Tiazomet A

La thérapie avec des agents changeant les lipides ne devrait faire partie de l'intervention qu'avec plusieurs facteurs de risque chez les personnes présentant un risque considérablement accru de maladies vasculaires athérosclérotiques dues à l'hypercholestérolémie. La pharmacothérapie est indiquée comme un complément alimentaire si la réponse à un régime limité aux graisses saturées et au cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques était inadéquate.

Hyperlipidémie primaire

Tiazomet A_® est indiqué pour la réduction de l'augmentation du cholestérol total (total-C), du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C), de l'apolipoprotéine B (Apo B), des triglycérides (TG) et du cholestérol lipoprotéique de non haute densité (non-HDLipo C) et d'augmenter l'hypergl.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH)

Le tiazomet A est indiqué pour la réduction de l'augmentation du C total et du LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres traitements hypolipidémiants (par ex. Aphérèse LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Restrictions d'utilisation

Aucune utilisation incrémentielle de Tiazomet A pour la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a été jugée supérieure au niveau démontré pour l'atorvastatine. Le tiazomet A n'a pas été étudié dans la dyslipidémie de Fredrickson type I, III, IV et V.

Posologie recommandée

La plage de doses de Tiazomet A est de 10/10 mg / jour à 10/80 mg / jour. La dose initiale recommandée de Tiazomet A est de 10/10 mg / jour ou 10/20 mg / jour. Tiazomet A peut être administré à tout moment de la journée avec ou sans nourriture en une seule dose. La dose initiale recommandée pour les patients qui ont besoin d'une réduction importante de LDL-C (plus de 55%) est de 10/40 mg / jour. Après le début et / ou après le titrage de Tiazomet A, les taux de lipides doivent être analysés dans les 2 semaines ou plus et la posologie ajustée en conséquence.

Les patients doivent avaler le comprimé Tiazomet One entier. Les comprimés ne doivent pas être écrasés, dissous ou mâchés.

Patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote

La dose de Tiazomet A chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg / jour ou 10/80 mg / jour. Le tiazomet A doit être utilisé comme supplément à d'autres traitements hypolipidémiants (par ex. Aphérèse LDL) chez ces patients ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Co-administration avec d'autres médicaments

agent de séquestration de l'acide biliaire

Le tiazomet A doit être dosé soit supérieur ou égal à 2 heures avant ou supérieur ou 4 heures après l'administration d'un demandeur d'acide biliaire.

Cyclosporine, clarithromycine, itraconazole Ou certaines substances actives antivirale VIH / VHC

Le traitement par Tiazomet A doit être évité chez les patients prenant des inhibiteurs de la cyclosporine ou de la protéase du VIH (tipranavir plus ritonavir) ou un inhibiteur de la protéase de l'hépatite C (télaprévir). Des précautions doivent être prises lors de la prescription de Tiazomet A et de la dose la plus faible requise chez les patients prenant du VIH prenant du lopinavir plus du ritonavir.. Chez les patients, la clarithromycine, Prenez de l'itraconazole ou du VIH et une combinaison de saquinavir et de ritonavir, darunavir plus ritonavir, prendre du fosamprénavir ou du fosamprénavir plus le ritonavir, le traitement par Tiazomet A doit être limité à 10/20 mg, et une évaluation clinique appropriée est recommandée, assurer, que la dose la plus faible requise pour le tiazomet A est utilisée.. Chez les patients prenant des agents antiviraux de l'hépatite C avec l'élbasvir et le grazoprévir, le traitement par Tiazomet A ne doit pas dépasser 10/20 mg. Chez les patients prenant l'inhibiteur de la protéase du VIH, le nelfinavir ou l'inhibiteur de la protéase de l'hépatite C, le traitement par Tiazomet A doit être limité à 10/40 mg et une évaluation clinique appropriée est recommandée pour garantir que la dose requise la plus faible de Tiazomet A est utilisée.

Autre thérapie d'abaissement des lipides qui l'accompagne

L'association de tiazomet A et de gemfibrozil n'est pas recommandée.

Maladie hépatique active ou augmentation persistante inexplicable des taux de transaminases hépatiques.

Hypersensibilité à un composant de Tiazomet A .

Femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes. Tiazomet A peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale, et le cholestérol ou les dérivés du cholestérol sont essentiels au développement du fœtus. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'effet sur les résultats du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation du tiazomet A pendant la grossesse; cependant, dans de rares rapports, des anomalies congénitales ont été observées après une exposition intra-utérine aux statines. Dans les études de reproduction chez le rat et le lapin, l'atorvastatine n'a montré aucun signe de tératogénicité. Tiazomet A ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que s'il est très peu probable que ces patientes tombent enceintes et aient été informées des dangers potentiels. Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, Tiazomet A doit être arrêté immédiatement et la patiente informée du risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent. On ne sait pas si l'atorvastatine est excrétée dans le lait maternel; cependant, une petite quantité d'un autre médicament de cette classe est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que les statines peuvent avoir des effets secondaires graves chez les nourrissons qui allaitent, les femmes qui ont besoin d'un traitement par Tiazomet A ne doivent pas allaiter leurs nourrissons.

AVERTISSEMENTS

Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Myopathie / rhabdomyolyse

Atorvastatine

De rares cas de rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë après myoglobinurie ont été rapportés avec de l'atorvastatine et d'autres médicaments de cette classe. Des antécédents d'insuffisance rénale peuvent être un facteur de risque de développement d'une rhabdomyolyse. Ces patients méritent une surveillance plus étroite des effets du muscle squelettique.

Comme d'autres statines, l'atorvastatine provoque parfois une myopathie, définie comme une douleur musculaire ou une faiblesse musculaire en relation avec une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) - valeurs> 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Utilisation concomitante de doses plus élevées d'atorvastatine avec certains médicaments tels que la cyclosporine et de forts inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. la clarithromycine, l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH) augmentent le risque de myopathie / rhabdomyolyse.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune associée à la statine. L'IMNM se caractérise par: une faiblesse musculaire proximale et une augmentation de la créatinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement à la statine; biopsie musculaire avec myopathie nécrosante sans inflammation significative; Amélioration avec les immunosuppresseurs.

La myopathie doit être envisagée chez tout patient atteint de myalgie diffuse, muscles douloureux ou faiblesse et / ou augmentation prononcée de la CPK. Les patients doivent être informés, douleur musculaire inexplicable, - Signalez immédiatement la sensibilité ou la faiblesse, surtout si vous êtes accompagné de malaise ou de fièvre ou si après l'arrêt des signes et symptômes musculaires de Tiazomet A. tiazomet persiste le traitement par tiazomet A. Tiazomet doit être interrompu, si des niveaux de CPK considérablement accrus se produisent ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée.

Le risque de myopathie pendant le traitement par les statines est lorsque la cyclosporine est administrée en même temps, dérivés d'acide fibrinsique, érythromycine, clarithromycine, les substances actives de l'hépatite C antivirale télaprévir, une combinaison d'elbasvir plus de grazoprévir et de combinaisons d'inhibiteurs de la protéase du VIH a augmenté, y compris le saquinavir plus le ritonavir, lopinavir plus ritonavir, tipranavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir et fosamprénavir plus ritonavir, Niacine ou antifongiques azolés. Médecins, une thérapie combinée avec le tiazomet A et les dérivés de l'acide fibrique, érythromycine, clarithromycine, une combinaison d'elbasvir plus de grazoprévir, une combinaison de saquinavir plus ritonavir, lopinavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir ou fosamprénavir plus ritonavir, Considérez les antifongiques azolés ou les doses modificatrices de lipides de niacine, doit soigneusement peser les avantages et les risques potentiels et surveiller attentivement les patients pour détecter les signes ou symptômes de douleur musculaire, Tendresse ou faiblesse, surtout pendant les premiers mois de traitement et pendant toutes les périodes de titration des deux médicaments vers le haut. Des doses de démarrage et d'entretien plus faibles de Tiazomet A doivent être envisagées si elles sont prises en même temps que les médicaments ci-dessus. Des réglementations CPK périodiques peuvent être envisagées dans de telles situations, mais il n'est pas certain qu'une telle surveillance empêchera une myopathie sévère.

Les recommandations de prescription pour les substances d'interaction sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1: Interaction avec les médicaments liés à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse avec l'atorvastatine

Des cas de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec l'utilisation concomitante d'atorvastatine avec de la colchicine, et la prudence est de mise lors de la prescription de tiazomet A avec de la colchicine.

Le traitement par Tiazomet doit être utilisé chez chaque patient atteint d'un traitement aigu, maladie grave, cela indique une myopathie ou a un facteur de risque, prédisposé au développement de l'insuffisance rénale après rhabdomyolyse, être temporairement suspendu ou annulé (Par exemple, infection aiguë sévère, Hypotension, opérations lourdes, Traumas, métabolisme lourd -, déséquilibre endocrinien et électrolytique ainsi que crises incontrôlées).

Ezetimib

Dans les études cliniques, aucun excès de myopathie ou de rhabdomyolyse n'a été associé à l'ecétimib par rapport au bras témoin concerné (placebo ou statine seul). Cependant, la myopathie et la rhabdomyolyse sont des effets secondaires connus sur les statines et autres médicaments hypolipidémiants. Dans les études cliniques, l'incidence de la créatine phosphokinase (CPK)> 10 fois la LSN était de 0,2% pour l'ecétimibe vs. 0,1% pour le placebo et 0,1% pour le co-administrateur d'ecétimibe avec une statine vs. 0,4%, pour les statines seules. Le risque de toxicité squelettique augmente avec des doses plus élevées de statine, l'âge avancé (> 65 ans), l'hypothyroïdie, l'insuffisance rénale et, selon la statine utilisée, l'utilisation simultanée d'autres médicaments.

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation avec l'ezétimib. La plupart des patients qui ont développé une rhabdomyolyse ont pris une statine avant de commencer l'ezétimib. Cependant, une rhabdomyolyse avec l'ecétimib en monothérapie et avec l'ajout d'ezétimib à des substances actives ont été rapportées, qui sont connues pour être associées à un risque accru de rhabdomyolyse tel que les dérivés d'acide fibrique. Le tiazomet A et le fénofibrate doivent être arrêtés immédiatement lorsqu'ils sont pris en même temps si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. La myopathie ULN montre la présence de symptômes musculaires et un taux de CPK> 10 fois.

Enzymes hépatiques

Atorvastatine

Des statines, comme certaines autres thérapies hypolipidémiantes, ont été associées à des anomalies biochimiques de la fonction hépatique. Des enquêtes persistantes (> 3 fois la LSN (à 2 reprises ou plus) sur des transaminases sériques sont survenues chez 0,7% des patients ayant reçu de l'atorvastatine dans les essais cliniques. L'incidence de ces anomalies était de 0,2%, 0,2%, 0,6% et 2,3% pour 10, 20, 40 et 80 mg d'atorvastatine.

Un patient a développé une jaunisse dans les études cliniques avec l'atorvastatine. L'augmentation des tests de la fonction hépatique (LFT) chez d'autres patients n'a pas été associée à un ictère ou à d'autres signes ou symptômes cliniques. Lorsque la dose a été réduite, le médicament a été interrompu ou arrêté, les niveaux de transaminases sont revenus aux niveaux de prétraitement ou proches de ceux-ci sans conséquences. Dix-huit patients sur 30 atteints de LFT persistant augmentent le traitement continu avec une dose réduite d'atorvastatine.

Ezetimib

Dans les essais cliniques contrôlés, l'incidence des augmentations successives (≥3 fois la LSN) des taux de transaminases hépatiques entre l'ezétimib (0,5%) et le placebo (0,3%) était similaire.

Dans les études cliniques contrôlées d'association avec l'ézétimib administré simultanément avec l'atorvastatine, l'incidence des augmentations successives (ULN ≥ 3 fois) des taux de transaminases hépatiques chez les patients traités par l'ézétimib administré avec l'atorvastatine était de 0,6%. Ces augmentations des transaminases étaient généralement asymptomatiques, non associées à la cholestase, et sont revenues au départ après l'arrêt du traitement ou la poursuite du traitement.

Tiazomet A

Il est recommandé d'effectuer des tests d'enzymes hépatiques avant de commencer le traitement par Tiazomet A et de les répéter cliniquement indiqués. Il y a eu de rares rapports post-commercialisation d'insuffisance hépatique mortelle et non fatale chez des patients prenant des statines, y compris de l'atorvastatine. Si une lésion hépatique grave avec des symptômes cliniques et / ou une hyperbilirubinémie ou un ictère survient pendant le traitement par Tiazomet A, interrompre immédiatement le traitement. Si aucune étiologie alternative n'est trouvée, démarrez Tiazomet A .

Tiazomet A doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de quantités importantes de maladie à l'alcool et / ou au foie. Les maladies hépatiques actives ou les élévations inexplicables des transaminases persistantes sont des contre-indications à l'utilisation du tiazomet A .

Fonction endocrinienne

Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris l'atorvastatine, ont signalé une augmentation de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun.

Les statines perturbent la synthèse du cholestérol et peuvent théoriquement émousser la production de stéroïdes surrénaux et / ou gonadiques. Des études cliniques ont montré que l'atorvastatine ne réduit pas la concentration plasmatique basale de cortisol ni n'affecte la réserve surrénale et que l'ézétimib n'affecte pas la production d'hormones stéroïdes adrénocortiques. Les effets des statines sur la fertilité masculine n'ont pas été étudiés chez un nombre suffisant de patients. Les effets, le cas échéant, sur l'axe hypophyso-gonadique chez les femmes préménopausées sont inconnus. Il faut être prudent lorsque le Tiazomet A est co-administré avec des médicaments qui peuvent réduire le niveau ou l'activité des hormones stéroïdes endogènes telles que le kétoconazole, la spironolactone et la cimétidine.

Utilisation chez les patients ayant un AVC récent ou un AIT

Dans une analyse post-hoc de la prévention des AVC par une étude agressive sur le cholestérol (SPARCL) où l'atorvastatine 80 mg contre. un placebo a été administré à 4 731 patients sans KHK ayant subi un AVC ou une AIT au cours des 6 mois précédents, dans le groupe atorvastatine 80 mg, une incidence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée par rapport au placebo (55, 2,3% d'atorvastatine vs. 33, 1,4% placebo; HR: 1,68, IC à 95%: 1,09, 2,59; p = 0, 0168). L'incidence des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques mortels était similaire dans tous les groupes de traitement (17 vs. 18 pour l'atorvastatine ou. groupes placebo). L'incidence des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques non mortels était significativement plus élevée dans le groupe atorvastatine (38, 1,6%) par rapport au groupe placebo (16, 0,7%). Certaines caractéristiques de base, y compris les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques et lacunaires lors de l'entrée dans l'étude, ont été associées à une incidence plus élevée d'AVC hémorragique dans le groupe atorvastatine.

Toxicité du SNC

Atorvastatine

Des saignements cérébraux ont été observés chez une chienne traitée à 120 mg / kg / jour pendant 3 mois. Des saignements cérébraux et une vacuolation du nerf optique ont été observés chez une autre chienne qui a été sacrifiée à l'état moribond après 11 semaines de doses croissantes jusqu'à 280 mg / kg / jour. La dose de 120 mg / kg a entraîné une exposition systémique environ 16 fois la zone plasmatique humaine sous la courbe (ASC, 0-24 heures) sur la base de la dose humaine maximale de 80 mg / jour. Dans une étude de 2 ans, un seul spasme tonique a été observé chez chacun des 2 mâles (un a été traité avec 10 mg / kg / jour et un avec 120 mg / kg / jour). Aucune lésion du SNC n'a été observée chez la souris après un traitement chronique pouvant aller jusqu'à 2 ans à des doses allant jusqu'à 400 mg / kg / jour ou chez le rat avec des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour. Ces doses étaient de 6 à 11 fois (souris) et de 8 à 16 fois (rat) l'ASC humaine (0-24) sur la base de la dose humaine maximale recommandée de 80 mg / jour.

Des lésions vasculaires du SNC caractérisées par des saignements périvasculaires, un œdème et une infiltration de cellules mononucléaires des espaces périvasculaires ont été observés chez des chiens traités avec d'autres membres de cette classe. Un médicament chimiquement similaire dans cette classe a entraîné chez les chiens cliniquement normaux une dégénérescence dose-dépendante du nerf optique (dégénérescence wallerienne des fibres rétinogénulées) à une dose environ 30 fois supérieure au niveau moyen de médicament chez l'homme, qui a pris la dose recommandée la plus élevée.

Informations sur les conseils aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES ).

Les patients doivent être avisés de suivre leur régime alimentaire recommandé par le Programme national d'éducation sur le cholestérol (PCEC), l'exercice régulier et les tests réguliers des panneaux lipidiques à jeun.

Douleur musculaire

Tous les patients qui commencent un traitement par Tiazomet A doivent être informés du risque de myopathie et invités à signaler des douleurs musculaires inexpliquées, sensations ou faiblesse immédiatement, surtout s'ils sont accompagnés de malaise ou de fièvre ou si ces signes ou symptômes musculaires persistent après l'arrêt de Tiazomet a.gt; 1 litre) jus de pamplemousse. Les patients doivent discuter de tous les médicaments sur ordonnance et en vente libre avec leur médecin.

Enzymes hépatiques

Il est recommandé d'effectuer des tests d'enzymes hépatiques avant de commencer le tiazomet A et s'il y a des signes ou des symptômes de lésion hépatique. Tous les patients traités par Tiazomet A doivent être avisés de signaler immédiatement tout symptôme pouvant indiquer une lésion hépatique, y compris la fatigue, l'anorexie, l'inconfort abdominal supérieur droit, l'urine foncée ou l'ictère.

Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent être invitées à utiliser une méthode de contraception efficace pour prévenir la grossesse, tandis que le tiazomet A. discute des plans de grossesse futurs avec vos patientes et discute quand arrêter de prendre Tiazomet a lorsque vous essayez de comprendre. Les patientes doivent être informées que si vous tombez enceinte, vous devez arrêter de prendre Tiazomet A et appeler votre médecin.

allaiter

Les femmes qui allaitent doivent être avisées de ne pas utiliser Tiazomet a Les patientes souffrant de troubles lipidiques et d'allaitement doivent être invitées à discuter des options avec leurs professionnels de la santé.

Conservation importante et instructions administratives

Les patients doivent être avisés de voir l'étiquette du patient approuvée par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).

Les comprimés doivent être avalés entiers. N'écrasez pas, ne dissolvez pas et ne mâchez pas de comprimés.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. Reprenez simplement le calendrier habituel.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité ou de fertilité animale n'a été réalisée avec l'association d'ecétimib et d'atorvastatine. La combinaison d'ézétimib et d'atorvastatine n'a montré aucun signe de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. In vitro, aucun signe de clastogénicité n'a été observé dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain avec l'ézétimib et l'atorvastatine avec ou sans activation métabolique Il n'y avait aucun signe de génotoxicité à des doses allant jusqu'à 250 mg / kg avec l'association d'ézétimib et d'atorvastatine (1: 1) dans le. in vivo - Test du micronoyau de souris.

Ezetimib

Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ezétimib a été réalisée chez le rat à des doses allant jusqu'à 1500 mg / kg / jour (hommes) et 500 mg / kg / jour (femmes) (~ 20 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de AUC0-24 heures pour l'ézimib) total). Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ezétimib a également été réalisée chez la souris à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour (> 150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24 heures pour l'ézétimib total). Il n'y a eu aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs chez les rats ou les souris traités par la drogue.

Il n'y avait aucune preuve de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) Salmonella typhimurium et Escherichia coli observé avec ou sans activation métabolique. In vitro aucun signe de clastogénicité n'a été observé dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain avec ou sans activation métabolique De plus, il n'y avait aucune preuve de génotoxicité dans le. in vivo Test du micronoyau de souris.

En oral (gavage) études de fertilité sur l'ezétimib, qui ont été effectués chez le rat, il n'y avait aucun signe de toxicité pour la reproduction à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour chez les rats mâles ou femelles (~ 7 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24hr pour l'ézétimib total).

Atorvastatine

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat à des doses de 10, 30 et 100 mg / kg / jour, 2 tumeurs rares du muscle ont été trouvées chez les femmes à forte dose: l'une souffrait de rhabdomyosarcome et une autre souffrait de fibrosarcome. Cette dose représente une valeur plasmatique de l'ASC0-24 heures environ 16 fois l'exposition moyenne des médicaments à base de plasma humain après une dose orale de 80 mg.

Une étude de cancérogénicité de 2 ans chez la souris avec 100, 200 ou 400 mg / kg / jour a entraîné une augmentation significative des hépatadénomes chez les hommes à forte dose et des carcinomes hépatiques chez les femmes à forte dose. Ces résultats sont survenus à des valeurs plasmatiques d'ASC0-24 heures, qui après une dose orale de 80 mg correspondaient à environ 6 fois l'exposition moyenne aux médicaments plasmatiques humains.

in vitro l'atorvastatine n'était pas mutagène ni clastogène dans les tests suivants avec et sans activation métabolique: le test d'Ames avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli, le test de mutation avant hgprt dans les cellules pulmonaires de hamster chinois et le test d'aberration chromosomique dans les cellules pulmonaires de hamster chinois. L'atorvastatine était dans le in vivo Test du micronoyau de souris négatif.

Des études chez le rat à des doses allant jusqu'à 175 mg / kg (15 fois l'exposition humaine) n'ont entraîné aucun changement de fertilité. Il y avait de l'aplasie et de l'aspermie dans l'épididyme de 2 rats sur 10, traité avec 100 mg / kg / jour d'atorvastatine pendant 3 mois (16 fois l'ASC humaine à la dose de 80 mg) les poids testiculaires étaient significativement inférieurs à 30 et 100 mg / kg et le poids de l'épididyme était inférieur à 100 mg / kg. Les rats mâles administrés à 100 mg / kg / jour 11 semaines avant l'accouplement avaient diminué la motilité des spermatozoïdes, la concentration de la tête de sperme et augmenté le sperme anormal. L'atorvastatine n'a pas affecté négativement les paramètres du sperme ou l'histopathologie de l'organe reproducteur chez les chiens qui ont reçu des doses de 10, 40 ou 120 mg / kg pendant deux ans.

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Catégorie de grossesse X .

Tiazomet A

Tiazomet A est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale. Les médicaments hypolipidémiants n'offrent aucune utilisation pendant la grossesse car le cholestérol et les dérivés du cholestérol sont nécessaires pour le développement normal du fœtus. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats à long terme du traitement par hypercholestérolémie primaire.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation du tiazomet A pendant la grossesse. Il y a eu de rares rapports d'anomalies congénitales après une exposition intra-utérine aux statines. Dans un examen d'une centaine de grossesses prospectives persécutées chez des femmes exposées à d'autres statines, la survenue d'anomalies congénitales, d'avortements spontanés et de décès / mortinaissances fœtaux n'a pas dépassé le taux attendu dans la population générale. Cependant, cette étude ne pouvait exclure qu'un risque trois à quatre fois plus élevé d'anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond. Dans 89% de ces cas, le traitement médicamenteux a commencé avant la grossesse et s'est arrêté au cours du premier trimestre lorsque la grossesse a été diagnostiquée.

Les statines peuvent causer des dommages fœtaux lorsqu'elles sont administrées à une femme enceinte. Étant donné que le tiazomet contient de l'atorvastatine, les femmes en âge de procréer ne doivent être administrées que s'il est très peu probable que ces patientes tombent enceintes et aient été informées des dangers potentiels. Si la femme tombe enceinte pendant qu'elle prend Tiazomet a, elle doit être immédiatement arrêtée et la patiente doit être à nouveau informée des dangers potentiels pour le fœtus et de l'absence d'un bénéfice clinique connu si elle est utilisée en continu pendant la grossesse.

Ezetimib

Dans les études de développement embryo-fœtal oral (gavage) de l'ezétimib, qui ont été réalisées sur des rats et des lapins pendant l'organogenèse, il n'y avait aucune preuve d'effets embryo-éthaux aux doses testées (250 500, 1000 mg / kg / jour). Chez le rat, à 1000 mg / kg / jour (~ 10 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24hr pour l'ézétimib total), augmentation de l'incidence des résultats squelettiques fœtaux plus fréquents (quelques côtes de thorax supplémentaires, non cervical non cosifié corps, côtes raccourcies) ont été observés). Chez les lapins traités par l'ezétimib, une incidence accrue de côtes extra-thoraciques a été observée à 1000 mg / kg / jour (150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24hr pour l'ezétimib total). L'ézétimib a traversé le placenta lorsque des rats et des lapins gravides ont reçu plusieurs doses orales.

Des études à doses multiples sur l'ezétimib en association avec des statines chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse conduisent à des expositions plus élevées à l'ezétimib et à la statine. Les résultats de reproduction se produisent à des doses plus faibles en association par rapport à la monothérapie.

Atorvastatine

L'atorvastatine traverse le placenta du rat et atteint un niveau dans le foie fœtal qui correspond à celui du plasma maternel. L'atorvastatine n'était pas tératogène chez le rat à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour ou chez le lapin à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour. Ces doses ont entraîné un multiple d'environ 30 fois (rat) ou 20 fois (lapin) d'exposition humaine en fonction de la surface (mg / m₂).

Dans une étude chez le rat recevant 20, 100 ou 225 mg / kg / jour du jour de la grossesse 7 au jour de l'allaitement 21 (sevrage), les chiots ont survécu à la naissance, au nouveau-né, au sevrage et à la maturité chez les chiots de mères avec 225 mg / kg / jour réduit. Le poids corporel a été réduit aux jours 4 et 21 chez les chiots de mères dosées à 100 mg / kg / jour; le poids corporel des chiots a été réduit à la naissance et aux jours 4, 21 et 91 à 225 mg / kg / jour. Le développement des chiots a été retardé (performance du rotorode à 100 mg / kg / jour et peur acoustique à 225 mg / kg / jour; solution de pinsnae et ouverture oculaire à 225 mg / kg / jour). Ces doses sont de 6 fois (100 mg / kg) et 22 fois (225 mg / kg) de l'ASC humaine à 80 mg / jour. De rares rapports d'anomalies congénitales ont été obtenus après une exposition intra-utérine aux inhibiteurs de la statine réductase.

Mères qui allaitent

Dans les études chez le rat, une exposition à l'ezétimib total chez les chiots allaitants a été observée jusqu'à la moitié de celles du plasma maternel. On ne sait pas si l'ecétimib est excrété dans le lait maternel humain.

On ne sait pas si l'atorvastatine est excrétée dans le lait maternel, mais une petite quantité d'un autre médicament de cette classe est excrétée dans le lait maternel. Les chiots allaitants avaient des taux plasmatiques et hépatiques d'immatitine de 50% et de rsquo; s lait. En raison du potentiel d'effets secondaires chez les nourrissons qui allaitent, les femmes qui prennent du Tiazomet A ne doivent pas allaiter.

Utilisation pédiatrique

Tiazomet A

L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques.

Ezetimib

Sur la base de l'ezétimib total (ézétimib + glucuronide d'ézétimib), il n'y a pas de différences pharmacocinétiques entre les adolescents et les adultes. Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique <10 ans ne sont pas disponibles.

Atorvastatine

Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.

Application gériatrique

Parmi les patients qui ont reçu de l'ezétimib dans les essais cliniques avec l'atorvastatine, 1166 avaient 65 ans et plus (dont 291 qui avaient 75 ans et plus). L'efficacité et l'innocuité de Tiazomet A étaient similaires entre ces patients et les sujets plus jeunes. Une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue. Étant donné que l'âge avancé (≥ 65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, le tiazomet A doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.

Aucun ajustement posologique de Tiazomet A n'est nécessaire chez les patients gériatriques.

Insuffisance hépatique

Le tiazomet A est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie hépatique active ou d'une augmentation persistante inexpliquée des taux de transaminases hépatiques.

Insuffisance rénale

Des antécédents d'insuffisance rénale peuvent être un facteur de risque de myopathie associée à la statine. Ces patients doivent être surveillés de plus près pour les effets des muscles squelettiques.

Aucun ajustement posologique de Tiazomet A n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Les effets secondaires graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Rhabdomyolyse et myopathie
• anomalies des enzymes hépatiques

expérience des études cliniques

Tiazomet A

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dans une étude clinique contrôlée contre placebo avec Tiazomet A (Ezetimib et atorvastatine) étaient 628 patients (Groupe d'âge 18-86 ans, 59% de femmes, 85% caucasien, 6% noir, 5% hispanique, 3% d'Asiatiques) avec une durée moyenne de traitement de 12 semaines, 6% des patients atteints de Tiazomet A et 5% des patients sous placebo ont arrêté en raison d'effets secondaires.

Les effets indésirables les plus courants dans le groupe traité par Tiazomet A, qui ont entraîné l'arrêt du traitement et se sont produits à un rythme supérieur au placebo, étaient les suivants:

• Myalgie (0,8%)
• Douleurs abdominales (0,8%)
• Augmentation des enzymes hépatiques (0,8%)

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 2% et supérieure au placebo) dans cette étude étaient: augmentation de l'ALAT (5%), augmentation de l'AST (4%) et douleur musculo-squelettique (4%).

Tiazomet A a été testé pour l'innocuité chez 2403 patients dans 7 études cliniques (une étude contrôlée contre placebo et six études activement contrôlées).

Le tableau 2 résume la fréquence des effets secondaires cliniques rapportés chez ≥2% des patients traités par Tiazomet A (n = 255) et avec une incidence supérieure au placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité de l'étude contrôlée contre placebo.
_† Toutes les boîtes.

Après avoir terminé l'étude de 12 semaines, les patients éligibles ont été co-administrés avec l'ezétimib et l'atorvastatine pendant 48 semaines supplémentaires, ce qui correspond au tiazomet a (10 / 10-10 / 80) ou à l'atorvastatine (10-80 mg / jour). La co-administration à long terme d'Ezetimib plus atorvastatin avait un profil de sécurité similaire à celui de l'atorvastatine seule.

Ezetimib

Dans 10 études cliniques contrôlées contre placebo en double aveugle, 2396 patients atteints d'hyperlipidémie primaire (groupe d'âge 9-86 ans, 50% de femmes, 90% de race blanche, 5% de noir, 3% d'hispanique, 2% d'asiatique) et une augmentation du LDL-C ont été traités avec Ezetimib 10 mg / jour pendant une période de traitement moyenne.

Les effets secondaires rapportés chez ≥2% des patients traités par l'ezétimib et avec une incidence supérieure au placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité, sont répertoriés dans le tableau 3.

Tableau 3: Effets indésirables cliniques chez ≥2% des patients traités par l'ezétimib avec une incidence supérieure au placebo, quelle que soit la causalité

Atorvastatine

Dans une base de données d'études cliniques contrôlées contre placebo à l'atorvastatine avec 16 066 patients (8755 atorvastatine vs. 7311 placebo; Tranche d'âge 10, 93 ans, 39% de femmes, 91% de race blanche, 3% de noirs, 2% d'asiatiques, 4% d'autres) avec une durée de traitement moyenne de 53 semaines, 9, 7% des patients avec atorvastatine et 9, 5% des patients avec placebo ont été interrompues en raison d'effets secondaires.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 2% et supérieure au placebo), quelle que soit la causalité chez les patients traités par l'atorvastatine dans les études contrôlées contre placebo (n = 8755), étaient: nasopharyngite (8,3%), arthralgie (6,9%), diarrhée (6,8%), douleur aux extrémités.

Le tableau 4 résume la fréquence des effets secondaires cliniques quelle que soit la causalité rapportée dans ≥2% et avec un taux supérieur au placebo à partir de dix-sept études contrôlées contre placebo chez des patients traités par l'atorvastatine (n = 8755).

Tableau 4: Effets indésirables cliniques Chez> 2% chez les patients traités par une dose d'atorvastatine et une incidence supérieure au placebo quelle que soit la causalité (% des patients).

Expérience post-commercialisation

Étant donné que les réactions suivantes sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Les événements supplémentaires décrits ci-dessous ont été identifiés lors de l'utilisation de l'ezétimib et / ou de l'atorvastatine après approbation.

Affections hématologiques et du système lymphatique: Thrombocytopénie

Affections du système nerveux: Maux de tête; Vertiges; Paresthésie; neuropathie périphérique

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex. perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) liés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports ne sont généralement pas graves et réversibles après l'arrêt de la statine avec des temps variables jusqu'à ce que les symptômes soient utilisés (1 jour pour les années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Affections gastro-intestinales: Pancréatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Angioedème; éruptions cutanées bulleuses (y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique); Éruption cutanée; Urticaire

Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: myosite; Myopathie / rhabdomyolyse

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de la statine.

Blessures, empoisonnement et complications procédurales: Déchirure de tendon

Troubles du système immunitaire : Anaphylaxie; réactions d'hypersensibilité

Affections hépatobiliaires: hépatite; cholélithiase; Cholécystite; insuffisance hépatique fatale et non fatale

Troubles psychiatriques : dépression Respiratoire: maladie pulmonaire interstitielle

Anomalies de laboratoire: augmentation de la créatine phosphokinase

Troubles et affections générales au site d'administration: Fatigue

Tiazomet A

Aucun traitement spécifique pour un surdosage avec Tiazomet A ne peut être recommandé. En cas de surdosage, le patient doit être traité de manière symptomatique et des mesures de soutien doivent être prises si nécessaire.

Ezetimib

Dans les études cliniques, l'administration d'ecétimib 50 mg / jour à 15 volontaires sains jusqu'à 14 jours, 40 mg / jour chez 18 patients atteints d'hyperlipidémie primaire jusqu'à 56 jours et 40 mg / jour chez 27 patients atteints de sitostérolémie homozygote généralement bien tolérés pendant 26 semaines. Un patient atteint de sitostérolémie homozygote a pris une surdose accidentelle d'écétimib 120 mg / jour pendant 28 jours sans que des effets secondaires cliniques ou de laboratoire soient signalés.

Atorvastatine

En raison de la liaison médicamenteuse étendue aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas augmenter de manière significative la clairance de l'atorvastatine.

Des études cliniques ont montré que des niveaux élevés de C, LDL-C et Apo B totaux, le principal composant protéique de la LDL, favorisent l'athérosclérose humaine. De plus, des niveaux de HDL-C réduits sont associés au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de C et LDL-C totaux et vice versa avec le niveau de HDL-C. Comme LDL, lipoprotéines riches en triglycérides enrichies en cholestérol, y compris les lipoprotéines de très faible densité (VLDL) lipoprotéines de densité moyenne (IDL) et résidus, peut également favoriser l'athérosclérose. L'effet indépendant de l'augmentation du HDL-C ou de la réduction des TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronaires et cardiovasculaires n'a pas été déterminé.

L'atorvastatine et certains de ses métabolites sont pharmacologiquement actifs chez l'homme. Le foie est le site principal et le site principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance LDL. La dose de médicament est mieux corrélée avec la réduction de la LDL-C au lieu de la concentration systémique du médicament. L'individualisation de la dose de médicament doit être basée sur la réponse thérapeutique.

Tiazomet A

Il a été démontré que le tiazomet A est bioéquivalent à l'administration simultanée de doses appropriées d'ézétimib et de comprimés d'atorvastatine.

Absorption

Ezetimib

Après administration orale, l'ecétimib est absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimib glucuronide).

Atorvastatine

Les concentrations plasmatiques maximales d'atorvastatine après administration orale se produisent dans les 1 à 2 heures. Le degré d'absorption augmente proportionnellement à la dose d'atorvastatine. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine (médicaments parentaux) est d'environ 14% et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale et / ou dans le métabolisme hépatique de premier passage. Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont plus faibles (environ 30% pour la Cmax et l'ASC) après l'administration du médicament en soirée par rapport à demain. Cependant, la réduction LDL-C est la même quelle que soit l'heure de la livraison du médicament.

Effet des aliments sur l'absorption orale

Tiazomet A

Lorsque Tiazomet a administré un comprimé à 10/80 avec un repas riche en graisses, la Cmax de l'atorvastatine a diminué de 7% et aucun effet sur l'ASC de l'atorvastatine n'a été observé. Un repas riche en graisses n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'ézétimib non conjugué.

Tiazomet A peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

Ezetimib

L'ézétimib et l'ézétimib glucuronide sont fortement liés (> 90%) aux protéines plasmatiques humaines.

Atorvastatine

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. L'atorvastatine est liée à 98% aux protéines plasmatiques. Un rapport sang / plasma d'environ 0,25 indique une mauvaise pénétration du médicament dans les globules rouges. D'après les observations chez le rat, l'atorvastatine est susceptible d'être excrétée dans le lait maternel.

Métabolisme et excrétion

Ezetimib

L'ézétimib est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et dans le foie par conjugaison glucuronide suivie d'une excrétion biliaire et rénale. Un métabolisme oxydatif minimal a été observé chez toutes les espèces examinées.

Chez l'homme, l'ecétimib est rapidement métabolisé en glucuronide d'ecétimib. L'ézétimib et l'ézétimibeglucuronide sont les dérivés médicamenteux les plus importants détectés dans le plasma, qui sont d'environ 10 à 20% et. L'ezétimib et l'ezétimib glucuronide sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'environ 22 heures pour l'ezétimib et l'ezétimibeglucuronide. Les profils de temps de concentration plasmatique ont plusieurs pics, ce qui indique un recyclage entérohépatique.

Après administration orale de ₁₄Le cétimib (20 mg) chez l'homme représentait au total environ 93% de la radioactivité totale dans le plasma de l'ezétimib (étimib + ezétimib glucuronide). Après 48 heures, il n'y a eu aucune radioactivité détectable dans le plasma.

Environ 78% et 11% de la radioactivité administrée ont été récupérés dans les fèces et l'urine sur une période de collecte de 10 jours. L'ézétimib était l'ingrédient principal des fèces et représentait 69% de la dose administrée, tandis que l'ézétimib glucuronide était l'ingrédient principal de l'urine et représentait 9% de la dose administrée.

Atorvastatine

L'atorvastatine est largement métabolisée en dérivés ortho et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. in vitro l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho et parahydroxylés correspond à celle de l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de la HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs. in vitro Des études suggèrent l'importance du métabolisme de l'atorvastatine par le cytochrome P450 3A4, qui est compatible avec l'augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine chez l'homme après administration concomitante avec l'érythromycine, un inhibiteur connu de cette isozyme. Chez les animaux, l'ortho-hydroxymétabolite subit une glucuronidation supplémentaire.

L'atorvastatine et ses métabolites sont principalement éliminés dans la bile après métabolisme hépatique et / ou hépatique supplémentaire; cependant, le médicament ne semble pas subir de recirculation entérohépatique. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine chez l'homme est d'environ 14 heures, mais la demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs. Moins de 2% d'une dose d'atorvastatine est récupérée après administration orale dans l'urine.