Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 05.04.2022
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Formes posologiques et forces
Comprimés pelliculés à libération immédiate en quatre points forts: 12,5 mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg de chlorhydrate de milnacipran.
Les comprimés de 12,5 mg sont ronds, bleus, «F» sur un côté, "L" au verso ;
Les comprimés à 25 mg sont ronds, blancs, «FL» sur un côté, «25» au verso;
Les comprimés à 50 mg sont ovales, blancs, «FL» sur un côté, «50» au verso;
Les comprimés à 100 mg sont ovales, roses, «FL» sur un côté, "100" au verso.
Stockage et manutention
Comprimés de 12,5 mg
Comprimés pelliculés bleus, ronds, portant l'inscription «F» d'un côté et «L» au verso
Bouteilles de 60 : NDC 0456-1512-60
Dose unitaire 10X10: NDC 0456-1512-63
Comprimés à 25 mg
Comprimés pelliculés blancs, ronds, portant l'inscription «FL» d'un côté et «25» au verso
Bouteilles de 60 : NDC 0456-1525-60
Dose unitaire 10X10: NDC 0456-1525-63
Comprimés à 50 mg
Comprimés pelliculés blancs, de forme ovale, portant l'inscription «FL» d'un côté et «50» au verso
Bouteilles de 60 : NDC 0456-1550-60
Dose unitaire 10X10: NDC 0456-1550-63
Comprimés à 100 mg
Comprimés pelliculés roses, de forme ovale, portant l'inscription «FL» d'un côté et «100» au verso
Bouteilles de 60 : NDC 0456-1510-60
Dose unitaire 10X10: NDC 0456-1510-63
Pack de titrage
Pack de titrage à 4 semaines: NDC 0456-1500-55
Boîtier blister contenant 55 comprimés: 5 x 12,5 mg comprimés, 8 comprimés de 25 mg et 42 comprimés de 50 mg.
Stockage
Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (entre 59 ° F et 86 ° F).
Distribué par: Forest Pharmaceuticals, Inc. Filiale des Laboratoires forestiers, LLC. St. Louis, MO 63045 USA. Révisé: janvier 2015
Savella est indiqué pour la gestion de la fibromyalgie. Savella n'est pas approuvé pour une utilisation chez les patients pédiatriques.
Savella est administré par voie orale avec ou sans nourriture. Prendre Savella avec de la nourriture peut améliorer la tolérabilité du médicament.
Dosage recommandé
La dose recommandée de Savella est de 100 mg / jour (50 mg deux fois par jour).
Sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité, le dosage peut être titré selon le calendrier suivant:
Jour 1: 12,5 mg une fois
Jours 2-3: 25 mg / jour (12,5 mg deux fois par jour)
Jours 4-7: 50 mg / jour (25 mg deux fois par jour)
Après le jour 7: 100 mg / jour (50 mg deux fois par jour)
Sur la base de la réponse individuelle du patient, la dose peut être augmenté à 200 mg / jour (100 mg deux fois par jour).
Les doses supérieures à 200 mg / jour n'ont pas été étudiées.
Savella doit être effilé et ne pas être brutalement arrêté après une utilisation prolongée.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère insuffisance rénale.
Savella doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints insuffisance rénale modérée.
Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (indiqué par une clairance estimée de la créatinine de 5 à 29 ml / min), la dose d'entretien doit être réduit de 50% à 50 mg / jour (25 mg deux fois par jour).
Sur la base de la réponse individuelle du patient, la dose peut être augmenté à 100 mg / jour (50 mg deux fois par jour).
Savella n'est pas recommandé pour les patients en phase terminale maladie rénale.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients insuffisance hépatique. Comme pour tout médicament, la prudence est de mise chez les patients avec insuffisance hépatique sévère.
Arrêter Savella
Des symptômes de sevrage ont été observés dans les essais cliniques après l'arrêt du milnacipran, comme avec les autres sérotonines et les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline (IRSN) et la recapture sélective de la sérotonine inhibiteurs (ISRS). Les patients doivent être surveillés pour ces symptômes lorsque arrêt du traitement. Savella doit être effilé et pas brusquement interrompu après une utilisation prolongée.
Passer un patient à ou à partir d'une monoamine oxydase Inhibiteur (IMAO) destiné à traiter les troubles psychiatriques
Au moins 14 jours devraient s'écouler entre l'arrêt de un IMAO destiné à traiter les troubles psychiatriques et l'initiation d'un traitement par Savella. Inversement, au moins 5 jours devraient être accordés après l'arrêt de Savella avant de commencer un IMAO destiné à traiter les troubles psychiatriques.
Utilisation de Savella avec d'autres IMAO tels que le linézolide ou le méthylène Bleu
Ne commencez pas Savella chez un patient traité bleu de méthylène linézolide ou intraveineux car le risque de syndrome sérotoninergique. Chez un patient qui nécessite un traitement plus urgent d'un état psychiatrique, d'autres interventions, y compris l'hospitalisation, devraient être pris en considération.
Dans certains cas, un patient reçoit déjà Savella le traitement peut nécessiter un traitement urgent avec du linézolide ou du méthylène intraveineux bleu. Si des alternatives acceptables au linézolide ou au bleu de méthylène intraveineux le traitement n'est pas disponible et les avantages potentiels du linézolide ou le traitement intraveineux du bleu de méthylène est jugé supérieur aux risques de syndrome sérotoninergique chez un patient particulier, Savella doit être arrêté rapidement et du bleu de méthylène linézolide ou intraveineux peut être administré. Le patient doit être surveillé pour les symptômes du syndrome sérotoninergique pendant 5 jours ou jusqu'à 24 ans quelques heures après la dernière dose de linézolide ou de bleu de méthylène intraveineux, selon le cas vient en premier. Le traitement par Savella peut être repris 24 heures après la dernière dose de linézolide ou de bleu de méthylène intraveineux.
Le risque d'administrer du bleu de méthylène par voies non intraveineuses (telles que les comprimés oraux ou par injection locale) ou in les doses intraveineuses bien inférieures à 1 mg / kg avec Savella ne sont pas claires. Le le clinicien doit néanmoins être conscient de la possibilité de symptômes émergents du syndrome sérotoninergique avec une telle utilisation.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
L'utilisation d'IMAO destinés à traiter les troubles psychiatriques avec Savella ou dans les 5 jours suivant l'arrêt du traitement par Savella contre-indiqué en raison d'un risque accru de syndrome sérotoninergique. L'utilisation de Savella dans les 14 jours suivant l'arrêt d'un IMAO destiné à traiter les psychiatriques les troubles sont également contre-indiqués.
Démarrage de Savella chez un patient traité Les IMAO tels que le linézolide ou le bleu de méthylène intraveineux sont également contre-indiqués en raison d'un risque accru de syndrome sérotoninergique.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Risque de suicide
Savella est une sérotonine et une noradrénaline sélectives inhibiteur de la réabsorption (SNRI), similaire à certains médicaments utilisés pour le traitement de dépression et autres troubles psychiatriques.
Patients, adultes et pédiatriques, souffrant de dépression ou d'autres troubles psychiatriques peuvent voir une aggravation de leur dépression et / ou l'émergence d'idées et de comportements suicidaires (suicidalité) ou inhabituels les changements de comportement, qu'ils prennent ou non ces médicaments, et ce le risque peut persister jusqu'à ce qu'une rémission importante se produise. Le suicide est un risque connu de dépression et certains autres troubles psychiatriques, et ces troubles eux-mêmes sont les plus grands prédicteurs du suicide. Il y a eu un préoccupation de longue date, cependant, que les antidépresseurs, y compris les médicaments qui inhiber le recaptage de la noradrénaline et / ou de la sérotonine peut avoir un rôle à jouer induisant une aggravation de la dépression et l'émergence d'une suicidalité dans certains patients pendant les premières phases du traitement.
Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo des adultes atteints fibromyalgie, chez les patients ayant des antécédents de dépression au traitement initiation, l'incidence des idées suicidaires était de 0,5% chez les patients traités avec placebo, 0% chez les patients traités par Savella 100 mg / jour et 1,3% chez les patients traité avec Savella 200 mg / jour. Aucun suicide n'est survenu à court terme ou essais de fibromyalgie à plus long terme (jusqu'à 1 an).
Analyses regroupées des essais contrôlés versus placebo à court terme des médicaments utilisés pour traiter la dépression (ISRS et autres) ont montré que ces médicaments augmenter le risque de pensée et de comportement suicidaires (suicidalité) chez les enfants adolescents et jeunes adultes (âgés de 18 à 24 ans) atteints d'un trouble dépressif majeur (TDM) et autres troubles psychiatriques. Les études à court terme n'ont pas montré d'augmentation le risque de suicidalité avec ces médicaments par rapport au placebo chez l'adulte au-delà 24 ans; il y avait une réduction du risque de suicidalité avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes de 65 ans et plus.
Les analyses regroupées des essais contrôlés contre placebo en enfants et adolescents atteints de MDD, de trouble obsessionnel compulsif (TOC), ou d'autres troubles psychiatriques comprenaient un total de 24 essais à court terme de 9 médicaments utilisé pour traiter la dépression chez plus de 4400 patients. Les analyses regroupées de essais contrôlés contre placebo chez des adultes atteints de MDD ou d'autres troubles psychiatriques comprenait un total de 295 essais à court terme (durée médiane de 2 mois) de 11 antidépresseurs chez plus de 77 000 patients.
Le risque de suicidalité variait considérablement parmi les médicaments, mais une tendance à une augmentation du nombre de patients plus jeunes presque tous les médicaments étudiés. Il y avait des différences de risque absolu de suicidalité selon les différentes indications, avec l'incidence la plus élevée en MDD. Le risque de différences (médicament contre placebo) était cependant relativement stable dans les strates d'âge et dans toutes les indications. Ces différences de risque (drog-placebo la différence dans le nombre de cas de suicidalité pour 1000 patients traités) est fourni dans le tableau 1.
Tableau 1: Différences de risque (médicament - placebo) dans le
nombre de cas de suicidalité, pour 1000 patients traités
Age Range | Différence médicament-placebo dans le nombre de cas de suicidalité pour 1000 patients traités |
<18 | 14 cas supplémentaires |
18-24 | 5 cas supplémentaires |
Diminue par rapport à Placebo | |
25-64 | 1 cas de moins |
≥ 65 | 6 cas de moins |
Aucun suicide n'est survenu dans aucun des essais pédiatriques. Il y a eu des suicides dans les essais pour adultes, mais le nombre n'était pas suffisant arriver à toute conclusion sur l'effet de la drogue sur le suicide.
On ne sait pas si le risque de suicidalité s'étend utilisation à plus long terme, c'est-à-dire., au-delà de plusieurs mois.
Cependant, il existe des preuves substantielles essais d'entretien contrôlés contre placebo chez des adultes souffrant de dépression dont l'utilisation les antidépresseurs peuvent retarder la récurrence de la dépression.
Tous les patients traités par des médicaments inhibant le un repitake de noradrénaline et / ou de sérotonine pour toute indication doit être surveillé de manière appropriée et observé de près pour une aggravation clinique suicidalité et changements de comportement inhabituels, en particulier pendant les premiers des mois de traitement médicamenteux ou des moments de changement de dose augmente ou diminue.
Les symptômes suivants, anxiété, agitation, panique attaques, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), hypomanie, manie, ont été rapportées dans patients adultes et pédiatriques traités avec des médicaments inhibant le recaptage de noradrénaline et / ou de sérotonine pour les troubles dépressifs majeurs ainsi que pour d'autres indications, à la fois psychiatriques et non psychiatriques. Bien qu'un lien de causalité entre l'émergence de tels symptômes et l'aggravation de la dépression et / ou l'émergence d'impulsions suicidaires n'a pas été établie, il y en a craignent que de tels symptômes ne représentent des précurseurs de suicidalité émergente.
Il faudrait envisager de modifier le traitement régime, y compris l'arrêt éventuel du médicament, chez les patients qui le peuvent ressentir une aggravation des symptômes dépressifs ou qui éprouve des émergences suicidalité ou symptômes qui pourraient être des précurseurs d'une aggravation de la dépression ou de la suicidalité surtout si ces symptômes sont graves ou brusques au début, ou ne faisaient pas partie de les symptômes de présentation du patient.
Si la décision a été prise d'arrêter le traitement en raison de l'aggravation des symptômes dépressifs ou de la suicidalité émergente, les médicaments devraient être effilé, aussi rapidement que possible, mais avec une reconnaissance abrupte l'arrêt peut produire des symptômes de sevrage.
Familles et soignants des patients traités médicaments inhibant le recaptage de la noradrénaline et / ou de la sérotonine pour le majeur trouble dépressif ou autres indications, psychiatriques et non psychiatriques doit être alerté sur la nécessité de surveiller les patients pour l'émergence de agitation, irritabilité, changements inhabituels de comportement et autres symptômes décrit ci-dessus, ainsi que l'émergence de la suicidalité, et de le signaler symptômes immédiatement aux prestataires de soins de santé. Cette surveillance devrait inclure observation quotidienne des familles et des soignants. Les prescriptions de Savella devraient être écrit pour la plus petite quantité de comprimés compatible avec un bon patient gestion, afin de réduire le risque de surdosage.
Syndrome sérotoninergique
Le développement d'un danger potentiellement mortel le syndrome sérotoninergique a été signalé avec les ISRS et les ISRS, y compris Savella seul mais surtout avec l'utilisation concomitante d'autres médicaments sérotoninergiques (y compris les triptans, les antidépresseurs tricycliques, le fentanyl, le lithium, le tramadol, tryptophane, buspirone et St. John's Wort) et avec des drogues qui altèrent métabolisme de la sérotonine (en particulier les IMAO, tous deux destinés à traiter troubles psychiatriques et autres, tels que le linézolide et intraveineux bleu de méthylène).
Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure un état mental changements (par ex., agitation, hallucinations, délire et coma), autonome instabilité (par ex., tachycardie, tension artérielle labile, étourdissements, diaphorèse , bouffées vasomotrices, hyperthermie), symptômes neuromusculaires (par ex., tremblements, rigidité, myoclonie, hyperréflexie, incoordination), convulsions et / ou gastro-intestinal symptômes (par ex., nausées, vomissements, diarrhée). Les patients doivent être surveillés l'émergence du syndrome sérotoninergique.
L'utilisation concomitante de Savella avec des IMAO destinés à traiter les troubles psychiatriques est contre-indiqué. Savella ne devrait pas l'être non plus a commencé chez un patient traité avec des IMAO tels que le linézolide ou bleu de méthylène intraveineux. Tous les rapports avec du bleu de méthylène fournis des informations sur la voie d'administration impliquaient une administration intraveineuse dans la plage de doses de 1 mg / kg à 8 mg / kg. Aucun rapport n'a impliqué l'administration de bleu de méthylène par d'autres voies (telles que les comprimés oraux ou l'injection tissulaire locale) ou à des doses plus faibles. Il peut y avoir des circonstances où il est nécessaire de commencer traitement avec un IMAO tel que le linezolide ou le bleu de méthylène intraveineux dans a patient prenant Savella. Savella doit être interrompu avant de commencer traitement avec le MAOI .
En cas d'utilisation concomitante de Savella avec d'autres sérotoninergiques médicaments, y compris les triptans, les antidépresseurs tricycliques, le fentanyl, le lithium tramadol, buspirone, tryptophane et St. John's Wort est cliniquement justifié les patients doivent être informés d'un risque potentiel accru de sérotonine syndrome, en particulier pendant l'initiation du traitement et l'augmentation de la dose.
Traitement avec Savella et tout sérotoninergique concomitant les agents doivent être arrêtés immédiatement si les événements ci-dessus se produisent, et un traitement symptomatique de soutien doit être instauré.
Pression artérielle élevée
Un sang ambulatoire en double aveugle contrôlé par placebo une étude de surveillance de la pression (ABPM) a été menée pour évaluer les effets de milnacipran (jusqu'à 200 mg / jour) sous pression artérielle chez 321 patients atteints de fibromyalgie. Parmi les patients atteints de fibromyalgie qui étaient normotensifs au départ, une analyse de les résultats de la pression artérielle ont démontré une proportion sensiblement plus élevée de Les patients enregistrés avaient une mesure de la pression artérielle hypertendue au Semaine 4, visite à l'état d'équilibre de 50 mg 2 fois / jour (17,7% [n = 21/119]) et Semaine 7, 100 mg Visite à l'état d'équilibre du BID (14,3% [n = 15/105]) par rapport au placebo patients (3,7% [n = 2/54] et 0% [0/49] lors des visites des semaines 4 et 7 respectivement). L'hypertension a été définie comme la pression artérielle systolique moyenne (SBP) ≥ 140 mmHg et changement par rapport à la valeur initiale dans la moyenne SBP ≥ 10 mmHg ou la moyenne pression artérielle diastolique (DBP) ≥ 90 mmHg et variation par rapport à la valeur initiale de la moyenne DBP ≥ 5 mmHg pour la période de 12 heures après la mesure du médicament à l'étude AM à ce moment-là visite. De plus, 1,9% (4/210) de Savellatreated et 0,9% (1/111) de placebo les patients ont arrêté le traitement pour l'augmentation de la pression artérielle.
Le risque accru de mesures de la pression artérielle dans le la plage d'hypertension chez les patients traités par Savella est soutenue par une importante augmentation des mesures moyennes de SBP et de DBP observées dans l'étude ABPM. Le tableau 2 montre que, après un traitement par Savella 50 mg 2 fois / jour pendant trois semaines chez les patients qui étaient normotensifs au départ, l'augmentation moyenne par rapport à la ligne de base était de 5 mmHg dans la pression artérielle systolique (SBP) et la pression artérielle diastolique (DBP). Après traitement ultérieur avec Savella 100 mg deux fois par jour pendant deux semaines, l'augmentation moyenne de la ligne de base dans SBP et DBP était de 6 mmHg. Des élévations similaires se sont produites Patients traités par Savella qui étaient hypertendus au départ.
Tableau 2: Changement moyen (erreur standard) par rapport à la ligne de base
Pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures (mmHg) de Milnacipran ou
Placebo après 4 semaines de traitement (50 mg deux fois par jour) et 2 semaines suivantes
Traitement (100 mg deux fois par jour)
Normotensif | Hypertend | |||||
n | Systolique | Diastolique | n | Systolique | Diastolique | |
Placebo | 39 | 0 (2) | -1 (1) | 50 | 0 (2) | 0 (2) |
50 mg deux fois par jour * | 92 | 5 (1) | 5 (1) | 84 | 5 (2) | 4 (1) |
Placebo | 37 | 0 (2) | -1 (1) | 47 | -1 (2) | 0 (1) |
100 mg deux fois par jour ^ | 82 | 6 (1) | 6 (1) | 80 | 5 (2) | 4 (1) |
* Mesures de pression artérielle effectuées après 3 semaines de
milnacipran 50mg BID ^ Mesures de la pression artérielle effectuées après 2 semaines de milnacipran 100 mg deux fois par jour |
Modèles similaires de pression artérielle émergente du traitement des élévations ont été observées dans la phase 3 et des études de pharmacologie clinique comme se manifestant par un risque accru d'hypertension nouvelle ou substantielle augmente à la fin de l'étude les mesures de la pression artérielle chez les patients atteints hypertension au départ (tableau 3).
Tableau 3: Changements de pression artérielle dans la phase 3 randomisés
essais contrôlés
Milnacipran 50 mg 2 fois / jour | Milnacipran 100 mg 2 fois / jour | Placebo | |
Patients FM normotendus au départ qui sont devenus hypertendus (définis comme SBP ≥ 140 mmHg ou DBP ≥ 90 mmHg lors de trois visites post-base consécutives) | 20% | 17% | 7% |
Patients FM avec augmentation soutenue du SBP (augmentation de ≥ 15 mmHg lors de trois visites consécutives après la ligne de base) | 9% | 6% | 2% |
Patients FM avec augmentation soutenue du DBP (augmentation de ≥ 10 mmHg lors de trois visites consécutives après la ligne de base) | 13% | 10% | 4% |
Patients FM hypertendus au départ qui avaient une augmentation du SBP ≥ 15 mmHg à la fin de l'étude | 10% | 7% | 4% |
Patients FM hypertendus au départ qui avaient une augmentation du DBP ≥ 10 mmHg à la fin de l'étude | 8% | 6% | 3% |
Des augmentations soutenues de la pression artérielle peuvent avoir des effets indésirables conséquences. Cas d'hypertension artérielle nécessitant un traitement immédiat ont été signalés.
Utilisation concomitante de Savella avec des médicaments qui augmentent le sang la pression et la fréquence cardiaque n'ont pas été évaluées et de telles combinaisons devraient l'être utilisé avec prudence.
Effets de Savella sur la pression artérielle chez les patients avec l'hypertension ou la maladie cardiaque importante n'ont pas été systématiquement évalué. Savella doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Mesurer la pression artérielle avant de commencer le traitement et surveiller périodiquement la pression artérielle tout au long du traitement par Savella. Traitez hypertension préexistante et autres maladies cardiovasculaires avant de commencer thérapie avec Savella. Pour les patients qui subissent une augmentation soutenue du sang pression pendant la réception de Savella, réduisez la dose ou arrêtez traitement par Savella si cela est cliniquement justifié.
Fréquence cardiaque élevée
Une étude ABPM en double aveugle, contrôlée contre placebo, a été réalisée réalisée pour évaluer les effets du milnacipran (jusqu'à 200 mg / jour) sur le sang pression chez 321 patients atteints de fibromyalgie. Des informations sur la fréquence cardiaque ont également été collectées. Après un traitement avec Savella 50 mg deux fois par jour chez les patients normotendus au départ, le l'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque moyenne sur 24 heures par rapport à la valeur initiale était de 13 battements par minute. Après un traitement supplémentaire avec Savella 100 mg deux fois par jour pendant deux semaines, l'augmentation moyenne par rapport à la valeur initiale, la fréquence cardiaque était de 13 battements par minute.
Des tendances similaires ont été observées dans les essais cliniques où Le traitement par Savella a été associé à une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de environ 7 à 8 battements par minute.
Augmentation de la fréquence cardiaque ≥ 20 battements par minute est survenu plus fréquemment chez les patients traités par Savella par rapport au placebo (8% dans les bras de traitement Savella 50 mg 2 fois / jour et 100 mg 2 fois / jour contre 0,3% dans le bras placebo).
Savella n'a pas été systématiquement évalué chez les patients avec un trouble du rythme cardiaque.
Mesurer la fréquence cardiaque avant de commencer le traitement et surveiller périodiquement la fréquence cardiaque tout au long du traitement par Savella. Traitez tachyarythmies préexistantes et autres maladies cardiaques avant de commencer le traitement avec Savella. Pour les patients qui connaissent une augmentation soutenue de la fréquence cardiaque pendant la réception de Savella, réduisez la dose ou arrêtez le traitement avec Savella si cliniquement justifié.
Convulsions
Savella n'a pas été systématiquement évalué chez les patients avec un trouble convulsif. Dans les essais cliniques évaluant Savella chez les patients atteints fibromyalgie, les convulsions / convulsions n'ont pas été signalées. Cependant, des saisies ont été rarement rapportés chez des patients traités par Savella pour des troubles autre que la fibromyalgie. Savella doit être prescrit avec soin chez les patients avec des antécédents de trouble convulsif.
Hépatotoxicité
Dans les essais de fibromyalgie contrôlés contre placebo, augmente dans le nombre de patients traités par Savella avec une légère élévation de l'ALAT ou AST (1 à 3 fois la limite supérieure de la normale, ULN) a été observée. Augmentation de l'ALAT ont été plus fréquemment observés chez les patients traités par Savella 100 mg / jour (6%) et Savella 200 mg / jour (7%), par rapport aux patients traités par placebo (3%). Un patient recevant Savella 100 mg / jour (0,2%) a connu une augmentation de l'ALAT supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale mais n'a pas dépassé 10 fois la limite supérieure de la normale. Des augmentations de l'AST ont été plus fréquemment observées dans le patients traités par Savella 100 mg / jour (3%) et Savella 200 mg / jour (5%) par rapport aux patients traités par placebo (2%).
Les augmentations de bilirubine observées dans la fibromyalgie les essais cliniques n'étaient pas cliniquement significatifs.
Aucun cas ne répondait aux critères d'ALT élevé> 3x ULN et associé à une augmentation de la bilirubine ≥ 2x LSN
Il y a eu des cas d'augmentation des enzymes hépatiques et rapports de lésions hépatiques graves, y compris une hépatite fulminante avec du milnacipran de l'expérience post-commercialisation à l'étranger. Dans les cas de lésions hépatiques sévères , il y avait des conditions cliniques sous-jacentes importantes et / ou l'utilisation de plusieurs médicaments concomitants. En raison de la sous-déclaration, c'est impossible fournir une estimation précise de l'incidence réelle de ces réactions.
Savella doit être arrêté chez les patients qui se développent jaunisse ou autres signes de dysfonctionnement hépatique. Le traitement par Savella devrait ne pas reprendre à moins qu'une autre cause ne puisse être établie.
Savella ne doit généralement pas être prescrit aux patients avec une consommation importante d'alcool ou des signes de maladie hépatique chronique.
Arrêt du traitement par Savella
Des symptômes de sevrage ont été observés dans les essais cliniques après l'arrêt du milnacipran, comme avec les autres ISRS et ISRS.
Lors de la commercialisation du milnacipran et d'autres ISRS et ISRS, des cas spontanés d'événements indésirables ont été signalés retrait et dépendance physique survenant à l'arrêt de ces derniers médicaments, en particulier lorsque l'arrêt est brutal. Les événements indésirables comprennent les éléments suivants: humeur dysphorique, irritabilité, agitation, étourdissements, sensoriel perturbations (par ex., paresthésies telles que les sensations de choc électrique), l'anxiété , confusion, maux de tête, léthargie, labilité émotionnelle, insomnie, hypomanie , acouphènes et convulsions. Bien que ces événements soient généralement spontanément limitants, certains aurait été sévère.
Les patients doivent être surveillés pour ces symptômes lorsque interrompre le traitement par Savella. Savella doit être effilé et non brutalement interrompu après une utilisation prolongée. Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, alors la reprise de la dose précédemment prescrite peut être envisagée. Par la suite, le le médecin peut continuer à diminuer la dose mais à un rythme plus progressif.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie peut survenir à la suite du traitement par ISRS et IRSN, y compris Savella. Dans de nombreux cas, cette hyponatrémie semble le faire être le résultat du syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques (SIADH). Des cas avec du sodium sérique inférieur à 110 mmol / L ont été rapportés. Personnes âgées les patients peuvent présenter un risque accru de développer une hyponatrémie avec les ISRS, les ISRS ou Savella. Aussi, les patients prenant des diurétiques ou qui sont autrement le volume épuisé peut être plus à risque. L'arrêt de Savella doit être envisagé chez les patients présentant des symptômes hyponatrémie.
Les signes et symptômes de l'hyponatrémie comprennent des maux de tête difficulté à se concentrer, troubles de la mémoire, confusion, faiblesse, et imparfaitement, ce qui peut entraîner des chutes. Signes et symptômes associés à plus les cas graves et / ou aigus ont inclus hallucination, syncope, convulsions, coma arrêt respiratoire et mort.
Saignement anormal
Les ISRS et les IRSN, y compris Savella, peuvent augmenter le risque des événements hémorragiques. Utilisation concomitante d'aspirine, anti-inflammatoire non stéroïdien les drogues (AINS), la warfarine et d'autres anticoagulants peuvent augmenter ce risque. Cas rapports et études épidémiologiques (contrôle de cas et conception de cohorte) ont a démontré une association entre l'utilisation de drogues qui interfèrent avec la sérotonine repeuplement et survenue de saignements gastro-intestinaux. Événements de saignement liés aux ISRS et aux IRSN, les ecchymoses, les hématomes épistaxis et pétéchies aux hémorragies potentiellement mortelles.
Les patients doivent être avertis du risque de saignement associé à l'utilisation concomitante de Savella et d'AINS, d'aspirine ou autres les médicaments qui affectent la coagulation.
Activation de Mania
Aucune activation de la manie ou de l'hypomanie n'a été rapportée dans le essais cliniques évaluant les effets de Savella chez les patients atteints de fibromyalgie. Cependant, ces essais cliniques ont exclu les patients présentant une dépressivité majeure actuelle épisode. Une activation de la manie et de l'hypomanie a été rapportée chez des patients atteints troubles de l'humeur qui ont été traités avec d'autres médicaments similaires pour les dépressifs majeurs désordre. Comme pour ces autres agents, Savella doit être utilisé avec prudence patients ayant des antécédents de manie.
Patients ayant des antécédents de dysurie
En raison de leur effet noradrénergique, les ISRS y compris Savella, peut affecter la résistance urétrale et la miction. Dans le contrôlé essais de fibromyalgie, une dysurie s'est produite plus fréquemment chez les patients traités Savella (1%) que chez les patients sous placebo (0,5%). La prudence est recommandée de Savella chez les patients ayant des antécédents de dysurie, notamment chez les patients masculins hypertrophie prostatique, prostatite et autres voies urinaires inférieures obstructives troubles. Les patients masculins sont plus sujets aux effets indésirables génito-urinaires, tels sous forme de dysurie ou de rétention urinaire, et peut ressentir une douleur testiculaire ou troubles de l'éjaculation.
Glaucome à fermeture angulaire
La dilatation pupillaire qui survient après l'utilisation du SNRI des médicaments, y compris Savella, peuvent déclencher une attaque de fermeture d'angle chez un patient angles anatomiquement étroits qui n'ont pas d'iridectomie brevetée.
Utilisation concomitante avec de l'alcool
Dans les essais cliniques, plus de patients ont traité avec Savella développé des transaminases élevées que les patients traités par placebo. Parce qu'il est possible que le milnacipran s'aggrave maladie hépatique préexistante, Savella ne doit pas être prescrit aux patients atteints consommation importante d'alcool ou preuve de maladie chronique du foie.
Information sur le conseil aux patients
Voir Guide de médicaments
Informations pour les patients
Les prescripteurs ou autres professionnels de la santé devraient en informer les patients, leurs familles et leurs soignants sur les avantages et les risques associé au traitement par Savella et devrait les conseiller dans son utilisation appropriée. Un patient Guide de médicaments est disponible pour Savella. Le le prescripteur ou le professionnel de la santé doit instruire les patients, leurs familles et leurs soignants pour lire le guide des médicaments et devraient les aider comprendre son contenu. Les patients devraient avoir la possibilité de discuter le contenu du Guide de médicaments et d'obtenir des réponses à toutes les questions ils peuvent avoir. Le texte complet du Guide de médicaments est réimprimé au fin de ce document.
Les patients doivent être informés des problèmes suivants et a demandé d'alerter leur prescripteur si cela se produit lors de la prise de Savella :
Risque d'aggravation clinique et de suicide
Les patients, leurs familles et les soignants devraient l'être a indiqué que Savella est un recaptage sélectif de la noradrénaline et de la sérotonine inhibiteur et appartient donc à la même classe de médicaments que les antidépresseurs. Les patients, leurs familles et leurs soignants doivent être informés que les patients avec dépression peut présenter un risque accru d'aggravation clinique et / ou de suicide idéation s'ils arrêtent de prendre des médicaments antidépresseurs, modifient la dose, ou commencer un nouveau médicament.
Les patients, leurs familles et leurs soignants devraient l'être encouragé à être attentif à l'émergence de l'anxiété, de l'agitation, des crises de panique , insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), hypomanie ou autres changements inhabituels de comportement, aggravation de dépression et d'idées suicidaires, surtout au début du traitement par Savella ou d'autres médicaments qui inhibent le recaptage de la noradrénaline et / ou sérotonine, et lorsque la dose est ajustée vers le haut ou vers le bas. Familles et soignants de les patients doivent être avisés d'observer l'émergence de tels symptômes sur a au jour le jour, car les changements peuvent être brusques. Ces symptômes doivent être signalés au prescripteur ou au professionnel de la santé du patient, surtout s'il l'est sévère, brusque à l'apparition ou ne faisait pas partie des symptômes de présentation du patient.
Syndrome sérotoninergique
Les patients doivent être avertis du risque de sérotonine syndrome avec utilisation concomitante de Savella avec d'autres médicaments sérotoninergiques y compris les triptans, les antidépresseurs tricycliques, le fentanyl, le lithium, le tramadol, tryptophane, buspirone et St. John's Wort et avec des drogues qui altèrent métabolisme de la sérotonine (en particulier les IMAO, tous deux destinés à traiter troubles psychiatriques et aussi autres, comme le linezolid).
Les patients doivent être informés des signes et symptômes associé au syndrome sérotoninergique qui peut inclure des changements d'état mental (par ex., agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité autonome (par ex., tachycardie, tension artérielle labile, étourdissements, diaphorèse, bouffées vasomotrices , hyperthermie), modifications neuromusculaires (par ex., tremblements, rigidité, myoclonies, hyperréflexie, incoordination), convulsions et / ou symptômes gastro-intestinaux (par ex., nausée, vomissements, diarrhée). Les patients doivent être avertis de consulter un médecin immédiatement s'ils présentent ces symptômes.
Pression artérielle élevée et fréquence cardiaque
Les patients doivent être informés que Savella peut augmenter leur tension artérielle et leur fréquence cardiaque et qu'ils devraient avoir leur sang pression et fréquence cardiaque surveillées à intervalles réguliers lors de la réception du traitement avec Savella.
Saignement anormal
Les patients doivent être avertis de l'utilisation concomitante de Savella et AINS, aspirine ou autres médicaments qui affectent la coagulation, depuis le utilisation combinée d'agents qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et ces agents a été associé à un risque accru de saignement anormal.
Glaucome à fermeture angulaire
Les patients doivent être informés que la prise de Savella peut provoquer une légère dilatation pupillaire, qui chez les individus sensibles, peut conduire à un épisode de glaucome à fermeture d'angle. Le glaucome préexistant est presque toujours glaucome à angle ouvert car le glaucome à fermeture d'angle, lorsqu'il est diagnostiqué, peut l'être traité définitivement par iridectomie. Le glaucome à angle ouvert n'est pas un facteur de risque pour le glaucome à fermeture d'angle. Les patients peuvent souhaiter être examinés pour déterminer s'ils sont sensibles à la fermeture d'angle et ont une prophylactique procédure (par ex., iridectomie), s'ils sont sensibles.
Capacité à conduire et à utiliser des machines
Savella pourrait diminuer les capacités mentales et physiques nécessaire pour effectuer certaines tâches telles que l'exploitation de machines, y compris le moteur véhicules. Les patients doivent être avertis de l'utilisation des machines ou de la conduite les véhicules à moteur jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que le traitement par Savella fait n'affecte pas leur capacité à s'engager dans de telles activités.
Alcool
Les patients devraient en parler à leur professionnel de la santé leur consommation d'alcool avant d'initier un traitement par Savella.
Arrêt
Les patients doivent être informés que les symptômes de sevrage peuvent survient lors de l'arrêt du traitement par Savella, en particulier lorsque l'arrêt est brutal.
Manquer une dose
Les patients doivent être informés que s'ils manquent une dose, ils doit ignorer la dose oubliée et prendre la dose suivante à l'heure habituelle.
Grossesse
Les patients doivent être avisés d'aviser leur médecin si ils tombent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant le traitement par Savella.
Les patients doivent être encouragés à s'inscrire dans la Savella Registre de grossesse si elles tombent enceintes, de préférence avant tout prénatal les tests sont effectués. Ce registre recueille des informations sur la sécurité de milnacipran pendant la grossesse. Pour s'inscrire, les patients ou leurs prestataires de soins de santé peut appeler le numéro sans frais 1-877-643-3010, télécharger les formulaires de données de notre site Web www.savellapregnancyregistry.com, ou envoyez un courriel au registre pour plus d'informations à [protégé par e-mail]
Soins infirmiers
Conseillez aux patients d'informer leur médecin s'ils le sont allaitement.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Administration alimentaire du milnacipran aux rats à des doses de 50 mg / kg / jour (2 fois le MRHD en mg / m²) pendant 2 ans a provoqué une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénomes des cellules C de la thyroïde et adénomes et carcinomes combinés chez les hommes. Une étude de cancérogénicité était chez les souris Tg.rasH2 pendant 6 mois à des doses de gavage oral allant jusqu'à 125 mg / kg / jour.
Milnacipran n'a induit aucune tumeur chez les souris Tg.rasH2 dose testée.
Mutagenèse
Milnacipran n'était pas mutagène dans le in vitro bactérien test de mutation inverse (test d'Ames) ou dans le lymphome L5178Y TK +/- souris test de mutation avant. Milnacipran n'était pas non plus clastogène dans un in vitro test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains ou dans le in vivo souris test du micronoyau.
Insuffisance de la fertilité
Bien que l'administration de milnacipran à un homme et à une femme les rats n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur l'accouplement ou la fertilité à des doses élevées à 80 mg / kg / jour (4 fois le MRHD en mg / m²), il y avait un apparent diminution de l'indice de fertilité liée à la dose à des doses cliniquement pertinentes sur la surface corporelle.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Résumé des risques
Il n'y a pas d'études adéquates ou bien contrôlées femmes enceintes. Néonates exposés à des inhibiteurs du double réabsorption de la sérotonine et noradrénaline (comme Savella) ou inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine à la fin du troisième trimestre, des complications peuvent survenir immédiatement à la livraison. Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat lapins et souris. Il a été démontré que le milnacipran augmente le fœtus embryonnaire et le périnatal létalité chez le rat et incidence d'une variation squelettique mineure chez le lapin à doses inférieures à (rat) ou approximativement égales à (lapin) au maximum recommandé dose humaine (MRHD) de 200 mg / jour en mg / m². Aucun effet n'a été observé chez la souris lorsqu'il est traité avec du milnacipran pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 3 fois le MHRD en mg / m². Parce que les études de reproduction animale ne le sont pas toujours prédictive de la réponse humaine, Savella doit être utilisé pendant la grossesse seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Registre de grossesse
Il est conseillé aux médecins de recommander cette enceinte les patients prenant Savella s'inscrivent au registre de grossesse de Savella. L'inscription est volontaire et peut être initié par des patientes enceintes ou leurs soins de santé les fournisseurs en contactant le registre au 1-877-643-3010 ou par courriel à [protégé par courriel] Les formulaires de données peuvent également être téléchargés sur le site Web du registre à l'adresse www.savellapregnancyregistry.com.
Considération clinique
Neonates exp
EFFETS CÔTÉ
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Exposition des patients
Savella a été évalué en trois doubles aveugles essais contrôlés contre placebo impliquant 2209 patients atteints de fibromyalgie (1557 patients traité avec Savella et 652 patients traités par placebo) pour un traitement période jusqu'à 29 semaines.
Les fréquences déclarées des effets indésirables représentent le proportion de personnes ayant connu, au moins une fois, un traitement émergent réaction indésirable du type répertorié. Une réaction a été envisagée émergent s'il s'est produit pour la première fois ou s'est aggravé lors de la réception du traitement évaluation de base suivante.
Effets indésirables conduisant à l'arrêt
Dans les essais contrôlés contre placebo chez les patients atteints fibromyalgie, 23% des patients traités par Savella
100 mg / jour, 26% des patients traités par Savella 200 mg / jour arrêté prématurément en raison d'effets indésirables, contre 12% patients traités par placebo. Les effets indésirables qui ont conduit au retrait ≥ 1% des patients du groupe de traitement de Savella et avec une incidence un taux supérieur à celui du groupe de traitement placebo était une nausée (milnacipran 6%, placebo 1%), palpitations (milnacipran 3%, placebo 1%), maux de tête (milnacipran 2%, placebo 0%), constipation (milnacipran 1%, placebo 0%), cœur taux augmenté (milnacipran 1%, placebo 0%), hyperhidrose (milnacipran 1%, placebo 0%), vomissements (milnacipran 1%, placebo 0%) et étourdissements (milnacipran 1% et placebo 0,5%). L'arrêt dû aux effets indésirables était généralement plus fréquent chez les patients traités par Savella 200 mg / jour par rapport à Savella 100 mg / jour.
Effets indésirables les plus courants chez les placebo contrôlés Essais
Dans les essais contrôlés contre placebo sur les patients atteints de fibromyalgie l'effet indésirable le plus fréquent dans les essais cliniques était la nausée. Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 5% et deux fois le placebo) les patients traités par Savella étaient constipation, bouffées de chaleur, hyperhidrose vomissements, palpitations, augmentation de la fréquence cardiaque, sécheresse de la bouche et hypertension.
Tableau 4 répertorie tous les effets indésirables survenus chez au moins 2% des patients traités par Savella à 100 ou 200 mg / jour et à une incidence supérieure à celle du placebo.
Tableau 4: Incidence des effets indésirables émergents pour le traitement
dans les essais contrôlés par placebo chez des patients atteints de fibromyalgie (événements survenus à at
Moins 2% de tous les patients traités par Savella et se produisant plus fréquemment
Soit le groupe de traitement Savella que dans le groupe de traitement Placebo)
Terme préféré de la classe d'organes système | Savella 100 mg / jour (n = 623)% |
Savella 200 mg / jour (n = 934)% |
Tous Savella (n = 1557)% |
Placebo (n = 652)% |
Troubles cardiaques | ||||
Palpitations | 8 | 7 | 7 | 2 |
Tachycardie | 3 | 2 | 2 | 1 |
Troubles oculaires | ||||
Vision floue | 1 | 2 | 2 | 1 |
Troubles gastro-intestinaux | ||||
Nausées | 35 | 39 | 37 | 20 |
Constipation | 16 | 15 | 16 | 4 |
Vomissements | 6 | 7 | 7 | 2 |
Bouche sèche | 5 | 5 | 5 | 2 |
Douleur abdominale | 3 | 3 | 3 | 2 |
Troubles généraux | ||||
Douleur thoracique | 3 | 2 | 2 | 2 |
Frissons | 1 | 2 | 2 | 0 |
Inconfort thoracique | 2 | 1 | 1 | 1 |
Infections | ||||
Infection des voies respiratoires supérieures | 7 | 6 | 6 | 6 |
Enquêtes | ||||
La fréquence cardiaque a augmenté | 5 | 6 | 6 | 1 |
La pression artérielle a augmenté | 3 | 3 | 3 | 1 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
Diminution de l'appétit | 1 | 2 | 2 | 0 |
Troubles du système nerveux | ||||
Maux de tête | 19 | 17 | 18 | 14 |
Vertiges | 11 | 10 | 10 | 6 |
Migraine | 6 | 4 | 5 | 3 |
Paresthésie | 2 | 3 | 2 | 2 |
Tremblement | 2 | 2 | 2 | 1 |
Hypoesthésie | 1 | 2 | 1 | 1 |
Maux de tête de tension | 2 | 1 | 1 | 1 |
Troubles psychiatriques | ||||
Insomnie | 12 | 12 | 12 | 10 |
Anxiété | 5 | 3 | 4 | 4 |
Troubles respiratoires | ||||
Dyspnée | 2 | 2 | 2 | 1 |
Troubles de la peau | ||||
Hyperhidrose | 8 | 9 | 9 | 2 |
Éruption cutanée | 3 | 4 | 3 | 2 |
Prurit | 3 | 2 | 2 | 2 |
Troubles vasculaires | ||||
Rinçage à chaud | 11 | 12 | 12 | 2 |
Hypertension | 7 | 4 | 5 | 2 |
Rougissement | 2 | 3 | 3 | 1 |
Changements de poids
Dans les essais cliniques sur la fibromyalgie contrôlés contre placebo, les patients traités par Savella pendant 3 mois au maximum ont subi une perte de poids moyenne d'environ 0,8 kg dans le Savella 100 mg / jour et le Savella 200 mg / jour de traitement, par rapport à une perte de poids moyenne d'environ 0,2 kg chez les patients sous placebo.
Effets indésirables génito-urinaires chez les hommes
Dans les études de fibromyalgie contrôlées contre placebo, le suite à des effets indésirables liés au traitement liés au génito-urinaire un système a été observé chez au moins 2% des patients masculins traités par Savella, et survenu à un taux supérieur à celui des patients masculins traités par placebo: dysurie , trouble de l'éjaculation, dysfonction érectile, échec de l'éjaculation, libido diminution, prostatite, douleur scrotale, douleur testiculaire, gonflement testiculaire , l'hésitation urinaire, la rétention urinaire, la douleur urétrale et le débit urinaire ont diminué.
Autres effets indésirables observés au cours des essais cliniques de Savella en fibromyalgie
Voici une liste de fréquents (ceux qui se produisent sur un ou plus d'occasions chez au moins 1/100 patients) effets indésirables liés au traitement rapporté par 1824 patients atteints de fibromyalgie traités par Savella pendant des périodes allant jusqu'à 68 semaines. La liste ne comprend pas les événements déjà répertoriés dans le tableau 4 les événements pour lesquels une cause de drogue était éloignée, ces événements qui en étaient ainsi général comme non informatif, et ces événements n'ont rapporté qu'une seule fois pas une probabilité substantielle d'être gravement mortel.
Les effets indésirables sont classés par système corporel et répertorié par ordre décroissant de fréquence. Effets indésirables des principaux cliniques l'importance est décrite dans le AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS section.
Troubles gastro-intestinaux - diarrhée, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, flatulence, distension abdominale
Troubles généraux - fatigue, périphérique œdème, irritabilité, pyrexie
Infections - infection des voies urinaires, cystite
Blessures, empoisonnements et complications procédurales - contusion, chute
Enquêtes - poids diminué ou augmenté
Troubles du métabolisme et de la nutrition - hypercholestérolémie
Troubles du système nerveux - somnolence, dysgueusie
Troubles psychiatriques - dépression, stress
Troubles cutanés - sueurs nocturnes
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifié à partir de rapports spontanés de Savella reçus dans le monde entier. Ceux-ci les effets indésirables ont été choisis pour inclusion en raison d'une combinaison de gravité, fréquence des rapports ou lien de causalité potentiel avec Savella. Cependant, parce que ces effets indésirables ont été signalés volontairement par a population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Ces événements inclure:
Troubles du sang et du système lymphatique - leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie
Troubles cardiaques - supraventriculaire tachycardie
Troubles oculaires - trouble de l'hébergement
Troubles endocriniens - hyperprolactinémie
Troubles hépatobiliaires - hépatite
Troubles du métabolisme et de la nutrition - anorexie, hyponatrémie
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs - rhabdomyolyse
Troubles du système nerveux - convulsions (y compris grand mal), perte de conscience, parkinsonisme
Troubles psychiatriques - agression, colère, délire, hallucinations, idées homicides
Troubles rénaux et urinaires - insuffisance rénale aiguë
Système reproducteur et troubles mammaires - galactorrhée
Troubles cutanés - érythème polymorphe , Syndrome de Stevens Johnson
Troubles vasculaires - crise hypertensive
INTERACTIONS DE DROGUES
Le milnacipran subit un métabolisme minimal lié au CYP450 avec la majorité de la dose excrétée sous forme inchangée dans l'urine (55%), et a un faible liaison aux protéines plasmatiques (13%). In vitro et in vivo des études l'ont montré Il est peu probable que Savella soit impliquée dans la pharmacocinétique cliniquement significative interactions médicamenteuses.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
.
Médicaments sérotoninergiques
.
Triptans
Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de sérotonine syndrome avec utilisation d'un ISRS et d'un triptan. Si traitement concomitant de Savella avec un triptan est cliniquement justifié, une observation attentive du patient l'est conseillé, en particulier pendant l'initiation du traitement et l'augmentation de la dose.
Catécholamines
Savella inhibe le recaptage de la noradrénaline. Par conséquent, l'utilisation concomitante de Savella avec l'épinéphrine et la noradrénaline peut être associé à une hypertension paroxystique et à une arythmie possible.
Médicaments actifs au SNC
Compte tenu des principaux effets du SNC de Savella, la prudence est de mise être utilisé lorsqu'il est pris en association avec d'autres médicaments à action centrale y compris ceux avec un mécanisme d'action similaire.
Clomipramine: Dans une étude d'interaction médicamenteuse, un une augmentation de l'euphorie et une hypotension posturale ont été observées chez les patients qui passé de la clomipramine à Savella.
Interactions cliniquement importantes avec Select Agents cardiovasculaires
Digoxine: Utilisation de Savella en concomitance avec la digoxine peut être associé à une potentialisation des effets hémodynamiques indésirables. Postural une hypotension et une tachycardie ont été rapportées en association avec digoxine administrée par voie intraveineuse (1 mg). Co-administration de Savella et la digoxine intraveineuse doit être évitée.
Clonidine: Parce que Savella inhibe la noradrénaline le recaptage, la co-administration avec la clonidine peut inhiber la clonidine effet antihypertenseur.
Abus de drogue et dépendance
Substance contrôlée
Le milnacipran n'est pas une substance contrôlée.
Abuser
Milnacipran n'a pas produit de signes comportementaux indicatifs de potentiel d'abus dans les études animales ou humaines.
Dépendance
Milnacipran produit une dépendance physique, comme en témoignent l'émergence de symptômes de sevrage après l'arrêt du médicament, similaires à autres SNRI et SSRI. Ces symptômes de sevrage peuvent être graves. Ainsi, Savella doit être effilé et non interrompu brusquement après une utilisation prolongée.
Catégorie de grossesse C
Résumé des risques
Il n'y a pas d'études adéquates ou bien contrôlées femmes enceintes. Néonates exposés à des inhibiteurs du double réabsorption de la sérotonine et noradrénaline (comme Savella) ou inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine à la fin du troisième trimestre, des complications peuvent survenir immédiatement à la livraison. Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat lapins et souris. Il a été démontré que le milnacipran augmente le fœtus embryonnaire et le périnatal létalité chez le rat et incidence d'une variation squelettique mineure chez le lapin à doses inférieures à (rat) ou approximativement égales à (lapin) au maximum recommandé dose humaine (MRHD) de 200 mg / jour en mg / m². Aucun effet n'a été observé chez la souris lorsqu'il est traité avec du milnacipran pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 3 fois le MHRD en mg / m². Parce que les études de reproduction animale ne le sont pas toujours prédictive de la réponse humaine, Savella doit être utilisé pendant la grossesse seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Registre de grossesse
Il est conseillé aux médecins de recommander cette enceinte les patients prenant Savella s'inscrivent au registre de grossesse de Savella. L'inscription est volontaire et peut être initié par des patientes enceintes ou leurs soins de santé les fournisseurs en contactant le registre au 1-877-643-3010 ou par courriel à [protégé par courriel] Les formulaires de données peuvent également être téléchargés sur le site Web du registre à l'adresse www.savellapregnancyregistry.com.
Considération clinique
Néonates exposés à des inhibiteurs du double réabsorption de la sérotonine et la noradrénaline, ou inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine tard dans le le troisième trimestre a développé des complications qui peuvent survenir immédiatement l'accouchement et nécessitent une hospitalisation prolongée, un soutien respiratoire et un tube alimentation. De telles complications peuvent survenir immédiatement après l'accouchement. Moniteur nouveau-nés pour les résultats cliniques rapportés tels que détresse respiratoire, cyanose apnée, convulsions, instabilité de la température, difficulté d'alimentation, vomissements , hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, hyperréflexie, tremblements, nervosité , irritabilité et pleurs constants. Ces fonctionnalités sont cohérentes avec a effet toxique direct de ces classes de médicaments ou, éventuellement, d'un médicament syndrome d'arrêt. Il convient de noter que, dans certains cas, la clinique l'image est cohérente avec le syndrome sérotoninergique.
Données animales
Des études ont été menées chez le rat, le lapin et la souris dosage du milnacipran pendant la période d'organogenèse. Chez le rat, le milnacipran a montré une augmentation de la létalité fœtale embryonnaire à des doses de 5 mg / kg / jour (0,25 multiplié par le MRHD en mg / m²). Chez le lapin, l'incidence augmente en fonction de la dose de la variation squelettique d'une côte supplémentaire unique ont été observés chez plusieurs chiots à partir de plusieurs portées en l'absence de toxicité maternelle à 15 mg / kg / jour (1,5 multiplié par le MRHD en mg / m²). La signification clinique de cette découverte est inconnu. Chez la souris, aucun effet embryotoxique ou tératogène n'a été observé à des doses élevées à 125 mg / kg / jour (3 fois le MHRD en mg / m²).
Avec exposition péri-et postnatale au milnacipran oral des rats, une diminution de la viabilité et du poids corporel ont été observés le jour 4 de Postpartum à une dose de 5 mg / kg / jour (environ 0,25 fois le MRHD en mg / m²). La dose sans effet pour la toxicité maternelle et progéniture était de 2,5 mg / kg / jour (environ 0,1 fois le MRHD en mg / m²).
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Exposition des patients
Savella a été évalué en trois doubles aveugles essais contrôlés contre placebo impliquant 2209 patients atteints de fibromyalgie (1557 patients traité avec Savella et 652 patients traités par placebo) pour un traitement période jusqu'à 29 semaines.
Les fréquences déclarées des effets indésirables représentent le proportion de personnes ayant connu, au moins une fois, un traitement émergent réaction indésirable du type répertorié. Une réaction a été envisagée émergent s'il s'est produit pour la première fois ou s'est aggravé lors de la réception du traitement évaluation de base suivante.
Effets indésirables conduisant à l'arrêt
Dans les essais contrôlés contre placebo chez les patients atteints fibromyalgie, 23% des patients traités par Savella
100 mg / jour, 26% des patients traités par Savella 200 mg / jour arrêté prématurément en raison d'effets indésirables, contre 12% patients traités par placebo. Les effets indésirables qui ont conduit au retrait ≥ 1% des patients du groupe de traitement de Savella et avec une incidence un taux supérieur à celui du groupe de traitement placebo était une nausée (milnacipran 6%, placebo 1%), palpitations (milnacipran 3%, placebo 1%), maux de tête (milnacipran 2%, placebo 0%), constipation (milnacipran 1%, placebo 0%), cœur taux augmenté (milnacipran 1%, placebo 0%), hyperhidrose (milnacipran 1%, placebo 0%), vomissements (milnacipran 1%, placebo 0%) et étourdissements (milnacipran 1% et placebo 0,5%). L'arrêt dû aux effets indésirables était généralement plus fréquent chez les patients traités par Savella 200 mg / jour par rapport à Savella 100 mg / jour.
Effets indésirables les plus courants chez les placebo contrôlés Essais
Dans les essais contrôlés contre placebo sur les patients atteints de fibromyalgie l'effet indésirable le plus fréquent dans les essais cliniques était la nausée. Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 5% et deux fois le placebo) les patients traités par Savella étaient constipation, bouffées de chaleur, hyperhidrose vomissements, palpitations, augmentation de la fréquence cardiaque, sécheresse de la bouche et hypertension.
Tableau 4 répertorie tous les effets indésirables survenus chez au moins 2% des patients traités par Savella à 100 ou 200 mg / jour et à une incidence supérieure à celle du placebo.
Tableau 4: Incidence des effets indésirables émergents pour le traitement
dans les essais contrôlés par placebo chez des patients atteints de fibromyalgie (événements survenus à at
Moins 2% de tous les patients traités par Savella et se produisant plus fréquemment
Soit le groupe de traitement Savella que dans le groupe de traitement Placebo)
Terme préféré de la classe d'organes système | Savella 100 mg / jour (n = 623)% |
Savella 200 mg / jour (n = 934)% |
Tous Savella (n = 1557)% |
Placebo (n = 652)% |
Troubles cardiaques | ||||
Palpitations | 8 | 7 | 7 | 2 |
Tachycardie | 3 | 2 | 2 | 1 |
Troubles oculaires | ||||
Vision floue | 1 | 2 | 2 | 1 |
Troubles gastro-intestinaux | ||||
Nausées | 35 | 39 | 37 | 20 |
Constipation | 16 | 15 | 16 | 4 |
Vomissements | 6 | 7 | 7 | 2 |
Bouche sèche | 5 | 5 | 5 | 2 |
Douleur abdominale | 3 | 3 | 3 | 2 |
Troubles généraux | ||||
Douleur thoracique | 3 | 2 | 2 | 2 |
Frissons | 1 | 2 | 2 | 0 |
Inconfort thoracique | 2 | 1 | 1 | 1 |
Infections | ||||
Infection des voies respiratoires supérieures | 7 | 6 | 6 | 6 |
Enquêtes | ||||
La fréquence cardiaque a augmenté | 5 | 6 | 6 | 1 |
La pression artérielle a augmenté | 3 | 3 | 3 | 1 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
Diminution de l'appétit | 1 | 2 | 2 | 0 |
Troubles du système nerveux | ||||
Maux de tête | 19 | 17 | 18 | 14 |
Vertiges | 11 | 10 | 10 | 6 |
Migraine | 6 | 4 | 5 | 3 |
Paresthésie | 2 | 3 | 2 | 2 |
Tremblement | 2 | 2 | 2 | 1 |
Hypoesthésie | 1 | 2 | 1 | 1 |
Maux de tête de tension | 2 | 1 | 1 | 1 |
Troubles psychiatriques | ||||
Insomnie | 12 | 12 | 12 | 10 |
Anxiété | 5 | 3 | 4 | 4 |
Troubles respiratoires | ||||
Dyspnée | 2 | 2 | 2 | 1 |
Troubles de la peau | ||||
Hyperhidrose | 8 | 9 | 9 | 2 |
Éruption cutanée | 3 | 4 | 3 | 2 |
Prurit | 3 | 2 | 2 | 2 |
Troubles vasculaires | ||||
Rinçage à chaud | 11 | 12 | 12 | 2 |
Hypertension | 7 | 4 | 5 | 2 |
Rougissement | 2 | 3 | 3 | 1 |
Changements de poids
Dans les essais cliniques sur la fibromyalgie contrôlés contre placebo, les patients traités par Savella pendant 3 mois au maximum ont subi une perte de poids moyenne d'environ 0,8 kg dans le Savella 100 mg / jour et le Savella 200 mg / jour de traitement, par rapport à une perte de poids moyenne d'environ 0,2 kg chez les patients sous placebo.
Effets indésirables génito-urinaires chez les hommes
Dans les études de fibromyalgie contrôlées contre placebo, le suite à des effets indésirables liés au traitement liés au génito-urinaire un système a été observé chez au moins 2% des patients masculins traités par Savella, et survenu à un taux supérieur à celui des patients masculins traités par placebo: dysurie , trouble de l'éjaculation, dysfonction érectile, échec de l'éjaculation, libido diminution, prostatite, douleur scrotale, douleur testiculaire, gonflement testiculaire , l'hésitation urinaire, la rétention urinaire, la douleur urétrale et le débit urinaire ont diminué.
Autres effets indésirables observés au cours des essais cliniques de Savella en fibromyalgie
Voici une liste de fréquents (ceux qui se produisent sur un ou plus d'occasions chez au moins 1/100 patients) effets indésirables liés au traitement rapporté par 1824 patients atteints de fibromyalgie traités par Savella pendant des périodes allant jusqu'à 68 semaines. La liste ne comprend pas les événements déjà répertoriés dans le tableau 4 les événements pour lesquels une cause de drogue était éloignée, ces événements qui en étaient ainsi général comme non informatif, et ces événements n'ont rapporté qu'une seule fois pas une probabilité substantielle d'être gravement mortel.
Les effets indésirables sont classés par système corporel et répertorié par ordre décroissant de fréquence. Effets indésirables des principaux cliniques l'importance est décrite dans le AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS section.
Troubles gastro-intestinaux - diarrhée, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, flatulence, distension abdominale
Troubles généraux - fatigue, périphérique œdème, irritabilité, pyrexie
Infections - infection des voies urinaires, cystite
Blessures, empoisonnements et complications procédurales - contusion, chute
Enquêtes - poids diminué ou augmenté
Troubles du métabolisme et de la nutrition - hypercholestérolémie
Troubles du système nerveux - somnolence, dysgueusie
Troubles psychiatriques - dépression, stress
Troubles cutanés - sueurs nocturnes
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifié à partir de rapports spontanés de Savella reçus dans le monde entier. Ceux-ci les effets indésirables ont été choisis pour inclusion en raison d'une combinaison de gravité, fréquence des rapports ou lien de causalité potentiel avec Savella. Cependant, parce que ces effets indésirables ont été signalés volontairement par a population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Ces événements inclure:
Troubles du sang et du système lymphatique - leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie
Troubles cardiaques - supraventriculaire tachycardie
Troubles oculaires - trouble de l'hébergement
Troubles endocriniens - hyperprolactinémie
Troubles hépatobiliaires - hépatite
Troubles du métabolisme et de la nutrition - anorexie, hyponatrémie
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs - rhabdomyolyse
Troubles du système nerveux - convulsions (y compris grand mal), perte de conscience, parkinsonisme
Troubles psychiatriques - agression, colère, délire, hallucinations, idées homicides
Troubles rénaux et urinaires - insuffisance rénale aiguë
Système reproducteur et troubles mammaires - galactorrhée
Troubles cutanés - érythème polymorphe , Syndrome de Stevens Johnson
Troubles vasculaires - crise hypertensive
L'expérience clinique avec un surdosage de Savella est limitée chez l'homme. Dans les essais cliniques, les cas d'ingestion aiguë jusqu'à 1000 mg, seuls ou en combinaison avec d'autres médicaments, aucun n'a été signalé comme mortel.
Dans l'expérience post-commercialisation, les résultats fatals ont été signalé pour les surdoses aiguës impliquant principalement plusieurs médicaments mais également avec Savella uniquement. Les signes et symptômes les plus courants comprenaient une augmentation du sang pression, arrêt cardio-respiratoire, changements dans le niveau de conscience (allant de la somnolence au coma), l'état confusionnel, les étourdissements et l'augmentation enzymes hépatiques.
Gestion de la surdose
Il n'y a pas d'antidote spécifique à Savella, mais si un syndrome sérotoninergique s'ensuit, un traitement spécifique (comme avec la cyproheptadine et / ou contrôle de la température) peut être envisagé. En cas de surdosage aigu, le traitement devrait consister en les mesures générales utilisées dans la gestion d'une surdose avec n'importe quel médicament.
Une voie aérienne, une oxygénation et une ventilation adéquates devraient être le rythme assuré et cardiaque et les signes vitaux doivent être surveillés. Induction de les vomissements ne sont pas recommandés. Lavage gastrique avec un tube orogastrique à gros alésage avec une protection appropriée des voies respiratoires, si nécessaire, peut être indiqué si elle est effectuée peu de temps après l'ingestion ou chez les patients symptomatiques. Parce qu'il n'y a pas de spécifique antidote pour Savella, soins symptomatiques et traitement avec lavage gastrique et le charbon activé doit être envisagé dès que possible pour les patients qui vivre une overdose de Savella.
En raison du grand volume de distribution de ce médicament la diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion et la transfusion d'échange sont peu probables être bénéfique.
Dans la gestion du surdosage, la possibilité de médicaments multiples la participation doit être envisagée. Le médecin doit envisager de contacter a centre anti-poison pour plus d'informations sur le traitement de tout surdosage. Les numéros de téléphone des centres de lutte contre les poisons certifiés sont répertoriés dans la référence du bureau du médecin (PDR).
Électrophysiologie cardiovasculaire
L'effet de Savella sur l'intervalle QTcF a été mesuré dans une étude parallèle en double aveugle placebo et contrôlée positive sur 88 en bonne santé sujets utilisant 600 mg / jour Savella (3 à 6 fois la thérapeutique recommandée dose de fibromyalgie). Après l'ajustement de base et du placebo, la moyenne maximale La variation du QTcF était de 8 ms (IC 90% bilatéral, 3-12 ms). Cette augmentation n'est pas prise en compte être cliniquement significatif.
Le milnacipran est bien absorbé après administration orale avec une biodisponibilité absolue d'environ 85% à 90%. L'exposition au milnacipran augmenté proportionnellement dans la plage de doses thérapeutiques. Il est excrété principalement inchangé dans l'urine (55%) et a une demi-vie d'élimination terminale d'environ 6 à 8 heures. Les niveaux à l'état d'équilibre sont atteints en 36 à 48 heures et peut être prédit à partir de données à dose unique. L'énantiomère actif, le d-milnacipran , a une demi-vie d'élimination plus longue (8-10 heures) que l'énantiomère l (4-6 heures). Il n'y a pas d'interconversion entre les énantiomères.
Absorption et distribution
Savella est absorbé après administration orale avec concentrations maximales (Cmax) atteintes dans les 2 à 4 heures suivant la dose. Absorption de Savella n'est pas affecté par la nourriture. La biodisponibilité absolue est environ 85% à 90%. Le volume moyen de distribution du milnacipran après une dose intraveineuse unique à des sujets sains est d'environ 400 L
La liaison aux protéines plasmatiques est de 13%.
Métabolisme et élimination
Le milnacipran et ses métabolites sont éliminés principalement par excrétion rénale. Après administration orale de 14C-milnacipran le chlorhydrate, environ 55% de la dose a été excrété dans l'urine sous forme inchangée milnacipran (24% sous forme de l-milnacipran et 31% sous forme de d-milnacipran). Le lmilnacipran le carbamoyl-O-glucuronide était le principal métabolite excrété dans l'urine et représentait environ 17% de la dose; environ 2% de la dose l'était excrété dans l'urine sous forme de carbamoyl-O-glucuronide de dmilnacipran. Environ 8% de la dose a été excrétée dans l'urine sous forme de métabolite N-déséthyl milnacipran.
Pharmacocinétique dans des populations spéciales
Insuffisance rénale: La pharmacocinétique de Milnacipran l'était évalué après administration orale unique de 50 mg de Savella à des sujets avec léger (clairance de la créatinine [CLcr] 50-80 ml / min), modéré (CLcr 30-49 mL / min) et une insuffisance rénale sévère (CLcr 5-29 mL / min) et chez les sujets sains (CLcr> 80 ml / min). L'ASC0-∞ moyenne a augmenté de 16%, 52% et 199%, et la demi-vie d'élimination terminale a augmenté de 38%, 41% et 122% chez les sujets traités insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, par rapport à sujets sains.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients légers insuffisance rénale. La prudence est de mise chez les patients présentant un rein modéré déficience. Un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique: Pharmacocinétique de Milnacipran ont été évalués après administration orale unique de 50 mg de Savella à sujets avec doux (Child-Pugh A), modéré (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C) insuffisance hépatique et chez les sujets sains. AUC0-∞ et T½ l'étaient similaire chez les sujets sains et les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée déficience. Cependant, les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère avaient une augmentation de 31% AUC0-∞ et un T½ 55% plus élevé que les sujets sains. La prudence devrait être exercé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Personnes âgées: Paramètres Cmax et AUC du milnacipran étaient environ 30% plus élevés chez les sujets âgés (> 65 ans) que chez les jeunes sujets dus à des diminutions liées à l'âge de la fonction rénale.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge, sauf si la fonction rénale est gravement altérée.
Sexe: Les paramètres Cmax et AUC du milnacipran étaient environ 20% plus élevé chez les sujets féminins que chez les sujets masculins. Posologie un ajustement basé sur le sexe n'est pas nécessaire.
Étude de lactation: Dans une étude pharmacocinétique, a une dose orale unique de 50 mg de comprimé de milnacipran HCl a été administrée à 8 les femmes allaitantes qui avaient au moins 12 semaines après le départ et sevraient leurs nourrissons. Dose quotidienne maximale estimée du nourrisson pour le milnacipran du lait maternel (en supposant une consommation moyenne de lait de 150 ml / kg / jour) était de 5% de la dose maternelle basé sur les concentrations plasmatiques maximales. Chez la plupart des patients, concentrations maximales de le milnacipran dans le lait maternel a été observé dans les 4 heures suivant la dose maternelle. En raison des données limitées concernant l'exposition des nourrissons à Savella, faites preuve de prudence doit être exercée lorsque Savella est administrée à une femme qui allaite.