Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 28.03.2022
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- ATRIPLA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative précédemment démontrée (par ex., Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe ou éruptions cutanées toxiques) à l'éfavirenz, un composant de l'ATRIPLA
- ATRIPLA est contre-indiqué comme étant co-administré avec du voriconazole ou de l'elbasvir / grazoprevir.
Les effets indésirables suivants sont discutés dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Exacerbations aiguës sévères de l'hépatite B chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB
- Éruption cutanée.
- Hépatotoxicité.
- Symptômes psychiatriques.
- Symptômes du système nerveux.
- Nouvelle déficience rénale onculée ou aggravante.
- Toxicité embryo-fœtale.
- Défauts de perte osseuse et de minéralisation.
- Convulsions.
- Acidose lactique / hépatomégalie sévère avec stéatose.
- Syndrome de reconstitution immunitaire.
- Redistribution des graisses.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Essais cliniques chez des sujets adultes
L'étude 934 était un essai contrôlé actif en ouvert dans lequel 511 sujets naïfs d'antirétroviraux ont reçu soit du FTC + TDF administré en association avec de l'EFV (N = 257) ou de la zidovudine (AZT) / lamivudine (3TC) administré en association avec EFV (N = 254).
Les effets indésirables les plus courants (incidence supérieure ou égale à 10%, toute gravité) survenus dans l'étude 934 comprennent la diarrhée, les nausées, la fatigue, les maux de tête, les étourdissements, la dépression, l'insomnie, les rêves anormaux et les éruptions cutanées. Les effets indésirables observés dans l'étude 934 étaient généralement cohérents avec ceux observés dans les essais précédents des composants individuels (tableau 1).
Tableau 1 Effets indésirables sélectionnésa (Grades 2 à 4) Signalé en ≥5% dans l'un ou l'autre groupe de traitement dans l'étude 934 (0 à 144 semaines)
FTC + TDF + EFVb | AZT / 3TC + EFV | |
N = 257 | N = 254 | |
Fatigue | 9% | 8% |
Dépression | 9% | 7% |
Nausées | 9% | 7% |
Diarrhée | 9% | 5% |
Vertiges | 8% | 7% |
Infections des voies respiratoires supérieures | 8% | 5% |
Sinusite | 8% | 4% |
Événement de rashc | 7% | 9% |
Maux de tête | 6% | 5% |
Insomnie | 5% | 7% |
Anxiété | 5% | 4% |
Nasopharyngite | 5% | 3% |
Vomissements | 2% | 5% |
a Les fréquences des effets indésirables sont basées sur tous les événements indésirables liés au traitement, quelle que soit la relation avec le médicament à l'étude. b Des semaines 96 à 144 de l'essai, les sujets ont reçu FTC / TDF administré en association avec EFV à la place de FTC + TDF avec EFV c L'événement d'éruption cutanée comprend une éruption cutanée, une éruption cutanée généralisée, une éruption maculaire, une éruption maculopapuleuse, une éruption prurigineuse et une éruption vésiculeuse. |
Dans l'étude 073, les sujets présentant une suppression virologique stable sur la thérapie antirétrovirale et aucun antécédent d'échec virologique ont été randomisés pour recevoir l'ATRIPLA ou pour rester sur leur schéma de base. Les effets indésirables observés dans l'étude 073 étaient généralement cohérents avec ceux observés dans l'étude 934 et ceux observés avec les composants individuels de l'ATRIPLA lorsque chacun a été administré en association avec d'autres agents antirétroviraux.
Efavirenz, Emtricitabine ou TDF
En plus des effets indésirables de l'étude 934 et de l'étude 073, les effets indésirables suivants ont été observés dans les essais cliniques sur l'EFV, la FTC ou le TDF en association avec d'autres agents antirétroviraux.
Efavirenz
Les effets indésirables les plus importants observés chez les sujets traités par l'EFV étaient des symptômes du système nerveux, des symptômes psychiatriques et des éruptions cutanées.
Les effets indésirables sélectionnés d'intensité modérée à sévère observés chez plus de 2% des sujets traités par l'EFV dans deux essais cliniques contrôlés comprenaient des douleurs, une concentration altérée, des rêves anormaux, une somnolence, une anorexie, une dyspepsie, des douleurs abdominales, de la nervosité et prurit.
Une pancréatite a également été rapportée, bien qu'aucune relation causale avec l'EFV n'ait été établie. Des augmentations asymptomatiques des taux sériques d'amylase ont été observées chez un nombre significativement plus élevé de sujets traités par EFV 600 mg que chez les sujets témoins.
Une décoloration de la peau a été rapportée avec une fréquence plus élevée chez les sujets traités par la FTC; elle s'est manifestée par une hyperpigmentation sur les paumes et / ou les semelles et était généralement légère et asymptomatique. Le mécanisme et la signification clinique sont inconnus.
Essais cliniques chez des sujets pédiatriques
Efavirenz
L'évaluation des effets indésirables est basée sur trois essais cliniques pédiatriques chez 182 sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 qui ont reçu de l'EFV en association avec d'autres agents antirétroviraux pendant une médiane de 123 semaines. Le type et la fréquence des effets indésirables dans les trois essais étaient généralement similaires à ceux des sujets adultes, à l'exception d'une incidence plus élevée d'éruptions cutanées, qui a été déclaré à 32% (59/182) de sujets pédiatriques contre 26% d'adultes, et une fréquence plus élevée d'éruptions cutanées de grade 3 ou 4 rapportée à 3% (6/182) de sujets pédiatriques contre 0,9% d'adultes.
Emtricitabine
En plus des effets indésirables rapportés chez l'adulte, une anémie et une hyperpigmentation ont été observées dans 7% et 32%, respectivement, des sujets pédiatriques qui ont reçu un traitement par FTC dans le plus grand des deux essais pédiatriques non contrôlés en ouvert (N = 116).
Tenofovir DF
Dans un essai clinique pédiatrique mené chez des sujets âgés de 12 à moins de 18 ans, les effets indésirables observés chez des sujets pédiatriques ayant reçu un traitement par TDF (N = 81) étaient cohérents avec ceux observés dans les essais cliniques de TDF chez l'adulte.
Anomalies de laboratoire
Efavirenz, Emtricitabine et Tenofovir DF
Les anomalies de laboratoire observées dans l'étude 934 étaient généralement cohérentes avec celles observées dans les essais précédents (tableau 2).
Tableau 2 Anomalies importantes de laboratoire signalées chez ≥1% des sujets de l'un ou l'autre groupe de traitement dans l'étude 934 (0–144 semaines)
FTC + TDF + EFVa | AZT / 3TC + EFV | |
N = 257 | N = 254 | |
Toute anomalie de laboratoire ≥ grade 3 | 30% | 26% |
Cholestérol de jeûne (> 240 mg / dL) | 22% | 24% |
Créatine Kinase (M:> 990 U / L) (F:> 845 U / L) | 9% | 7% |
Amylase sérique (> 175 U / L) | 8% | 4% |
Phosphatase alcaline (> 550 U / L) | 1% | 0% |
AST (M:> 180 U / L) (F:> 170 U / L) | 3% | 3% |
ALT (M:> 215 U / L) (F:> 170 U / L) | 2% | 3% |
Hémoglobine (<8,0 mg / dL) | 0% | 4% |
Hyperglycémie (> 250 mg / dL) | 2% | 1% |
Hématurie (> 75 RBC / HPF) | 3% | 2% |
Glycosurie (≥3 +) | <1% | 1% |
Neutrophiles (<750 / mm3) | 3% | 5% |
Triglycérides à jeûne (> 750 mg / dL) | 4% | 2% |
a Des semaines 96 à 144 de l'essai, les sujets ont reçu FTC / TDF administré en association avec EFV à la place de FTC + TDF avec EFV |
Les anomalies de laboratoire observées dans l'étude 073 étaient généralement cohérentes avec celles de l'étude 934.
Événements hépatiques
Dans l'étude 934, 19 sujets traités avec EFV, FTC et TDF et 20 sujets traités avec EFV et zidovudine / lamivudine à dose fixe étaient positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps de l'hépatite C. Parmi ces sujets co-infectés, un sujet (1/19) dans le bras EFV, FTC et TDF a eu des élévations des transaminases à plus de cinq fois la LSN à 144 semaines. Dans le bras zidovudine / lamivudine à dose fixe, deux sujets (2/20) ont eu des élévations des transaminases à plus de cinq fois la LSN à 144 semaines. Aucun sujet co-infecté par le VHB et / ou le VHC n'a été interrompu par l'essai en raison de troubles hépatobiliaires.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'EFV, de la FTC ou du TDF. Étant donné que les réactions post-commercialisation sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Efavirenz
Troubles cardiaques
Palpitations
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Acouphènes, vertiges
Troubles endocriniens
Gynécomastie
Troubles oculaires
Vision anormale
Troubles gastro-intestinaux
Constipation, malabsorption
Troubles généraux et conditions du site d'administration
Asthénie
Troubles hépatobiliaires
Augmentation enzymatique hépatique, insuffisance hépatique, hépatite
Troubles du système immunitaire
Réactions allergiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Redistribution / accumulation de graisse corporelle, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs
Arthralgie, myalgie, myopathie
Troubles du système nerveux
Coordination anormale, ataxie, coordination cérébelleuse et troubles de l'équilibre, convulsions, hypoesthésie, paresthésie, neuropathie, tremblements
Troubles psychiatriques
Réactions agressives, agitation, délires, labilité émotionnelle, manie, névrose, paranoïa, psychose, suicide, catatonie
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Dyspnée
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Rougeur, érythème polymorphe, dermatite photoallergique, syndrome de Stevens-Johnson
Emtricitabine
Aucun effet indésirable post-commercialisation n'a été identifié pour inclusion dans cette section.
Tenofovir DF
Troubles du système immunitaire
Réaction allergique, y compris œdème de Quincke
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Acidose lactique, hypokaliémie, hypophosphatémie
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Dyspnée
Troubles gastro-intestinaux
Pancréatite, augmentation de l'amylase, douleurs abdominales
Troubles hépatobiliaires
Stéatose hépatique, hépatite, augmentation des enzymes hépatiques (le plus souvent AST, ALT, gamma GT)
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Éruption cutanée
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs
Rhabdomyolyse, ostéomalacie (manifestée comme douleur osseuse et pouvant contribuer à des fractures), faiblesse musculaire, myopathie
Troubles rénaux et urinaires
Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, syndrome de Fanconi, tubulopathie rénale proximale, néphrite interstitielle (y compris les cas aigus), diabète néphrogénique insipide, insuffisance rénale, augmentation de la créatinine, protéinurie, polyurie
Troubles généraux et conditions du site d'administration
Asthénie
Les effets indésirables suivants, énumérés sous les rubriques du système corporel ci-dessus, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie, hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie, hypophosphatémie.
En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter des signes de toxicité et un traitement de soutien standard doit être appliqué si nécessaire. L'administration de charbon activé peut être utilisée pour faciliter l'élimination de l'EFV non absorbé. L'hémodialyse peut éliminer à la fois la FTC et le TDF (voir les informations détaillées ci-dessous), mais il est peu probable qu'elle élimine significativement l'EFV du sang.
Efavirenz
Certains patients prenant accidentellement 600 mg deux fois par jour ont signalé une augmentation des symptômes du système nerveux. Un patient a connu des contractions musculaires involontaires.
Emtricitabine
Le traitement par hémodialyse élimine environ 30% de la dose de FTC sur une période de dialyse de 3 heures commençant dans les 1,5 heure suivant la posologie de FTC (débit sanguin de 400 ml / min et débit de dialysat de 600 ml / min). On ne sait pas si la FTC peut être supprimée par dialyse péritonéale.
Tenofovir DF
Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse avec un coefficient d'extraction d'environ 54%. Après une dose unique de 300 mg de TDF, une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 10% de la dose de ténofovir administrée.
Électrophysiologie cardiaque
Efavirenz
L'effet de l'EFV sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude QT croisée en 3 périodes à 3 traitements en 3 périodes à 3 périodes à 2 niveaux et contrôlée contre placebo dans 58 sujets sains enrichis en polymorphismes du CYP2B6. La Cmax moyenne de l'EFV chez les sujets de génotype CYP2B6 * 6 / * 6 après l'administration de la dose quotidienne de 600 mg pendant 14 jours était de 2,25 fois la Cmax moyenne observée chez les sujets de génotype CYP2B6 * 1 / * 1. Une relation positive entre la concentration d'EFV et l'allongement de QTc a été observée. Sur la base de la relation concentration-QTc, l'allongement moyen du QTc et son intervalle de confiance limite supérieure à 90% sont de 8,7 ms et 11,3 ms chez les sujets de génotype CYP2B6 * 6/* 6 après l'administration de 600 mg de dose quotidienne pendant 14 jours.
ATRIPLA
Un comprimé ATRIPLA est bioéquivalent à un comprimé Sustiva (600 mg) plus un EMTRIVA® capsule (200 mg) plus un VIREAD® comprimé (300 mg) après administration d'une dose unique à des sujets sains à jeun (N = 45).
Efavirenz
Chez les sujets infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques de temps à autre étaient d'environ 3 à 5 heures et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes en 6 à 10 jours. Chez 35 sujets infectés par le VIH-1 recevant 600 mg d'EFV une fois par jour, la Cmax à l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 μM (moyenne ± ET), la Cmin était de 5,6 ± 3,2 μM et l'ASC était de 184 ± 73 μM · h. L'EFV est fortement lié (environ 99,5 à 99,75%) aux protéines plasmatiques humaines, principalement l'albumine. Après l'administration d'EFV marqué au 14C, 14 à 34% de la dose a été récupérée dans l'urine (principalement sous forme de métabolites) et 16 à 61% a été récupérée dans les fèces (principalement sous forme de médicament parent). In vitro des études suggèrent que le CYP3A et le CYP2B6 sont les principales isozymes responsables du métabolisme de l'EFV. Il a été démontré que l'EFV induit des enzymes CYP, entraînant l'induction de son propre métabolisme. L'EFV a une demi-vie terminale de 52 à 76 heures après des doses uniques et de 40 à 55 heures après plusieurs doses.
Emtricitabine
Après administration orale, la FTC est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales se produisant 1 à 2 heures après l'administration. Après administration orale de doses multiples de FTC à 20 sujets infectés par le VIH-1, la Cmax plasmatique FTC à l'état d'équilibre était de 1,8 ± 0,7 μg / ml (moyenne ± ET) et l'ASC sur un intervalle de dosage de 24 heures était de 10,0 ± 3,1 μg • h / ml. La concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre plasmatique à 24 heures après l'administration était de 0,09 μg / ml. La biodisponibilité absolue moyenne de la FTC était de 93%. Moins de 4% des FTC se lient aux protéines plasmatiques humaines in vitro, et la liaison est indépendante de la concentration sur la plage de 0,02 à 200 μg / ml. Après l'administration de FTC radiomarqué, environ 86% sont récupérés dans l'urine et 13% sont récupérés sous forme de métabolites. Les métabolites de la FTC comprennent les diastéréomères de 3′-sulfoxyde et leur conjugué d'acide glucuronique. La FTC est éliminée par une combinaison de filtration glomérulaire et de sécrétion tubulaire active avec une clairance rénale chez l'adulte avec une fonction rénale normale de 213 ± 89 ml / min (moyenne ± ET). Après une dose orale unique, la demi-vie plasmatique de la FTC est d'environ 10 heures.
Tenofovir DF
Après administration orale d'une dose unique de 300 mg de TDF à des sujets infectés par le VIH-1 à jeun, les concentrations sériques maximales (Cmax) ont été atteintes en 1,0 ± 0,4 heure (moyenne ± ET) et les valeurs de Cmax et d'ASC étaient respectivement de 296 ± 90 ng / ml et 2287 ± 6850 ng • h / ml. La biodisponibilité orale du ténofovir du TDF chez les sujets à jeun est d'environ 25%. Moins de 0,7% du ténofovir se lie aux protéines plasmatiques humaines in vitro, et la liaison est indépendante de la concentration sur la plage de 0,01 à 25 μg / ml. Environ 70 à 80% de la dose intraveineuse de ténofovir est récupérée sous forme inchangée dans l'urine. Le ténofovir est éliminé par une combinaison de filtration glomérulaire et de sécrétion tubulaire active, avec une clairance rénale chez l'adulte ayant une fonction rénale normale de 243 ± 33 ml / min (moyenne ± ET). Après une dose orale unique, la demi-vie d'élimination terminale du ténofovir est d'environ 17 heures.
Effets des aliments sur l'absorption orale
ATRIPLA n'a pas été évalué en présence de nourriture. L'administration de comprimés EFV avec un repas riche en graisses a augmenté l'ASC et la Cmax moyennes de l'EFV de 28% et 79%, respectivement, par rapport à l'administration à jeun. Par rapport à l'administration à jeun, le dosage de TDF et de FTC en association avec un repas riche en graisses ou un repas léger a augmenté l'ASC et la Cmax moyennes du ténofovir de 35% et 15%, respectivement, sans affecter les expositions à la FTC.