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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 24.03.2022
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SOLTAMOX ™ (citrate de tamoxifène) La solution buvable est un liquide incolore sans sucre et clair, avec réglisse et odeur et goût anis. Il est fourni dans une bouteille de 150 ml, chacun La solution de 5 ml contient 15,2 mg de citrate de tamoxifène, équivalent à 10 mg de tamoxifène.
NDC # 13632-123-01
Ne pas conserver au-dessus de 25 ° C (77 ° F).
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Utiliser dans les 3 mois suivant l'ouverture.
Stockage: NE PAS congeler ou réfrigérer.
Fabriqué par: Rosemont Pharmaceuticals Ltd, Yorkdale Industrial Park, Braithwaite Street, Leeds, LS11 9XE, Royaume-Uni. Fabriqué pour: Savient Pharmaceuticals, Inc., One Tower Center, quatorzième étage, East Brunswick, NJ 08816, États-Unis. Distribué par: Cytogen Corporation, Princeton, NJ 08540, États-Unis. Adresser les demandes médicales à: Savient Pharmaceuticals, Inc. One Tower Center, quatorzième étage, Est du Brunswick , NJ 08816, États-Unis. 1-800-284-2480. Date de la FDA Rev: 3/9/2006
Cancer du sein métastatique
Le citrate de tamoxifène est efficace dans le traitement du cancer du sein métastatique chez les femmes et les hommes. Chez les femmes préménopausées atteintes d'un cancer du sein métastatique, le citrate de tamoxifène est une alternative à l'ophorectomie ou à l'irradiation ovarienne. Les preuves disponibles indiquent que les patients dont les tumeurs sont positives pour les récepteurs aux œstrogènes sont plus susceptibles de bénéficier d'un traitement aux citrates tamoxifènes.
Traitement adjuvant du cancer du sein
Le citrate de tamoxifène est indiqué pour le traitement du cancer du sein à nœud positif chez les femmes ménopausées après une mastectomie totale ou une mastectomie segmentaire, une dissection axillaire et une irradiation mammaire. Dans certaines études adjuvantes sur le citrate de tamoxifène, la majeure partie de l'avantage à ce jour a été dans le sous-groupe avec quatre nœuds axillaires positifs ou plus.
Le citrate de tamoxifène est indiqué pour le traitement du cancer du sein axillaire négatif chez les femmes après une mastectomie totale ou une mastectomie segmentaire, une dissection axillaire et une irradiation mammaire.
Les valeurs des récepteurs des œstrogènes et de la progestérone peuvent aider à prédire si le traitement adjuvant des citrates tamoxifènes est susceptible d'être bénéfique.
Le citrate de tamoxifène réduit la survenue d'un cancer du sein controlatéral chez les patientes recevant un traitement adjuvant au citrate de tamoxifène pour le cancer du sein.
Cancinome canalaire in situ (DCIS)
Chez les femmes atteintes de DCIS, après une chirurgie mammaire et une radiothérapie, le citrate de tamoxifène est indiqué pour réduire le risque de cancer du sein invasif (voir ENCADRÉ AVERTISSEMENT au début de l'étiquette). La décision concernant la thérapie avec le tamoxifène pour la réduction de l'incidence du cancer du sein doit être basé lors d'une évaluation individuelle des avantages et des risques du traitement par le tamoxifène.
Les données actuelles des essais cliniques soutiennent cinq ans de traitement adjuvant du citrate de tamoxifène pour les patientes atteintes d'un cancer du sein.
Réduction de l'incidence du cancer du sein chez les femmes à haut risque
Le citrate de tamoxifène est indiqué pour réduire l'incidence du cancer du sein femmes à haut risque de cancer du sein. Cet effet a été montré dans une étude de 5 années de durée prévue avec un suivi médian de 4,2 ans. Vingt-cinq pour cent des participants ont reçu de la drogue pendant 5 ans. Les effets à plus long terme ne le sont pas connu. Dans cette étude, il n'y a eu aucun impact du tamoxifène sur l'ensemble ou le sein mortalité liée au cancer (voir AVERTISSEMENT EN BOÎTE au début de l'étiquette).
Le citrate de tamoxifène n'est indiqué que pour les femmes à haut risque. Le «risque élevé» est défini comme les femmes âgées d'au moins 35 ans présentant un risque prévu de cancer du sein sur 5 ans = 1,67%, tel que calculé par le modèle Gail.
Des exemples de combinaisons de facteurs prédisant un risque sur 5 ans = 1,67% sont:
35 ans ou plus et l'une des combinaisons de facteurs suivantes:
- Un parent au premier degré ayant des antécédents de cancer du sein, 2 ou plus biopsies bénignes et antécédents de biopsie mammaire montrant une atypique hyperplasie; ou
- Au moins 2 parents au premier degré ayant des antécédents de cancer du sein, et des antécédents personnels d'au moins une biopsie mammaire; ou
- LCIS
40 ans ou plus et l'une des combinaisons de facteurs suivantes:
- Un parent au premier degré ayant des antécédents de cancer du sein, 2 ou plus biopsies bénignes, âge à la première naissance vivante de 25 ans ou plus et âge à ménarche 11 ou moins; ou
- Au moins 2 parents au premier degré ayant des antécédents de cancer du sein, et âge à la première naissance vivante 19 ans ou moins; ou
- Un parent au premier degré avec des antécédents de cancer du sein et un personnel antécédents de biopsie mammaire montrant une hyperplasie atypique.
45 ans ou plus et l'une des combinaisons de facteurs suivantes:
- Au moins 2 parents au premier degré ayant des antécédents de cancer du sein et d'âge à la première naissance vivante 24 ans ou moins; ou
- Un parent au premier degré avec des antécédents de cancer du sein avec un personnel antécédents de biopsie bénigne du sein, âge à la ménarche 11 ans ou moins et âge à la première naissance vivante 20 ans ou plus.
50 ans ou plus et l'une des combinaisons de facteurs suivantes:
- Au moins 2 parents au premier degré ayant des antécédents de cancer du sein; ou
- Antécédents d'une biopsie mammaire montrant une hyperplasie atypique et l'âge au début naissance vivante de 30 ans ou plus et âge à la ménarche de 11 ans ou moins; ou
- Histoire d'au moins deux biopsies mammaires avec une histoire d'atypique hyperplasie et âge à la première naissance vivante 30 ans ou plus.
55 ans ou plus et l'une des combinaisons de facteurs suivantes:
- Un parent au premier degré avec des antécédents de cancer du sein avec un personnel antécédents de biopsie bénigne du sein et âge à la ménarche 11 ou moins ; ou
- Histoire d'au moins 2 biopsies mammaires avec des antécédents d'hyperplasie atypique et l'âge à la première naissance vivante de 20 ans ou plus.
60 ans ou plus et:
- Risque prévu de cancer du sein sur 5 ans = 1,67%, calculé par la Gail Modèle.
Pour les femmes dont les facteurs de risque ne sont pas décrits dans les exemples ci-dessus, le modèle Gail est nécessaire pour estimer le risque absolu de cancer du sein. Les professionnels de la santé peuvent obtenir un outil d'évaluation des risques du modèle Gail en composant le 1-800-833-3533.
Il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet du citrate de tamoxifène sur l'incidence du cancer du sein chez les femmes ayant des mutations héréditaires (BRCA2, BRCA2).
Après une évaluation du risque de développer un cancer du sein, la décision concernant thérapie avec le citrate de tamoxifène pour la réduction de l'incidence du cancer du sein doit être basé sur une évaluation individuelle des avantages et des risques du tamoxifène thérapie aux citrates. Dans l'essai NSABP P-1, le traitement au citrate de tamoxifène a diminué le risque de développer un cancer du sein pendant la période de suivi de l'essai mais n'a pas éliminé le risque de cancer du sein (voir Tableau 3 en CLINIQUE PHARMACOLOGIE).
Pour les patientes atteintes d'un cancer du sein, la dose quotidienne recommandée est de 20 à 40 mg. Les doses supérieures à 20 mg par jour doivent être administrées en doses fractionnées (matin et soir). Une dose de 20 mg de SOLTAMOX ™ (citrate de tamoxifène) est administrée en 10 ml (équivalent à 2 cuillères à café) de la solution buvable.
Dans trois études adjuvantes à agent unique chez la femme, un citrate de tamoxifène à 10 mg le comprimé était administré deux (ECOG et OTAN) ou trois (Toronto) fois par jour deux ans. Dans l'étude adjuvante NSABP B-14 chez les femmes atteintes de sein négatif cancer, un comprimé de 10 mg de citrate de tamoxifène a été administré deux fois par jour pendant au moins 5 ans. Les résultats de l'étude B-14 suggèrent que la poursuite de la thérapie au-delà cinq ans ne procurent pas d'avantage supplémentaire (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Dans l'aperçu de l'EBCTCG 1995, la réduction de la récidive et de la mortalité était plus importante dans les études qui ont utilisé le tamoxifène pendant environ 5 ans que dans celles qui ont été utilisées tamoxifène pour une période de traitement plus courte. Rien n'indiquait que des doses plus de 20 mg par jour étaient plus efficaces. Données actuelles des essais cliniques soutenir 5 ans de traitement adjuvant au citrate de tamoxifène pour les patientes atteintes de sein cancer.
Cancinome canalaire in situ (DCIS)
La dose recommandée est de 20 mg de citrate de tamoxifène par jour pendant 5 ans.
Réduction de l'incidence du cancer du sein chez les femmes à haut risque
La dose recommandée est de 20 mg de citrate de tamoxifène par jour pendant 5 ans. Il y a aucune donnée à l'appui de l'utilisation du citrate de tamoxifène autre que pendant 5 ans (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Études cliniques - Réduction en Incidence du cancer du sein chez les femmes à haut risque).
Le citrate de tamoxifène est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à l'un de ses ingrédients.
Réduction de l'incidence du cancer du sein chez les femmes et les femmes à haut risque atteintes de DCIS Le tamoxifène est contre-indiqué chez les femmes qui ont besoin d'un type de coumarine concomitant thérapie anticoagulante ou chez les femmes ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
AVERTISSEMENTS
Effets chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique
Comme pour les autres hormonalités additives (œstrogènes et androgènes), une hypercalcémie a été rapportée chez certaines patientes atteintes d'un cancer du sein atteintes de métastases osseuses dans les quelques semaines suivant le début du traitement par le tamoxifène. En cas d'hypercalcémie, des mesures appropriées doivent être prises et, si elles sont sévères, le tamoxifène doit être arrêté.
Effets sur le cancer utérus-endomètre et le sarcome utérin
Une incidence accrue de tumeurs malignes utérines a été signalée en association avec traitement au tamoxifène. Le mécanisme sous-jacent est inconnu, mais peut être lié à l'effet œstrogène du tamoxifène. La plupart des tumeurs malignes utérines observées l'association avec le tamoxifène est classée comme adénocarcinome de l'endomètre. Cependant, de rares sarcomes utérins, y compris des tumeurs mulleriennes mixtes malignes, ont également été signalés. Le sarcome utérin est généralement associé à un niveau supérieur Stade FIGO (III / IV) au diagnostic, pronostic plus faible et survie plus courte. Utérine le sarcome aurait eu lieu plus fréquemment chez les utilisateurs à long terme (= 2 ans) de tamoxifène que de non-utilisateurs. Certaines tumeurs malignes utérines (endométriales carcinome ou sarcome utérin) ont été mortels.
Dans l'essai NSABP P-1, parmi les participants randomisés en tamoxifène, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence du cancer de l'endomètre (33 cas de cancer de l'endomètre invasif, contre 14 cas chez les participants randomisés au placebo (RR = 2,48, 95% IC: 1,27-4,92). Les 33 cas de participants recevant du tamoxifène étaient des adénocarcinomes de l'endomètre FIGO, dont 20 IA, 12 IB et 1 IC. Chez les participants randomisés pour un placebo, 13 étaient FIGO Stage I (8 IA et 5 IB) et 1 était FIGO Stage IV. Cinq femmes sous tamoxifène et 1 sous placebo ont reçu une radiothérapie postopératoire en plus de la chirurgie. Cette augmentation a été principalement observée chez les femmes âgées d'au moins 50 ans au moment de la randomisation (26 cas de cancer de l'endomètre invasif, contre 6 cas chez les participantes randomisées vers le placebo (RR = 4,50, IC à 95%: 1,78-13,16). Chez les femmes = 49 ans au moment de la randomisation, il y avait 7 cas de cancer de l'endomètre invasif, contre 8 cas chez les participants randomisés pour un placebo (RR = 0,94, IC à 95%: 0,28-2,89). Si l'âge au moment du diagnostic est pris en compte, il y avait 4 cas de cancer de l'endomètre chez les participants = 49 randomisés en tamoxifène contre 2 chez les participants randomisés en placebo (RR = 2,21, IC à 95%: 0,4-12,0). Pour les femmes = 50 au moment du diagnostic, il y avait 29 cas parmi les participants randomisés au tamoxifène contre 12 chez les femmes sous placebo (RR = 2,5, IC à 95%: 1,3-4,9). Les ratios de risque étaient similaires dans les deux groupes, bien que moins d'événements se soient produits chez les femmes plus jeunes. La plupart (29 des 33 cas dans le groupe tamoxifène) des cancers de l'endomètre ont été diagnostiqués chez des femmes symptomatiques, bien que 5 des 33 cas dans le groupe tamoxifène se soient produits chez des femmes asymptomatiques. Chez les femmes recevant du tamoxifène, les événements sont apparus entre 1 et 61 mois (moyenne = 32 mois) à compter du début du traitement.
Dans un examen mis à jour des données à long terme (la durée médiane du suivi total est de 6,9 ans, y compris le suivi des stores) sur 8 306 femmes avec un utérus intact à la randomisation dans l'essai de réduction du risque P-1 du NSABP, l'incidence des deux les adénocarcinomes et les rares sarcomes utérins ont été augmentés chez les femmes prenant du tamoxifène. Au cours du suivi des stores, il y a eu 36 cas d'adénocarcinome endométrial FIGO Stage I (22 étaient FIGO Stage IA, 13 IB et 1 IC) chez les femmes recevant du tamoxifène et 15 les cas chez les femmes recevant un placebo [14 étaient FIGO Stage I (9 IA et 5 IB), et 1 cas était FIGO Stage IV]. Parmi les patients recevant du tamoxifène qui se sont développés cancer de l'endomètre, un avec des cancers de stade IA et 4 avec des cancers de stade IB a reçu un rayonnement thérapie. Dans le groupe placebo, un patient atteint d'un cancer de stade FIGO IB a reçu la radiothérapie et le patient atteint d'un cancer FIGO Stage IVB ont reçu une chimiothérapie et l'hormonothérapie. Pendant le suivi total, l'adénocarcinome de l'endomètre l'était signalé chez 53 femmes randomisées au tamoxifène (30 cas de stade IA de la FIGO, 20 étaient Stage IB, 1 était Stage IC et 2 étaient Stage IIIC) et 17 femmes randomisées au placebo (9 cas étaient FIGO Stage IA, 6 étaient Stage IB, 1 était Stage IIIC, et 1 était l'étape IVB) (incidence pour 1 000 femmes-années de 2,20 et 0,71, respectivement). Certains patients ont reçu une radiothérapie postopératoire en plus de la chirurgie. Des sarcomes utérins ont été signalés chez 4 femmes randomisées en tamoxifène (1 était FIGO IA, 1 était FIGO IB, 1 était FIGO IIA et 1 était FIGO IIIC) et un patient randomisé au placebo (FIGO IA); incidence pour 1 000 femmes-années de 0,17 et 0,04, respectivement. Parmi les patients randomisés en tamoxifène, les cas FIGO IA et IB étaient un MMMT et sarcome, respectivement; le FIGO II était un MMMT; et le FIGO III était un sarcome ; et le seul patient randomisé au placebo avait un MMMT. Une incidence accrue similaire dans l'adénocarcinome de l'endomètre et le sarcome utérin a été observé chez les femmes recevant tamoxifène dans cinq autres essais cliniques du NSABP.
Tout patient recevant ou ayant déjà reçu du tamoxifène qui signale des saignements vaginaux anormaux doit être rapidement évalué. Les patients recevant ou ayant déjà reçu du tamoxifène doivent subir des examens gynécologiques annuels et doivent informer rapidement leur médecin s'ils présentent des symptômes gynécologiques anormaux, par ex., irrégularités menstruelles, saignements vaginaux anormaux, modifications des pertes vaginales ou douleurs ou pressions pelviennes.
Dans l'essai P-1, l'échantillonnage de l'endomètre n'a pas modifié le taux de détection du cancer de l'endomètre par rapport aux femmes qui n'ont pas subi d'échantillonnage de l'endomètre (0,6% avec échantillonnage, 0,5% sans échantillonnage) pour les femmes avec un utérus intact. Aucune donnée ne suggère que l'échantillonnage endométrial de routine chez les femmes asymptomatiques prenant du tamoxifène pour réduire l'incidence du cancer du sein serait bénéfique.
Effets non malins sur l'Utérus
Une incidence accrue de changements de l'endomètre, y compris l'hyperplasie et les polypes, a été rapportée en association avec le traitement par le tamoxifène. L'incidence et le schéma de cette augmentation suggèrent que le mécanisme sous-jacent est lié aux propriétés œstrogéniques du tamoxifène.
Il y a eu quelques rapports d'endométriose et de fibromes utérins chez des femmes recevant du tamoxifène. Le mécanisme sous-jacent peut être dû à l'effet œstrogénique partiel du tamoxifène. Des kystes ovariens ont également été observés chez un petit nombre de patientes préménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé qui ont été traitées avec du tamoxifène.
Le tamoxifène aurait provoqué une irrégularité menstruelle ou une aménorrhée.
Effets thromboemboliques du tamoxifène
Il existe des preuves d'une incidence accrue d'événements thromboemboliques, y compris la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire, pendant le traitement par le tamoxifène. Lorsque le tamoxifène est co-administré avec la chimiothérapie, il peut y avoir une nouvelle augmentation de l'incidence des effets thromboemboliques. Pour le traitement du cancer du sein, les risques et les avantages du tamoxifène doivent être soigneusement pris en compte chez les femmes ayant des antécédents d'événements thromboemboliques.
Les données de l'essai NSABP P-1 montrent que les participants recevant du tamoxifène sans antécédents d'embolie pulmonaire (PE) ont connu une augmentation statistiquement significative de l'embolie pulmonaire (18-tamoxifène, 6-placebo, RR = 3,01, IC à 95%: 1,15 -9,27). Trois des emboles pulmonaires, toutes dans le bras tamoxifène, ont été mortelles. Quatre-vingt-sept pour cent des cas d'embolie pulmonaire sont survenus chez des femmes âgées d'au moins 50 ans à la randomisation. Chez les femmes recevant du tamoxifène, les événements sont apparus entre 2 et 60 mois (moyenne = 27 mois) à compter du début du traitement.
Dans cette même population, une augmentation non statistiquement significative de la thrombose veineuse profonde (TVP) a été observée dans le groupe tamoxifène (30-tamoxifène, 19-placebo; RR = 1,59, IC à 95%: 0,86-2,98). La même augmentation du risque relatif a été observée chez les femmes = 49 et chez les femmes = 50, bien que moins d'événements se soient produits chez les femmes plus jeunes. Les femmes présentant des événements thromboemboliques étaient à risque pour un deuxième événement connexe (7 femmes sur 25 sous placebo, 5 femmes sur 48 sous tamoxifène) et risquaient de présenter des complications de l'événement et de son traitement (0/25 sous placebo, 4 / 48 sous tamoxifène). Chez les femmes recevant du tamoxifène, des événements de thrombose veineuse profonde se sont produits entre 2 et 57 mois (moyenne = 19 mois) à compter du début du traitement.
Il y a eu une augmentation non statistiquement significative de l'AVC chez les patients randomisés en tamoxifène (24-placebo; 34-tamoxifène; RR = 1,42; IC à 95% 0,82-2,51). Six des 24 AVC du groupe placebo étaient considérés comme d'origine hémorragique et 10 des 34 AVC du groupe tamoxifène étaient classés comme hémorragiques. Dix-sept des 34 coups du groupe tamoxifène étaient considérés comme occlusifs et 7 étaient considérés comme de l'étiologie inconnue. Quatorze des 24 coups sur le bras placebo auraient été occlusifs et 4 d'étiologie inconnue. Parmi ces AVC, 3 AVC dans le groupe placebo et 4 AVC dans le groupe tamoxifène ont été mortels. Quatre-vingt-huit pour cent des accidents vasculaires cérébraux sont survenus chez des femmes âgées d'au moins 50 ans au moment de la randomisation. Chez les femmes recevant du tamoxifène, les événements se sont produits entre 1 et 63 mois (moyenne = 30 mois) à compter du début du traitement.
Effets sur le foie: cancer du foie
Dans l'essai suédois utilisant l'adjuvant tamoxifène 40 mg / jour pendant 2 à 5 ans, 3 cas d'un cancer du foie ont été rapportés dans le groupe traité par le tamoxifène vs. 1 cas dans le groupe d'observation (voir PRÉCAUTIONS, -Carcinogenèse). Dans l'autre essais cliniques évaluant le tamoxifène, aucun cas de cancer du foie n'a été signalé à ce jour.
Un cas de cancer du foie a été signalé dans le NSABP P-1 chez un participant randomisé en tamoxifène.
Effets sur le foie: effets non malins
Le tamoxifène a été associé à des changements dans les taux d'enzymes hépatiques et, en de rares occasions, à un spectre d'anomalies hépatiques plus graves, notamment une stéatose hépatique, une cholestase, une hépatite et une nécrose hépatique. Quelques-uns de ces cas graves comprenaient des décès. Dans la plupart des cas signalés, la relation avec le tamoxifène est incertaine. Cependant, certains redéfis et défenses positifs ont été signalés.
Dans l'essai NSABP P-1, peu de changements de grade 3-4 dans la fonction hépatique (SGOT, SGPT, bilirubine, phosphatase alcaline) ont été observés (10 sous placebo et 6 sous tamoxifène). Les lipides sériques n'ont pas été systématiquement collectés.
Autres cancers
Un certain nombre de secondes tumeurs primaires, survenant dans des sites autres que l'endomètre, ont été rapportées à la suite du traitement du cancer du sein avec le tamoxifène dans les essais cliniques. Les données des études B-14 et P-1 de l'ONS ne montrent aucune augmentation des autres cancers (non utérins) chez les patients recevant du tamoxifène. On ne sait toujours pas si un risque accru pour d'autres cancers (non utérins) est associé au tamoxifène et continue d'être évalué.
Effets sur l'œil
Des troubles oculaires, notamment des changements cornéens, une décrémentation de la perception de la vision des couleurs, une thrombose veineuse rétinienne et une rétinopathie ont été rapportés chez des patients recevant du tamoxifène. Une incidence accrue de cataractes et la nécessité d'une chirurgie de la cataracte ont été rapportées chez des patients recevant du tamoxifène.
Dans l'essai P-1 du NSABP, un risque accru d'importance limite de développement cataractes chez les femmes sans cataracte au départ (540-tamoxifène; 483-placebo ; RR = 1,13, IC à 95%: 1,00-1,28) a été observé. Parmi ces mêmes femmes, le tamoxifène était associé à un risque accru de chirurgie de la cataracte (101-tamoxifène; 63-placebo; RR = 1,62, IC à 95% 1,18-2,22) (Voir Tableau 3 en CLINIQUE PHARMACOLOGIE). Parmi toutes les femmes à l'essai (avec ou sans cataracte au départ), le tamoxifène était associé à un risque accru de cataracte chirurgie (201-tamoxifène; 129-placebo; RR = 1,58, IC à 95% 1,26-1,97). Examens oculaires n'étaient pas requis pendant l'étude. Aucune autre conclusion concernant la non-cataracte des événements ophtalmiques peuvent être réalisés.
Catégorie de grossesse D
Le tamoxifène peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Femmes doit être avisée de ne pas tomber enceinte pendant la prise de tamoxifène ou dans les 2 mois après l'arrêt du tamoxifène et doit utiliser un contraceptif barrière ou non hormonal des mesures si elles sont sexuellement actives. Le tamoxifène ne provoque pas d'infertilité, même dans le présence d'irrégularité menstruelle. Des effets sur les fonctions reproductives sont attendus des propriétés antiestrogènes du médicament. Dans les études de reproduction chez le rat à des niveaux de dose égaux ou inférieurs à la dose humaine, développement non tératogène des changements squelettiques ont été observés et ont été jugés réversibles. De plus, en fertilité études chez le rat et études de tératologie chez le lapin en utilisant des doses égales ou inférieures ceux utilisés chez l'homme, une incidence plus faible d'implantation d'embryons et une incidence plus élevée une incidence de décès fœtal ou de retard de croissance utero a été observée, avec un ralentissement comportement d'apprentissage chez certains chiots de rat par rapport aux contrôles historiques. Plusieurs les ouistitis gravides ont reçu une dose de 10 mg / kg / jour (environ 2 fois le maximum quotidien dose humaine recommandée en mg / m2 base) pendant l'organogenèse ou dans la dernière moitié de la grossesse. Aucune déformation n'a été observée et, bien que la dose était assez élevé pour interrompre la grossesse chez certains animaux, ceux qui se maintenaient la grossesse n'a montré aucun signe de malformations tératogènes.
Dans les modèles de rongeurs de développement des voies de reproduction fœtales, le tamoxifène (à doses 0,002 à 2,4 fois la dose humaine maximale quotidienne recommandée en mg / m2 base) a provoqué des changements dans les deux sexes qui sont similaires à ceux causés par l'estradiol , éthynylestradiol et diéthylstilbestrol. Bien que la pertinence clinique de ces changements sont inconnus, certains de ces changements, en particulier l'adénose vaginale, sont similaires à ceux observés chez les jeunes femmes qui ont été exposées au diéthylstilbestrol in utero et qui présentent un risque de 1 sur 1 000 de développer un adénocarcinome à cellules claires du vagin ou du col de l'utérus. À ce jour, l'exposition in utero au tamoxifène ne l'a pas été montré comme provoquant une adénose vaginale ou un adénocarcinome à cellules claires du vagin ou col de l'utérus, chez les jeunes femmes. Cependant, seul un petit nombre de jeunes femmes l'ont fait a été exposé au tamoxifène in utero, et un plus petit nombre a été suivi assez longtemps (jusqu'à 15-20 ans) pour déterminer si néoplasie vaginale ou cervicale pourrait se produire à la suite de cette exposition.
Il n'y a pas d'essais adéquats et bien contrôlés sur le tamoxifène chez la femme enceinte. Il y a eu un petit nombre de rapports de saignements vaginaux, d'avortements spontanés, de malformations congénitales et de décès fœtaux chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, ou dans les deux mois environ suivant l'arrêt du traitement, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus, y compris le risque potentiel à long terme d'un DES. comme le syndrome.
Réduction de l'incidence du cancer du sein chez les femmes à haut risque - Catégorie de grossesse RÉ Pour les femmes sexuellement actives en âge de procréer, la thérapie au tamoxifène doit être initié pendant les menstruations. Chez les femmes souffrant d'irrégularité menstruelle , un β-HCG négatif immédiatement avant le début du traitement est suffisant (Voir PRÉCAUTIONS: Informations pour les patients - Réduction de l'incidence du cancer du sein chez les femmes à haut risque).
PRÉCAUTIONS
Général
Diminue le nombre de plaquettes, généralement à 50 000-100 000 / mm3, rarement plus bas, ont été parfois rapportés chez des patientes prenant du tamoxifène pour le sein cancer. Chez les patients atteints de thrombocytopénie importante, des épisodes hémorragiques rares se sont produits, mais il n'est pas certain que ces épisodes soient dus à un traitement par le tamoxifène. Une leucopénie a été observée, parfois en association avec une anémie et / ou une thrombocytopénie. De rares cas de neutropénie et de pancytopénie ont été signalés chez des patients recevant tamoxifène; cela peut parfois être grave.
Dans l'essai NSABP P-1, 6 femmes sous tamoxifène et 2 sous placebo ont connu une note 3-4 gouttes de nombre de plaquettes (= 50 000 / mm3).
Informations pour les patients
Les patients doivent être informés de la lecture du Médicaments Guide fourni conformément à la loi lorsque le citrate de tamoxifène est distribué. Le texte complet du Guide de médicaments est reproduit ailleurs.
Réduction du cancer du sein invasif et du DCIS chez les femmes atteintes de DCIS
Les femmes atteintes de DCIS traitées par lumpectomie et radiothérapie qui envisagent le tamoxifène pour réduire l'incidence d'un deuxième cancer du sein doit être évalué les risques et les avantages du traitement, car le traitement par le tamoxifène a diminué l'incidence du cancer du sein invasif, mais il n'a pas été démontré qu'elle affecte la survie (Voir Tableau 1 de la PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Réduction de l'incidence du cancer du sein chez les femmes à haut risque
Les femmes à haut risque de cancer du sein peuvent envisager de prendre du tamoxifène thérapie pour réduire l'incidence du cancer du sein. Que ce soit les avantages du traitement sont considérés comme dépassant les risques dépend des antécédents de santé personnelle d'une femme et sur la façon dont elle pèse les avantages et les risques. Thérapie au tamoxifène pour réduire le l'incidence du cancer du sein peut donc ne pas convenir à toutes les femmes risque élevé de cancer du sein. Les femmes qui envisagent un traitement par le tamoxifène devraient consulter leur professionnel de la santé pour une évaluation des avantages potentiels et les risques avant de commencer le traitement pour réduire l'incidence du cancer du sein (Voir Tableau 3 en PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Femmes doit comprendre que le tamoxifène réduit l'incidence du cancer du sein, mais peut ne pas éliminer le risque. Le tamoxifène a diminué l'incidence des petites tumeurs positives des récepteurs aux œstrogènes, mais n'a pas modifié l'incidence des récepteurs aux œstrogènes tumeurs négatives ou tumeurs plus grosses. Chez les femmes atteintes d'un cancer du sein qui sont en fuite risque de développer un deuxième cancer du sein, traitement avec environ 5 ans de tamoxifène réduit d'environ le taux d'incidence annuel d'un deuxième cancer du sein 50%.
Les femmes enceintes ou qui envisagent de devenir enceintes ne doivent pas prendre de tamoxifène pour réduire son risque de cancer du sein. Une contraception efficace non hormonale doit être être utilisé par toutes les femmes préménopausées prenant du tamoxifène et pour environ deux mois après l'arrêt du traitement s'ils sont sexuellement actifs. Tamoxifen le fait ne pas provoquer d'infertilité, même en présence d'irrégularité menstruelle. Pour sexuellement les femmes actives en âge de procréer, le traitement par tamoxifène doit être instauré pendant les menstruations. Chez les femmes présentant une irrégularité menstruelle, un β-HCG négatif immédiatement avant le début du traitement est suffisant (voir AVERTISSEMENTS-Grossesse Catégorie D).
Deux essais européens sur le tamoxifène pour réduire le risque de cancer du sein ont été menés et n'ont montré aucune différence dans le nombre de cas de cancer du sein entre les bras tamoxifène et placebo. Ces études avaient des conceptions d'essais qui différaient de celles du NSABP P-1, étaient plus petites que le NSABP P-1 et ont inscrit les femmes à un risque de cancer du sein inférieur à celui du P-1.
Surveillance pendant la thérapie au tamoxifène
Les femmes qui prennent ou ont déjà pris du tamoxifène doivent être invitées à consulter rapidement un médecin pour de nouveaux bosses mammaires, des saignements vaginaux, des symptômes gynécologiques (irrégularités menstruelles, changements dans les pertes vaginales ou douleurs ou pressions pelviennes), symptômes de gonflement ou de sensibilité des jambes, short inexpliqué de la respiration ou changements de vision. Les femmes devraient informer tous les prestataires de soins, quelle que soit la raison de l'évaluation, qu'elles prennent du tamoxifène. Les femmes qui prennent du tamoxifène pour réduire l'incidence du cancer du sein doivent subir un examen mammaire, une mammographie et un examen gynécologique avant le début du traitement. Ces études doivent être répétées à intervalles réguliers pendant le traitement, conformément aux bonnes pratiques médicales. Les femmes qui prennent du tamoxifène comme traitement adjuvant du cancer du sein doivent suivre les mêmes procédures de surveillance que pour les femmes qui prennent du tamoxifène pour réduire l'incidence du cancer du sein. Les femmes qui prennent du tamoxifène comme traitement du cancer du sein métastatique devraient revoir ce plan de surveillance avec leur fournisseur de soins et sélectionner les modalités et le calendrier d'évaluation appropriés.
Tests de laboratoire
Des numérations sanguines complètes périodiques, y compris des numérations plaquettaires, et des tests périodiques de la fonction hépatique doivent être obtenus.
Cancérogenèse
Une étude de cancérogenèse conventionnelle chez le rat à des doses de 5, 20 et 35 mg / kg / jour (environ une, trois et sept fois la dose humaine maximale recommandée quotidienne a mg / m2 base) administré par gavage oral jusqu'à 2 ans révélé une augmentation significative du carcinome hépatocellulaire à toutes les doses. L'incidence de ces tumeurs était significativement plus élevée chez les rats ayant reçu 20 ou 35 mg / kg / jour (69%) par rapport à ceux administrés 5 mg / kg / jour (14%). Dans une étude distincte , des rats ont reçu du tamoxifène à 45 mg / kg / jour (environ neuf fois par jour dose humaine maximale recommandée en mg / m2 base); hépatocellulaire néoplasie a été exposée entre 3 et 6 mois.
Les tumeurs ovariennes des cellules de Granulosa et les tumeurs testiculaires des cellules interstitielles l'étaient observé dans deux études de souris distinctes. Les souris ont reçu le trans et formes racémiques de tamoxifène pendant 13 à 15 mois à des doses de 5, 20 et 50 mg / kg / jour (environ la moitié, deux et cinq fois la dose humaine quotidienne recommandée sur un mg / m2 base).
Mutagenèse
Aucun potentiel génotoxique n'a été trouvé dans une batterie conventionnelle de in vivo et in vitro tests avec des systèmes d'essai pro et eucaryotes avec métabolisation médicamenteux systèmes. Cependant, des niveaux accrus d'adduits d'ADN ont été observés 32P post-étiquetage dans l'ADN du foie de rat et des lymphocytes humains cultivés. Tamoxifène il a également été constaté qu'il augmentait les niveaux de formation de micronoyaux in vitro dans la lignée cellulaire lymphoblastoïde humaine (MCL-5). Sur la base de ces résultats, le tamoxifène est génotoxique chez les rongeurs et les cellules MCL-5 humaines.
Insuffisance de la fertilité
Le tamoxifène a produit une altération de la fertilité et de la conception chez les rats femelles à doses de 0,04 mg / kg / jour (environ 0,01 fois le maximum quotidien recommandé par l'homme dose en mg / m2 base) lorsqu'il est dosé pendant deux semaines avant l'accouplement jour 7 de la grossesse. À cette dose, les indices de fertilité et de reproduction étaient nettement réduit avec la mortalité fœtale totale. La mortalité fœtale a également augmenté à des doses de 0,16 mg / kg / jour (environ 0,03 fois la dose humaine maximale recommandée quotidiennement sur un mg / m2 base) lorsque des rats femelles ont été dosés des jours 7 à 17 de la grossesse. Le tamoxifène a produit un avortement, un accouchement prématuré et la mort fœtale chez le lapin administré doses égales ou supérieures à 0,125 mg / kg / jour (environ 0,05 fois le maximum quotidien dose humaine recommandée en mg / m2 base). Il n'y avait pas de tératogène changements chez les rats ou les lapins.
Catégorie de grossesse D
Voir AVERTISSEMENTS
Mères infirmières
Le tamoxifène aurait inhibé la lactation. Deux études contrôlées contre placebo chez plus de 150 femmes ont montré que le tamoxifène inhibe de manière significative la production précoce de lait post-partum. Dans les deux études, le tamoxifène a été administré dans les 24 heures suivant l'accouchement entre 5 et 18 jours. L'effet du tamoxifène sur la production laitière établie n'est pas connu.
Il n'y a pas de données permettant de déterminer si le tamoxifène est excrété dans le lait maternel. S'il est excrété, il n'y a pas de données concernant les effets du tamoxifène dans le lait maternel sur les nourrissons allaités ou les animaux allaités. Toutefois, exposition néonatale directe du tamoxifène aux souris et aux rats (pas via le lait maternel) produit 1) lésions des voies de reproduction chez les rongeurs femelles (similaire à ceux observés chez l'homme après une exposition intra-utérine au diéthylstilbestrol) et 2) défauts fonctionnels de l'appareil reproducteur chez les rongeurs mâles tels que l'atrophie testiculaire et l'arrêt de la spermatogenèse.
On ne sait pas si le tamoxifène est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités du tamoxifène, les femmes prenant du tamoxifène ne doivent pas allaiter.
Réducation à l'incidence du cancer du sein chez les femmes et les femmes à haut risque atteintes de DCIS : On ne sait pas si le tamoxifène est excrété dans le lait maternel. En raison du potentiel pour les effets indésirables graves chez les nourrissons allaités du tamoxifène, prise de femmes le tamoxifène ne doit pas allaiter.
Utilisation pédiatrique
L'utilisation de SOLTAMOX ™ (citrate de tamoxifène) chez les patients pédiatriques n'a pas été évaluée.
Utilisation gériatrique
Dans l'essai P-1 du NSABP, le pourcentage de femmes âgées d'au moins 65 ans était 16%. Les femmes âgées d'au moins 70 ans représentaient 6% des participants. UNE une réduction de l'incidence du cancer du sein a été observée chez les participants à chacun des cas les sous-ensembles: Un total de 28 et 10 cancers du sein invasifs ont été observés chez les participants 65 ans et plus dans les groupes placebo et tamoxifène, respectivement. Dans tous les autres les résultats, les résultats dans ce sous-ensemble reflètent les résultats observés dans le sous-ensemble des femmes âgées d'au moins 50 ans. Aucune différence globale de tolérabilité ne l'était observé entre les patients plus âgés et plus jeunes (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Études cliniques - Réduction de l'incidence du cancer du sein dans la section Femmes à haut risque).
Dans l'essai NSABP B-24, le pourcentage de femmes âgées d'au moins 65 ans était de 23%. Les femmes âgées d'au moins 70 ans représentaient 10% des participants. Au total, 14 et 12 cancers du sein invasifs ont été observés chez les participants de 65 ans et plus dans les groupes placebo et tamoxifène, respectivement. Ce sous-ensemble est trop petit pour tirer des conclusions sur l'efficacité. Dans tous les autres critères d'évaluation, les résultats de ce sous-ensemble étaient comparables à ceux des jeunes femmes inscrites à cet essai. Aucune différence globale de tolérabilité n'a été observée entre les patients plus âgés et les plus jeunes.
EFFETS CÔTÉ
Les effets indésirables du tamoxifène sont relativement légers et rarement suffisamment graves pour nécessiter l'arrêt du traitement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein.
Des études cliniques continues ont abouti à des informations complémentaires qui indiquent mieux l'incidence des effets indésirables du tamoxifène par rapport au placebo.
Dans une étude pharmacocinétique à dose unique chez des volontaires sains périménopausiques et postménopausiques, une irritation de la gorge a été rapportée par 3 des 60 sujets évaluables (5,0%) dans les groupes de traitement SOLTAMOX ™ (citrate de tamoxifène) alors qu'aucun des sujets du groupe de référence tamoxifène n'a signalé cet événement. Tous les événements ont été légers et se sont produits dans l'heure qui a suivi le dosage. Tous les événements ont été résolus dans les 24 heures.
Cancer du sein métastatique
Une augmentation des douleurs osseuses et tumorales et, également, une poussée de maladie locale se sont produites, qui sont parfois associées à une bonne réponse tumorale. Les patients souffrant de douleurs osseuses accrues peuvent nécessiter des analgésiques supplémentaires. Les patients atteints d'une maladie des tissus mous peuvent avoir une augmentation soudaine de la taille des lésions préexistantes, parfois associée à un érythème marqué à l'intérieur et autour des lésions et / ou au développement de nouvelles lésions. Lorsqu'elles surviennent, la douleur osseuse ou la maladie de la torche sont observées peu de temps après le début du tamoxifène et disparaissent généralement rapidement.
Chez les patientes traitées au tamoxifène pour un cancer du sein métastatique, l'effet indésirable le plus fréquent sur le tamoxifène est les bouffées de chaleur.
Les autres effets indésirables rarement observés sont l'hypercalcémie, l'œdème périphérique, le dégoût des aliments, le prurit vulve, la dépression, les étourdissements, les étourdissements, les céphalées légères, les céphalées, l'amincissement des cheveux et / ou la perte partielle des cheveux et la sécheresse vaginale.
Femmes préménopausées
Le tableau suivant résume l'incidence des effets indésirables signalés à une fréquence de 2% ou plus des essais cliniques (Ingle, Pritchard, Buchanan) qui a comparé le traitement par tamoxifène à l'ablation ovarienne chez les patients préménopausés avec cancer du sein métastatique.
Effets indésirables * | TAMOXIFEN Tous les effets % de femmes n = 104 |
ABLATION OVARIENNE Tous les effets % de femmes n = 100 |
Rincer | 33 | 46 |
Aménorrhée | 16 | 69 |
Règles altérées | 13 | 5 |
Oligoménorrhée | 9 | 1 |
Douleur osseuse | 6 | 6 |
Trouble menstruel | 6 | 4 |
Nausées | 5 | 4 |
Toux / toux | 4 | 1 |
Œdème | 4 | 1 |
Fatigue | 4 | 1 |
Douleur musculo-squelettique | 3 | 0 |
Douleur | 3 | 4 |
Cyst (s) ovarien (s) | 3 | 2 |
Dépression | 2 | 2 |
Crampes abdominales | I | 2 |
Anorexie | 1 | 2 |
* Certaines femmes ont eu plus d'un effet indésirable. |
Cancer du sein masculin
Le tamoxifène est bien toléré chez les hommes atteints d'un cancer du sein. Les rapports de la littérature et les rapports de cas suggèrent que le profil de sécurité du tamoxifène chez les hommes est similaire à celui observé chez les femmes. La perte de libido et l'impuissance ont entraîné l'arrêt du traitement par le tamoxifène chez les patients de sexe masculin. De plus, chez les mâles oligospermiques traités par le tamoxifène, la LH, la FSH, la testostérone et les œstrogènes étaient élevés. Aucun changement clinique significatif n'a été signalé.
Cancer du sein adjuvant
Dans l'étude NSABP B-14, les femmes atteintes d'un cancer du sein à nœud axillaire ont été randomisées pour 5 ans de tamoxifène 20 mg / jour ou un placebo après une chirurgie primaire. Les effets indésirables rapportés sont tabulés ci-dessous (suivi moyen d'environ 6,8 ans) montrant des événements indésirables plus fréquents sous tamoxifène que sous placebo. L'incidence des bouffées de chaleur (64% contre. 48%), écoulement vaginal (30% contre. 15%), et les règles irrégulières (25% contre. 19%) étaient plus élevés avec le tamoxifène par rapport au placebo. Tous les autres effets indésirables sont survenus avec une fréquence similaire dans les 2 groupes de traitement, à l'exception des événements thrombotiques; une incidence plus élevée a été observée chez les patients traités par le tamoxifène (sur 5 ans, 1,7% contre. 0,4%). Deux des patients traités par le tamoxifène qui ont eu des événements thrombotiques sont morts.
Dans l'essai adjuvant du cancer du sein du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) le tamoxifène ou le placebo a été administré pendant 2 ans aux femmes après la mastectomie. Par rapport au placebo, le tamoxifène a montré une incidence significativement plus élevée de bouffées de chaleur (19% contre. 8% pour le placebo). L'incidence de tous les autres effets indésirables les réactions étaient similaires dans les 2 groupes de traitement à l'exception de la thrombocytopénie où l'incidence du tamoxifène était de 10% contre. 3% pour le placebo, une observation d'importance statistique limite.
Étude NSABPB-14
% de femmes | ||
TAMOXIFEN | Placebo | |
(n = 1422) | (n = 1437) | |
Flashs chauds | 64 | 48 |
Conservation des fluides | 32 | 30 |
Décharge vaginale | 30 | 15 |
Nausées | 26 | 24 |
Règles irrégulières | 25 | 19 |
Perte de poids (> 5%) | 23 | 18 |
Changements cutanés | 19 | 15 |
SGOT accru | 5 | 3 |
Bilirubine accrue | 2 | 1 |
Augmentation de la créatinine | 2 | 1 |
Thrombocytopénie * | 2 | 1 |
Événements thrombotiques | ||
Thrombose veineuse profonde | 0,8 | 0,2 |
Embolie pulmonaire | 0,5 | 0,2 |
Phlébite superficielle | 0,4 | 0,0 |
* Défini comme un nombre de plaquettes <100 000 / mm3 |
Dans d'autres études adjuvantes, Toronto et tamoxifène Adjuvant Trial Organisation (OTAN), les femmes ont reçu soit du tamoxifène, soit aucune thérapie. Dans l'étude de Toronto, des bouffées de chaleur ont été observées chez 29% des patients sous tamoxifène vs. 1% dans le groupe non traité. Dans l'essai de l'OTAN, des bouffées de chaleur et des saignements vaginaux ont été signalés chez 2,8% et 2,0% des femmes, respectivement, pour le tamoxifène contre. 0,2% pour chacun dans le groupe non traité.
Cancinome canalaire in situ (DCIS)
Le type et la fréquence des événements indésirables dans l'essai NSABP B-24 étaient conformes à ceux observés dans les autres essais adjuvants menés avec le tamoxifène.
Réduction de l'incidence du cancer du sein chez les femmes à haut risque
Dans le cadre du procès P-1 du NSABP, il y a eu une augmentation de cinq effets indésirables graves dans le groupe tamoxifène: cancer de l'endomètre (33 cas dans le groupe tamoxifène vs. 14 dans le groupe placebo); embolie pulmonaire (18 cas dans le tamoxifène groupe contre. 6 dans le groupe placebo); thrombose veineuse profonde (30 cas dans le tamoxifène groupe contre. 19 dans le groupe placebo); AVC (34 cas dans le groupe tamoxifène vs. 24 dans le groupe placebo); formation de cataracte (540 cas dans le tamoxifène groupe contre. 483 dans le groupe placebo) et chirurgie de la cataracte (101 cas dans le tamoxifène groupe contre. 63 dans le groupe placebo) (Voir AVERTISSEMENTS et Tableau 3 en PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Le tableau suivant présente les événements indésirables observés dans le NSABP P-1 par traitement bras. Seuls les événements indésirables plus fréquents sous tamoxifène que le placebo sont présentés.
Essai P-l du NSABP: tous les événements indésirables
% de femmes | ||
TAMOXIFEN (n = 6681) |
Placebo (n = 6707) |
|
Symptômes autodéclarés | N = 64411 | N = 64691 |
Flashs chauds | 80 | 68 |
Décharges vaginales | 55 | 35 |
Saignement vaginal | 23 | 22 |
Anomalies de laboratoire | N = 65202 | N = 65352 |
Les plaquettes ont diminué | 0,7 | 0,3 |
Effets indésirables | N = 64923 | N = 64843 |
Autres toxicités | ||
Humeur | 11.6 | 10.8 |
Infection / Sepsis | 6.0 | 5.1 |
Constipation | 4.4 | 3.2 |
Alopécie | 5.2 | 4.4 |
Peau | 5.6 | 4.7 |
Allergie | 2.5 | 2.1 |
1Nombre avec qualité de vie
Questionnaires 2Numbcr avec des formulaires de suivi de traitement 3Nombre de formulaires de réaction indésirable au médicament |
Dans l'essai NSABP P-1, 15,0% et 9,7% des participants recevant respectivement du tamoxifène et un placebo se sont retirés de l'essai pour des raisons médicales. Voici les raisons médicales pour se retirer du tamoxifène et de la thérapie placebo: bouffées de chaleur (3,1% contre. 1,5%) et décharge vaginale (0,5% contre. 0,1%).
Dans l'essai NSABP P-1, 8,7% et 9,6% des participants recevant respectivement du tamoxifène et un traitement placebo se sont retirés pour des raisons non médicales.
Lors de l'essai NSABP P-1, des bouffées de chaleur de toute gravité se sont produites chez 68% des femmes sous placebo et chez 80% des femmes sous tamoxifène. De graves bouffées de chaleur se sont produites 28% des femmes sous placebo et 45% des femmes sous tamoxifène. Un écoulement vaginal s'est produit chez 35% et 55% des femmes sous placebo et tamoxifène respectivement; et était sévère en 4,5% et 12,3% respectivement. Il n'y avait aucune différence dans l'incidence de saignement vaginal entre les bras de traitement.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables les moins fréquemment rapportés sont des saignements vaginaux, des pertes vaginales irrégularités menstruelles, éruption cutanée et maux de tête. Habituellement, ce n'est pas le cas d'une gravité suffisante pour nécessiter une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement. Rapports très rares d'érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, bulleux pemphigoïde, pneumonite interstitielle et rapports rares de réactions d'hypersensibilité y compris un œdème de Quincke ont été rapportés avec un traitement par le tamoxifène. Dans certains d'entre eux cas, le délai d'apparition était supérieur à un an. Rarement, élévation du sérum des taux de triglycérides, dans certains cas avec une pancréatite, peuvent être associés l'utilisation du tamoxifène (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses / de test de laboratoire section).
INTERACTIONS DE DROGUES
Lorsque le tamoxifène est utilisé en association avec des anticoagulants de type coumarine, une augmentation significative de l'effet anticoagulant peut se produire. Lorsqu'une telle co-administration existe, une surveillance attentive du temps de prothrombine du patient est recommandée.
Dans le procès P-1 du NSABP, les femmes qui avaient besoin d'anticoagulants de type coumarine toute raison n'était pas admissible à participer à l'essai (voir CONTRAINDICATIONS).
Il existe un risque accru d'événements thromboemboliques survenant lorsque des agents cytotoxiques sont utilisés en association avec le tamoxifène.
Le tamoxifène a réduit les concentrations plasmatiques de létrozole de 37%. L'effet du tamoxifène sur le métabolisme et l'excrétion d'autres médicaments antinéoplasiques, tels que le cyclophosphamide et d'autres médicaments qui nécessitent des oxydases à fonctions mixtes pour l'activation, n'est pas connu. Il a été démontré que les concentrations plasmatiques de tamoxifène et de N-déméthyl tamoxifène sont réduites lorsqu'elles sont co-administrées avec de la rifampicine ou de l'aminoglutétimide. L'induction du métabolisme induit par le CYP3A4 est considérée comme le mécanisme par lequel ces réductions se produisent; d'autres agents inducteurs du CYP3A4 n'ont pas été étudiés pour confirmer cet effet.
Un patient recevant du tamoxifène avec du phénobarbital concomitant a présenté un taux sérique de tamoxifène à l'état d'équilibre inférieur à celui observé pour les autres patients (c.-à-d., 26 ng / mL contre. valeur moyenne de 122 ng / mL). Cependant, la signification clinique de cette découverte n'est pas connue. La rifampine a induit le métabolisme du tamoxifène et a considérablement réduit les concentrations plasmatiques de tamoxifène chez 10 patients. L'aminoglutéthimide réduit les concentrations plasmatiques de tamoxifène et de N-déméthyl tamoxifène. La médroxyprogestérone réduit les concentrations plasmatiques de N-déméthyl, mais pas de tamoxifène.
Il a été démontré que le traitement concomitant par la bromocriptine élève le tamoxifène sérique et le N-déméthyl tamoxifène.
Interactions médicament / test de laboratoire
Pendant la surveillance post-commercialisation, des élévations de T4 ont été signalées pour quelques patients ménopausés, ce qui peut s'expliquer par une augmentation des globulines de liaison à la thyroïde. Ces élévations n'étaient pas accompagnées d'hyperthyroïdie clinique.
Des variations de l'indice caryopyknotique sur les frottis vaginaux et divers degrés d'effet œstrogène sur les frottis Pap ont été rarement observées chez les patients ménopausés ayant reçu du tamoxifène.
Dans l'expérience post-commercialisation avec le tamoxifène, les cas peu fréquents d'hyperlipidémies ont été signalés. Surveillance périodique des triglycérides plasmatiques et du cholestérol peut être indiqué chez les patients atteints d'hyperlipidémies préexistantes (voir PUBLICITÉ RÉACTIONS Section d'expérience post-commercialisation).
Les effets indésirables du tamoxifène sont relativement légers et rarement suffisamment graves pour nécessiter l'arrêt du traitement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein.
Des études cliniques continues ont abouti à des informations complémentaires qui indiquent mieux l'incidence des effets indésirables du tamoxifène par rapport au placebo.
Dans une étude pharmacocinétique à dose unique chez des volontaires sains périménopausiques et postménopausiques, une irritation de la gorge a été rapportée par 3 des 60 sujets évaluables (5,0%) dans les groupes de traitement SOLTAMOX ™ (citrate de tamoxifène) alors qu'aucun des sujets du groupe de référence tamoxifène n'a signalé cet événement. Tous les événements ont été légers et se sont produits dans l'heure qui a suivi le dosage. Tous les événements ont été résolus dans les 24 heures.
Cancer du sein métastatique
Une augmentation des douleurs osseuses et tumorales et, également, une poussée de maladie locale se sont produites, qui sont parfois associées à une bonne réponse tumorale. Les patients souffrant de douleurs osseuses accrues peuvent nécessiter des analgésiques supplémentaires. Les patients atteints d'une maladie des tissus mous peuvent avoir une augmentation soudaine de la taille des lésions préexistantes, parfois associée à un érythème marqué à l'intérieur et autour des lésions et / ou au développement de nouvelles lésions. Lorsqu'elles surviennent, la douleur osseuse ou la maladie de la torche sont observées peu de temps après le début du tamoxifène et disparaissent généralement rapidement.
Chez les patientes traitées au tamoxifène pour un cancer du sein métastatique, l'effet indésirable le plus fréquent sur le tamoxifène est les bouffées de chaleur.
Les autres effets indésirables rarement observés sont l'hypercalcémie, l'œdème périphérique, le dégoût des aliments, le prurit vulve, la dépression, les étourdissements, les étourdissements, les céphalées légères, les céphalées, l'amincissement des cheveux et / ou la perte partielle des cheveux et la sécheresse vaginale.
Femmes préménopausées
Le tableau suivant résume l'incidence des effets indésirables signalés à une fréquence de 2% ou plus des essais cliniques (Ingle, Pritchard, Buchanan) qui a comparé le traitement par tamoxifène à l'ablation ovarienne chez les patients préménopausés avec cancer du sein métastatique.
Effets indésirables * | TAMOXIFEN Tous les effets % de femmes n = 104 |
ABLATION OVARIENNE Tous les effets % de femmes n = 100 |
Rincer | 33 | 46 |
Aménorrhée | 16 | 69 |
Règles altérées | 13 | 5 |
Oligoménorrhée | 9 | 1 |
Douleur osseuse | 6 | 6 |
Trouble menstruel | 6 | 4 |
Nausées | 5 | 4 |
Toux / toux | 4 | 1 |
Œdème | 4 | 1 |
Fatigue | 4 | 1 |
Douleur musculo-squelettique | 3 | 0 |
Douleur | 3 | 4 |
Cyst (s) ovarien (s) | 3 | 2 |
Dépression | 2 | 2 |
Crampes abdominales | I | 2 |
Anorexie | 1 | 2 |
* Certaines femmes ont eu plus d'un effet indésirable. |
Cancer du sein masculin
Le tamoxifène est bien toléré chez les hommes atteints d'un cancer du sein. Les rapports de la littérature et les rapports de cas suggèrent que le profil de sécurité du tamoxifène chez les hommes est similaire à celui observé chez les femmes. La perte de libido et l'impuissance ont entraîné l'arrêt du traitement par le tamoxifène chez les patients de sexe masculin. De plus, chez les mâles oligospermiques traités par le tamoxifène, la LH, la FSH, la testostérone et les œstrogènes étaient élevés. Aucun changement clinique significatif n'a été signalé.
Cancer du sein adjuvant
Dans l'étude NSABP B-14, les femmes atteintes d'un cancer du sein à nœud axillaire ont été randomisées pour 5 ans de tamoxifène 20 mg / jour ou un placebo après une chirurgie primaire. Les effets indésirables rapportés sont tabulés ci-dessous (suivi moyen d'environ 6,8 ans) montrant des événements indésirables plus fréquents sous tamoxifène que sous placebo. L'incidence des bouffées de chaleur (64% contre. 48%), écoulement vaginal (30% contre. 15%), et les règles irrégulières (25% contre. 19%) étaient plus élevés avec le tamoxifène par rapport au placebo. Tous les autres effets indésirables sont survenus avec une fréquence similaire dans les 2 groupes de traitement, à l'exception des événements thrombotiques; une incidence plus élevée a été observée chez les patients traités par le tamoxifène (sur 5 ans, 1,7% contre. 0,4%). Deux des patients traités par le tamoxifène qui ont eu des événements thrombotiques sont morts.
Dans l'essai adjuvant du cancer du sein du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) le tamoxifène ou le placebo a été administré pendant 2 ans aux femmes après la mastectomie. Par rapport au placebo, le tamoxifène a montré une incidence significativement plus élevée de bouffées de chaleur (19% contre. 8% pour le placebo). L'incidence de tous les autres effets indésirables les réactions étaient similaires dans les 2 groupes de traitement à l'exception de la thrombocytopénie où l'incidence du tamoxifène était de 10% contre. 3% pour le placebo, une observation d'importance statistique limite.
Étude NSABPB-14
% de femmes | ||
TAMOXIFEN | Placebo | |
(n = 1422) | (n = 1437) | |
Flashs chauds | 64 | 48 |
Conservation des fluides | 32 | 30 |
Décharge vaginale | 30 | 15 |
Nausées | 26 | 24 |
Règles irrégulières | 25 | 19 |
Perte de poids (> 5%) | 23 | 18 |
Changements cutanés | 19 | 15 |
SGOT accru | 5 | 3 |
Bilirubine accrue | 2 | 1 |
Augmentation de la créatinine | 2 | 1 |
Thrombocytopénie * | 2 | 1 |
Événements thrombotiques | ||
Thrombose veineuse profonde | 0,8 | 0,2 |
Embolie pulmonaire | 0,5 | 0,2 |
Phlébite superficielle | 0,4 | 0,0 |
* Défini comme un nombre de plaquettes <100 000 / mm3 |
Dans d'autres études adjuvantes, Toronto et tamoxifène Adjuvant Trial Organisation (OTAN), les femmes ont reçu soit du tamoxifène, soit aucune thérapie. Dans l'étude de Toronto, des bouffées de chaleur ont été observées chez 29% des patients sous tamoxifène vs. 1% dans le groupe non traité. Dans l'essai de l'OTAN, des bouffées de chaleur et des saignements vaginaux ont été signalés chez 2,8% et 2,0% des femmes, respectivement, pour le tamoxifène contre. 0,2% pour chacun dans le groupe non traité.
Cancinome canalaire in situ (DCIS)
Le type et la fréquence des événements indésirables dans l'essai NSABP B-24 étaient conformes à ceux observés dans les autres essais adjuvants menés avec le tamoxifène.
Réduction de l'incidence du cancer du sein chez les femmes à haut risque
Dans le cadre du procès P-1 du NSABP, il y a eu une augmentation de cinq effets indésirables graves dans le groupe tamoxifène: cancer de l'endomètre (33 cas dans le groupe tamoxifène vs. 14 dans le groupe placebo); embolie pulmonaire (18 cas dans le tamoxifène groupe contre. 6 dans le groupe placebo); thrombose veineuse profonde (30 cas dans le tamoxifène groupe contre. 19 dans le groupe placebo); AVC (34 cas dans le groupe tamoxifène vs. 24 dans le groupe placebo); formation de cataracte (540 cas dans le tamoxifène groupe contre. 483 dans le groupe placebo) et chirurgie de la cataracte (101 cas dans le tamoxifène groupe contre. 63 dans le groupe placebo) (Voir AVERTISSEMENTS et Tableau 3 en PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Le tableau suivant présente les événements indésirables observés dans le NSABP P-1 par traitement bras. Seuls les événements indésirables plus fréquents sous tamoxifène que le placebo sont présentés.
Essai P-l du NSABP: tous les événements indésirables
% de femmes | ||
TAMOXIFEN (n = 6681) |
Placebo (n = 6707) |
|
Symptômes autodéclarés | N = 64411 | N = 64691 |
Flashs chauds | 80 | 68 |
Décharges vaginales | 55 | 35 |
Saignement vaginal | 23 | 22 |
Anomalies de laboratoire | N = 65202 | N = 65352 |
Les plaquettes ont diminué | 0,7 | 0,3 |
Effets indésirables | N = 64923 | N = 64843 |
Autres toxicités | ||
Humeur | 11.6 | 10.8 |
Infection / Sepsis | 6.0 | 5.1 |
Constipation | 4.4 | 3.2 |
Alopécie | 5.2 | 4.4 |
Peau | 5.6 | 4.7 |
Allergie | 2.5 | 2.1 |
1Nombre avec qualité de vie
Questionnaires 2Numbcr avec des formulaires de suivi de traitement 3Nombre de formulaires de réaction indésirable au médicament |
Dans l'essai NSABP P-1, 15,0% et 9,7% des participants recevant respectivement du tamoxifène et un placebo se sont retirés de l'essai pour des raisons médicales. Voici les raisons médicales pour se retirer du tamoxifène et de la thérapie placebo: bouffées de chaleur (3,1% contre. 1,5%) et décharge vaginale (0,5% contre. 0,1%).
Dans l'essai NSABP P-1, 8,7% et 9,6% des participants recevant respectivement du tamoxifène et un traitement placebo se sont retirés pour des raisons non médicales.
Lors de l'essai NSABP P-1, des bouffées de chaleur de toute gravité se sont produites chez 68% des femmes sous placebo et chez 80% des femmes sous tamoxifène. De graves bouffées de chaleur se sont produites 28% des femmes sous placebo et 45% des femmes sous tamoxifène. Un écoulement vaginal s'est produit chez 35% et 55% des femmes sous placebo et tamoxifène respectivement; et était sévère en 4,5% et 12,3% respectivement. Il n'y avait aucune différence dans l'incidence de saignement vaginal entre les bras de traitement.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables les moins fréquemment rapportés sont des saignements vaginaux, des pertes vaginales irrégularités menstruelles, éruption cutanée et maux de tête. Habituellement, ce n'est pas le cas d'une gravité suffisante pour nécessiter une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement. Rapports très rares d'érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, bulleux pemphigoïde, pneumonite interstitielle et rapports rares de réactions d'hypersensibilité y compris un œdème de Quincke ont été rapportés avec un traitement par le tamoxifène. Dans certains d'entre eux cas, le délai d'apparition était supérieur à un an. Rarement, élévation du sérum des taux de triglycérides, dans certains cas avec une pancréatite, peuvent être associés l'utilisation du tamoxifène (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses / de test de laboratoire section).
Signes observés aux doses les plus élevées après des études pour déterminer la DL50 chez les animaux étaient des difficultés respiratoires et des convulsions.
Aucun surdosage aigu chez l'homme n'a été signalé. Dans une étude de métastatique avancée patients cancéreux qui ont spécifiquement déterminé la dose maximale tolérée de tamoxifène dans l'évaluation de l'utilisation de doses très élevées pour inverser la résistance multidrogue, neurotoxicité aiguë se manifestant par des tremblements, une hyperréflexie, une démarche instable et des étourdissements ont été notés. Ces symptômes sont survenus dans les 3 à 5 jours suivant le début du tamoxifène et effacé dans les 2 à 5 jours après l'arrêt du traitement. Pas de toxicité neurologique permanente a été noté. Un patient a subi une crise plusieurs jours après le tamoxifène les symptômes abandonnés et neurotoxiques avaient disparu. La relation causale de la convulsions au traitement par tamoxifène est inconnue. Les doses administrées chez ces patients l'étaient tous supérieurs à 400 mg / m2 dose de charge, suivie d'un entretien doses de 150 mg / m2 de tamoxifène administré deux fois par jour.
Dans la même étude, prolongation de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme a été noté lorsque les patients ont reçu des doses supérieures à 250 mg / m2 chargement dose, suivie de doses d'entretien de 80 mg / m2 de tamoxifène administré deux fois par jour. Pour une femme d'une surface corporelle de 1,5 m2 le minimum dose de charge et doses d'entretien administrées auxquelles les symptômes neurologiques et Les changements QT se sont produits au moins 6 fois plus élevés par rapport au maximum recommandé dose.
Aucun traitement spécifique pour surdosage n'est connu; le traitement doit être symptomatique.
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