

La tizanidine a une pharmacocinétique linéaire sur les doses étudiées en développement clinique (1 à 20 mg). La tizanidine a une demi-vie d'environ 2,5 heures (CV = 33%). Environ 95% d'une dose administrée est métabolisée. L'isoenzyme primaire du cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme de la tizanidine est le CYP1A2. Les métabolites de la tizanidine ne sont pas connus pour être actifs; leur demi-vie varie de 20 à 40 heures.

Après administration orale unique et multiple de ¹⁴La C-tizanidine, en moyenne 60% et 20% de la radioactivité totale, a été récupérée dans l'urine et les excréments, respectivement.