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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 04.04.2022
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Theo-24 (capsule anhydre théophylline) ® (théophylline anhydre) est fourni en capsules à libération prolongée contient 100, 200, 300 ou 400 mg de théophylline anhydre.
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pour les INFORMATIONS MÉDICALES Contact: Département des affaires médicales Téléphone: (800) 477-7877, télécopieur: (770) 970-8859. Conçu pour: UCB Pharma, Inc. Smyrne, GA 30080. par Pfizer Pharmaceuticals LLC, Caguas, PR, 00725. 04/2005.
La théophylline est indiquée pour le traitement des symptômes et de l'obstruction réversible du flux d'air en relation avec l'asthme chronique et d'autres maladies pulmonaires chroniques, par ex. emphysème et bronchite chronique.
Considérations générales
Le Theo-24 (capsule anhydre théophylline) ®, comme d'autres produits à libération prolongée théophylline, est destiné aux patients présentant des symptômes relativement continus ou récurrents qui ont besoin de maintenir des taux sériques thérapeutiques de théophylline. Il n'est pas destiné aux patients présentant un épisode aigu de bronchospasme (associé à l'asthme, à une bronchite chronique ou à un emphysème). Ces patients nécessitent un soulagement rapide des symptômes et doivent être traités avec une préparation de théophylline immédiatement libérée ou intraveineuse (ou d'autres bronchodilatateurs) et non avec des produits à libération prolongée.
Les patients qui métabolisent la théophylline à un taux normal ou lent sont des candidats raisonnables pour une administration une fois par jour avec la théo-24 (capsule anhydre théophylline) ®. Patients qui métabolisent rapidement la théophylline (par ex., les garçons, les fumeurs et certains adultes non fumeurs) et qui présentent des symptômes répétés à la fin d'un intervalle de dose nécessitent soit des doses accrues qui sont administrées une fois par jour, soit de préférence sont plus susceptibles d'être contrôlées par un schéma posologique deux fois par jour. Les patients qui ont besoin de doses quotidiennes accrues sont plus susceptibles d'avoir des différences de pointe relativement importantes et peuvent être candidats pour une administration deux fois par jour avec Theo-24 (capsule étanche à la théophylline) ®.
Les patients doivent être informés de prendre ce médicament à peu près à la même heure chaque matin et de ne pas dépasser la dose prescrite.
Des études récentes suggèrent que le dosage de produits théophyllins à libération prolongée la nuit (après le dîner) conduit à des concentrations sériques de théophylline qui ne sont pas identiques à celles enregistrées pendant les temps de veille et peuvent être caractérisées par des valeurs minimales précoces et retardées . Cela semble se produire, que le médicament soit administré en tant que produit avec libération immédiate, libération prolongée ou administration intraveineuse. Pour éviter ce phénomène lors de la prescription de deux doses par jour, il est recommandé de donner la deuxième dose 10 à 12 heures après la dose du matin et avant le dîner.
La nourriture et la posture, ainsi que les changements liés au rythme circadien, peuvent affecter le taux d'absorption et / ou de clairance de la théophylline des formes posologiques à temps avec une libération prolongée. La relation exacte de ces facteurs et d'autres avec les concentrations sériques nocturnes et la signification clinique de ces résultats nécessitent des études supplémentaires. Par conséquent, il n'est pas recommandé cela
Le Theo-24 (capsule sans eau Théophylline) ® (lorsqu'il est utilisé comme produit une fois par jour) peut être administré la nuit.
Les patients qui ont besoin d'une dose relativement élevée de théophylline (D.H. équivaut à une dose Theo-24 (capsule anhydre théophylline) ® ne doit pas prendre 900 mg ou 13 mg / kg, la valeur la moins élevée étant retenue) moins d'une heure avant un repas riche en graisses car cela devient important Augmentation des taux sériques maximaux et degré d'absorption de la théophylline par rapport à l'administration à l'état sobre (voir PRÉCAUTIONS, produits pharmaceutiques / aliments Interactions).
La concentration en théophylline à pic permanent est fonction de Dose, intervalle de dose et taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez le patient individuel. En raison de différences individuelles claires dans le taux clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre la théophylline sérique de pointe La concentration dans la plage de 10 à 20 mcg / mL varie quatre fois en dessous, sinon similaire Patients en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez l'adulte <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez l'enfant 1-9 Années). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline offre des concentrations sériques à la fois sûres et efficaces pour tous les patients. Administration de la dose médiane de théophylline requise pour une thérapeutique la concentration sérique de théophylline dans une certaine population peut non plus concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez l'individu Patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / jour chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans, la concentration en théophylline à pic permanent sera <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. La dose de théophylline doit être individualisée sur la base des mesures de concentration sérique maximale de théophylline dans l'ordre pour atteindre une dose qui offre des avantages potentiels maximaux avec un risque minimal des effets secondaires.
Effets secondaires temporaires de type caféine et concentrations sériques excessives chez les métaboliseurs lents peut être évité chez la plupart des patients en commençant par un suffisamment faible dose et augmentation lente de la dose lorsqu'elle est évaluée comme indiqué cliniquement en petits pas (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 Jours pour que les concentrations sériques de théophylline puissent atteindre le nouvel état d'équilibre. La dose doit être ajustée en mesurant la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Les prestataires de soins de santé devraient instruire Les patients et les soignants doivent arrêter toute posologie qui provoque des effets secondaires retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis reprendre Thérapie dans une posologie inférieure, préalablement tolérée (voir AVERTISSEMENTS).
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a pas d'effets secondaires évidents Effets et aucun facteur intermédiaire qui pourrait modifier les exigences posologiques (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline devraient à des intervalles de 6 mois pour les enfants à croissance rapide et sont surveillés chaque année Intervalles pour tout le monde. Concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades doit être surveillé à intervalles réguliers, par ex. toutes les 24 heures.
La théophylline est mal répartie dans la graisse corporelle, donc dose de mg / kg peut être calculé en fonction du poids corporel idéal. Le tableau V contient de la théophylline Schéma de titration posologique recommandé pour les patients de différents groupes d'âge et clinique Changer. Le tableau VI contient des recommandations pour ajuster la posologie de théophylline sur la base des concentrations sériques de théophylline. Application de ces général les recommandations posologiques aux patients individuels doivent tenir compte des éléments suivants caractéristiques cliniques de chaque patient. En général, ce sont des recommandations devrait servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques à réduire le risque d'événements indésirables potentiellement graves liés à de grands inattendus Augmentation de la concentration sérique de théophylline.
Tableau V. Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*
B. Patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance de clairance, personnes âgées (> 60 Années), et celles où il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline:
Chez les enfants âgés de 12 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour s'il existe des facteurs de risque clairance de la théophylline réduite (voir AVERTISSEMENTS) ou si cela n'est pas possible pour surveiller les concentrations sériques de théophylline.
Chez les adolescents & ge; 16 ans et adultes, dont les personnes âgées, la théophylline finale La dose ne doit pas dépasser 400 mg / jour en présence de facteurs de risque réduits Clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou si la surveillance n'est pas possible concentrations sériques de théophylline.
* Les patients dont le métabolisme est plus rapide, identifiés cliniquement par une dose supérieure à la moyenne, doivent recevoir une dose plus faible plus souvent avant la dose suivante pour éviter les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduit les fluctuations et permet des intervalles de dosage plus longs.
Tableau VI. Ajustement de la dose après théophylline sérique
Concentration.
A. Enfants (12-15 ans) et adultes (16-60 ans) sans Facteurs de risque de dédouanement altéré. | ||
Étape de titration | Enfants <45 kg | Enfants> 45 kg et adultes |
1. Dose initiale | 12-14 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 300 mg / jour divisé par 24 heures * | 300-400 mg / jour1 divisé par 24 heures * |
2e. Après 3 jours si toléré Augmentez la dose à: | 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour divisé par 24 heures * | 400-600 mg / jour1 divisé par 24 heures * |
3e. Après 3 jours de plus si toléré et si nécessaire augmenter Dose: | 20 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 600 mg / jour divisé par 24 heures * | comme pour tous les produits à base de théophylline, les doses doivent être supérieures à 600 mg titré au niveau sanguin (voir Tableau VI) |
1 si des effets secondaires de type caféine se produisent, alors une dose plus faible doit être envisagée et la dose plus titrée lent (voir Effets secondaires). |
Concentration sérique maximale | Réglage de la dose |
<9,9 mcg / mL | si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez Dose supérieure à 25%. Vérifiez la concentration sérique après trois jours pour en savoir plus Réglage de la dose. |
10-14,9 mcg / mL | si les symptômes sont vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, arrêtez Doser et vérifier la concentration sérique tous les 6 à 12 mois.¶ Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée. ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. |
15-19,9 mcg / mL | Envisagez une réduction de dose de 10% pour fournir une marge de sécurité plus importante. si la posologie actuelle est tolérée.¶ |
20-24,9 mcg / mL | Dose de 25% même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifier concentration sérique après 3 jours pour un ajustement supplémentaire de la dose. |
25-30 µg / ml | sautez la dose suivante et réduisez les doses suivantes d'au moins 25%, même si aucune Des effets secondaires sont présents. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour un ajustement supplémentaire de la dose. Si symptomatique, examinez si un surdosage le traitement est indiqué (voir Recommandations pour surdosage chronique). |
> 30 mcg / mL | Surdosage comme indiqué Treat (voir Recommandations pour surdosage chronique). Si la théophylline est ensuite reprise, réduisez la dose d'au moins 50% et vérifier à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. |
¶ Réduction de la dose et / ou théophylline sérique La mesure de la concentration est indiquée en cas d'effets secondaires des anomalies physiologiques qui peuvent réduire la clairance de la théophylline se produisent (par ex., fièvre persistante) ou un médicament qui interagit avec la théophylline est ajouté ou ensemble (voir AVERTISSEMENTS). |
Theo-24 (capsule anhydre de théophylline) ® est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les symptômes suivants conditions cliniques en raison du risque accru d'aggravation de la simultanéité Condition:
Maladie active des ulcères d'estomac
Convulsions
Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
Conditions qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. si la dose quotidienne totale dans le présent n'est pas suffisamment réduite de ces facteurs de risque peuvent provoquer une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle se produire. l'utilisation et les risques doivent être soigneusement examinés Utilisation de la théophylline et nécessité d'une surveillance plus intensive de la théophylline sérique Concentrations chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:
Âge
Nouveau-nés (à terme et prématurés)
Enfants <1 an
Plus âgé (> 60 ans)
Maladies simultanées
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque congestive
Cor-pulmonale
Fièvre; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des augmentations de température plus faibles
pour des périodes plus longues
Hypothyroïdie
Maladie du foie; Cirrhose, hépatite aiguë
Fonction rénale réduite chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc
Arrêt de fumer
Interaction avec les drogues
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (par ex. cimétidine, érythromycine , tacrine) ou arrêter un médicament concomitant qui améliore la théophylline Métabolisme (par ex. carbamazépine, rifampicine) (voir PRÉCAUTIONS: MÉDICALES INTERACTIONS, tableau II).
s'il y a des signes ou symptômes de toxicité théophylline
Lorsqu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier vomissements répétés ou autres signes ou symptômes correspondant à la théophylline Toxicité (même si une autre cause peut être suspectée), doses supplémentaires de théophylline doit être conservé et une concentration sérique de théophylline mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas continuer à doser, ce qui provoque des effets secondaires Effets et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes se soient apaisés à quel moment le médecin peut-il demander au patient de le faire? Médicament à dose plus faible (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Lignes directrices sur les doses, tableau VI).
La posologie augmente
Une augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes d'une maladie pulmonaire chronique depuis la théophylline. peu d'utilisation supplémentaire pour le bêta inhalé2 - agonistes sélectifs et administrés par voie systémique Corticostéroïdes dans cette circonstance et augmente le risque d'effets secondaires. Une concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée au préalable Augmentez la dose en réponse aux symptômes chroniques persistants à déterminer si une augmentation de dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été lié à un moment approprié à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire).
Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (D.H. régime permanent les concentrations sériques peuvent augmenter de manière disproportionnée à l'augmentation de la dose) une augmentation de dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique devrait être conservateur. En général, la dose limite passe à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduit le risque d'augmentation excessive involontaire dans la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI).
PRÉCAUTIONS
général
Prise en compte attentive des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques cela peut modifier la clairance de la théophylline et nécessite un ajustement de la dose avant le début du traitement par théophylline, avant augmentation du taux de théophylline Dose et pendant la prise en charge (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée pour le début du traitement doit être faible et , si toléré augmenté lentement surveillé sur une période d'une semaine ou plus avec la dose finale concentrations sériques de théophylline et réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- au début du traitement pour contrôler l'ajustement de la dose finale après l'interruption.
- Avant une augmentation de la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient encore symptomatique.
- S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (par ex., Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés Le tableau II est ajouté ou défini).
Afin de procéder à une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 12 heures après une dose à l'état d'équilibre (la plage de concentration sérique maximale prévue de théophylline se situe entre 5 et 15 mcg / ml). Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été négligée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration (c.-à-d. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation inadéquate de la dose, car la concentration sérique maximale de théophylline dans une formulation à libération prolongée peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus ou moins de douze (12) heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, s'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé au médecin immédiatement. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (par ex., Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / ml. Les concentrations de salive théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline augmente la glycémie à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) Acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dL à 6 mg / dL) acides gras libres (à partir d'une moyenne de 451 & # 38; Micro; Eq / L à 800 & micro; Eq / L, Cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dL) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dL) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de tri-iodhyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dL après 4 semaines de théophylline)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et des rats (doses orales de 5 à 75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente.
La théophylline a été utilisée à Ames salmonella, in vivo et dans in vitro Systèmes de test de cytogénétique, de micronoyau et d'œufs de hamster chinois et ne s'est pas avéré génotoxique.
La théophylline a été administrée pour l'accouplement dans une étude de reproduction continue de 14 semaines Couples de souris B6C3F1 à doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m2 - base) altération de la fertilité, comme en témoigne la diminution du nombre de chiots vivants par litière, diminue le nombre moyen de portées par paire fertile et augmente pendant la grossesse Période à forte dose et diminution de la proportion de chiots nés Vivez à dose moyenne et élevée. La théophylline était dans des études de toxicité de 13 semaines administré à des rats f344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine à mg / m2 base). Systémique à la dose élevée Une toxicité a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C
Dans les études dans lesquelles des souris, des rats et des lapins gravides ont été dosés au cours de la période Effets tératogènes théophyllins produits par organogenèse.
Dans les études avec des souris, une dose intrapéritonéale unique à 100 mg / kg et plus (environ égal à la dose orale maximale recommandée pour les adultes à un mg / m2 base) pendant l'organogenèse produit une fente palatine et des anomalies numériques. Microméliade, micrognathie, pied bot, hématome sous-cutané, paupières ouvertes et L'embryoléthalie a été observée à des doses environ 2 fois supérieures au maximum dose orale recommandée pour les adultes en mg / m2 - base.
Une dose orale dans une étude avec des rats dosés par conception d'organogenèse de 150 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour Adultes en mg / m2 - base) produit des anomalies numériques. Embryoléthalie a été observée avec une dose sous-cutanée de 200 mg / kg / jour (environ 4 fois) la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 Base).
Dans une étude dans laquelle des lapines gravides ont été dosées tout au long de l'organogenèse dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour (environ 2 fois le maximum recommandé dose orale pour les adultes en mg / m2 - base), la mort de une biche et un signe clinique chez les autres, produit une fente palatine et était embryo-thal. Doses à 15 mg / kg / jour et plus (inférieure à la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 - base) a augmenté l'incidence du squelette Variation.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères qui allaitent
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaitent. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant 10 à 20 µg / ml de théophylline par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées en pédiatrie Patients (voir INDICATIONS). Entretien la dose de théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques. le taux de clairance de la théophylline dépasse la tranche d'âge de Nouveau-nés aux adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE , Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques théophyllines chez les nourrissons moins d'un an, attention particulière à la sélection posologique et fréquente La surveillance des concentrations sériques de théophylline est nécessaire lorsque la théophylline est prescrit aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de graves Toxicité de la théophylline en tant que patient plus jeune en raison de la pharmacocinétique et Changements pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance de la théophylline diminué en moyenne de 30% (> 60 ans) chez les personnes âgées en bonne santé aux jeunes adultes en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être obtenue simultanément les maladies qui prévalent chez les personnes âgées et nuisent encore à la clairance de ce médicament et ont le potentiel d'augmenter les taux sériques et la toxicité potentielle. Cette les maladies comprennent une insuffisance rénale, une maladie pulmonaire obstructive chronique insuffisance cardiaque congestive, maladie du foie et prévalence accrue de l'utilisation de certains médicaments (voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT) avec le potentiel d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Protéine la liaison peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui entraîne une augmentation de la proportion la concentration sérique totale de théophylline dans le pharmacologiquement actif forme non liée. Les patients âgés semblent également plus sensibles au toxique Effets de la théophylline après surdosage chronique chez les patients plus jeunes. Prudent Attention à la réduction de la dose et surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont requis chez les personnes âgées (voir PRÉCAUTIONS, surveillance de la théophylline sérique Concentrations, et DOSAGE et ADMINISTRATION). La dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans l'âge ne doit normalement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient continue être symptomatique et la concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET application). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence patients âgés.
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (par ex. cimétidine, érythromycine , tacrine) ou arrêter un médicament concomitant qui améliore la théophylline Métabolisme (par ex. carbamazépine, rifampicine) (voir PRÉCAUTIONS: MÉDICALES INTERACTIONS, tableau II).
Catégorie C
Dans les études dans lesquelles des souris, des rats et des lapins gravides ont été dosés au cours de la période Effets tératogènes théophyllins produits par organogenèse.
Dans les études avec des souris, une dose intrapéritonéale unique à 100 mg / kg et plus (environ égal à la dose orale maximale recommandée pour les adultes à un mg / m2 base) pendant l'organogenèse produit une fente palatine et des anomalies numériques. Microméliade, micrognathie, pied bot, hématome sous-cutané, paupières ouvertes et L'embryoléthalie a été observée à des doses environ 2 fois supérieures au maximum dose orale recommandée pour les adultes en mg / m2 - base.
Une dose orale dans une étude avec des rats dosés par conception d'organogenèse de 150 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour Adultes en mg / m2 - base) produit des anomalies numériques. Embryoléthalie a été observée avec une dose sous-cutanée de 200 mg / kg / jour (environ 4 fois) la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 Base).
Dans une étude dans laquelle des lapines gravides ont été dosées tout au long de l'organogenèse dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour (environ 2 fois le maximum recommandé dose orale pour les adultes en mg / m2 - base), la mort de une biche et un signe clinique chez les autres, produit une fente palatine et était embryo-thal. Doses à 15 mg / kg / jour et plus (inférieure à la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 - base) a augmenté l'incidence du squelette Variation.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Les effets secondaires associés à la théophylline sont généralement légers lorsque vous en ressentez les concentrations sériques de théophylline sont <20 mcg / mL et se composent principalement de effets secondaires temporaires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête, et l'insomnie. Si les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 mcg / mL Cependant, la théophylline entraîne une variété d'effets secondaires, y compris des effets persistants Battements cardiaques vomissants, irréguliers et convulsions persistantes qui peuvent être mortelles (voir TRADUCTION). La caféine éphémère Les effets secondaires surviennent chez environ 50% des patients en thérapie théophylline initié à des doses supérieures aux doses de départ recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant de plus d'un an). Pendant le Début du traitement par la théophylline, les effets secondaires de type caféine peuvent être temporaires changer le comportement du patient, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réaction reste rarement. Introduction d'un traitement à la théophylline à faible dose suivi de une titration lente à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge devient importante réduire la fréquence de ces effets secondaires temporaires (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). Chez un petit pourcentage de patients (< 3% des enfants et <10% des adultes) les effets secondaires de la caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline à l'intérieur le domaine thérapeutique (c.-à-d., 10-20 mcg / mL). La réduction de la dose peut Cependant, les effets secondaires de type caféine chez ces patients sont des effets indésirables persistants Les impacts devraient conduire à une réévaluation de la nécessité de poursuivre la théophylline Thérapie et utilisation thérapeutique potentielle d'un traitement alternatif.
Autres effets indésirables rapportés avec les concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les muscles squelettiques fins tremblement et diurèse temporaire. Chez les patients atteints d'hypoxie COPD, une tachycardie auriculaire multifocale et un flottement ont été rapportés avec de la théophylline sérique Concentration ≥ 15 mcg / mL. Il y a eu des rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL chez les patients sous-jacents trouble neurologique ou chez les personnes âgées. La survenue de crises chez les personnes âgées Les patients présentant des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL peuvent être secondaires à une liaison protéique réduite, ce qui conduit à une plus grande proportion du sérum total concentration de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Le des caractéristiques cliniques des convulsions chez les patients atteints de théophylline sérique ont été rapportées Les concentrations <20 mcg / mL étaient généralement plus douces que les saisies. à des concentrations sériques excessives de théophylline en raison d'un surdosage (C'est à dire., Ils étaient généralement temporaires, souvent arrêtés sans anticonvulsivant Thérapie et n'a pas conduit à des résidus neurologiques).
Tableau IV. Manifestations de Theophylline Toxicity.max. Dans
la première étude (étude n ° 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), données
ont été prospectivement prélevés sur 249 cas successifs de théophylline
La toxicité faisait référence à un centre régional de cadeaux pour consultation. Dans le
deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), les données sont devenues rétrospectives
prélevé dans 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline> 30
mcg / mL en dessous de 6000 échantillons de sang pour mesurer la théophylline sérique
Concentrations dans trois salles d'urgence. Différences d'incidence
manifestations de la toxicité théophylline entre les deux études
refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de l'étude (par ex. dans l'étude n ° 1 ,
48% des patients présentaient des intoxications aiguës, contre seulement 10% dans l'étude n ° 2)
et diverses méthodes de communication des résultats.
** NR = non rapporté de manière comparable.
général
La chronique et le schéma du surdosage de théophylline ont un impact significatif manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il y en a deux communs Présentations: (1) surdosage aigu, c'est à dire., Prenez-en un gros dose excessive (> 10 mg / kg) dans le cadre d'une expérience suicide ou erreur de drogue isolée et (2) surdosage chronique, c'est à dire., Avale de doses répétées trop élevées pour le taux de théophylline du patient Élimination du sol. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline sont Erreur du patient ou des soins lors du dosage, prescription de une dose ou une dose excessive en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de la théophylline et l'augmentation de la dose en réponse à une Les symptômes s'aggravent sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline pour déterminer si une augmentation de dose est sûre.
Une toxicité sévère due à un surdosage de théophylline est un événement relativement rare. Dans un organisme de santé, la fréquence des hospitalisations en surdose chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'exposition. Une autre étude a trouvé 6 000 échantillons de sang, qui ont été obtenus auprès des patients pour quelque raison que ce soit pour mesurer la concentration sérique de théophylline, qui ont été traités dans une salle d'urgence, 7% dans la plage de 20-30 µg / ml et 3%> 30 mcg / ml. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline dans la plage de 20-30 mcg / ml avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité, tandis que> 90% des patients présentant des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL étaient cliniquement intoxiqués. De même, d'autres rapports montrent une toxicité grave de la théophylline principalement à des concentrations sériques> 30 mcg / mL .
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques de la théophylline surdosage et essaie de déterminer les facteurs qui mettent la vie en danger Toxicité. En général, les patients présentant une surdose aiguë sont moins probables Convulsions en tant que patients ayant eu une surdose chronique sauf si la concentration sérique de théophylline la plus élevée est> 100 µg / ml. Après un surdosage chronique, convulsions généralisées, arythmies cardiaques potentiellement mortelles et la mort peut survenir à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL. Le une toxicité sévère après un surdosage chronique est davantage corrélée l'âge du patient comme concentration sérique maximale de théophylline; Patients> 60 Les années sont le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après chronique Surdosage. Une maladie préexistante ou simultanée peut également augmenter de manière significative la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex., Patient avec des troubles neurologiques ont un risque accru de convulsions et de patients avec Les maladies cardiaques présentent un risque accru de rythme cardiaque irrégulier pour un sérum particulier concentration de théophylline par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des diverses manifestations rapportées d'un surdosage de théophylline sur le type de surdosage sont répertoriés dans le tableau IV
D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent une augmentation du calcium sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive. Les saisies associées à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité théophylline est généralement secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique après des crises généralisées persistantes ou des arythmies cardiaques persistantes qui provoquent des troubles hémodynamiques.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL (Attention: théophylline sérique les concentrations peuvent augmenter après la présentation du patient soins médicaux.)
- contacter un centre régional de poison tout en initiant un traitement recevoir des informations et des conseils actualisés sur l'individualisation des recommandations ces conséquences.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux Entretien des voies respiratoires et moniteur électrocardiographique
- Traitement des convulsions En raison de la morbidité et de la mortalité élevées. en relation avec les crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsif doit être administré avec un intraveineux Benzodiazépine, par ex., diazépam, par pas de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des saisies. Les saisies répétées doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusée en 30 à 60 minutes). Cas Des rapports de surdosage de théophylline chez l'homme et des études animales le suggèrent la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Le Doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin à la théophylline Les saisies sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou arrêt respiratoire; le médecin doit donc être préparé assurer une ventilation soutenue. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensible aux effets dépressifs respiratoires des anticonvulsivants. Un coma induit par le barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire mettre fin aux crises répétitives ou au statut d'épileptique. Anesthésie générale doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux endogènes catécholamines libérées par la théophylline. L'enfluran semble moins probable associé à cet effet sous forme de halothane et peut donc être plus sûr. Les bloqueurs neuromusculaires ne doivent pas être utilisés seuls pour arrêter les convulsions parce que vous abolissez les manifestations musculo-squelettiques sans les mettre fin attaque l'activité dans le cerveau.
- Anticiper le besoin d'anticonvulsivants. Chez les patients atteints de théophylline surdosage à haut risque de crises induites par la théophylline, par ex., Patient avec surdoses aiguës et concentrations sériques de théophylline> 100 µg / ml ou surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec théophylline sérique Concentrations> 30 mcg / mL, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant devrait être attendu. La benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et au chevet du patient et au personnel médical qualifié pour le traitement Les saisies doivent être disponibles immédiatement. Chez certains patients à haut risque l'administration doit être envisagée pour les crises induites par la théophylline thérapie anti-convulsive prophylactique. Situations dans lesquelles des anticonvulsivants prophylactiques le traitement doit être envisagé chez les patients à haut risque, y compris les retards attendus lors de l'introduction de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (par ex., Transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour l'extracorporel Distance) et circonstances cliniques qui affectent considérablement les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline (par ex., un nouveau-né où la dialyse n'est pas possible être techniquement réalisable ou un patient souffrant de vomissements qui ne répond pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer plusieurs doses de charbon actif oral). Chez l'animal - Études, administration prophylactique de phénobarbital mais pas de phénytoïne, il a été démontré qu'il retarde le début des crises généralisées induites par la théophylline et d'augmenter la dose de théophylline nécessaire pour déclencher des crises (c.-à-d., augmente considérablement le LD50). Bien qu'il n'y en ait pas de contrôlés Études humaines, dose de charge de phénobarbital intraveineux (infusée à 20 mg / kg) plus de 60 minutes) peut retarder ou empêcher les crises à haut risque mettant la vie en danger Les patients alors que les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les personnes âgées et les patients avec COPD .
- Traitement du rythme cardiaque irrégulier. Tachycardie sinusale et ventriculaire simple les coups prématurés ne sont pas un signe avant-coureur d'arythmies potentiellement mortelles, vous le faites ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et vous le résolvez avec des concentrations sériques de théophylline décroissantes. Autres arythmies, en particulier ceux associés aux complications hémodynamiques doivent être traités avec des antiarythmiques Thérapie adaptée au type d'arythmie.
- Décontamination gastro-intestinale. charbon actif oral (0,5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une fois 1 à 2 heures après la première dose) est extrême efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal - Tracts même s'il est administré plusieurs heures après l'ingestion. Si le patient vomit, le charbon doit être administré par une sonde nasogastrique ou après administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiazines aiment la prochlorperazine ou la perphénazine doit être évitée car vous en avez seuil de saisie et provoque souvent des réactions dystoniques. Une seule dose de Le sorbitol peut être utilisé pour favoriser les selles afin de faciliter l'élimination de la théophylline lié au charbon de bois du tractus gastro-intestinal. Cependant, le sorbitol devrait être dosé avec prudence car c'est un laxatif puissant qui peut provoquer de la profondeur Liquide et électrolytanomalies, surtout après plusieurs doses. Commercial les combinaisons solides disponibles de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes Ils ne permettent pas l'individualisation du dosage du charbon et du sorbitol. Ipecac Le sirop doit être évité avec des surdoses de théophylline. Bien que l'ipéca induise les vomissements ne réduisent pas l'absorption de la théophylline à moins qu'elle ne soit administrée dans les 5 minutes suivant la prise et même alors, il est moins efficace que oral. Charbon de bois. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent persister après plusieurs heures une dose unique et réduire considérablement la rétention et l'efficacité de charbon actif oral.
- surveillance La concentration sérique de théophylline La théophylline sérique. La concentration doit être mesurée 2 à 4 heures immédiatement après la présentation plus tard, puis à des intervalles suffisants, par ex., toutes les 4 heures pour guider le traitement Décisions et d'évaluer l'efficacité de la thérapie. Concentrations sériques de théophylline peut continuer d'augmenter après la soumission du patient aux soins médicaux du fait de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal Tract. La surveillance série des concentrations sériques de théophylline doit se poursuivre jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue sur les valeurs non toxiques.
- Procédures générales de surveillance. La surveillance électrocardiographique devrait être initié sur présentation et maintenu jusqu'au niveau de théophylline sérique est revenu au niveau UNGIFTIG. Les électrolytes sériques et le glucose devraient l'être mesuré sur présentation et à intervalles appropriés par clinique Changer. Les liquides et les électrolytanomalies doivent être corrigés immédiatement. La surveillance et le traitement doivent se poursuivre jusqu'à la concentration sérique descend en dessous de 20 mcg / mL .
- Augmentez la clairance de la théophylline Dose multiple activée oralement. Charbon de bois (par ex., 0,5 g / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente le dégagement sécrété par la théophylline au moins deux fois par adsorption de théophylline dans Fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit entrer et traverser le Le tractus gastro-intestinal doit être efficace; les vomissements doivent donc être vérifiés en administrant des antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en conjonction avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser les selles afin de faciliter le dégagement de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Sorbitol seul n'augmente pas la clairance de la théophylline et doit être dosé avec prudence pour éviter les selles excessives, qui peuvent conduire à un fluide et à un électrolyte puissants Déséquilibres. Combinaisons fixes commerciales de charbon de bois liquide et Le sorbitol doit être évité chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes parce que vous ne permettez pas l'individualisation du charbon et du sorbitol Dosage. Chez les patients présentant des vomissements persistants, méthodes extracorporelles de la théophylline l'éloignement doit être initié (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Administrer une dose unique de charbon actif oral.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline 2-4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique> 30 <100 µg / mL
- administrer plusieurs doses de charbon actif oral et des mesures de contrôle Vomit.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline. 2 à 4 heures pour guider l'efficacité du traitement et de l'avancement du traitement Décision.
- Instituer l'élimination extracorporelle lors des vomissements, des convulsions ou des battements cardiaques irréguliers ne peut pas être correctement contrôlé (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Concentration sérique> 100 µg / ml
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer plusieurs doses de charbon actif oral et des mesures de contrôle Vomit.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'en a pas fait l'expérience une saisie (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline. 2 à 4 heures pour guider l'efficacité du traitement et de l'avancement du traitement Décision.
Surdosage chronique
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de théophylline
Toxicité)
- Administrer une dose unique de charbon actif oral.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline 2-4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients âgés de <60 ans
- administrer plusieurs doses de charbon actif oral et des mesures de contrôle Vomit.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline. 2 à 4 heures pour guider l'efficacité du traitement et de l'avancement du traitement Décision.
- Instituer l'élimination extracorporelle lors des vomissements, des convulsions ou des battements cardiaques irréguliers ne peut pas être correctement contrôlé (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients de 3 60 ans.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer plusieurs doses de charbon actif oral et des mesures de contrôle Vomit.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'en a pas fait l'expérience une saisie (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline. 2 à 4 heures pour guider l'efficacité du traitement et de l'avancement du traitement Décision.
Distance extracorporelle
L'augmentation de la clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut rapidement réduire les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec les avantages potentiels. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode d'élimination extracorporelle la plus efficace qui augmente la clairance de la théophylline six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une utilisation plaquettaire et une diathèse hémorragique, peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque plus faible de complications graves que l'hémoperfusion au charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative si l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison de l'émèse persistante. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / mL après avoir arrêté l'hémoperfusion de charbon ou l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés étaient minimes.
Übersicht
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert stark bei ähnlichen Patienten und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen in der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) kann die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, besonders bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, dass serum theophyllinkonzentrationen werden Häufig bei akut Kranken Patienten gemessen (e.g., in 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten in das Vorhandensein eines Zustands, der die Theophyllin-clearance signifikant verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle I. Mittelwert und Bereich der gesamten körperfreigabe und Halbwertszeit
von Theophyllin im Zusammenhang mit Alter und veränderten physiologischen Zuständen.¶
Absorption
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer einmaligen Dosis mit sofortiger Freisetzung von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/ mL (Bereich 5-15 mcg / mL) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® Kapseln enthalten Hunderte von beschichteten Perlen von Theophyllin. Jede Perle ist ein individuelles extended-release-delivery-system. Nach Auflösung der Kapseln werden diese Perlen freigesetzt und im Magen-Darm-Trakt verteilt, wodurch die Wahrscheinlichkeit hoher lokaler Konzentrationen von Theophyllin an einer bestimmten Stelle minimiert wird.
In einer 6-tägigen mehrfachdosis-Studie mit 18 Probanden (mit Theophyllin-clearance-raten zwischen 0.57 und 1.02 mL/kg / min), die über Nacht gefastet hatte und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® einmal täglich in einer Dosis von 1500 mg produziert serum theophyllinspiegel gegeben, die zwischen reichten 5.7 mcg/mL und 22 µg/mL. Die mittleren Mindest - und Höchstwerte Lagen bei 11.6 mcg/mL und 18.1 mcg / mL mit einer durchschnittlichen peak-Trog-Differenz von 6.5 mcg/mL. Die mittlere prozentuale Schwankung [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] ist gleich 80%. Eine 24-stündige Einzeldosis-Studie zeigte einen ungefähr proportionalen Anstieg der Serumspiegel, wenn die Dosis von 600 auf 1500 mg erhöht wurde.
Die Einnahme von Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt kann zu einer signifikanten Erhöhung des spitzenserumspiegels und des resorptionsgrades von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Arzneimittel/Lebensmittel Wechselwirkungen).
Nach der Einzeldosis-Verabreichung (8 mg / kg) von Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® zu 20 normal Probanden, die über Nacht und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung gefastet hatten, peak serum theophyllinkonzentrationen von 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL wurden erhalten bei 13.3 ± 4.7 (SD) Stunden. Die Menge der absorbierten Dosis Betrug ungefähr 13% nach 3 Stunden, 31% nach 6 Stunden, 55% nach 12 Stunden, 70% nach 16 Stunden und 88% nach 24 Stunden. Das Ausmaß der Theophyllin Bioverfügbarkeit von Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® war vergleichbar zu dem am weitesten verbreiteten 12-Stunden-extended-release-Produkt, wenn beide Produkte wurden alle 12 Stunden verabreicht.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt - (gebundenen + ungebundenen) serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 mcg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-theophyllinkonzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keinem messbaren erstdurchgang unterzogen Beseitigung. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr, etwa 90% der Dosis wird in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter hydroxyliert, durch Xanthin oxidase, zu 1-methylursäure. Etwa 6% einer theophyllindosis ist N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird katalysiert durch Cytochrom P-450 1A2, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 katalysieren die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. Demethylierung zu 1-methylxanthin erscheint katalysiert entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierung Weg ist deutlich mangelhaft. Die Aktivität dieser Wege langsam steigt auf Maximalwerte um ein Jahr.
Koffein-und 3-methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-Demethylierung und Hydroxylierung Wege der biotransformation von Theophyllin Kapazität begrenzt. Aufgrund der hohen intersubjektiven Variabilität der rate von Theophyllin-Metabolismus, Nichtlinearität der elimination kann bei einigen Patienten beginnen bei serum-Theophyllin-Konzentrationen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität führt zu mehr als proportionalen Veränderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen bei dosisänderungen ist es ratsam, die Dosis zu erhöhen oder zu verringern in kleinen Schritten, um gewünschte Veränderungen im serum Theophyllin zu erreichen Konzentrationen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Genaue Vorhersage der dosisabhängigkeit des theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen Initialen clearance-raten (ich.e., niedrige steady-state-serum-Theophyllin-Konzentrationen überdurchschnittliche Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit großer Veränderungen im serum theophyllinkonzentration als Reaktion auf dosisänderungen.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der theophyllindosis unverändert ausgeschieden im Urin. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus, etwa 10% der Theophyllin-Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird ausgeschieden im Urin hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure( 35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%). Da wenig Theophyllin unverändert ausgeschieden wird im Urin und seit aktiven Metaboliten von Theophyllin (i.e., Coffein, 3-methylxanthin) akkumulieren Sie nicht zu klinisch signifikanten Niveaus auch angesichts der Endphase Nierenerkrankung, keine Dosisanpassung für Niereninsuffizienz ist notwendig bei Erwachsene und Kinder > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu ist der große Anteil von die im Urin ausgeschiedene theophyllindosis als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen erfordert sorgfältige Aufmerksamkeit auf Dosisreduktion und häufige überwachung von serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNUNGEN).
Serumkonzentrationen im Steady State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin ist der steady state in 30 erreicht–65 Stunden (Durchschnitt 40 Stunden) bei Erwachsenen. Im steady state beträgt die erwartete mittlere trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen ungefähr 60% der mittleren spitzenkonzentration, wobei eine mittlere theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren peak/Trog-Unterschied ermöglichen.
Populationsmerkmale | gesamtkörperfreigabe* Mittelwert (Bereich) & Dolch; & Dolch; (mL/kg/min) |
Halbwertszeit Mittelwert (Bereich) & Dolch; & Dolch; (hr) |
Alter | ||
Frühgeborene | ||
postnatale Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatale Alter 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Term = | ||
postnatale Alter 1-2 Tage | NR & Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
postnatales Alter 3-30 Wochen | NR & Dolch; | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre) | 1.6 (0.8-2.4) | NR & Dolch; |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR & Dolch; |
6-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsene (16-60 Jahre) | ||
!ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
COPD > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD mit cor-pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR & Dolch; |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuter viraler Atemwegserkrankung (Kinder 9-15 Jahre) | NR & Dolch; | 7.0 (1.0-13) |
Lebererkrankung – Leberzirrhose | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft – 1. trimester | NR & Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2nd trimester | NR & Dolch; | 8.8 (3.8-13.8) |
3rd trimester | NR & Dolch; | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüse – Hypothyreose | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Für verschiedene nordamerikanische
Patientenpopulationen aus literaturberichten. Unterschiedliche eliminationsraten
und konsequente dosierungsanforderungen wurden unter anderen Völkern beobachtet.
* Clearance stellt das Blutvolumen dar, das vollständig von Theophyllin befreit ist durch die Leber in einer minute. Die aufgeführten Werte wurden in der Regel ermittelt bei serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg/mL; Abstand verringern kann und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund von nichtlinearen erhöhen Pharmakokinetik. † & dagger; Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD) wo tatsächliche Reichweite nicht gemeldet wird. † NR =nicht oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. ** Median Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren ist die Theophyllin-clearance wird erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche verringert Diäten, parenterale Ernährung und täglicher Verzehr von Holzkohle-broiled Rindfleisch. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und verlängern die Halbwertszeit von Theophyllin. |