Seroxat CR

Trouble dépressif majeur

Posologie initiale habituelle

Seroxat CR doit être administré en une seule dose quotidienne avec ou sans nourriture, généralement le matin. La dose initiale recommandée est de 20 mg / jour. Les patients ont été dosés dans une plage de 20 à 50 mg / jour dans les essais cliniques démontrant l'efficacité de Seroxat CR dans le traitement du trouble dépressif majeur. Comme pour tous les médicaments efficaces dans le traitement des troubles dépressifs majeurs, le plein effet peut être retardé. Certains patients ne répondant pas à une dose de 20 mg peuvent bénéficier d'une augmentation de la dose, par incréments de 10 mg / jour, jusqu'à un maximum de 50 mg / jour. Les changements de dose doivent se produire à des intervalles d'au moins 1 semaine.

Thérapie d'entretien

Il n'y a pas de preuves disponibles pour répondre à la question de savoir combien de temps le patient traité par Seroxat CR doit y rester. Il est généralement admis que les épisodes aigus de trouble dépressif majeur nécessitent plusieurs mois ou plus de traitement pharmacologique soutenu. On ne sait pas si la dose nécessaire pour induire la rémission est identique à la dose nécessaire pour maintenir et / ou maintenir l'euthymie.

L'évaluation systématique de l'efficacité de Seroxat CR a montré que l'efficacité est maintenue pendant des périodes allant jusqu'à 1 an avec des doses moyennes d'environ 30 mg.

Trouble obsessionnel compulsif

Posologie initiale habituelle

Seroxat CR doit être administré en une seule dose quotidienne avec ou sans nourriture, généralement le matin. La dose recommandée de Seroxat CR dans le traitement des TOC est de 40 mg par jour. Les patients doivent être démarrés à 20 mg / jour et la dose peut être augmentée par incréments de 10 mg / jour. Les changements de dose doivent se produire à des intervalles d'au moins 1 semaine. Les patients ont été dosés dans une plage de 20 à 60 mg / jour dans les essais cliniques démontrant l'efficacité de Seroxat CR dans le traitement de la TOC. La posologie maximale ne doit pas dépasser 60 mg / jour.

Thérapie d'entretien

Le maintien à long terme de l'efficacité a été démontré dans un essai de prévention des rechutes de 6 mois. Dans cet essai, les patients atteints de TOC affectés à la paroxétine ont démontré un taux de rechute inférieur à celui des patients sous placebo (voir Essais cliniques). Le trouble obsessionnel-compulsif est une maladie chronique et il est raisonnable de considérer la poursuite pour un patient répondant. Des ajustements posologiques doivent être effectués pour maintenir le patient à la posologie efficace la plus faible, et les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité de poursuivre le traitement.

Trouble panique

Posologie initiale habituelle

Seroxat CR doit être administré en une seule dose quotidienne avec ou sans nourriture, généralement le matin. La dose cible de Seroxat CR dans le traitement du trouble panique est de 40 mg / jour. Les patients doivent être démarrés à 10 mg / jour. Les changements de dose doivent se produire par incréments de 10 mg / jour et à des intervalles d'au moins 1 semaine. Les patients ont été dosés dans une plage de 10 à 60 mg / jour dans les essais cliniques démontrant l'efficacité de Seroxat CR. La posologie maximale ne doit pas dépasser 60 mg / jour.

Thérapie d'entretien

Le maintien à long terme de l'efficacité a été démontré dans un essai de prévention des rechutes de 3 mois. Dans cet essai, les patients atteints de trouble panique affecté à la paroxétine ont démontré un taux de rechute inférieur à celui des patients sous placebo (voir Essais cliniques). Le trouble panique est une maladie chronique et il est raisonnable de considérer la poursuite pour un patient répondant. Des ajustements posologiques doivent être effectués pour maintenir le patient à la posologie efficace la plus faible, et les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité de poursuivre le traitement.

Trouble d'anxiété sociale

Posologie initiale habituelle

Seroxat CR doit être administré en une seule dose quotidienne avec ou sans nourriture, généralement le matin. La posologie recommandée et initiale est de 20 mg / jour. Dans les essais cliniques, l'efficacité de Seroxat CR a été démontrée chez des patients dosés dans une plage de 20 à 60 mg / jour. Bien que l'innocuité de Seroxat CR ait été évaluée chez des patients atteints de trouble d'anxiété sociale à des doses allant jusqu'à 60 mg / jour, les informations disponibles ne suggèrent aucun avantage supplémentaire pour des doses supérieures à 20 mg / jour (voir Essais cliniques).

Thérapie d'entretien

Il n'y a pas de preuves disponibles pour répondre à la question de savoir combien de temps le patient traité par Seroxat CR doit y rester. Bien que l'efficacité de Seroxat CR au-delà de 12 semaines de dosage n'ait pas été démontrée dans les essais cliniques contrôlés, le trouble d'anxiété sociale est reconnu comme une maladie chronique, et il est raisonnable d'envisager la poursuite du traitement pour un patient répondant. Des ajustements posologiques doivent être effectués pour maintenir le patient à la posologie efficace la plus faible, et les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité de poursuivre le traitement.

Trouble d'anxiété généralisée

Posologie initiale habituelle

Seroxat CR doit être administré en une seule dose quotidienne avec ou sans nourriture, généralement le matin. Dans les essais cliniques, l'efficacité de Seroxat CR a été démontrée chez des patients dosés dans une plage de 20 à 50 mg / jour. La posologie initiale recommandée et la posologie efficace établie sont de 20 mg / jour. Il n'y a pas de preuves suffisantes pour suggérer un plus grand avantage à des doses supérieures à 20 mg / jour. Les changements de dose doivent se produire par incréments de 10 mg / jour et à des intervalles d'au moins 1 semaine.

Thérapie d'entretien

L'évaluation systématique de la poursuite de Seroxat CR pendant des périodes allant jusqu'à 24 semaines chez des patients atteints d'un trouble d'anxiété généralisée qui avaient répondu en prenant Seroxat CR pendant une phase de traitement aigu de 8 semaines a démontré un avantage d'un tel entretien (voir Essais cliniques). Néanmoins, les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité d'un traitement d'entretien.

Trouble de stress post-traumatique

Posologie initiale habituelle

Seroxat CR doit être administré en une seule dose quotidienne avec ou sans nourriture, généralement le matin. La posologie initiale recommandée et la posologie efficace établie sont de 20 mg / jour. Dans 1 essai clinique, l'efficacité de Seroxat CR a été démontrée chez des patients dosés dans une plage de 20 à 50 mg / jour. Cependant, dans une étude à dose fixe, il n'y avait pas suffisamment de preuves pour suggérer un bénéfice plus élevé pour une dose de 40 mg / jour par rapport à 20 mg / jour. Les modifications de la dose, si elles sont indiquées, doivent se produire par incréments de 10 mg / jour et à des intervalles d'au moins 1 semaine.

Thérapie d'entretien

Il n'y a pas de preuves disponibles pour répondre à la question de savoir combien de temps le patient traité par Seroxat CR doit y rester. Bien que l'efficacité de Seroxat CR au-delà de 12 semaines de dosage n'ait pas été démontrée dans les essais cliniques contrôlés, le SSPT est reconnu comme une maladie chronique, et il est raisonnable d'envisager la poursuite du traitement pour un patient répondant. Des ajustements posologiques doivent être effectués pour maintenir le patient à la posologie efficace la plus faible, et les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité de poursuivre le traitement.

Populations spéciales

Traitement des femmes enceintes pendant le troisième trimestre :

Les nouveau-nés exposés à Seroxat CR et à d'autres ISRS ou IRSN, à la fin du troisième trimestre, ont développé des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, un soutien respiratoire et une alimentation par sonde (voir AVERTISSEMENTS: Utilisation en grossesse). Lors du traitement des femmes enceintes paroxétine au cours du troisième trimestre, le médecin doit soigneusement prendre en compte les risques et avantages potentiels du traitement.

Posologie pour les patients âgés ou affaiblis et les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère

La dose initiale recommandée est de 10 mg / jour pour les patients âgés, les patients débilités et / ou les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique sévère. Des augmentations peuvent être faites si cela est indiqué. La posologie ne doit pas dépasser 40 mg / jour.

Passer un patient à ou à partir d'un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) destiné à traiter les troubles psychiatriques

Au moins 14 jours doivent s'écouler entre l'arrêt d'un IMAO destiné à traiter les troubles psychiatriques et l'initiation d'un traitement par Seroxat CR. À l'inverse, au moins 14 jours doivent être accordés après l'arrêt de Seroxat CR avant de commencer un IMAO destiné à traiter les troubles psychiatriques (voir CONTRAINDICATIONS).

Utilisation de Seroxat CR avec d'autres IMAO, tels que Linezolid ou Méthylène Blue

Ne démarrez pas Seroxat CR chez un patient traité au linézolide ou au bleu de méthylène intraveineux car il y a un risque accru de syndrome sérotoninergique. Chez un patient qui nécessite un traitement plus urgent d'une affection psychiatrique, d'autres interventions, y compris l'hospitalisation, doivent être envisagées (voir CONTRAINDICATIONS).

Dans certains cas, un patient recevant déjà un traitement par Seroxat CR peut nécessiter un traitement urgent avec du linezolide ou du bleu de méthylène intraveineux. Si des alternatives acceptables au traitement au linézolide ou au bleu de méthylène intraveineux ne sont pas disponibles et que les avantages potentiels du traitement au linézolide ou au bleu de méthylène intraveineux sont jugés supérieurs aux risques du syndrome sérotoninergique chez un patient particulier, Seroxat CR doit être arrêté rapidement, et du bleu de méthylène linézolide ou intraveineux peut être administré. Le patient doit être surveillé pour les symptômes du syndrome sérotoninergique pendant 2 semaines ou jusqu'à 24 heures après la dernière dose de linézolide ou de bleu de méthylène intraveineux, selon la première éventualité. Le traitement par Seroxat CR peut être repris 24 heures après la dernière dose de linézolide ou de bleu de méthylène intraveineux (voir AVERTISSEMENTS).

Le risque d'administrer du bleu de méthylène par voie non intraveineuse (comme les comprimés oraux ou par injection locale) ou à des doses intraveineuses bien inférieures à 1 mg / kg avec Seroxat CR n'est pas clair. Le clinicien doit néanmoins être conscient de la possibilité de symptômes émergents du syndrome sérotoninergique avec une telle utilisation (voir AVERTISSEMENTS).

Arrêt du traitement par Seroxat CR

Des symptômes associés à l'arrêt de Seroxat CR ont été rapportés (voir PRÉCAUTIONS: Arrêt du traitement par Seroxat CR). Les patients doivent être surveillés pour ces symptômes lors de l'arrêt du traitement, quelle que soit l'indication pour laquelle Seroxat CR est prescrit. Une réduction progressive de la dose plutôt qu'un arrêt brutal est recommandée dans la mesure du possible. Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, la reprise de la dose précédemment prescrite peut être envisagée. Par la suite, le médecin peut continuer à diminuer la dose mais à un rythme plus progressif.

REMARQUE: SUSPENSION DE SHAKE BIEN AVANT D'UTILISER

L'utilisation d'IMAO destinés à traiter les troubles psychiatriques avec Seroxat CR ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par Seroxat CR est contre-indiquée en raison d'un risque accru de syndrome sérotoninergique. L'utilisation de Seroxat CR dans les 14 jours suivant l'arrêt d'un IMAO destiné à traiter les troubles psychiatriques est également contre-indiquée (voir AVERTISSEMENTS et DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Le démarrage de Seroxat CR chez un patient traité par des IMAO tels que le linézolide ou le bleu de méthylène intraveineux est également contre-indiqué en raison d'un risque accru de syndrome sérotoninergique (voir AVERTISSEMENTS et DOSAGE ET ADMINISTRATION).

L'utilisation concomitante de thioridazine est contre-indiquée (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS).

L'utilisation concomitante chez les patients prenant du pimozide est contre-indiquée (voir PRÉCAUTIONS).

Seroxat CR est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la paroxétine ou à l'un des ingrédients inactifs de Seroxat CR

AVERTISSEMENTS

Risque d'aggravation clinique et de suicide

Les patients atteints d'un trouble dépressif majeur (TDM), adultes et pédiatriques, peuvent présenter une aggravation de leur dépression et / ou l'émergence d'idées et de comportements suicidaires (suicidalité) ou des changements de comportement inhabituels, qu'ils prennent ou non des médicaments antidépresseurs, et cela le risque peut persister jusqu'à ce qu'une rémission importante se produise. Le suicide est un risque connu de dépression et de certains autres troubles psychiatriques, et ces troubles eux-mêmes sont les principaux prédicteurs du suicide. On craint cependant depuis longtemps que les antidépresseurs puissent jouer un rôle dans l'aggravation de la dépression et l'émergence de la suicidalité chez certains patients au cours des premières phases du traitement. Des analyses regroupées des essais contrôlés contre placebo à court terme de médicaments antidépresseurs (ISRS et autres) ont montré que ces médicaments augmentent le risque de pensée et de comportement suicidaires (suicidalité) chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes (âgés de 18 à 24 ans) souffrant de troubles dépressifs majeurs (TDM) et autres troubles psychiatriques. Les études à court terme n'ont pas montré d'augmentation du risque de suicidalité avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes de plus de 24 ans; il y a eu une réduction avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes de 65 ans et plus.

Les analyses regroupées des essais contrôlés contre placebo chez les enfants et les adolescents atteints de MDD, de trouble obsessionnel compulsif (TOC) ou d'autres troubles psychiatriques comprenaient un total de 24 essais à court terme de 9 antidépresseurs chez plus de 4 400 patients. Les analyses regroupées des essais contrôlés contre placebo chez des adultes atteints de MDD ou d'autres troubles psychiatriques comprenaient un total de 295 essais à court terme (durée médiane de 2 mois) de 11 antidépresseurs chez plus de 77 000 patients. Il y avait une variation considérable du risque de suicidalité chez les médicaments, mais une tendance à une augmentation chez les jeunes patients pour presque tous les médicaments étudiés. Il y avait des différences de risque absolu de suicidalité entre les différentes indications, avec l'incidence la plus élevée de MDD. Les différences de risque (médicament vs placebo), cependant, étaient relativement stables dans les couches d'âge et dans toutes les indications. Ces différences de risque (différence médicament-placebo dans le nombre de cas de suicidalité pour 1 000 patients traités) sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1

Aucun suicide n'est survenu dans aucun des essais pédiatriques. Il y a eu des suicides dans les essais pour adultes, mais le nombre n'était pas suffisant pour parvenir à une conclusion sur l'effet de la drogue sur le suicide.

On ne sait pas si le risque de suicidalité s'étend à une utilisation à plus long terme, c'est-à-dire., au-delà de plusieurs mois. Cependant, il existe des preuves substantielles d'essais d'entretien contrôlés contre placebo chez des adultes souffrant de dépression que l'utilisation d'antidépresseurs peut retarder la récurrence de la dépression.

Tous les patients traités par des antidépresseurs pour toute indication doivent être surveillés de manière appropriée et observés de près pour une aggravation clinique, une suicidalité et des changements de comportement inhabituels, en particulier pendant les premiers mois d'un traitement médicamenteux, ou à des moments de changements de dose, soit augmente ou diminue.

Les symptômes suivants, anxiété, agitation, crises de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie, ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques traités avec des antidépresseurs pour un trouble dépressif majeur ainsi que pour d'autres indications, à la fois psychiatriques et non psychiatriques. Bien qu'un lien de causalité entre l'émergence de tels symptômes et l'aggravation de la dépression et / ou l'émergence d'impulsions suicidaires n'ait pas été établi, il est à craindre que de tels symptômes puissent représenter des précurseurs de suicidalité émergente.

Il faudrait envisager de modifier le schéma thérapeutique, y compris éventuellement l'arrêt du médicament, chez les patients dont la dépression est toujours pire, ou qui connaissent une suicidalité émergente ou des symptômes qui pourraient être des précurseurs d'une aggravation de la dépression ou de la suicidalité, surtout si ces symptômes sont graves, brusque au début, ou ne faisaient pas partie des symptômes de présentation du patient.

Si la décision a été prise d'arrêter le traitement, les médicaments doivent être effilés aussi rapidement que possible, mais en reconnaissant que l'arrêt brutal peut être associé à certains symptômes (voir PRÉCAUTIONS et DOSAGE ET ADMINISTRATION: Arrêt du traitement par Seroxat CR, pour une description des risques d'arrêt de Seroxat CR).

Familles et soignants de patients traités avec des antidépresseurs pour un trouble dépressif majeur ou d'autres indications, à la fois psychiatrique et non psychiatrique, doit être alerté sur la nécessité de surveiller les patients pour l'émergence de l'agitation, irritabilité, changements de comportement inhabituels, et les autres symptômes décrits ci-dessus, ainsi que l'émergence de la suicidalité, et de signaler immédiatement ces symptômes aux prestataires de soins de santé. Cette surveillance devrait inclure l'observation quotidienne des familles et des soignants. Les prescriptions de Seroxat CR doivent être écrites pour la plus petite quantité de comprimés compatible avec une bonne gestion du patient, afin de réduire le risque de surdosage.

Dépistage des patients pour un trouble bipolaire

Un épisode dépressif majeur peut être la présentation initiale du trouble bipolaire. On pense généralement (bien que non établi dans des essais contrôlés) que le traitement d'un tel épisode avec un antidépresseur seul peut augmenter la probabilité de précipitation d'un épisode mixte / maniaque chez les patients à risque de trouble bipolaire. On ne sait pas si l'un des symptômes décrits ci-dessus représente une telle conversion. Cependant, avant de commencer le traitement par un antidépresseur, les patients présentant des symptômes dépressifs doivent être correctement dépistés pour déterminer s'ils sont à risque de trouble bipolaire; ce dépistage devrait inclure des antécédents psychiatriques détaillés, y compris des antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression. Il convient de noter que Seroxat CR n'est pas approuvé pour le traitement de la dépression bipolaire.

Syndrome sérotoninergique

Le développement d'un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel a été signalé avec les ISRS et les ISRS, y compris Seroxat CR, seul mais en particulier avec l'utilisation concomitante d'autres médicaments sérotoninergiques (y compris les triptans, les antidépresseurs tricycliques, le fentanyl, le lithium, le tramadol, le tryptophane, la buspirone, amphétamines et St. John's Wort) et avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (en particulier les IMAO, à la fois ceux destinés à traiter les troubles psychiatriques et d'autres, tels que le linézolide et le bleu de méthylène intraveineux).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements d'état mental (par ex., agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité autonome (par ex., tachycardie, tension artérielle labile, étourdissements, diaphorèse, bouffées vasomotrices, hyperthermie), symptômes neuromusculaires (par ex., tremblements, rigidité, myoclonie, hyperréflexie, incoordination), convulsions et / ou symptômes gastro-intestinaux (par ex., nausées, vomissements, diarrhée). Les patients doivent être surveillés pour l'émergence du syndrome sérotoninergique.

L'utilisation concomitante de Seroxat CR avec des IMAO destinés à traiter les troubles psychiatriques est contre-indiquée. Seroxat CR ne doit pas non plus être démarré chez un patient traité avec des IMAO tels que le linézolide ou le bleu de méthylène intraveineux. Tous les rapports avec du bleu de méthylène qui ont fourni des informations sur la voie d'administration impliquaient une administration intraveineuse dans la plage de doses de 1 mg / kg à 8 mg / kg. Aucun rapport n'a impliqué l'administration de bleu de méthylène par d'autres voies (telles que des comprimés oraux ou une injection tissulaire locale) ou à des doses plus faibles. Il peut y avoir des circonstances où il est nécessaire d'initier un traitement par un IMAO tel que le linézolide ou le bleu de méthylène intraveineux chez un patient prenant Seroxat CR. Seroxat CR doit être arrêté avant de commencer le traitement par l'AMI (voir CONTRAINDICATIONS et DOSAGE ET ADMINISTRATION).

En cas d'utilisation concomitante de Seroxat CR avec certains autres médicaments sérotoninergiques, c'est-à-dire., triptans, antidépresseurs tricycliques, fentanyl, lithium, tramadol, buspirone, tryptophane, amphétamines et St. Le millepertuis est cliniquement justifié, sachez qu'il existe un risque potentiel accru de syndrome sérotoninergique, en particulier pendant l'initiation du traitement et l'augmentation de la dose.

Le traitement par Seroxat CR et tout agent sérotoninergique concomitant doit être interrompu immédiatement si les événements ci-dessus se produisent et un traitement symptomatique de soutien doit être instauré.

Glaucome à fermeture angulaire

La dilatation pupillaire qui se produit après l'utilisation de nombreux antidépresseurs, y compris Seroxat CR, peut déclencher une attaque de fermeture d'angle chez un patient aux angles anatomiquement étroits qui n'a pas d'iridectomie brevetée.

Interaction potentielle avec la thioridazine

L'administration de thioridazine à elle seule entraîne une prolongation de l'intervalle QTc, qui est associée à de graves arythmies ventriculaires, telles que des arythmies de type torsade de pointes, et une mort subite. Cet effet semble être lié à la dose.

Une in vivo l'étude suggère que les médicaments qui inhibent le CYP2D6, tels que la paroxétine, augmenteront les taux plasmatiques de thioridazine. Par conséquent, il est recommandé de ne pas utiliser de paroxétine en association avec la thioridazine (voir CONTRAINDICATIONS et PRÉCAUTIONS).

Utilisation en grossesse

Effets tératogènes

Des études épidémiologiques ont montré que les nourrissons exposés à la paroxétine au premier trimestre de la grossesse présentent un risque accru de malformations congénitales, en particulier de malformations cardiovasculaires. Les résultats de ces études sont résumés ci-dessous:

• Une étude basée sur les données du registre national suédois a démontré que les nourrissons exposés à la paroxétine pendant la grossesse (n = 815) avait un risque accru de malformations cardiovasculaires (Risque de 2% chez les nourrissons exposés à la paroxétine) par rapport à l'ensemble de la population du registre (Risque de 1%) pour un rapport de cotes (OU) du 1.8 (Intervalle de confiance à 95% 1,1 à 2,8). Aucune augmentation du risque de malformations congénitales globales n'a été observée chez les nourrissons exposés à la paroxétine. Les malformations cardiaques chez les nourrissons exposés à la paroxétine étaient principalement des malformations septales ventriculaires (VSD) et des malformations septales auriculaires (TSA). Les défauts septentrionaux varient en gravité de ceux qui se résolvent spontanément à ceux qui nécessitent une intervention chirurgicale.
• Une étude de cohorte rétrospective distincte des États-Unis (United Healthcare data) a évalué 5 956 nourrissons de mères qui ont distribué des antidépresseurs au cours du premier trimestre (n = 815 pour la paroxétine). Cette étude a montré une tendance à un risque accru de malformations cardiovasculaires pour la paroxétine (risque de 1,5%) par rapport aux autres antidépresseurs (risque de 1%), pour une RO de 1,5 (intervalle de confiance à 95% 0,8 à 2,9). Sur les 12 nourrissons exposés à la paroxétine atteints de malformations cardiovasculaires, 9 avaient des VSD. Cette étude a également suggéré un risque accru de malformations congénitales majeures globales, y compris des défauts cardiovasculaires de paroxétine (risque de 4%) par rapport à d'autres antidépresseurs (risque de 2%) (OR 1,8; intervalle de confiance à 95% 1,2 à 2,8).
• Deux grandes études cas-témoins utilisant des bases de données distinctes, chacune avec> 9 000 cas d'anomalies congénitales et> 4 000 témoins, ont révélé que l'utilisation maternelle de la paroxétine au cours du premier trimestre de la grossesse était associée à un risque accru de 2 à 3 fois d'obstructions des voies de sortie ventriculaires droites. Dans une étude, le rapport de cotes était de 2,5 (intervalle de confiance à 95%, 1,0 à 6,0, 7 nourrissons exposés) et dans l'autre étude, le rapport de cotes était de 3,3 (intervalle de confiance à 95%, 1,3 à 8,8, 6 nourrissons exposés).

D'autres études ont trouvé des résultats variables quant à savoir s'il y avait un risque accru de malformations congénitales globales, cardiovasculaires ou spécifiques. Une méta-analyse des données épidémiologiques sur une période de 16 ans (1992 à 2008) sur l'utilisation de la paroxétine au premier trimestre pendant la grossesse et les malformations congénitales, les études susmentionnées s'ajoutent à d'autres (n = 17 études qui comprenaient des malformations globales et n = 14 études qui comprenaient des malformations cardiovasculaires; n = 20 études distinctes). Bien que soumise à des limitations, cette méta-analyse a suggéré une augmentation de la survenue de malformations cardiovasculaires (rapport de cotes de prévalence [POR] 1,5; intervalle de confiance à 95% 1,2 à 1,9) et de malformations globales (POR 1,2; intervalle de confiance à 95% 1,1 à 1,4). avec paroxétine pendant le premier trimestre. Il n'a pas été possible dans cette méta-analyse de déterminer dans quelle mesure la prévalence observée de malformations cardiovasculaires aurait pu contribuer à celle des malformations globales, il n'a pas non plus été possible de déterminer si des types spécifiques de malformations cardiovasculaires auraient pu contribuer à la prévalence observée de toutes les malformations cardiovasculaires.

Si une patiente tombe enceinte pendant qu'elle prend de la paroxétine, elle doit être informée des dommages potentiels au fœtus. À moins que les avantages de la paroxétine pour la mère ne justifient la poursuite du traitement, il convient d'envisager soit d'arrêter le traitement par paroxétine, soit de passer à un autre antidépresseur (voir PRÉCAUTIONS: Arrêt du traitement par Seroxat CR). Pour les femmes qui ont l'intention de devenir enceintes ou qui en sont à leur premier trimestre de grossesse, la paroxétine ne doit être initiée qu'après examen des autres options de traitement disponibles.

Constatations animales

Des études de reproduction ont été réalisées à des doses allant jusqu'à 50 mg / kg / jour chez le rat et 6 mg / kg / jour chez le lapin administré pendant l'organogenèse. Ces doses sont d'environ 8 (rat) et 2 (lapin) fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) en mg / m². Ces études n'ont révélé aucune preuve d'effets tératogènes. Cependant, chez le rat, il y a eu une augmentation des décès de petits au cours des 4 premiers jours de lactation lorsque le dosage s'est produit au cours du dernier trimestre de gestation et s'est poursuivi tout au long de la lactation. Cet effet s'est produit à une dose de 1 mg / kg / jour ou environ un sixième du MRHD en mg / m². La dose sans effet pour la mortalité des petits de rat n'a pas été déterminée. La cause de ces décès n'est pas connue.

Effets non tératogènes

Les nouveau-nés exposés à Seroxat CR et à d'autres ISRS ou inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), à la fin du troisième trimestre, ont développé des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, un soutien respiratoire et une alimentation par sonde. De telles complications peuvent survenir immédiatement après l'accouchement. Les résultats cliniques signalés ont inclus la détresse respiratoire, la cyanose, l'apnée, les convulsions, l'instabilité de la température, les difficultés alimentaires, les vomissements, l'hypoglycémie, l'hypotonie, l'hyperréflexie, les tremblements, la nervosité, l'irritabilité et les pleurs constants. Ces caractéristiques sont compatibles avec un effet toxique direct des ISRS et des IRSN ou, éventuellement, un syndrome d'arrêt du médicament. Il convient de noter que, dans certains cas, le tableau clinique est compatible avec le syndrome sérotoninergique (voir AVERTISSEMENTS: Syndrome sérotoninergique).

Les nourrissons exposés aux ISRS pendant la grossesse peuvent présenter un risque accru d'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN). La PPHN survient chez 1 à 2 pour 1 000 naissances vivantes dans la population générale et est associée à une morbidité et une mortalité néonatales importantes. Plusieurs études épidémiologiques récentes suggèrent une association statistique positive entre l'utilisation de l'ISRS (y compris Seroxat CR) pendant la grossesse et la PPHN. D'autres études ne montrent pas d'association statistique significative.

Les médecins devraient également noter les résultats d'une étude longitudinale prospective de 201 femmes enceintes ayant des antécédents de dépression majeure, qui étaient soit sous antidépresseurs, soit avaient reçu des antidépresseurs moins de 12 semaines avant leur dernière période menstruelle, et étaient en rémission. Les femmes qui ont arrêté les médicaments antidépresseurs pendant la grossesse ont montré une augmentation significative de la rechute de leur dépression majeure par rapport aux femmes qui sont restées sous traitement antidépresseur tout au long de la grossesse.

Lors du traitement d'une femme enceinte avec Seroxat CR, le médecin doit soigneusement prendre en compte les risques potentiels de la prise d'un ISRS, ainsi que les avantages établis du traitement de la dépression avec un antidépresseur. Cette décision ne peut être prise qu'au cas par cas (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION et RÉACTIONS INDÉSIRABLES: Rapports post-commercialisation).

PRÉCAUTIONS

Général

Activation de la manie / hypomanie

Au cours des tests de pré-commercialisation, une hypomanie ou une manie est survenue chez environ 1,0% des patients unipolaires traités par Seroxat CR contre 1,1% des patients sous contrôle actif et 0,3% des patients unipolaires sous placebo. Dans un sous-ensemble de patients classés bipolaires, le taux d'épisodes maniaques était de 2,2% pour Seroxat CR et de 11,6% pour les groupes combinés de contrôle actif. Comme pour tous les médicaments efficaces dans le traitement des troubles dépressifs majeurs, Seroxat CR doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de manie.

Convulsions

Lors des tests de pré-commercialisation, des convulsions sont survenues chez 0,1% des patients traités par Seroxat CR, un taux similaire à celui associé à d'autres médicaments efficaces dans le traitement des troubles dépressifs majeurs. Seroxat CR doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Il doit être arrêté chez tout patient qui développe des convulsions.

Arrêt du traitement par Seroxat CR

Des essais cliniques récents soutenant les diverses indications approuvées pour Seroxat CR ont utilisé un schéma en phase conique, plutôt qu'un arrêt brutal du traitement. Le schéma en phase conique utilisé dans les essais cliniques sur les TAG et le SSPT a impliqué une diminution progressive de la dose quotidienne de 10 mg / jour à des intervalles hebdomadaires. Lorsqu'une dose quotidienne de 20 mg / jour a été atteinte, les patients ont continué à prendre cette dose pendant 1 semaine avant l'arrêt du traitement.

Avec ce schéma dans ces études, les événements indésirables suivants ont été rapportés à une incidence de 2% ou plus pour Seroxat CR et étaient au moins deux fois supérieurs à ceux rapportés pour le placebo: rêves anormaux, paresthésie et étourdissements. Chez la majorité des patients, ces événements étaient légers à modérés et se limitaient et ne nécessitaient pas d'intervention médicale.

Lors de la commercialisation de Seroxat CR et d'autres ISRS et IRSN, des cas spontanés d'événements indésirables se sont produits à l'arrêt de ces médicaments (en particulier lorsqu'ils sont brusques), notamment: humeur dysphorique, irritabilité, agitation, étourdissements, troubles sensoriels (par ex., paresthésies telles que sensations de choc électrique et acouphènes), anxiété, confusion, maux de tête, léthargie, labilité émotionnelle, insomnie et hypomanie. Bien que ces événements soient généralement spontanément limitants, des symptômes d'arrêt graves ont été signalés.

Les patients doivent être surveillés pour ces symptômes lors de l'arrêt du traitement par Seroxat CR. Une réduction progressive de la dose plutôt qu'un arrêt brutal est recommandée dans la mesure du possible. Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, la reprise de la dose précédemment prescrite peut être envisagée. Par la suite, le médecin peut continuer à diminuer la dose mais à un rythme plus progressif (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Voir aussi PRÉCAUTIONS: Utilisation pédiatrique, pour les événements indésirables rapportés à l'arrêt du traitement par Seroxat CR chez les patients pédiatriques.

Tamoxifène

Certaines études ont montré que l'efficacité du tamoxifène, mesurée par le risque de rechute / mortalité du cancer du sein, peut être réduite lorsqu'il est co-prescrit avec de la paroxétine en raison de l'inhibition irréversible du CYP2D6 par la paroxétine (voir INTERACTIONS DE DROGUES). Cependant, d'autres études n'ont pas démontré un tel risque. Il n'est pas certain que la co-administration de paroxétine et de tamoxifène ait un effet néfaste significatif sur l'efficacité du tamoxifène. Une étude suggère que le risque peut augmenter avec une plus longue durée de co-administration. Lorsque le tamoxifène est utilisé pour le traitement ou la prévention du cancer du sein, les prescripteurs doivent envisager d'utiliser un antidépresseur alternatif avec peu ou pas d'inhibition du CYP2D6.

Akathisia

L'utilisation de paroxétine ou d'autres ISRS a été associée au développement de l'akathisie, qui se caractérise par un sentiment intérieur d'agitation et d'agitation psychomoteur tel qu'une incapacité à s'asseoir ou à rester immobile généralement associée à une détresse subjective. Cela est plus susceptible de se produire au cours des premières semaines de traitement.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie peut survenir à la suite d'un traitement par les ISRS et les IRSN, y compris Seroxat CR. Dans de nombreux cas, cette hyponatrémie semble être le résultat du syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques (SIADH). Des cas avec du sodium sérique inférieur à 110 mmol / L ont été rapportés. Les patients âgés peuvent présenter un risque accru de développer une hyponatrémie avec les ISRS et les IRSN. De plus, les patients prenant des diurétiques ou qui sont autrement épuisés en volume peuvent être plus à risque (voir PRÉCAUTIONS: Utilisation gériatrique). L'arrêt de Seroxat CR doit être envisagé chez les patients atteints d'hyponatrémie symptomatique et une intervention médicale appropriée doit être instaurée.

Les signes et symptômes de l'hyponatrémie comprennent des maux de tête, des difficultés à se concentrer, des troubles de la mémoire, de la confusion, de la faiblesse et de l'instabilité, qui peuvent entraîner des chutes. Les signes et symptômes associés à des cas plus graves et / ou aigus ont inclus l'hallucination, la syncope, les convulsions, le coma, les arrêts respiratoires et la mort.

Saignement anormal

Les ISRS et les IRSN, y compris la paroxétine, peuvent augmenter le risque de saignement. L'utilisation concomitante d'aspirine, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, de warfarine et d'autres anticoagulants peut ajouter à ce risque. Des rapports de cas et des études épidémiologiques (contrôle de cas et conception de cohorte) ont démontré une association entre l'utilisation de médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue de saignements gastro-intestinaux. Les saignements liés aux ISRS et aux IRSN ont varié des ecchymoses, des hématomes, des épistaxis et des pétéchies aux hémorragies potentiellement mortelles. Les patients doivent être avertis du risque de saignement associé à l'utilisation concomitante de paroxétine et d'AINS, d'aspirine ou d'autres médicaments qui affectent la coagulation.

Fracture osseuse

Des études épidémiologiques sur le risque de fracture osseuse après exposition à certains antidépresseurs, y compris les ISRS, ont signalé une association entre le traitement antidépresseur et les fractures. Il existe plusieurs causes possibles à cette observation et on ne sait pas dans quelle mesure le risque de fracture est directement attribuable au traitement ISRS. La possibilité d'une fracture pathologique, c'est-à-dire une fracture produite par un traumatisme minimal chez un patient présentant une diminution de la densité minérale osseuse, doit être envisagée chez les patients traités par par paroxétine qui présentent une douleur osseuse inexpliquée, une sensibilité ponctuelle, un gonflement ou des ecchymoses.

Utilisation chez les patients atteints d'une maladie concomitante

L'expérience clinique avec Seroxat CR chez les patients atteints d'une certaine maladie systémique concomitante est limitée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de Seroxat CR chez les patients atteints de maladies ou d'affections susceptibles d'affecter le métabolisme ou les réponses hémodynamiques.

Comme pour les autres ISRS, la mydriase a été rarement rapportée dans les études de pré-commercialisation avec Seroxat CR. Quelques cas de glaucome à fermeture d'angle aiguë associé au traitement par paroxétine ont été rapportés dans la littérature. Comme la mydriase peut provoquer une fermeture à angle aigu chez les patients atteints de glaucome à angle étroit, la prudence est de mise lorsque Seroxat CR est prescrit aux patients atteints de glaucome à angle étroit.

Seroxat CR n'a pas été évalué ou utilisé dans une mesure appréciable chez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque instable. Les patients présentant ces diagnostics ont été exclus des études cliniques lors des tests pré-commercialisation du produit. L'évaluation des électrocardiogrammes de 682 patients ayant reçu Seroxat CR dans des essais contrôlés contre placebo en double aveugle n'a cependant pas indiqué que Seroxat CR est associé au développement d'anomalies ECG importantes. De même, Seroxat CR ne provoque aucun changement cliniquement important de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle.

Des concentrations plasmatiques accrues de paroxétine se produisent chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min.) ou insuffisance hépatique sévère. Une dose initiale plus faible doit être utilisée chez ces patients (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Informations pour les patients

Seroxat CR ne doit pas être mâché ou écrasé et doit être avalé entier.

Les patients doivent être avertis du risque de syndrome sérotoninergique avec l'utilisation concomitante de Seroxat CR et de triptans, tramadol ou d'autres agents sérotoninergiques.

Les patients doivent être informés que la prise de Seroxat CR peut provoquer une légère dilatation pupillaire, qui chez les individus sensibles, peut conduire à un épisode de glaucome à fermeture angulaire. Le glaucome préexistant est presque toujours un glaucome à angle ouvert car le glaucome à fermeture d'angle, lorsqu'il est diagnostiqué, peut être traité définitivement par iridectomie. Le glaucome à angle ouvert n'est pas un facteur de risque de glaucome à angle fermé. Les patients peuvent souhaiter être examinés pour déterminer s'ils sont sensibles à la fermeture de l'angle et ont une procédure prophylactique (par ex., iridectomie), s'ils sont sensibles.

Les prescripteurs ou autres professionnels de la santé devraient informer les patients, leurs familles et leurs soignants des avantages et des risques associés au traitement par Seroxat CR et devraient les conseiller dans son utilisation appropriée. Un patient Guide de médicaments est disponible pour Seroxat CR. Le prescripteur ou le professionnel de la santé doit demander aux patients, à leurs familles et à leurs soignants de lire le Guide de médicaments et devrait les aider à comprendre son contenu. Les patients devraient avoir la possibilité de discuter du contenu du Guide de médicaments et d'obtenir des réponses à toutes les questions qu'ils peuvent avoir. Le texte complet du Guide de médicaments est réimprimé à la fin de ce document.

Les patients doivent être informés des problèmes suivants et invités à alerter leur prescripteur si ceux-ci surviennent lors de la prise de Seroxat CR

Risque d'aggravation clinique et de suicide

Les patients, leurs familles, et leurs soignants devraient être encouragés à être attentifs à l'émergence de l'anxiété, agitation, attaques de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisia (agitation psychomoteur) hypomanie, manie, d'autres changements de comportement inhabituels, aggravation de la dépression, et idées suicidaires, particulièrement tôt pendant le traitement par antidépresseurs et lorsque la dose est ajustée vers le haut ou vers le bas. Il faut conseiller aux familles et aux soignants des patients de rechercher l'émergence de tels symptômes au jour le jour, car les changements peuvent être brusques. Ces symptômes doivent être signalés au prescripteur ou au professionnel de la santé du patient, en particulier s'ils sont graves, brusques au début ou ne faisaient pas partie des symptômes de présentation du patient. De tels symptômes peuvent être associés à un risque accru de pensée et de comportement suicidaires et indiquent un besoin de surveillance très étroite et éventuellement de changements dans le médicament.

Médicaments qui interfèrent avec l'hémostase (par ex., AINS, aspirine et warfarine)

Les patients doivent être avertis de l'utilisation concomitante de paroxétine et d'AINS, d'aspirine, de warfarine ou d'autres médicaments qui affectent la coagulation depuis l'utilisation combinée de médicaments psychotropes qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et ces agents ont été associés à un risque accru de saignement.

Interférence avec les performances cognitives et motrices

Tout médicament psychoactif peut nuire au jugement, à la pensée ou à la motricité. Bien que dans les études contrôlées, Seroxat CR ne se soit pas révélé altérer les performances psychomoteurs, les patients doivent être avertis de l'utilisation de machines dangereuses, y compris les automobiles, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que le traitement par Seroxat CR n'affecte pas leur capacité à se livrer à de telles activités.

Cours complet de thérapie

Bien que les patients puissent remarquer une amélioration du traitement par Seroxat CR en 1 à 4 semaines, il convient de leur conseiller de poursuivre le traitement conformément aux instructions.

Médicaments concomitants

Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, car il existe un potentiel d'interactions.

Alcool

Bien qu'il n'ait pas été démontré que Seroxat CR augmente la déficience mentale et motrice causée par l'alcool, les patients doivent être avisés d'éviter l'alcool pendant la prise de Seroxat CR

Grossesse

Les patientes doivent être avisées d'aviser leur médecin si elles tombent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant le traitement (voir AVERTISSEMENTS: Utilisation en grossesse: Effets tératogènes et Effets non tératogènes).

Soins infirmiers

Les patientes doivent être avisées d'informer leur médecin si elles allaitent un nourrisson (voir PRÉCAUTIONS: Mères infirmières).

Tests de laboratoire

Aucun test de laboratoire spécifique n'est recommandé.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Des études de cancérogénicité de deux ans ont été menées chez des rongeurs recevant de la paroxétine dans l'alimentation à 1, 5 et 25 mg / kg / jour (souris) et 1, 5 et 20 mg / kg / jour (rats). Ces doses sont jusqu'à 2,4 (souris) et 3,9 (rat) fois le MRHD pour le trouble dépressif majeur, le trouble d'anxiété sociale, le GAD et le SSPT en mg / m². Parce que le MRHD pour le trouble dépressif majeur est légèrement inférieur à celui pour le TOC (50 mg contre 60 mg) les doses utilisées dans ces études de cancérogénicité n'étaient que de 2,0 (souris) et 3.2 (rat) fois le MRHD pour le TOC. Il y avait un nombre significativement plus élevé de rats mâles dans le groupe à forte dose avec des sarcasmes à cellules réticulaires (1/100, 0/50, 0/50, et 4/50 pour le contrôle, faible-, milieu-, et les groupes à forte dose, respectivement) et une tendance linéaire significativement accrue entre les groupes de dose pour la présence de tumeurs lymphorétiques chez les rats mâles. Les rats femelles n'ont pas été affectés. Bien qu'il y ait eu une augmentation liée à la dose du nombre de tumeurs chez la souris, il n'y a eu aucune augmentation liée au médicament du nombre de souris atteintes de tumeurs. La pertinence de ces résultats pour l'homme est inconnue.

Mutagenèse

La paroxétine n'a produit aucun effet génotoxique dans une batterie de 5 in vitro et 2 in vivo tests qui comprenaient les éléments suivants: test de mutation bactérienne, test de mutation du lymphome de souris, test de synthèse d'ADN imprévu et tests d'aberrations cytogénétiques in vivo dans la moelle osseuse de souris et in vitro dans les lymphocytes humains et dans un test létal dominant chez le rat.

Insuffisance de la fertilité

Certaines études cliniques ont montré que les ISRS (y compris la paroxétine) peuvent affecter la qualité des spermatozoïdes pendant le traitement ISRS, ce qui peut affecter la fertilité chez certains hommes.

Un taux de grossesse réduit a été trouvé dans les études de reproduction chez le rat à une dose de paroxétine de 15 mg / kg / jour, soit 2,9 fois le MRHD pour le trouble dépressif majeur, le trouble d'anxiété sociale, le GAD et le SSPT ou 2,4 fois le MRHD pour OCD sur une base de mg / m². Des lésions irréversibles sont survenues dans l'appareil reproducteur de rats mâles après l'administration dans des études de toxicité pendant 2 à 52 semaines. Ces lésions consistaient en une vacuolation de l'épithélium tubulaire épididymaire à 50 mg / kg / jour et des changements atrophiques dans les tubules séminifères des testicules avec spermatogenèse arrêtée à 25 mg / kg / jour (9,8 et 4,9 fois le MRHD pour les troubles dépressifs majeurs, trouble d'anxiété sociale, et GAD; 8,2 et 4,1 fois le MRHD pour le TOC et le PD en mg / m²).

Grossesse

Catégorie de grossesse D . Voir AVERTISSEMENTS: Utilisation en P

Associé à l'arrêt du traitement

Vingt pour cent (1.199 / 6.145) des patients traités par Seroxat CR dans les essais cliniques mondiaux sur les troubles dépressifs majeurs et 16,1% (84/522) 11,8% (64/542) 9,4% (44/469) 10,7% (79/735) et 11,7% (79/676) des patients traités par Seroxat CR dans des essais mondiaux sur le trouble d'anxiété sociale, TOC, trouble panique, GAD, et PTSD, respectivement, arrêt du traitement en raison d'un événement indésirable. Les événements les plus courants (≥ 1%) associés à l'arrêt et considérés comme liés au médicament (c.-à-d., les événements associés à l'abandon à un taux environ deux fois ou plus pour Seroxat CR par rapport au placebo) comprenaient les éléments suivants:

Événements indésirables couramment observés

Trouble dépressif majeur: Les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la paroxétine (incidence de 5% ou plus et incidence de Seroxat CR au moins deux fois celle du placebo, dérivé du tableau 2) étaient: Asthénie, transpiration, nausée, diminution de l'appétit, somnolence, vertiges, insomnie, tremblement, nervosité, perturbation éjaculatoire, et autres troubles génitaux masculins.

Trouble obsessionnel compulsif: Les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la paroxétine (incidence de 5% ou plus et incidence de Seroxat CR au moins deux fois celle du placebo, dérivée du tableau 3) étaient: nausées, bouche sèche, diminution de l'appétit, constipation, étourdissements, somnolence, tremblements, transpiration, impuissance et éjaculation anormale.

Trouble panique: Les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la paroxétine (incidence de 5% ou plus et incidence de Seroxat CR au moins deux fois celle du placebo, dérivée du tableau 3) étaient: asthénie, transpiration, diminution de l'appétit, diminution de la libido, tremblements, anomalie éjaculation, troubles génitaux féminins et impuissance.

Trouble de l'anxiété sociale: Les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la paroxétine (incidence de 5% ou plus et incidence de Seroxat CR au moins deux fois celle du placebo, dérivé du tableau 3) étaient: Transpiration, nausée, bouche sèche, constipation, diminution de l'appétit, somnolence, tremblement, la libido a diminué, bâillement, éjaculation anormale, troubles génitaux féminins, et impuissance.

Trouble d'anxiété généralisée: Les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la paroxétine (incidence de 5% ou plus et incidence de Seroxat CR au moins deux fois celle du placebo, dérivée du tableau 4) étaient: asthénie, infection, constipation, diminution de l'appétit, sécheresse de la bouche, nausées, libido diminuée, somnolence, tremblements, transpiration et éjaculation anormale.

Trouble de stress post-traumatique: Les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la paroxétine (incidence de 5% ou plus et incidence de Seroxat CR au moins deux fois celle du placebo, dérivé du tableau 4) étaient: Asthénie, transpiration, nausée, bouche sèche, diarrhée, diminution de l'appétit, somnolence, la libido a diminué, éjaculation anormale, troubles génitaux féminins, et impuissance. Incidence dans les essais cliniques contrôlés: Le prescripteur doit être conscient que les chiffres des tableaux suivants ne peuvent pas être utilisés pour prédire l'incidence des effets secondaires au cours de la pratique médicale habituelle lorsque les caractéristiques du patient et d'autres facteurs diffèrent de ceux qui ont prévalu dans les essais cliniques. . De même, les fréquences citées ne peuvent pas être comparées aux chiffres obtenus à partir d'autres investigations cliniques impliquant différents traitements, utilisations et investigateurs. Les chiffres cités fournissent cependant au médecin prescripteur une base pour estimer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux au taux d'incidence des effets secondaires dans les populations étudiées.

Trouble dépressif majeur: Le tableau 2 énumère les événements indésirables survenus à une incidence de 1% ou plus chez les patients traités par par paroxétine qui ont participé à des essais contrôlés versus placebo à court terme (6 semaines) dans lesquels les patients ont été dosés dans une plage de 20 mg à 50 mg / journée. Les événements indésirables signalés ont été classés à l'aide d'une terminologie standard du dictionnaire basé sur COSTART.

Tableau 2: Incidence de l'expérience indésirable liée au traitement dans les essais cliniques contrôlés par placebo pour un trouble dépressif majeur^a

Trouble obsessionnel compulsif, trouble panique et trouble d'anxiété sociale

Le tableau 3 énumère les événements indésirables survenus à une fréquence de 2% ou plus chez les patients atteints de TOC sous Seroxat CR qui ont participé à des essais contrôlés contre placebo d'une durée de 12 semaines au cours desquels les patients ont été dosés dans une plage de 20 mg à 60 mg / jour ou chez les patients souffrant de trouble panique sous Seroxat CR qui a participé à des essais contrôlés contre placebo d'une durée de 10 à 12 semaines au cours desquels des patients ont été dosés dans une plage de 10 mg à 60 mg / jour ou parmi des patients atteints de trouble d'anxiété sociale sous Seroxat CR qui ont participé à des essais contrôlés contre placebo de 12 semaines durée pendant laquelle les patients ont été dosés dans une fourchette de 20 mg à 50 mg / jour.

Tableau 3: Incidence de l'expérience indésirable liée au traitement dans les essais cliniques contrôlés par placebo pour les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles panique et les troubles de l'anxiété sociale^a

Trouble d'anxiété généralisée et trouble de stress post-traumatique

Le tableau 4 énumère les événements indésirables survenus à une fréquence de 2% ou plus chez les patients atteints de GAD sous Seroxat CR qui ont participé à des essais contrôlés contre placebo d'une durée de 8 semaines au cours desquels les patients ont été dosés dans une plage de 10 mg / jour à 50 mg / jour ou parmi les patients atteints de SSPT sous Seroxat CR qui a participé à des essais contrôlés contre placebo d'une durée de 12 semaines au cours desquels les patients ont été dosés dans une plage de 20 mg / jour à 50 mg / jour.

Tableau 4: Incidence de l'expérience indésirable liée au traitement dans les essais cliniques contrôlés par placebo pour les troubles anxieux généralisés et les troubles de stress post-traumatique^a

Dose Dépendance des événements indésirables

Une comparaison des taux d'événements indésirables dans une étude à dose fixe comparant 10, 20, 30, et 40 mg / jour de Seroxat CR avec placebo dans le traitement du trouble dépressif majeur ont révélé une dépendance à la dose claire pour certains des événements indésirables les plus courants associés à l'utilisation de Seroxat CR, comme indiqué dans le tableau 5:

Tableau 5: Incidence de l'expérience indésirable liée au traitement dans un essai de comparaison de dose dans le traitement d'un trouble dépressif majeur^a

Expérience humaine

Depuis l'introduction de Seroxat CR aux États-Unis, 342 cas spontanés de surdosage délibéré ou accidentel pendant le traitement par la paroxétine ont été signalés dans le monde entier (vers 1999). Il s'agit notamment de surdoses de paroxétine seule et en association avec d'autres substances. Sur ce nombre, 48 cas ont été mortels et sur les décès, 17 semblaient concerner la paroxétine seule. Huit cas mortels qui ont documenté la quantité de paroxétine ingérée ont généralement été confondus par l'ingestion d'autres drogues ou d'alcool ou par la présence de conditions comorbides importantes. Sur 145 cas non mortels avec un résultat connu, la plupart se sont rétablis sans séquelles. La plus grande ingestion connue a impliqué 2 000 mg de paroxétine (33 fois la dose quotidienne maximale recommandée) chez un patient qui s'est rétabli.

Les événements indésirables fréquemment rapportés associés à un surdosage de paroxétine comprennent la somnolence, le coma, les nausées, les tremblements, la tachycardie, la confusion, les vomissements et les étourdissements. Autres signes et symptômes notables observés avec des surdoses impliquant de la paroxétine (seul ou avec d'autres substances) inclure mydriasis, convulsions (y compris le statut épileptique) dysrythmies ventriculaires (y compris la torsade de pointes) hypertension, réactions agressives, syncope, hypotension, stupeur, bradycardie, dystonie, rhabdomyolyse, symptômes de dysfonctionnement hépatique (y compris l'insuffisance hépatique, nécrose hépatique, jaunisse, hépatite, et stéatose hépatique) syndrome sérotoninergique, réactions maniaques, myoclonie, insuffisance rénale aiguë, et rétention urinaire.

Gestion des surdosages

Aucun antidote spécifique pour la paroxétine n'est connu. Le traitement doit consister en les mesures générales utilisées dans la gestion du surdosage avec tout médicament efficace dans le traitement du trouble dépressif majeur.

Assurer des voies respiratoires, une oxygénation et une ventilation adéquates. Surveillez le rythme cardiaque et les signes vitaux. Des mesures générales de soutien et symptomatiques sont également recommandées. L'induction des vomissements n'est pas recommandée. En raison du volume important de distribution de ce médicament, la diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion ou la transfusion d'échange ne seront probablement pas utiles.

Une prudence particulière concerne les patients qui prennent ou ont récemment pris de la paroxétine qui pourraient ingérer des quantités excessives d'un antidépresseur tricyclique. Dans un tel cas, l'accumulation du parent tricyclique et / ou d'un métabolite actif peut augmenter la possibilité de séquelles cliniquement significatives et prolonger le temps nécessaire à une observation médicale étroite (voir PRÉCAUTIONS: Médicaments métabolisés par le CYP2D6 du cytochrome).

Dans la gestion du surdosage, envisagez la possibilité d'une implication multiple de médicaments. Le médecin doit envisager de contacter un centre anti-poison pour plus d'informations sur le traitement de tout surdosage. Les numéros de téléphone des centres de lutte contre les poisons certifiés sont répertoriés dans la référence du bureau du médecin (PDR).

L'efficacité de la paroxétine dans le traitement des troubles dépressifs majeurs, trouble d'anxiété sociale, trouble obsessionnel compulsif (TOC) trouble panique (PD) trouble d'anxiété généralisé (GAD) et trouble de stress post-traumatique (SSPT) est présumé lié à la potentialisation de l'activité sérotoninergique dans le système nerveux central résultant de l'inhibition du recaptage neuronal de la sérotonine (5-hydroxy-tryptamine, 5-HT). Des études à des doses cliniquement pertinentes chez l'homme ont démontré que la paroxétine bloque l'absorption de sérotonine dans les plaquettes humaines. In vitro des études chez l'animal suggèrent également que la paroxétine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif du recaptage neuronal de la sérotonine et n'a que des effets très faibles sur la noradrénaline et le recaptage neuronal de la dopamine. In vitro les études de liaison au radioligande indiquent que la paroxétine a peu d'affinité pour les récepteurs muscariniques, alpha1, alpha2, bêta-adrénergiques, dopamine (D2) -, 5-HT1-, 5-HT2- et histamine (H1); l'antagonisme des récepteurs psychcariniques, histaminergiques et alpha1-adrénergiques a été.

Étant donné que les puissances relatives des principaux métabolites de la paroxétine sont au plus 1/50 du composé d'origine, elles sont essentiellement inactives.

Le chlorhydrate de paroxétine est complètement absorbé après administration orale d'une solution de sel de chlorhydrate. La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 21 heures (CV 32%) après administration orale de comprimés de 30 mg de Seroxat CR par jour pendant 30 jours. La paroxétine est largement métabolisée et les métabolites sont considérés comme inactifs. La non-linéarité de la pharmacocinétique est observée avec l'augmentation des doses. Le métabolisme de la paroxétine est médié en partie par le CYP2D6, et les métabolites sont principalement excrétés dans l'urine et dans une certaine mesure dans les fèces. Le comportement pharmacocinétique de la paroxétine n'a pas été évalué chez les sujets déficients en CYP2D6 (métaboliseurs médiocres).

Dans une méta-analyse de la paroxétine de 4 études réalisées chez des volontaires sains après plusieurs doses de 20 mg / jour à 40 mg / jour, les mâles ne présentaient pas de Cmax ou d'ASC significativement plus faible que les femelles.

Absorption et distribution

La paroxétine est également biodisponible à partir de la suspension buvable et du comprimé.

Le chlorhydrate de paroxétine est complètement absorbé après administration orale d'une solution de sel de chlorhydrate. Dans une étude dans laquelle des sujets masculins normaux (n = 15) ont reçu 30 mg de comprimés par jour pendant 30 jours, les concentrations de paroxétine à l'état d'équilibre ont été atteintes d'environ 10 jours pour la plupart des sujets, bien que cela puisse prendre beaucoup plus de temps chez un patient occasionnel. À l'état d'équilibre, les valeurs moyennes de Cmax, Tmax, Cmin et T½ étaient de 61,7 ng / mL (CV 45%), 5,2 h. (CV 10%), 30,7 ng / mL (CV 67%) et 21,0 heures (CV 32%), respectivement. Les valeurs de Cmax et de Cmin à l'état d'équilibre étaient environ 6 et 14 fois supérieures à ce qui serait prédit à partir d'études à dose unique. L'exposition au médicament à l'état d'équilibre basée sur l'ASC0-24 était environ 8 fois supérieure à celle qui aurait été prédite à partir des données à dose unique chez ces sujets. L'accumulation excessive est une conséquence du fait que 1 des enzymes qui métabolisent la paroxétine est facilement saturable.

Les effets des aliments sur la biodisponibilité de la paroxétine ont été étudiés chez des sujets ayant reçu une dose unique avec et sans nourriture. L'ASC n'a augmenté que légèrement (6%) lorsque le médicament a été administré avec de la nourriture, mais la Cmax était 29% plus élevée, tandis que le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale est passé de 6,4 heures après l'administration à 4,9 heures.

La paroxétine se distribue dans tout le corps, y compris le SNC, avec seulement 1% dans le plasma.

Environ 95% et 93% de la paroxétine sont liés aux protéines plasmatiques à 100 ng / ml et 400 ng / ml, respectivement. Dans des conditions cliniques, les concentrations de paroxétine seraient normalement inférieures à 400 ng / ml. La paroxétine ne modifie pas le in vitro liaison aux protéines de la phénytoïne ou de la warfarine.

Métabolisme et excrétion

La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 21 heures (CV 32%) après administration orale de comprimés de 30 mg par jour pendant 30 jours de Seroxat CR. Dans les études de proportionnalité de dose à l'état d'équilibre impliquant des patients âgés et non âgés, à des doses de 20 mg à 40 mg par jour pour les personnes âgées et de 20 mg à 50 mg par jour pour les personnes âgées, une certaine non-linéarité a été observée dans les deux populations, reflétant à nouveau une voie métabolique saturable. Par rapport aux valeurs de Cmin après 20 mg par jour, les valeurs après 40 mg par jour n'étaient que 2 à 3 fois supérieures au double.

La paroxétine est largement métabolisée après administration orale. Les principaux métabolites sont des produits polaires et conjugués d'oxydation et de méthylation, qui sont facilement éliminés. Les conjugués avec l'acide glucuronique et le sulfate prédominent, et les principaux métabolites ont été isolés et identifiés. Les données indiquent que les métabolites n'ont pas plus de 1/50 de puissance du composé d'origine pour inhiber l'absorption de la sérotonine. Le métabolisme de la paroxétine est accompli en partie par le CYP2D6. La saturation de cette enzyme à des doses cliniques semble expliquer la non-linéarité de la cinétique de paroxétine avec une dose croissante et une durée de traitement croissante. Le rôle de cette enzyme dans le métabolisme de la paroxétine suggère également des interactions médicamenteuses potentielles (voir PRÉCAUTIONS: Médicaments métabolisés par le CYP2D6).

Environ 64% d'une dose de 30 mg de paroxétine en solution buvable a été excrétée dans l'urine avec 2% comme composé d'origine et 62% comme métabolites sur une période post-dosage de 10 jours. Environ 36% ont été excrétés dans les fèces (probablement via la bile), principalement sous forme de métabolites et moins de 1% sous forme de composé d'origine au cours de la période post-dosage de 10 jours.